Galipeks® 150mg kapsula, tvrda

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednim ili više faktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba.

Terapija venske tromboembolije ili prevencija rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata od trenutka kada dete može da proguta kašastu hranu do 18 godine.

Za odgovarajuće doziranje u skladu sa uzrastom, videti odeljak 4.2.

Doziranje

Lek Galipeks se može koristiti kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih koji su u stanju da progutaju celu kapsulu. Za primenu leka kod mlađih pacijenata koristiti druge dostupne farmaceutske oblike.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (engl. stroke prevention in atrial fibrillation, SPAF)

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (TDV/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikaciji SPAF i indikaciji TDVi PE prikazane su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze za indikaciju SPAF, TDV i PE

1 od 35

Kod TDV/PE, preporuka za primenu 220 mg dabigatraneteksilata u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno, zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama i nije ispitana u ovom kliničkom okruženju. Videti nastavak teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju netolerancije dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom lekaru radi prelaska na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za TDV/PE.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

bubrežnu funkciju treba proceniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom, kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

bubrežnu funkciju treba proceniti i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Dodatni uslovi za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i pacijente starosti preko 75 godina:

tokom terapije dabigatraneteksilatom funkciju bubrega treba procenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockcroft-Gault.

Trajanje terapije

Trajanje terapije dabigatraneteksilatomu indikacijama SPAF,TDVi PE prikazano je u tabeli 2.

Tabela 2: Trajanje terapije u indikaciji SPAF, i kod TDV/PE

2 od 35

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatraneteksilata se može uzeti ukoliko je do sledeće doze ostalo više od 6 sati. Ukoliko je do sledeće doze ostalo manje od 6 sati, propuštena doza se ne uzima.

Nikada ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez prethodnog savetovanja sa lekarom. Pacijente treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatomna parenteralni antikoagulans:

Pre nego što se pređe na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 12 sati od uzimanja poslednje doze dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:

Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju dabigatraneteksilatom0 – 2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatomna antagoniste vitamina K (VKA):

Treba prilagoditi vreme početka primene VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sledeći način:

CrCL ≥50 mL/min, primenu VKA treba započeti 3 dana pre obustave primene dabigatraneteksilata, CrCL ≥30 –<50 mL/min, primenu VLA treba početi 2 dana pre obustaveprimene

dabigatraneteksilata.

Pošto dabigatraneteksilat može da utiče na vrednosti INR-a (internacionalni normalizovan odnos), INR će biti adekvatan pokazatelj efekta antagoniste vitamina K najranije dva dana nakon obustave primene dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba uzimati sa oprezom.

Prelaz sa VKA na dabigatraneteksilat:

Treba obustaviti primenu antagonista vitamina K. Dabigatraneteksilata se može uvesti kada vrednosti INR budu < 2.

Kardioverzija (SPAF)

Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatraneteksilatomi dok se podvrgavaju kardioverziji.

Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (SPAF)

Kateterska ablacija može da se sprovede kod pacijenata koji se leče dabigatraneteksilatom, 150 mg dva puta na dan. Terapiju dabigatraneteksilatomne treba prekidati (videti odeljak 5.1).

Perkutana koronarna intervencija (PCI) sa ugradnjom stenta (SPAF)

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji sa ugradnjom stenta mogu da primaju dabigatraneteksilat u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

3 od 35

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Za podešavanje doze u ovoj populaciji, videti tabelu 1 u tekstu iznad.

Pacijenti u riziku od krvarenja

Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba klinički pažljivo pratiti (u cilju otkrivanja znakova krvarenja ili anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući lekar na osnovu procene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (videti tabelu 1 u tekstu iznad). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne u prepoznavanju pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja usled prekomernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomerno izlaganje dabigatranu prepozna kod pacijenata u velikom riziku od krvarenja, preporučuje se primena smanjene doze od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički značajnog krvarenja, terapiju treba privremeno prekinuti.

Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, treba razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od velikog gastrointestinalnog krvarenja (videti tabelu 1 u tekstu iznad i odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 – ≤ 80 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je takođe 300 mg, u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 220 mg, u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i verapamil (videti tabelu 1 u tekstu iznadi odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji, dabigatraneteksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

Telesna masa

Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je telesna masa < 50 kg (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanjedoze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Terapija venske tromboembolije i prevencija rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata

Za terapiju venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata, lečenje treba započeti nakon prethodne primene parenteralnog antikoagulansa u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne venske tromboembolije, terapiju treba započeti nakon prethodnog lečenja.

Kapsule dabigatraneteksilata treba uzimati dva puta dnevno, ujutru i uveče, približno u isto vreme svaki dan. Interval između doza trebalo bi da bude oko 12 sati.

4 od 35

Preporučena doza dabigatraneteksilata izračunava se na osnovu telesne mase i uzrasta pacijenta, kako je prikazano u tabeli 3. U toku lečenja, dozu treba prilagoditi promenama telesne mase i uzrasta pacijenta.

Za kombinacije telesne masei uzrasta koje se ne nalaze u tabeli se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Tabela 3. Pojedinačna i ukupna dnevna doza dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po kilogramu (kg) telesne mase i uzrastu po godinama pacijenta

Pojedinačne doze za koje je potrebna primena više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg i jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg i dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg i jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Pre započinjanja terapije, procenjenu brzine glomerularne filtracije (eGFR) treba izračunati primenom Schwartz formule (proveriti sa lokalnom laboratorijom koja metoda je korišćena za procenu kreatinina). Primena dabigatraneteksilata je kontraindikovana kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je eGFR < 50 mL/min/1,73m2 (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa vrednošću eGFR ≥ 50 mL/min/1,73m2 treba primenjivati doze u skladu sa tabelom 3. Tokom terapije, bubrežnu funkciju treba procenjivati u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Trajanjeterapije

Trajanjeterapije je individualno, u skladu sa procenom odnosa rizika i koristi.

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatraneteksilata se može uzeti ukoliko je do sledeće doze ostalo više od 6 sati. Ukoliko je do sledeće doze ostalo manje od 6 sati, propuštenu dozu netreba uzimati.

Nikada ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez savetovanja sa lekarom. Pacijente ili njihove staratelje treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

5 od 35

Promena terapije

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatomna parenteralni antikoagulans:

Pre nego što se pređe na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 12 sati od uzimanja poslednje doze dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:

Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatomna antagoniste vitamina K:

Pacijent treba da započne primenu antagonista vitamina K 3 dana pre obustave primene dabigatraneteksilata. Pošto dabigatraneteksilat može da utiče na vrednosti INR-a (engl. international normalised ratio -internacionalni normalizovan odnos), INR će biti adekvatan pokazatelj efekta antagoniste vitamina K najranije dva dana nakon obustave dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba uzimati sa oprezom.

Prelaz sa antagonista vitamina K na dabigatraneteksilat:

Treba obustaviti primenu antagonista vitamina K. Dabigatraneteksilat se može uvesti kada vrednosti INR budu < 2.

Način primene

Lek Galipeks je namenjen za oralnu primenu.

Kapsule se mogu uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Kapsula treba da se proguta kao cela kapsula sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dopre do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Teškooštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslih pacijenata. eGFR <50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskihpacijenata.

Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da uključuje trenutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hiruške zahvate na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih varikoziteta ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularneanomalije.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.) izuzev u specifičnim uslovima. To su prelazak sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koji mogu da imaju uticaj na preživljavanje pacijenta.

Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5).

Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).

6 od 35

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se javi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjiv pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.

U situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja kod odraslih pacijenata, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist, idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije potvrđena kod pedijatrijskih pacijenata.

Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Kod odraslih pacijenata druge terapijske opcije uključuju transfuziju sveže pune krvi, zamrznute cele plazme, koncentrata faktora koagulacije (aktiviranih ili neaktiviranih), rekombinantnog faktora VIIa ili koncentrata trombocita (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa višom stopom težih gastrointestinalnih (GI) krvarenja. Povećan rizik je uočen kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina), koji su primali 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 4) obuhvataju istovremenu primenu inhibitora agregacije trombocita, poput klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline (ASK), ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U Tabeli 4 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 4: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Podaci za odrasle pacijente telesne mase< 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa P-gp inhibitorima nije ispitana kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

7 od 35

Mere opreza i otklanjanje rizika od krvarenja

Za lećenje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.

Malo je dostupnih kliničkih podataka o pedijatrijskim pacijentima sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata dabigatran treba primenjivati samo ako očekivana korist premašuje rizik od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju prisustva više faktora rizika (videti tabelu 4 u tekstu iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom(videti takođe odeljak 4.3).

Ukoliko se javi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i potražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primena specifičnog antagoniste, idarucizumaba, kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nisu potvrđenikod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Kako bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). Kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je slediti preporuke navedene u uputstvu za PPI.

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija lekom Galipeks u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulacije, merenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme koagulacije (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme ((engl. activated partial thromboplastin time, aPTT aPTT) mogu da pruže korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljena su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba određivati.

Tabela 5 prikazuje granične vrednosti testova koagulacije za odrasle pacijente pri kraju intervala doziranja, koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).

Tabela 5: Granične vrednosti testova koagulacije kod odraslih pacijenata koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

8 od 35

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu referentnih vrednosti (GGR) prema lokalnom referentnom rasponu.

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Stoga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu primene dabigatraneteksilata.

U slučaju kardioverzije, pacijenti ne moraju prekidati terapiju dabigatraneteksilatom. Terapiju dabigatraneteksilatom (150 mg dva puta na dan) ne treba prekidati kod pacijenata koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Potreban je oprez kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, i obavezno je praćenje antikoagulacije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eliminacija dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2).

Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje narušena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, za odrasle pacijente je dostupan specifičan antagonist (idarucizumab). Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije potvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Poništavanje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilaom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko je moguće, odložiti najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko je moguće, primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotriti obustavu dabigatraneteksilata 2 – 4 dana pre hirurškog zahvata.

U Tabeli 6 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 6: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata

9 od 35

U tabeli 7 prikazana su pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata.

Tabela 7: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju kompletno očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije, kao i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera potrebno je da prođe najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju često praćenje u cilju prepoznavanja neurološkihznakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapiju dabigatraneteksilatom treba nastaviti/ponovo započeti što ranije posle invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da klinička slika to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomernog izlaganja, naročito pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti tabelu 4), treba lečiti sa oprezom(videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti sa velikim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su ograničeni, pa se stoga kod njih savetuje oprezna primena leka.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanjem koncentracija enzima jetre > 2 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (GGR) bili su isključeni iz glavnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, te se upotreba dabigatraneteksilata u ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatraneteksilat je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili bolesti jetre koje može imati uticaj na preživljavanje (videti odeljak 4.3).

Interakcije sa induktorima P-glikoproteina

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa induktorima P-glikoproteina može da izazove smanjenje koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod trostruko pozitivnih pacijenata (na lupus

10 od 35

antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta 2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U trećoj fazi studije RE-LY (SPAF – videti odeljak 5.1), ukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64% godišnje za varfarin, uz povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM zabeležen je u sledećim podgrupama, sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina sa dijabetesom ili koronarnom arterijskom bolešću, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40%, i pacijenti sa umerenim poremećajem funkcije bubrega. Štaviše, veći rizik od IM je zabeležen kod pacijenata koji su istovremeno primali ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana ispitivanja TDV/PE faze III, prijavljena je veća stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat u poređenju sa pacijentima koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnoj studiji RE-MEDY. U ovoj studiji povećanje je bilo statistički značajno (p = 0,022).

U studiji RE-SONATE, koja je poredila dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Pacijenti sa aktivnim karcinomom (TDV/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbednost za indikaciju TDV/PE još uvek nisu potvrđeni kod pacijenata sa aktivnim karcinomom. Podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa aktivnim karcinomom su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Kod pojedinih veoma specifičnih pedijatrijskih pacijenata, kao što su npr. pacijenti sa oboljenjem tankog creva kod kojih može biti poremećena resorpcija, treba razmotriti primenu antikoagulansa parenteralnim putem.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 8) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u cilju detekcije znakova krvarenja ili anemije) je potrebno kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Prilikom kombinovanja sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze. (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

11 od 35

Glekaprevir/ pibrentasvir

Istovremena primena dabigatrana i fiksne kombinacije P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja.

Istovremena primena se ne preporučuje

Takrolimus In vitro je takrolimus pokazao sličan inhibitori efekat na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitan sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim supstratom za P-gp (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od one uočene sa snažnimP-gp inhibitorima.

Potreban je oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4)

Verapamil Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primenjen istovremeno sa oralnim

Amjodaron

Hinidin

Klaritromicin

Tikagrelor

verapamilom, vrednosti Cmax i PIK dabigatrana su bile povećane, ali veličina ove promene se razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je primećeno sa prvom dozom verapamila u vidu formulacije sa trenutnim otpuštanjem primenjenom 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Efekat je progresivno opadao sa primenom verapamil formulacije sa produženim oslobađanjem (povećanje Cmax od oko 1,9 puta i PIK od oko 1,7 puta), ili primenom višestrukih doza verapamila (povećanje Cmax od oko 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta).

Nije primećena značajna interakcija kada je verapamil primenjen 2 sata nakon dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 1,1 put i PIK od oko 1,2 puta).

Ovo se objašnjava potpunom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata.

Kada je dabigatraneteksilat primenjen zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, obim i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu promenili. Vrednosti PIK i Cmax dabigatrana su bile povećane oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, potencijal za interakcije sa drugim lekovima može da postoji nedeljama nakon obustave terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4).

Hinidin je primenjen u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je primenjen dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana sa ili bez hinidina. Dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss su bili povećani u proseku 1,53 puta, odnosno 1,56 puta, tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenio istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta.

Kada je pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjena istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i Cmax dabigatrana povećali su se 1,73, odnosno 1,95 puta. Nakon višestrukih doza tikagrelora 90 mg dva puta dnevno, povećanje izlaganja dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax, odnosno 1,46 puta za PIK.

Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećala je PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana 1,49 puta, odnosno 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Kada je inicijalna doza od 180 mg tikagrelora primenjena 2 sata posle 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bilo je smanjeno 1,27 puta, odnosno 1,23 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom. Ovako raspoređeno doziranje se preporučuje za početak primene udarne doze tikagrelora.

Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta na dan (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana 1,26 puta, odnosno 1,29 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilatom.

Posakonazol Posakonazol takođe u određenoj meri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitan. Preporučuje se oprez kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom.

12 od 35

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Podaci prikupljeni u fazi III studije RE-LY (videti odeljak 5.1), su pokazali da istovremena primena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope većih krvarenja sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom približno 2,5 puta, uglavnom prilikom prelaska sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena primena inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je udvostručila stope većih krvarenja sa dabigatraneteksilatom i varfarinom videti odeljak 4.4).

NFH može da se primeni u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).

Tabela 9: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

13 od 35

Ostale interakcije

Tabela 10: Ostale interakcije

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI su povećali rizik od krvarenja u svim grupama pacijenata u RE-LY studiji.

Lekovi koji utiču na pH želuca

Pantoprazol

Ranitidin

Pri istovremenoj primeni dabigatraneteksilata sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje PIK dabigatrana od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) su primenjivani zajedno sa dabigatraneteksilatom u kliničkim ispitivanjima i nije primećen uticaj na krvarenje ili smanjenje efikasnosti dabigatrana.

Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatom nije imala klinički značajan efekat na stepen resorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije dabigatrana sa lekovima koji se ovim putem metabolišu.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću u toku terapije sa lekom Galipeks.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primeni dabigatraneteksilata kod trudnica.

Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice nije poznat.

Lek Galipeks ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Nema kliničkih podataka o uticaju dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Galipeks.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka iz ispitivanja sprovedenih u humanoj populaciji.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u vidu smanjenja implantacije embriona i povećanja gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na mužjaka mužjaka. Pri

14 od 35

dozama koje su bile toksične za majku (5 – 10 puta veća izloženost u plazmi nego kod pacijenata), uočeno je smanjenje fetalne telesne mase i embriofetalne vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija kod pacova i zečeva. U pre-i postnatalnoj studiji, je primećeno povećanje fetalnog mortaliteta pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara plazma izloženosti 4 puta većoj od one uočene kod pacijenata).

Lek Galipeks nema ili ima zanemarljivuticajna sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je ispitan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila približno 64000 pacijenata, od kojih je približno 35000 primilo dabigatraneteksilat.

Ukupno, 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog TDV/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije TDV/PE imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljeni neželjeni događaj je bilo krvarenje, koje se javilo kod približno 16,6% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugoročno lečeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog TDV/PE. Dodatno, krvarenje se javilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY studiji prevencije TDV/PE (odrasli pacijenti) i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE studiji prevencije TDV/PE (odrasli pacijenti).

Pošto populacije pacijenata lečenih u ove tri indikacije ne mogu da se međusobno porede, a reakcije krvarenja su raspoređene u više različitih klasa sistema organa (SOC), objedinjeni opis velikih i svih krvarenja je raspoređenprema indikacijama datim u tabelama 12 –15 u nastavku tekstu.

Iako su u kliničkim studijama bila male učestalosti, velika ili ozbiljna krvarenja se mogu javiti i nezavisno od lokalizacije, mogu biti onesposobljavajuća, životno ugrožavajuća ili čak sa smrtnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 11 prikazuje neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju za indikacije: primarna prevencija VTE nakon hirurške zamene kuka ili kolena, prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, terapija TDV/PE i prevencija TDV/PE. One su klasifikovane prema SOC klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa (engl. ” System Organ Classes, SOC) i prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 11: Neželjene reakcije

15 od 35

16 od 35

Opis odabranih neželjenih reakcija Krvarenje

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) se razlikuju zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima, krvarenja iz sluznica (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) su bila češća tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Prilikom primene dabigatraneteksilata zabeležene su poznate komplikacije krvarenja, poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije, kao i nefropatija povezana sa upotrebom antikoagulanasa kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, za odrasle pacijente je dostupan poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak 4.9).

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika(SPAF)

Tabela 12 prikazuje reakcije krvarenja podeljena na teže, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 12: Reakcije krvarenja ispitivanjuprevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno manjirizik od životno ugrožavajućih i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na varfarinu [p < 0,05]. Obe jačine dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno manjom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju 110 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan imali su značajno manji rizik od većih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0.81 [p = 0.0027]). Ispitanici randomizovani da primaju 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan imali su značajno veći

17 od 35

rizik od težih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1.48 [p = 0.0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od primene dabigatrana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa varfarinom, očuvana je u svim podgrupama, npr. oštećenje funkcije bubrega, godine starosti, istovremena primena lekova poput inhibitora agregacije trombocita ili inhibitora P-gp. Iako su neke grupe pacijenata u povećanom riziku od većeg krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kod dabigatrana je posledica GI krvarenja, koje se obično viđa u prvih 3 – 6 meseci nakon početka terapije dabigatraneteksilatom.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (TDV/PE)

Tabela 13 prikazuje reakcije krvarenja u objedinjenim pivotalnimstudijama, RE-COVER i RE-COVER II, u kojima je ispitivana terapija TDV i PE. U objedinjenim studijama, primarni parametri praćenja bezbednosti: veliko krvarenje, veliko ili klinički značajno krvarenje, kao i svako krvarenje, bili su značajno manji nego kod varfarina pri nominalnom alfa nivou od 5%.

Tabela 13: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u kojima je ispitivana terapijaTDV i PE

Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon obustave parenteralne terapije (vremenski period isključivo peroralne terapije). Ovo uključuje sve reakcije krvarenja koje su se javile tokom terapije dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili tokom terapije varfarinom, osim onih koji su se javili u periodu preklapanja varfarina i parenteralne terapije.

Tabela 14 pokazuje događaje krvarenja u kpivotalnoj studiji RE-MEDY koja je ispitala primenu u prevenciji TDV i PE. Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events – velika krvarenja/ clinically relevant bleeding events – klinički značajna krvarenja); svako krvarenje) bili su značajno manji pri nominalnom alfa nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat u poređenju sa pacijentima na varfarinu.

Tabela 14: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivanaprevencijaTDV i PE

18 od 35

*HR (Odnos rizika - HR, engl. hazard ratio) se ne može proceniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/lečenju.

Tabela 15 prikazuje reakcije krvarenja u ključnoj studiji RE-SONATE koja je ispitala primenu u prevenciji TDV i PE. Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je značajno niža pri nominalnom alfa nivou od 5% kod pacijenata na placebu u poređenju sa pacijentima koji su primali dabigatraneteksilat.

Tabela 15: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencijaTDV i PE

*HR se ne može proceniti zbog odsustva reakcije u jednoj od grupa.

Agranulocitoza i neutropenija

Nakon stavljanja u promet dabigatraneteksilata, veoma retko su prijavljene agranulocitoza i neutropenija. Nije moguće tačno utvrditi njihovu učestalost, jer su ove reakcije prijavljene u postmarketinškom praćenju, u populaciji nepoznate veličine. Učestalost je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent/godina za agranulocitozu, odnosno 5 događaja na 5 miliona pacijent/godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji venske tromboembolije i prevenciji rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata je ispitana u dve studije faze III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatraneteksilat je primilo ukupno 328 pedijatrijskih pacijenata. Pacijenti su primali doze prilagođene uzrastu i telesnoj masi, u odgovarajućem farmaceutskomobliku.

Uopšteno, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao i kod odraslih osoba.

Kod 26% pedijatrijskih pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE zabeležene su neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 16 su prikazane neželjene reakcije zabeležene u studijama u kojima je ispitivana primena u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa (engl. System Organ Classes, SOC) i prema učestalosti koristeći

19 od 35

sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do< 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 16. Neželjene reakcije

20 od 35

Krvarenje

U dve studije faze III u indikacijama terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, kod ukupno 7 pacijenata (2,1%) se javilo veliko krvarenje, kod 5 pacijenata (1,5%) klinički značajno ali ne veliko krvarenje i kod 75 pacijenata (22,9%) malo krvarenje. Učestalost krvarenja je bila veća u najstarijoj grupi (12 do < 18 godina: 28,6%) u odnosu na mlađe grupe (do < 2 godine: 23,3%; 2 do < 12 godina: 16,2%). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na lokaciju, može biti onesposobljavajuće, životno ugrožavajuće ili dovesti do fatalnog ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Doze dabigatraneteksilata koje su veće odpreporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja. U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu u određivanju rizika od krvarenja (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT merenja omogućavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), kaoi u slučaju da su započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva privremenu obustavu terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran dominantno izlučuje putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Pošto je vezivanje za proteine slabo, dabigatran može da se ukloni dijalizom. Kliničko iskustvo je ograničeno da bi pokazalo korist od ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

Lečenjekomplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se obustavi, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne terapije, poput hirurške hemostaze ili nadoknadevolumena krvi, na osnovu odluke lekara koji je propisao lek.

U situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatraneteksilata kod odraslih pacijenata, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji poništava farmakodinamski efekat dabigatraneteksilata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nisu utvrđeni kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

21 od 35

Mogu se razmotriti koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u poništavanju antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj koristi u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Potreban je oprez pri tumačenju rezultata ovih testova. Treba razmotriti primenu koncentrata trombocita kada postoji trombocitopenija ili su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.

Zavisno od lokalne dostupnosti, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.

Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombina ATC šifra: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je mali molekul prolek koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost.

Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i konvertuje u dabigatran u plazmi i jetri hidrolizom katalizovanom esterazama. Dabigatran je snažan, kompetitivni, reverzibilni direktni inhibitor trombina i glavni je aktivni oblik u plazmi.

S obzirom na to da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

In vivo i ex vivo studije na životinjama pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralne primene na brojnim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) omogućava procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotritiuvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se približno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, visoke aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

Uopšteno, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulantne aktivnosti odražavaju koncentracije dabigatrana i mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr. u slučaju da prelaze 90. percentil najmanjih vrednosti dabigatrana ili najmanjih vrednosti aPTT testa (za aPTT prag videti tabelu 6 u odeljku 4.4), smatra se da je rizik od krvarenja povećan.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (SPAF)

Geometrijska srednja vrednost maksimalne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, merena 2 sata nakon primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 nanograma/mL, sa opsegom 117 – 275 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentil). Geometrijska sredina najveće koncentracije

22 od 35

dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u proseku 91,0 nanograma/mL, sa opsegom 61,0 –143 nanograma/mL (opseg 25. –75. percentil). Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan:

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/mL, mereno pri najmanjoj koncentraciji u plazmi (10 – 16 sati nakon prethodne doze),

Najmanja vrednost ECT (10 – 16 sati nakon prethodne doze), bila je povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti, sto je odgovaralo uočenom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde,

aPTT vrednost koja je više od dva puta veća od gornje granice referentnih vrednosti (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri najmanjim vrednostima (10 – 16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je uočenom 90. percentilu.

Terapija TDV i PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (TDV/ PE)

Kod pacijenata koji se leče zbog TDV i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana, merena unutar 10 – 16 sati od primene doze, pri kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/mL, s rasponom od 38,6 – 94,5 nanograma/mL (raspon 25. – 75. percentila). Za terapiju TDV i PE dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan,

90. percentil najmanje koncentracije dabigatrana u plazmi merene pri kraju doznog intervala (10 –16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146 nanograma/mL,

Najmanja vrednost ECT pri kraju doznog intervala (10 – 16 sati nakon prethodne doze), povećana je oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrednošću, odnosi se na uočen 90. percentil produženja ECT od 74 sekundi,

90. percentil najmanje vrednosti aPTT pri kraju doznog intervala (10 – 16 sati nakon prethodne doze) iznosio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta većeu poređenju s početnom vrednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji se leče u cilju prevencije rekurentne TDV i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan.

Klinička efikasnost i bezbednost Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (engl. Randomised Evaluation of Long–term anticoagulant therapy Randomiziovana procena dugotrajne terapije antikoagulansima), multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije sa paralelnim grupama, u kojoj su slepom metodom ispitane dve doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u odnosu na otvoreno primenjen varfarin kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i umerenim do velikim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi neinferiornost dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom u smanjenju pojave zbirnog parametra praćenja, moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, prosečne starosti 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70% pripadnika bele rase i 16% azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat vremena u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2 – 3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).

Studija RE-LY je pokazala da je dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, neinferioran u odnosu na varfarin u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, uz smanjen rizik od IKH, ukupnog krvarenja i težeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope težih krvarenja sa ovom dozom bile su slične kao sa varfarinom. Učestalost infarkta miokarda bila je blago povećana sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150

23 od 35

mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,29; p = 0,0929 i odnos rizika 1,27; p = 0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR, uočene koristi od dabigatraneteksilata u odnosu na varfarin se smanjuju.

Tabele 17 – 19 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 17: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara ili sistemske embolije (primarni parametar praćenja) tokom trajanja studije RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja.

Tabela 18: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja.

24 od 35

Tabela 19: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja.

Tabele 20 – 21 pokazuju rezultate primarnih parametara praćenja efikasnosti i bezbednosti u relevantnim subpopulcijama.

Za primarne parametre praćenja, moždani udar i SE, sve podgrupe (tj. godine starosti, telesna masa, pol, bubrežna funkcija, etničko poreklo, itd.) su imale isti odnos rizika kao i varfarin.

Tabela 20: Hazard ratioi 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po podgrupama

Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra praćenja bezbednosti, postojala je interakcija dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom povećavao se sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina. Istovremena primena antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom, i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije terapijskih dejstava sa podgrupama po bubrežnoj funkciji i skoru CHADS2.

Tabela 21: Hazard ratioi 95% CI za teža krvarenja po podgrupama

25 od 35

RELY-ABLE (Dugoročna, multicentrična studija produžetka terapije dabigatranom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili studiju RE-LY)

Produžetak studije RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima dozu dabigatraneteksilata koja im je bila dodeljena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su ispunjavali kriterijume za uključenje u ispitivanje RELY-ABLE, ukoliko nisu trajno prekinuli primenu leka iz ispitivanja u trenutku poslednje posete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko slepu dozu dabigatraneteksilata, koja im je metodom slučajnog izbora dodeljena u ispitivanju RE-LY, do 43 meseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosek praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je 5897 pacijenata, što predstavlja 49% pacijenata prvobitno slučajno odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86% pacijenata koji su ispunjavali uslove za ispitivanje RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u okviru ispitivanja RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dužu od 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugoročan profil bezbednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obe ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno. Nisu primećeni novi podaci u vezi bezbednosti.

Stope ishoda, uključujući velika krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih ispitivanja

Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je obuhvatilo 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je lečeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su praćeni tokom 2 godine. Srednja vrednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrednost vremena praćenja tokom terapije iznosila je 18,3 meseci. Veliko krvarenje javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Životno ugrožavajuće krvarenje je zabeleženo kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134000 starijih pacijenata sa NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo s vremenom praćenja od više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata lečenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata lečenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (odnos rizika 0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 – 0,96) kao i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio 1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju s varfarinom. Za veliko krvarenje nije pronađena razlika (hazard ratio0,97, CI 0,88 –1,07).

26 od 35

Ova opažanja u situaciji svakodnevne primene odgovaraju profilu bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenim za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Pacijenti koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slepom, centralnom procenom parametra praćenja (RE-CIRCUIT) je sprovedena kod 704 pacijenta koji su bili na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji. Studija je poredila neprekidnu primenu 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno i neprekidnu primenu varfarina prilagođenu INR vrednostima, prilikom kateterske ablacije paroksizmalne ili perzistentne atrijalne fibrilacije. Od 704 uključena pacijenta, 317 je bilo podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije uz neprekidnu primenu dabigatrana, dok je 318 pacijenata bilo podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije uz neprekidnu primenu varfarina. Kod svih pacijenata je pre kateterske ablacije urađena transezofagealna ehokardiografija (TEE). Primarni ishod (pojava velikog krvarenja prema ISTH kriterijuma) se ispoljio kod 5 (1,6%) pacijenata na terapiji dabigatraneteksilatom i 22 (6,9%) pacijentana varfarinu (razlika rizika – 5,3%; 95% CI – 8,4, – 2,2; P=0,0009). Kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat nije bilo moždanih udara/sistemske embolije/ TIA (zbirno), dok se u grupi koja je primala varfarin javio jedan događaj (TIA) u periodu od ablacije do 8 nedelja nakon ablacije. Ova eksplorativna studija je pokazala da je dabigatraneteksilat povezan sa značajnimsmanjenjem velikih krvarenja u poređenju sa varfarinom prilagođenimprema INR-u, prilikom ablacije.

Pacijenti koji su bili podvrgnutiperkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) saugradnjom stenta

Prospektivno, randomizovano, ispitivanje (faze IIIb) otvorenog dizajna sa maskiranim parametrom praćenja (PROBE) za procenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) i klopidogrelom ili tikagrelorom (antagonisti receptora P2Y12) u odnosu na trostruku terapiju varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 –3,0) i klopidogrelom ili tikagrelorom i aspirinom je sprovedeno kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji sa ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trostruku terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (stariji ≥ 80 godina u svim državama, ≥ 70 godina za Japan) randomizovani su u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trostruku terapiju varfarinom. Primarni cilj ispitivanja je bio kombinacija velikih krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajna reakcija manjeg krvarenja.

Učestalost primarnog cilja ispitivanja iznosila je 15,4% (151 pacijent) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 26,9% (264 pacijenta) u grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P < 0,0001 za neinferiornost i P < 0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; P < 0,0001 za neinferiornost i P=0,002 za superiornost). U okviru deskriptivne analize, reakcije velikog krvarenja prema TIMI (tromboliza u infarktu miokarda) kriterijumima bile su ređe u obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trostruku terapiju varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 37 događaja (3,8%) u grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P = 0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P = 0,03). Obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su manje stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće grupe koja je primala trostruku terapiju varfarinom: 3 događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P = 0,06) i 1 događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P= 0,047). Učestalost zbirnog parametra praćenja efikasnosti u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obe udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom je pokazala neinferiornost u poređenju sa grupom koja je primala trostruku terapiju varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P = 0,0047 za neinferiornost). Nije bilo

27 od 35

statističkih razlika u pojedinačnim komponentama cilja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trostruku terapiju varfarinom.

Ovo ispitivanje je pokazalo da dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snižava rizik od krvarenja u poređenju sa trostrukom terapije varfarinom, uz neinferiornost za zbirni cilj u tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.

Terapija TDV i PE kod odraslih pacijenata (terapija TDV/PE)

Efikasnost i bezbednost su ispitani u RE-COVER i RE-COVER II, dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, ponovljena ispitivanja sa paralelnim grupama. Ova ispitivanja su poredila dabigatraneteksilat (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom TDV i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave primarnog parametra praćenja, koji je definisan kao ukupan broj rekurentne simptomatske TDV i/ili PE i povezanih smrti tokom šestomesečnog perioda terapije.

U objedinjenim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 pacijenta, a 5107 ih je lečeno.

Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane na varfarin, srednje vreme u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) iznosilo je 60,6%. Ispitivanja su pokazala da je terapija dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan neinferiorna u odnosu na terapiju varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za hazard ratio).

Tabela 22: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (VTE je zbir TDV i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz objedinjenih ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

Prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih (prevencijaTDV/PE)

Dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja sa paralelnim grupama sprovedena su kodpacijenata koji su prethodno primali antikoagulantnu terapiju. RE-MEDY, studija u kojoj je kontrola bio varfarin, je uključila pacijente koji su se već lečili 3 do 12 meseci sa potrebom daljeg antikoagulantnog lečenja, a RE-SONATE, placebo kontrolisano ispitivanje, je uključilo pacijente koji su se već lečili 6 do 18 meseci antagonistima vitamina K.

Cilj isptivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbednost i efikasnost oralnog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0 – 3,0) u dugotrajnoj terapiji i prevenciji rekurentne, simptomatske TDV i/ili PE. Ukupno je randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je lečeno. Trajanje

28 od 35

terapije dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 meseci (medijana 534,0 dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, srednje vreme u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) iznosilo je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da jeterapija dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan neinferiorna u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za hazard ratioi 2,8 za razliku rizika).

Tabela 23: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti (VTE je zbir TDV i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja RE-MEDY

Cilj ispitivanja RE-SONATE je bio procena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo u prevenciji rekurentne simptomatske TDV i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6 – 18 meseci lečenja sa VKA. Planirano je 6 meseci terapije dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan bez potrebe za praćenjem.

Studija RE-SONATE je pokazala da je dabigatraneteksilat superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja TDV/PE, uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika sa 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio tokom perioda lečenja (p < 0,0001). Sve sekundarne analize, kao i analize osetljivosti primarnog parametra praćenja i svih sekundarnih parametara praćenja, pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je obuhvatilo period opservacije u trajanju od 12 meseci nakon obustave lečenja. Nakon obustave primene ispitivanog leka efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da se održao efekat dabigatraneteksilata iz početnog lečenja. Nije primećen povratni (rebound) efekat. Na kraju perioda praćenja, stopa VTE događaja kod pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom iznosila je 6,9% u odnosu na 10,7% u grupi koja je primala placebo (hazard ratio0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p= 0,0082).

Tabela 24: Analiza primarnih i sekundarnih parametri praćenja efikasnosti (VTE je zbir TDV i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja RE-SONATE.

29 od 35

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim veštačkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su veštački srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više reakcija krvarenja je uočeno sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su terapiju dabigatraneteksilatom započeli rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF i jednim ili više faktora rizika

Evropska Agencija za lekove je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa dabigatraneteksilatom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Studija DIVERSITY je sprovedena sa ciljem da se dokaže efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju u lečenju VTE kod pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od rođenja do 18 godine života. Studija je dizajnirana kao otvoreno, randomizovano ispitivanje neinferiornosti, sa paralelnim grupama. Pacijenti su uključeni u ispitivanje po randomizacionoj šemi 2:1 i dodeljen im je dabigatraneteksilat (u dozi prilagođenoj uzrastu i telesnoj masi, u farmaceutskom obliku koji odgovara godinama – kapsule, granule ili oralni rastvor) ili standardna terapija: niskomolekularni heparin, antagonista vitamina K ili fondaparinuks (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni parametar praćenja je bio kombinacija parametra praćenja: potpuna rezolucija tromba, odsustvo rekurentne VTE i odsustvo mortaliteta povezanog sa VTE. Kriterijumi za isključenje iz studije bili su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

30 od 35

U studiju je uključeno ukupno 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata primilo dabigatraneteksilat, a 90 pacijenata standardnu terapiju (1 randomizovani pacijent nije primao terapiju). 168 pacijenata je bilo uzrasta 12 do <18 godina, 64 pacijenta su bila uzrasta 2 godine do <12 godina, dok je 35 pacijenata bilo mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent u grupi koja je primala dabigatraneteksilat (45,8%) i 38 pacijenata u grupi koja je primala standardnu terapiju (42,2%) je ispunilo kriterijume primarnog parametra praćenja (potpuna rezolucija tromba, odsustvo rekurentne VTE i mortaliteta povezanog sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. U svim podgrupama uočeni su konzistentni rezultati: nije bilo značajne razlike u pogledu efikasnosti terapije u podgrupama po uzrastu, polu, regionu i prisustvu određenih faktora rizika. U tri stratifikovane uzrasne grupe, udeo pacijenata koji je ispunio kriterijume primarnog parametra praćenja u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno standardnu terapiju, iznosio je: 13/22 (59,1%) odnosno 7/13 (53,8%) u grupi pacijenata mlađih od 2 godine, 21/43 (48,8%) odnosno 12/21 (57,1%) u grupi pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%) odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta 12 do < 18 godina.

Potvrđena velika krvarenja zabeležena su kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno 2 pacijenta (2,2%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog velikog krvarenja. Kod 38 pacijenata (21,6%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, kao i kod 22 pacijenta (24,4%) u grupi koja je primala standardnu terapiju, potvrđen je bilo koji događaj krvarenja, od koji je većina kategorisana kao mala. Kombinovani ishod potvrđenog velikog krvarenja ili klinički značajnog malog krvarenja (tokom lečenja) prijavljen je kod 6 pacijenata (3,4%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno 3 pacijenta (3,3%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.

Sprovedeno je i otvoreno, bezbednosno, prospektivno, kohortno, multicentrično isptivanje faze III (1160.108) sa jednom ispitivanom grupom, u kojem je procenjena bezbednost primene dabigatraneteksilata u prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. U studiju su uključeni pacijenti kojima je bila neophodna dodatna antikoagulacija zbog prisustva kliničkih faktora rizika, nakon završetka inicijalnog lečenja potvrđene VTE (tokom najmanje 3 meseca) ili nakon završetka DIVERSITY studije. Pacijenti koji su ispunili kriterijume za uključivanje u studiju su primili dabigatraneteksilat u dozi prilagođenoj uzrastu i telesnoj masi, u farmaceutskom obliku koji odgovara godinama (kapsule, granule ili oralni rastvor) sve do povlačenja kliničkih faktora rizika, ili najduže u periodu od 12 meseci. Primarni parametar praćenja u ovoj studiji uključivao je ponovnu pojavu VTE, veliki ili mali događaj krvarenja i mortalitet (ukupni, kao i povezan sa trombotskim i tromboembolijskim događajima) nakon 6 i 12 meseci terapije. O parametrima praćenja je odlučivao nezavisan odbor na osnovu zaslepljenih podataka.

Ustudiju je uključenoukupno214 pacijenata; među njima je 162 pacijenta pripadalo uzrasnoj grupi 1 (od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta su bila u uzrasnoj grupi 2 (od 2 godine do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj grupi 3 (pacijenti mlađi od 2 godine). Tokom perioda primene leka kod 3 pacijenta (1,4%) je dokazana i potvrđena rekurentna VTE unutar 12 meseci od početka primene leka. Dokazani događaji krvarenja su se javili kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 meseci terapije. Krvarenje je većinom klasifikovano kao malo. Kod 3 pacijenta (1,4%) je dokazano veliko krvarenje u prvih 12 meseci. Kod 3 pacijenta (1,4%) je potvrđeno klinički značajano, ali ne veliko krvarenje u prvih 12 meseci. U toku lečenja nije zabeležen nijedan smrtni ishod. Tokom perioda primene leka, kod 3 pacijenta (1,4%) je zabeležen posttrombotični sindrom ili pogoršanje postojećeg posttrombotičnog sindroma unutar 12 meseci.

Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo i u potpunosti konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma leka u plazmi. Konverzija proleka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni oblik dabigatran je glavna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primene dabigatraneteksilata je oko 6,5%.

Nakon oralne primene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriše brzo povećanje koncentracija u plazmi, sa Cmax koje se postižu između 0,5 i 2,0 sata nakon primene.

31 od 35

Resorpcija

Studija procene postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1 – 3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez visokih maksimalnih koncentracija. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kaošto su anestezija, gastrointestinalna pareza i uticaj operacije i ne zavise od oralne formulacije leka. Dalje studije su pokazale da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primene leka. Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.

Cmax i PIK su bili proporcionalni dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana 75% nakon jednokratne doze i 37% u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu formulaciju kapsula kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) tela kapsule. Stoga, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude očuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Zapaženo je slabo (34-35%) vezivanje dabigatrana za humane proteine plazme, nezavisno od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je veći od ukupnog volumena telesne tečnosti, što ukazuje na umerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su kod zdravih muških ispitanika koji su intravenski primili jednokratnu dozu radioaktivno obeleženog dabigatrana. Nakon intravenske primene, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Fecesom je izlučeno6% primenjene doze. Ukupno je izlučeno 88 – 94% unete radioaktivne doze, 168 satinakon doziranja.

Dabigatran se konjuguje, formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, od kojih svaki čini manje od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se detektovati samo primenom visokoosetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmenjenoj formi urinom, brzinom od oko 100 mL/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 sati kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza, terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12 – 14 sati. Poluvreme eliminacije nije zavisilo od primenjene doze. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena, poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 25.

Posebne populacije Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana nakon oralne primene dabigatraneteksilata bila je oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 mL/min), u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10 – 30 mL/min), površina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 25: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega

32 od 35

Dodatno, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) je procenjena u prospektivnom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju otvorenog dizajna kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15 – 30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti najmanje koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9%), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6), izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana primenom hemodijalize je ispitan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije, koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa brzinom protoka od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa brzinom protoka krvi od 200 mL/min ili 350 – 390 mL/min. Ovo je dovelo do eliminacije 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna brzini protoka krvi do brzine protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD.

Medijana CrCL u studiji RE-LY iznosila je 68,4 mL/min. Skoro polovina (45,8%) pacijenata u studiji RE-LY imala je CrCL > 50 – < 80 mL/min. Pacijenti sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 30 – 50 mL/min) u proseku su imali 2,29 puta i 1,81-puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi, pre i posle doze, u poređenju sa pacijentima bez bubrežne insuficijencije (CrCL ≥ 80 mL/min).

Medijana CrCL u ispitivanju RE-COVER bila je 100,3 mL/min. 21,7% pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 – < 80 mL/min) i 4,5% pacijenata imalo je umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Pacijenti sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosečno 1,7 puta, odnosno 3,4 puta, veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre doziranja, u odnosu na pacijente sa CrCL > 80 mL/min. Slične vrednosti za CrCL pronađene su i u isptivanju RECOVER II.

Medijana CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE je iznosila 99,0 mL/min, odnosno 99,7 mL/min. 22,9 % i 22,5 % pacijenata imalo je CrCL > 50 – < 80 mL/min, a 4,1 % i 4,8 % imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) 40 – 60% i više od 25% za Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životne dobi na koncentracije dabigatrana potvrđen je u RE-LY studiji, pri čemu su najmanje koncentracije bile oko 31% veće kod pacijenata ≥ 75 godina, a oko 22% manje kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima starosti između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B), u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% manje kod pacijenata sa telesnom masom >100 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50 – 100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji telesne mase ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za pacijente sa telesnom masom < 50 kg.

Pol

Pacijenti ženskog pola sa atrijalnom fibrilacijom su imali prosečno 30% veće najmanje koncentracije i koncentracije nakon primene doze dabigatraneteksilata. Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

33 od 35

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata u skladu sa protokolom definisanim algortimom doziranja dovela je do izloženosti leku koja je bila unutar opsega primećenog kod odraslih osoba sa trombozom dubokih vena/plućnom embolijom. Na osnovu objedinjene analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, geometrijska sredina najmanjih koncentracija bila je 53,9 nanograma/mL kod pacijenata mlađih od dve godine, 63,0 nanograma/mL kod pacijenata uzrasta 2 do <12 godina, i 99,1 nanograma/mL kod pacijenata uzrasta 12 do <18 godina sa venskom tromboembolijom.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro studije interakcije nisu pokazale inhibiciju niti indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile in vivo studije na zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih lekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude, na osnovu standardnih studija farmakološke bezbednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza su posledica preteranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na plodnost ženki uočen je u vidu smanjenja broja implantacija embriona i povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu, pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5 – 10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), uočeno je smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija kod pacova i kunića. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća izloženost leku nego kod pacijenata).

U juvenilnim studijama toksičnosti sprovedenim na Han Wistar pacovima, mortalitet povezan sa krvarenjem je zabeležen pri sličnom stepenu izloženosti kao i kod odraslih jedinki. I kod odraslih i kod mladih pacova, mortalitet je bio posledica prekomernog farmakološkog efekta dabigatrana, uz delovanje mehaničke sile tokom doziranja i rukovanja. Podaci iz juvenilnih studija nisu ukazali na povećanu osetljivost, niti na bilo koju specifičnost toksičnog delovanja kod mladih jedinki.

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri dozama do maksimalne od 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni sastojak dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u spoljnoj sredini.

Sastav peleta:

Vinska kiselina100% peletizovana Hipromeloza

Talk Hidroksipropilceluloza

Sastav kapsule (telo): Titan-dioksid (E171) Hipromeloza 2910 Kalijum hlorid Karagenan

34 od 35

Sastav kapsule (kapa): Indigotine –FD&C Blue2 E132 Titan-dioksid (E171) Hipromeloza

Kalijum hlorid Karagenan

Nije primenljivo

2 godine.

- za Alu Dessiflex-Alu blister unutrašnje pakovanje: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. - za Alu - Alublister unutrašnje pakovanje: Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Unutrašnje pakovanje je Alu Dessiflex-Alu ili Alu - Alublister sa 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 kapsula (ukupno 60 kapsula) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba skloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Galipeks sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. Deluje tako što blokira supstancu u telu koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

Lek Galipeks se koristi kod odraslih za:

sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) ili drugim krvnimsudovima u telu, ako imate oblik nepravilnog rada srca koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija i najmanje jedan od dodatnih faktora rizika.

lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, i za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća.

Lek Galipeks se koristi kod dece za:

lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje njihovog ponovnog formiranja.

Lek Galipeks ne smete uzimati:

ste alergični (preosetljivi) na dabigatraneteksilat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

imate značajno smanjenu funkciju bubrega; trenutno krvarite;

imate oboljenje koje može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima);

imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođeno, nepoznatog uzroka ili usled primene drugih lekova;

uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promeni terapije antikoagulansom, ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije;

imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede do smrti;

koristite ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, lekove za terapiju gljivičnih infekcija;

koristite ciklosporin za oralnu upotrebu, lek koji sprečava odbacivanje organa nakon transplantacije; koristite dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca;

koristite kombinaciju lekova glekaprevir i pibrentasvir, za terapiju hepatitisa C;

Vam je ugrađen veštački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razređivanje krvi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Galipeks. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim lekarom i tokom trajanja terapije lekom Galipeks ako osetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Recite Vašem lekaru ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili bolesti, naročito sledeće: ako imate povećan rizik od krvarenja, kao npr:

• ako ste nedavno imali krvarenje;

• ako ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prošlom mesecu;

• ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahteva hirurški zahvat);

• ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca;

• ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog soka u jednjak;

• ako primate lekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Galipeks“ u nastavku teksta);

2 od 12

• ako koristite lekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam;

• ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis);

• ako znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena, ili ako patite od dehidratacije (u simptome spadaju osećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog (koncentrovanog) urina);

• ako ste stariji od 75 godina;

• ako ste odrasla osoba i imate telesnu masu 50 kg ili manje;

• samo ukoliko se primenjuje kod dece: ukoliko dete ima infekciju blizu ili unutra mozga; ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik da ga dobijete;

ako imate bolest jetre koja je povezana sa promenama u testovima krvi. Primena leka Galipeks se u ovom slučaju ne preporučuje.

Budite posebno oprezni s lekom Galipeks

ako treba da imate hiruršku operaciju:

U ovom slučaju, primenu leka Galipeks potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lek Galipeks uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao;

ako operacija uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

• veoma je važno da se lek Galipeks uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao;

• odmah obavestite svog lekara ako osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahteva hitno lečenje;

ako padnete ili se povredite tokom terapije, naročito ako udarite glavu, zatražite hitnu medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas lekar pregleda, jer može biti povećan rizik od krvarenja;

ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promenom terapije.

Drugi lekovi i lek Galipeks

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Posebno morate obavestiti svog lekara pre uzimanja leka Galipeks ako uzimate jedan od sledećihlekova:

lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina);

lekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primenjuju na koži;

lekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil). Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, Vaš lekar Vam može reći da uzimate smanjenu dozu leka Galipeks u zavisnosti od stanja zbog kojeg se on propisuje. Vidite odeljak 3;

lekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin); kombinaciju lekova glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lekovi za terapiju hepatitisa C);

lekove za lečenje zapaljenja i lekove za ublažavanje bola (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak);

kantarion, biljni lek protiv depresije;

lekove za lečenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina;

rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika);

antivirusne lekove za terapiju AIDS-a (npr. ritonavir);

3 od 12

određene lekove za lečenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Trudnoća i dojenje

Efekti leka Galipeks na trudnoću ili još nerođeno dete nisu poznati. Ne bi trebalo da uzimate lek Galipeks ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš lekar savetuje da je bezbedno da to uradite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu (žena sposobna za rađanje) treba da izbegavate trudnoću tokom terapije lekom Galipeks.

Tokom terapije lekom Galipeks ne bi trebalo da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Galipeks nema potvrđen uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Galipeks se može koristi kod odraslih osoba i dece starije od 8 godina koja mogu da progutaju celu kapsulu.

Uvek uzimajte lek Galipeks tačno onako kako Vam je lekar propisao. Proverite sa Vašim lekarom ukoliko niste sigurni.

Lek Galipeks uzimajte kao što je preporučeno u sledećim stanjima:

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili telu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma i lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, uključujući i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg, uzeta kao jedna kapsula od 150 mg dva puta na dan.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza leka Galipeks je 220 mg dnevno, uzeta kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan.

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil, trebalo bida budete lečeni smanjenomdozomleka Galipeks od 220 mg, uzimanjemjedne kapsule od 110 mg dva puta na dan, jer kod Vas rizik za krvarenje može da bude povećan.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik za krvarenje, Vaš lekar može da odluči da Vam propiše dozu leka Galipeks od 220 mg, u obliku jedn kapsule od 110 mg dva puta na dan.

Možete nastaviti sa uzimanjem leka Galipeks ako je potrebno da se uspostave pravilni otkucaji Vašeg srca postupkom koji se zove kardioverzija. Uzimajte lek Galipeks kako Vam je rekao Vaš lekar.

Ako je medicinsko sredstvo (stent), u postupku nazvanom perkutana koronarna intervencija sa ugradnjom stenta, postavljeno u krvni sud kako bi se održavala njegova prohodnost, možete biti lečeni lekom Galipeks nakon što Vaš lekar zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lek Galipeks kako Vam je rekao Vaš lekar.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje njihovog ponovnog formiranja kod dece

Lek Galipeks treba uzimati dva puta dnevno, ujutru i uveče, u približno isto vreme svaki dan. Razmak između dve doze treba bude približno 12 sati.

Preporučena doza leka Galipeks se izračunava na osnovu uzrasta i telesne mase. Vaš lekar će odrediti tačnu dozu. Lekar može korigovati dozu tokom trajanja terapije. Nastavite sa primenom svih lekova, ukoliko Vaš lekar ne kaže da prestanete sa primenom nekog leka.

4 od 12

U Tabeli 1 su prikazane pojedinačne i ukupne dnevne doze leka Galipeks u miligramima (mg). Ove doze zavise od telesne mase pacijenta u kilogramima (kg) i njegove životne dobi u godinama.

Pojedinačne doze za koje je potrebna kombinacija više od jedne kapsule:

300 mg:

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

dve kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

dve kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg ili jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

Kako se uzima lek Galipeks

Lek Galipeks može da se uzima uz obrok ili nezavisno od njega. Kapsula treba da se proguta cela sa čašom vode kako bi se omogućilo da dopre do želuca. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Promena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako niste dobili posebna uputstva od Vašeg lekara, nemojte menjati svoju antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeli više leka Galipeks nego što treba

Uzimanje prevelike količine leka Galipeks povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem lekaru ukoliko ste uzeli više kapsula leka Galipeks nego što je trebalo. Postojispecifična terapija.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Galipeks

Propuštena doza leka se može uzeti ukoliko je ostalo više od 6 sati do sledeće doze. Ukoliko je ostalo manje od 6 sati do sledeće doze, preskočiti propuštenu dozu.

Ne uzimajte dvostruku dozu leka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Galipeks

Uzimajte lek Galipeks tačno kao što je propisano. Ne prekidajte sa primenom leka Galipeks ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim lekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete da uzimate lek. Obratite se Vašem lekaru ako Vam se pojave smetnje sa varenjem posle uzimanja leka Galipeks.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebiovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

5 od 12

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Galipeks utiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Mogu da se jave velika ili ozbiljna krvarenja, koja predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva i koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno ugrožavajuća ili čak dovestido smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja mogu biti teškouočljiva.

Recite Vašem lekaru odmah ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano, ili ako primetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bledilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje). Vaš lekar može da odluči da Vas drži podpažljivimnadzoromili da promeni Vaš lek.

Recite Vašem lekaru odmah ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva teškoće u disanju ili vrtoglavicu.

Moguća neželjena dejstva su prikazana dole, grupisana prema učestalosti pojavljivanja.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili telu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanog ritma

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Krvarenje koje može da se javi iz nosa, u želucu ili crevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), ili potkožno

Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca Bol u trbuhu ili želucu

Poremećaj varenja

Česta meka ili tečna stolica Mučnina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Krvarenje

Krvarenje koje može da se javiiz hemoroida, završnog dela debelog creva, ili u mozgu Pojava hematoma

Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak Smanjenjebroja trombocita u krvi

Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima) Alergijska reakcija

Iznenadna promena boje i izgleda kože Svrab

Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku) Zapaljenje jednjaka i želuca

Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak Povraćanje

Otežano gutanje

Neuobičajeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Krvarenje koje da se javi u zglobu, na mestu hirurškog reza, povrede, na mestu injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu

Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice

6 od 12

Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla

Osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije

Smanjenje udela crvenih krvnih zrnaca Povećanje vrednosti enzima jetre

Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima s jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka: Otežano disanje ili zviždanjeu grudima

Smanjenjebroja ili čak nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u odbrani od infekcija), Gubitak kose.

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara sa lekovima koji sadrže dabigatraneteksilat je brojčano bila veća nego sa varfarinom. Ukupan broj slučajeva je bio mali.

Lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća uključujući prevenciju ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i/ili pluća

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

Krvarenje koje može da se javi iz nosa, u želucu ili crevima, iz završnog dela debelog creva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), ili potkožno

Poremećaj varenja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Krvarenje

Krvarenje koje se može javitiu zglobu ili usled povrede Krvarenje koje može da se javiiz hemoroida

Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca Pojava hematoma

Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak Alergijska reakcija

Iznenadna promena boje i izgleda kože Svrab

Čir na želucu ili crevima

Zapaljenje jednjaka i želuca

Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak Mučnina

Povraćanje

Bol u trbuhu ili želucu

Česta meka ili tečna stolica

Neuobičajenirezultatilaboratorijskih testova funkcije jetre Povećanje vrednosti enzima jetre.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Krvarenje koje može nastati iz hiruruškog reza, na mestu primene injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu, ili u mozgu

Smanjenjebroja trombocita u krvi

Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla

7 od 12

Osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije

Otežano gutanje.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka Otežano disanje ili zviždanjeu grudima,

Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima), Smanjenje udela crvenih krvnih zrnaca,

Smanjenjebroja ili čak nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u odbrani od infekcija), Žuta prebojenost kože ili beonjača uzrokovano problemima sa jetrom ili krvlju,

Gubitak kose.

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara sa lekom Galipeks je brojčano bila viša nego sa varfarinom. Ukupan broj slučajeva je bio mali. Nesimetrija u učestalosti srčanih udara kod pacijenata lečenih dabigatranom u odnosu na pacijente koji su primali placebo nije uočena.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje njihovog ponovnog formiranja kod dece

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca u krvi

Smanjenjebroja trombocita u krvi

Osip po koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije

Iznenadna promena boje i izgleda kože Pojava hematoma

Krvarenje iz nosa

Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak Povraćanje

Mučnina

Česta meka ili tečna stolica Poremećaj varenja

Gubitak kose

Povećane vrednostienzimi jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjenjebroja belih krvnih zrnaca (koji pomažu u odbrani od infekcija)

Krvarenje koje može da se javi u želucu ili crevima, u mozgu, iz završnog dela debelog creva, penisa/ vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), potkožno,

Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima) Smanjenje udela crvenih krvnih zrnaca

Svrab

Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak Bol u trbuhu ili želucu

Zapaljenje jednjaka i želuca Alergijska reakcija

Otežano gutanje

Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima s jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

Nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u odbrani od infekcija),

8 od 12

Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice, Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,

Otežano disanje ili šištanje u grudima, Krvarenje,

Krvarenje koje može da se javi u zglobu ili iz povrede, hirurškog reza, na mestu injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu,

Krvarenje koje može da se javi iz hemoroida,

Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku), Neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs e-mail:

[email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Galipeks posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (kutiji) i blisteru nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja:

- u Alu Dessiflex-Alu blister pakovanju: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. - u Alu - Alu blister pakovanju: Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Galipeks

- Aktivna supstanca je dabigatraneteksilat. Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilat-mesilata).

- Pomoćne supstance:

Sastav peleta: vinska kiselina 100% peletizovana, hipromeloza 2910, talk, hidroksipropilceluloza Sastav kapsule (telo): titan-dioksid (E171), hipromeloza, kalijum hlorid, karagenan

Sastav kapsule (kapa):Indigotine – FD&C Blue2 E132, titan-dioksid (E171), hipromeloza, kalijum hlorid, karagenan

Kako izgleda lek Galipeks i sadržaj pakovanja

9 od 12

Kapsula, tvrda, hipromelozna, veličina kapsule „0“, svetlo plave neprovidne kape i belog neprovidnog tela. Sadržaj kapsule: Jedna kapsula, tvrda sadrži peletebele do žućkaste boje.

Unutrašnje pakovanje je Alu Dessiflex-Alu ili Alu - Alublister sa 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 6 blistera sa po 10 kapsula (ukupno 60 kapsula) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd

Proizvođač

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd, Republika Srbija

LABORATORIOS LICONSA, S.A., Avda. Miralcampo, 7, Pol. Ind. Miralcampo Azuqueca de Henares, Guadalajara, Španija,

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000461798 2023 od 06.06.2024.

10 od 12

==========================================================================

Kartica sa upozorenjima za pacijenta Galipeks®, kapsule tvrde dabigatraneteksilat

Vi / negovatelj morate u svakom trenutku imati ovu karticu sa sobom. Budite sigurni da koristite najnoviju verziju.

[xxxx 20xx] [Galenika logo]

Poštovani pacijentu / negovatelju pedijatrijskog pacijenta,

Vaš lekar/lekar Vašeg deteta je započeo lečenje lekom Galipeks. Molimo Vas da u cilju bezbedne primene leka Galipeks uzmete u obzir važne informacije koje se nalaze u Uputstvu za lek. S obzirom da ova Kartica sa upozorenjima za pacijenta sadrži važne informacije o Vašem lečenju/lečenju Vašeg deteta, ona mora uvek biti sa Vama/Vašim detetom kako biste Vi / Vaše dete mogli obavestiti zdravstvene radnike da uzimate lek Galipeks.

Informacija za pacijente/negovatelje pedijatrijskih pacijenata o leku Galipeks

O Vašem lečenju/lečenju Vašeg deteta

Lek Galipeksrazređuje krv. Koristi se za lečenje postojećih krvnih ugrušaka ili za sprečavanje stvaranja opasnih krvnih ugrušaka.

Uzimajte lek Galipeksredovno prema uputstvu Vašeg lekara/lekara Vašeg deteta. Nikada ne propuštajte dozu i ne prekidajte uzimanje leka Galipeksbez savetovanja sa Vašim lekarom/lekarom Vašeg deteta.

Obavestite Vašeg lekara/lekara Vašeg deteta o svim lekovima koje Vi/Vaše dete trenutno uzimate.

Obavestite Vašeg lekara/lekara Vašeg deteta da Vi/Vaše dete uzimate lek Galipeks pre svake hirurške intervencije ili invazivne procedure.

Lek Galipeksse može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Kapsula treba da se proguta cela, sa čašom vode. Kapsule se ne smeju lomiti, žvakati i ne smeju se prazniti pelete iz kapsule.

Kada potražiti savet lekara

Uzimanje leka Galipeksmože povećati rizik od krvarenja. Odmah se obratite Vašem lekaru/lekaru Vašeg deteta ako se kod Vas/Vašeg deteta jave znaci i simptomi krvarenja kao što su: oticanje, nelagodnost, neuobičajen bol ili glavobolja, vrtoglavica, bledilo, slabost, neuobičajene modrice, krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni, neuobičajeno dugotrajno krvarenje iz posekotina, neuobičajeno menstrualno ili vaginalno krvarenje, krv u mokraći koja može biti ružičasta ili smeđa, crvena/crna stolica, iskašljavanje krvi, povraćanje krvi ili sadržaja nalik talogu kafe.

U slučaju pada ili povrede tokom uzimanja leka, posebno udarca u glavu, hitno potražite medicinsku pomoć.

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Galipeksbez savetovanja sa Vašim lekarom/lekarom Vašeg deteta ako Vi/Vaše dete osetite gorušicu, mučninu, povraćate, osećate nelagodnost u želucu, nadutost ili bol u gornjem delu trbuha.

Informacije za zdravstvene radnike u vezi leka Galipeks

Lek Galipeksje oralni antikoagulans koji deluje putem direktne inhibicije trombina. Primena leka Galipeksse možda mora prekinuti pre hirurške ili druge invazivne procedure. U slučaju obilnog krvarenja, primena leka Galipeksse mora odmah obustaviti.

11 od 12

Specifičan antagonista dabigatrana ( idarucizumab) je dostupan za odrasle pacijente. Efikasnost i bezbednost specifičnog antagonista dabigatrana, idarucizumaba, nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Za detalje i više saveta kako antagonizovati antikoagulantni efekat leka Galipeks molimo Vas vidite Sažetke karakteristika leka Galipeksi idarucizumab.

S obzirom da se lek Galipeksuglavnom eliminiše putem bubrega, potrebno je održati odgovarajuću diurezu. Lek Galipeksse može ukloniti dijalizom.

Molimo popunite ovaj deo ili zamolite Vašeg lekara / lekara Vašeg deteta da to učini.

Informacije o pacijentu

(Ime pacijenta)

(Datum rođenja)

(Indikacija za antikoagulantnu terapiju)

(Doziranje leka Galipeks)

12 od 12