Galipeks® 75mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervencijitotalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Terapija venske tromboembolije ili prevencija rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata od trenutka kada dete može da proguta kašastu hranu do 18 godine.

Za odgovarajuće doziranje u skladu sa uzrastom, videti odeljak 4.2. 4.2. Doziranje i način primene

Doziranje

Lek Galipeks kapsule se mogu koristiti kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih koji su u stanju da progutaju celu kapsulu. Za primenu leka kod mlađih pacijenata koristiti druge dostupne farmaceutske oblike.

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji

Preporučena doza dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji

1 od 25

*Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom videti Posebne populacije.

Kod oba tipa intervencija, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan intervencije, onda terapija treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockcroft-Gault.

Propuštena doza

Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledećeg dana.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez saveta sa lekarom. Pacijente treba posavetovati da se obratenadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatomna parenteralni antikoagulans:

Pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 24 sata nakonuzimanja poslednje doze (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:

Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) jekontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 –50 mL/min), preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 u tekstu iznad i odeljke 4.4 i 5.1).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

2 od 25

Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i ove lekove treba uzimati u isto vreme.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 u tekstu iznad i odeljke 4.4 i5.1).

Telesna masa

Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom < 50 kg ili > 110 kg pri primeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji primarna prevencija venske tromboembolije kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ilitotalne zamene kolena.

Terapija venske tromboembolije i prevencija rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata

Za terapiju venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata, lečenje treba započeti nakon prethodne primene parenteralnog antikoagulansa u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne venske tromboembolije, terapiju treba započeti nakon prethodnog lečenja.

Kapsule dabigatraneteksilata treba uzimati dva puta dnevno, ujutru i uveče, približno u isto vreme svaki dan. Interval između doza trebalo bida bude oko 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilata izračunava se na osnovu telesne mase i uzrasta pacijenta, kako je prikazano u tabeli 2. U toku lečenja, dozu treba prilagoditi promenama telesne masei uzrasta pacijenta.

Za kombinacijetelesne masei uzrasta koje se ne nalaze u tabeli se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Tabela 2. Pojedinačna i ukupna dnevna doza dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po kilogramu (kg) telesne mase i uzrastu po godinama pacijenta

3 od 25

Pojedinačne doze za koje je potrebna primena više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg i jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mgi dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg i jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Pre započinjanja terapije, procenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) treba izračunati primenom Schwartz formule(proveriti sa lokalnom laboratorijom koja metoda je korišćena za procenu kreatinina).

Primena dabigatraneteksilata je kontraindikovana kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je eGFR < 50 mL/min/1,73m2 (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa vrednošću eGFR ≥ 50 mL/min/1,73m2 treba primenjivati doze u skladu sa tabelom 2.

Tokom terapije, bubrežnu funkciju treba procenjivati u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Trajanjeterapije

Trajanjeterapije je individualno, u skladu sa procenom odnosa rizika i koristi.

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatraneteksilata se može uzeti ukoliko je do sledeće doze ostalo više od 6 sati. Ukoliko je do sledeće doze ostalo manje od 6 sati, propuštenu dozu netreba uzimati.

Nikada ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez prethodnog savetovanja sa lekarom. Pacijente ili njihove staratelje treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Pre nego što se pređe na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 12 sati od uzimanja poslednje doze dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:

Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K:

Pacijent treba da započne primenu antagonista vitamina K 3 dana pre obustaveprimene dabigatraneteksilata. Pošto dabigatraneteksilat može da utiče na vrednosti INR-a (engl. international normalised ratio -internacionalni normalizovan odnos), INR će biti adekvatan pokazatelj efekta antagoniste vitamina K najranije dva dana nakon obustave primene dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba uzimati sa oprezom.

Prelaz sa antagonista vitamina K na dabigatraneteksilat:

Treba obustaviti primenu antagonista vitamina K. Dabigatraneteksilat se može uvesti kada vrednosti INR budu < 2.

4 od 25

Način primene

Lek Galipeks je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule se mogu uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Kapsula treba da se proguta cela sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dopredo želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Teškooštećenje funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslihpacijenata. eGFR < 50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskihpacijenata;

Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da uključuje trenutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hiruške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih varikoziteta ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije;

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.), izuzev u specifičnim uslovima. To su prelazak sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).

Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koji mogu da imaju uticaj na preživljavanje pacijenta.

Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5).

Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se javi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjiv pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.

U situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja kod odraslih pacijenata, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist, idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije potvrđena kod pedijatrijskih pacijenata.

Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Kod odraslih pacijenata, druge terapijske opcije uključuju transfuziju sveže pune krvi, zamrznute plazme, koncentrata faktora koagulacije (aktiviranih ili neaktiviranih), rekombinantnog faktora VIIa ili koncentrata trombocita (videti odeljak 4.9).

Primena inhibitora agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava rizik od gastrointestinalnih (GIT) krvarenja.

Faktori rizika

U Tabeli 3 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 3: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja

5 od 25

Podaci za odrasle pacijente telesne mase < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa P-gp inhibitorima nije ispitana kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i otklanjanje rizika od krvarenja

Za lečenje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.

Malo je dostupnih kliničkih podataka o pedijatrijskim pacijentima sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata, dabigatran treba primenjivati samo ako očekivana korist premašuje rizik od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju prisustva više faktora rizika (videti tabelu 3 u tekstu iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom(videti takođe odeljak 4.3).

6 od 25

Ukoliko se javi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i potražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primena specifičnog antagoniste, idarucizumaba, kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nisu potvrđenikod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Kako bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). Kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je slediti preporuke navedene u uputstvu za PPI.

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija lekom Galipeks u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulacije, merenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme koagulacije (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da pruže korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom, zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljena su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba određivati.

Tabela 4 prikazuje granične vrednosti testova koagulacije za odrasle pacijente pri kraju intervala doziranja, koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate(videti odeljak 5.1).

Tabela 4: Granične vrednosti testova koagulacije kod odraslih pacijenata koje mogu da budu povezane sa povećanimrizikom od krvarenja.

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu referentnih vrednosti (GGR) prema lokalnom referentnom rasponu.

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Stoga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu primene dabigatraneteksilata.

Potreban je oprez kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, i obavezno je praćenje koagulacije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eliminacija dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2).

Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje narušena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, za odrasle pacijente je dostupan specifičan antagonist (idarucizumab). Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije potvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

7 od 25

Poništavanje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko je moguće, odložiti najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko je moguće, primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnihili hirurških postupaka. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotriti obustavu dabigatraneteksilata 2 – 4 dana pre hirurškog zahvata.

U Tabeli 5 su objedinjena pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 5: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata

U tabeli 6 su objedinjena pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata.

Tabela 6: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju kompletno očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije, kao i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potrebno je da prođe najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju često praćenje u cilju prepoznavanja neurološkihznakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapiju dabigatraneteksilatom treba ponovo započeti što ranije posle invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da klinička slika to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza. Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomernog izlaganja, naročito pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 –50 mL/min), treba lečiti sa oprezom(videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti sa velikim rizikom od intraoperativnog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatrana za ovu grupu pacijenata su ograničeni, pa se stoga kod njih savetuje oprezna primena leka.

8 od 25

Operacija preloma kuka

Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji saniranja preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanjem koncentracija enzima jetre > 2 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (GGR) bili su isključeni iz glavnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, te se upotreba dabigatraneteksilata u ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatraneteksilat je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili bolesti jetre koje može imati uticaj na preživljavanje (videti odeljak 4.3).

Interakcije sa induktorima P-glikoproteina

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa induktorima P-glikoproteina može da izazove smanjenje koncentracije dabigatrana u plazmii treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod trostruko pozitivnih pacijenata (na lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta 2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa aktivnim karcinomom (venska tromboembolija kod pedijatrijskih pacijenata)

Ograničeni su podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa aktivnim karcinomom.

Pedijatrijska populacija

Kod pojedinih veoma specifičnih pedijatrijskih pacijenata, kao što su npr. pacijenti sa oboljenjem tankog creva kod kojih može biti poremećena resorpcija, treba razmotriti primenu antikoagulansa parenteralnim putem.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 7) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u cilju detekcije znakova krvarenja ilianemije) je potrebno kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Prilikom kombinovanja sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i5.1).

Tabela 7: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

9 od 25

10 od 25

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitoriagregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

NFH može da se primeni u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskogkatetera (videti odeljak 4.3).

Tabela 8: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

11 od 25

Ostaleinterakcije

Tabela 9: Ostale interakcije

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI su povećali rizik od krvarenja u svim grupama pacijenata u trećoj fazi kliničkog ispitivanja koje je poredilo dabigatran i varfarin u prevenciji moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (RE-LY).

Lekovi koji utiču na pH želuca

Pantoprazol

Ranitidin

Pri istovremenoj primeni dabigatraneteksilata sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje PIK dabigatrana od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) su primenjivani zajedno sa dabigatraneteksilatom u kliničkim ispitivanjima i nije primećen uticaj na krvarenje ili smanjenje efikasnosti dabigatrana.

Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatom nije imala klinički značajan efekat na stepen resorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije dabigatrana sa lekovima koji se ovim putemmetabolišu.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću u toku terapije sa lekom Galipeks.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primenidabigatraneteksilata kod trudnica.

Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice nije poznat.

Lek Galipeks ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Nema kliničkihpodataka o uticaju dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Galipeks.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka iz ispitivanja sprovedenih u humanoj populaciji.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u vidu smanjenja implantacije embriona i povećanja gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veća izloženost nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama

12 od 25

koje su bile toksične za majku (5 – 10 puta veća izloženost u plazmi nego kod pacijenata), uočeno je smanjenje fetalne telesne mase i embriofetalne vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija kod pacova i zečeva. U pre-i postnatalnoj studiji je primećeno povećanje fetalnog mortaliteta pri dozama koje su bile toksične za ženke(doza koja odgovara plazma izloženosti 4 puta većoj od oneuočene kod pacijenata).

Lek Galipeks nema ili ima zanemarljivuticajna sposobnost upravljanja vozilom irukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je ispitan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila približno 64000 pacijenata, od kojihje približno 35000 primilo dabigatraneteksilat.

U studijama za prevenciju VTE sa aktivnom kontrolom, 6684 pacijenata je lečeno sa 150 mg ili 220 mg dabigatraneteksilata dnevno.

Najčešće prijavljeni neželjeni događaj je bilo krvarenje, koje se javilo kod približno 14% pacijenata; učestalost velikih krvarenja (uključujući krvarenje iz rane) je manje od 2%.

Iako su bila retke učestalosti u kliničkim studijama, velika ili ozbiljna krvarenja se mogu javiti i, nezavisno od lokalizacije, mogu biti onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili čak sa smrtnimishodom.

Tabelarniprikaz neželjenih reakcija

Tabela 10 prikazuje neželjene reakcije klasifikovane prema SOC klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa (“SOC” System Organ Classes) i prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato(ne može se procenitina osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 10: Neželjene reakcije

13 od 25

Opis odabranih neželjenih reakcija Krvarenje

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) se razlikuju zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima, krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) su bila češća tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije se

14 od 25

mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjenišok.

Prilikom primene dabigatraneteksilata zabeležene su poznate komplikacije krvarenja, poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije, kao i nefropatija povezana sa upotrebom antikoagulanasa kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, za odrasle pacijente je dostupan poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videtiodeljak 4.9).

Tabela 11 prikazuje broj (%) pacijenata kod kojih se javilo krvarenje tokom terapije za prevenciji VTE nakon operacije zamene kuka ili kolena u dve ključne studije, prema dozi leka.

Tabela 11: Broj (%) pacijenata kod kojih se javilo krvarenje kao neželjenareakcija

Agranulocitoza i neutropenija

Nakon stavljanja u promet dabigatraneteksilata, veoma retko su prijavljene agranulocitoza i neutropenija. Nije moguće tačno utvrditi njihovu učestalost, jer su ove reakcije prijavljene u postmarketinškom praćenju, u populaciji nepoznate veličine. Učestalost je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent/godina za agranulocitozu, odnosno 5 događaja na 5 miliona pacijent/godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji venske tromboembolije i prevenciji rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata je ispitana u dve studije faze III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatraneteksilat je primilo ukupno 328 pedijatrijskih pacijenata. Pacijenti su primali doze prilagođene uzrastu i telesnoj masi, u odgovarajućem farmaceutskomobliku.

Uopšteno, očekuje se da jebezbednosni profil kod dece isti kao i kod odraslih osoba.

Kod 26% pedijatrijskih pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE zabeležene su neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 12 su prikazane neželjene reakcije zabeležene u studijama u kojima je ispitivana primena u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa (engl. System Organ Classes, SOC) i prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do< 1/10); povremena (≥ 1/1000 do< 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 12. Neželjene reakcije

15 od 25

Krvarenje

U dve studije faze III u indikacijama terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, kod ukupno 7 pacijenata (2,1%) se javilo veliko krvarenje, kod 5 pacijenata (1,5%) klinički značajno ali ne veliko krvarenje i kod 75 pacijenata (22,9%) malo krvarenje. Učestalost krvarenja je bila veća u najstarijoj grupi (12 do < 18 godina: 28,6%) u odnosu na mlađe grupe (do < 2 godine: 23,3%; 2 do < 12 godina:

16 od 25

16,2%). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na lokaciju, može biti onesposobljavajuće, životno ugrožavajuće ili dovesti do smrtnogishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Doze dabigatraneteksilata koje su veće odpreporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu u određivanju rizika od krvarenja (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT merenja omogućavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), kaoi u slučaju da su započete dodatne mere, npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva privremenu obustavu terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran dominantno izlučuje putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Pošto je vezivanjeza proteine slabo, dabigatran može da se ukloni dijalizom. Kliničko iskustvoje ograničeno da bi pokazalo korist od ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

Lečenjekomplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se obustavi, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne terapije, poput hirurškehemostazeili nadoknade volumena krvi, na osnovu odluke lekara koji je propisao lek.

U situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatraneteksilata kod odraslih pacijenata, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji poništava farmakodinamski efekat dabigatraneteksilata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nisu utvrđeni kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se razmotriti koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u poništavanju antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj koristiu kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Potreban je oprez pri tumačenju rezultata ovih testova. Treba razmotriti primenu koncentrata trombocita kada postoji trombocitopenija ili su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara. Zavisno od lokalne dostupnosti, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovatistručnjaka za koagulaciju.

Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitor trombina

17 od 25

ATC šifra: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je mali molekul prolek koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost.

Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i konvertuje u dabigatran u plazmi i jetri hidrolizom katalizovanom esterazama. Dabigatran je snažan, kompetitivni, reverzibilni direktni inhibitor trombina i glavni je aktivni obliku plazmi.

S obziromna to da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

In vivo i ex vivo studije na životinjama pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralne primene na brojnim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta, na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) omogućava procenu koncentracije dabigatrana u plazmi, koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT,ECT ili aPTT.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se približno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada velike vrednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, velike aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

Uopšteno, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulantne aktivnosti odražavaju koncentracije dabigatrana i mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr. u slučaju da prelaze 90. percentil najmanjih vrednosti dabigatrana ili najmanjih vrednosti aPTT testa (za aPTT granične vrednosti videti tabelu 4 u odeljku 4.4), smatra se da je rizik odkrvarenja povećan.

Primarna prevencija VTE u ortopedskim intervencijama

Geometrijska srednja vrednost maksimalne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3 dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma/mL, sa opsegom 35,2 – 162 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana merene na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 nanograma/mL, sa opsegom 13,0 – 35,7 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).

U ispitivanju sprovedenom isključivo sa pacijenatima sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost najmanje koncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila jeu proseku 47,5 nanograma/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (percentilni raspon 25. – 75.).

Kod pacijenata koji su primali 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka:

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/mL, izmerenpri najmanjoj koncentraciji u plazmi (20 – 28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),

90. percentil aPTT pri pri najmanjoj koncentraciji u plazmi (20 – 28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što je1,3 puta veće odgornje granicereferentnih vrednosti.

ECT nije meren kod pacijenata koji su primali 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka.

Klinička efikasnost i bezbednost

18 od 25

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.

Kliničke studije u profilaksi venske tromboembolije (VTE) posle velikih operacija zamene zgloba

U 2 velike randomizovane, dvostruko slepe, studije za potvrđivanje adekvatnosti doze sprovedene na paralelnim grupama, pacijenti koji su se podvrgavali velikoj elektivnoj ortopedskoj operaciji (jedna studija za operaciju zamene kolena a druga za operaciju zamene kuka) primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg unutar 1 – 4 sata od operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, nakon što je procenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin u dozi od 40 mg na dan pre operacije, a posle toga svakog dana.

U studiji RE-MODEL (zamena kolena), terapija je trajala 6 – 10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamena kuka) 28 –35 dana. Lečenoje ukupno 2 076 pacijenata (koleno) i 3 494 pacijenta (kuk).

Primarni parametar praćenja za obe studije su činili kombinacija ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu trombozu dubokih vena (TDV), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortalitet zbog svih uzroka. Kombinacija velike VTE (uključujući PE i proksimalnu TDV, bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar praćenja i smatra se da ima veći klinički značaj.

Rezultati obe studije su pokazali da je antitrombotski efekat 220 mg i 150 mg dabigatraneteksilata bio statistički neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni mortalitet. Procena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošija od efekta enoksaparina (tabela 13). Bolji rezultati su uočeni prilikomprimene doze od 220 mg, gde je konačni rezultat za velike VTE bionešto bolji nego kod primene enoksaparina (tabela 13).

Kliničke studije su sprovedene na pacijentima prosečne starosti >65 godina.

Nije bilo razlika između muškaraca i žena u kliničkimstudijama faze III u pogledu efikasnostii bezbednosti. U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (lečeno 5539 pacijenata), 51% je istovremeno bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u anamnezi imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte dabigatrana u prevenciji VTE ili stepen krvarenja.

Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima praćenja su bili homogeni u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti studije, kao što je prikazano u tabeli 13.

Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru praćenja su prikazani u tabeli 14.

Podaci o procenjenomvelikomkrvarenju kao parametru praćenja su prikazani u tabeli 15 u nastavku teksta.

Tabela 13: Analiza velike VTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom terapijskog perioda u REMODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim studijama

Tabela 14: Analiza ukupne VTE i mortaliteta usled svih uzroka tokom terapijskog perioda u RENOVATEi RE-MODEL ortopedskim hirurškim studijama

19 od 25

Tabela 15: Veće reakcije krvarenja prema terapiji u individualnim studijama REMODEL i RE-NOVATE

Kliničkaispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su terapiju dabigatraneteksilatom započeli rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Kliničke studije u prevenciji VTE nakon velike operacije zamene zgloba

Evropska agencija za lekove je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa dabigatraneteksilatom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja za indikaciju primarna prevencija VTE kod pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj totalnoj zameni kuka ili elektivnoj totalnoj zameni kolena (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

TerapijaVTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Studija DIVERSITY je sprovedena sa ciljem da se dokaže efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju u lečenju VTE kod pedijatrijskih pacijenata, uzrasta od rođenja do 18. godine života. Studija je dizajnirana kao otvoreno, randomizovano ispitivanje neinferiornosti sa paralelnim grupama. Pacijenti su uključeni u ispitivanje po randomizacionoj šemi 2:1 i dodeljen im je dabigatraneteksilat (u dozi prilagođenoj uzrastu i telesnoj masi, u farmaceutskom obliku koji odgovara

20 od 25

godinama – kapsule, granule ili oralni rastvor) ili standardna terapija: niskomolekularni heparin, antagonista vitamina K ili fondaparinuks (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni parametar praćenja je bio kombinacija parametara praćenja: potpuna rezolucija tromba, odsustvo rekurentne VTE i odsustvo mortaliteta povezanog sa VTE. Kriterijumi za isključenje iz studije bili su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

U studiju je uključeno ukupno 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata primilo dabigatraneteksilat, a 90 pacijenata standardnu terapiju (1 randomizovani pacijent nije primao terapiju). 168 pacijenata je bilo uzrasta 12 do < 18 godina, 64 pacijenta su bila uzrasta 2 godine do < 12 godina, dok je 35 pacijenata bilo mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent u grupi koja je primala dabigatraneteksilat (45,8%) i 38 pacijenata u grupi koja je primala standardnu terapiju (42,2%) je ispunilo kriterijume primarnog parametra praćenja (potpuna rezolucija tromba, odsustvo rekurentne VTE i mortaliteta povezanog sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. U svim podgrupama uočeni su konzistentni rezultati: nije bilo značajne razlike u pogledu efikasnosti terapije u podgrupama po uzrastu, polu, regionu i prisustvu određenih faktora rizika. U tri stratifikovane uzrasne grupe, udeo pacijenata koji je ispunio kriterijume primarnog parametra praćenja u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno standardnu terapiju, iznosio je: 13/22 (59,1%), odnosno 7/13 (53,8%) u grupi pacijenata mlađih od 2 godine; 21/43 (48,8%), odnosno 12/21 (57,1%) u grupi pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%), odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta 12 do < 18 godina.

Potvrđena velika krvarenja zabeležena su kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno 2 pacijenta (2,2%) u grupi koja je primala standardnu terapiju. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog velikog krvarenja. Kod 38 pacijenata (21,6%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, kao i kod 22 pacijenta (24,4%) u grupi koja je primala standardnu terapiju, potvrđen je bilo koji događaj krvarenja, od koji je većina kategorisana kao mala. Kombinovani ishod potvrđenog velikog krvarenja ili klinički značajnog malog krvarenja (tokom lečenja) prijavljen je kod 6 pacijenata (3,4%) u grupi koja je primala dabigatraneteksilat, odnosno 3 pacijenta (3,3%) u grupi koja je primala standardnu terapiju.

Sprovedeno je i otvoreno, bezbednosno, prospektivno, kohortno, multicentrično isptivanje faze III (1160.108) sa jednom ispitivanom grupom, u kojem je procenjena bezbednost primene dabigatraneteksilata u prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 18 godina. U studiju su uključeni pacijenti kojima je bila neophodna dodatna antikoagulacija zbog prisustva kliničkih faktora rizika, nakon završetka inicijalnog lečenja potvrđene VTE (tokom najmanje 3 meseca) ili nakon završetka DIVERSITY studije. Pacijenti koji su ispunili kriterijume za uključivanje u studiju su primili dabigatraneteksilat u dozi prilagođenoj uzrastu i telesnoj masi, u farmaceutskom obliku koji odgovara godinama (kapsule, granule ili oralni rastvor) sve do povlačenja kliničkih faktora rizika, ili najduže tokom 12 meseci. Primarni parametar praćenja u ovoj studiji uključivao je ponovnu pojavu VTE, veliki ili mali događaj krvarenja i mortalitet (ukupni, kao i povezan sa trombotskim i tromboembolijskim događajima) nakon 6 i 12 meseci terapije. O parametrima praćenja je odlučivao nezavisan odbor na osnovu zaslepljenih podataka.

Ustudiju je uključeno ukupno 214 pacijenata; među njima je 162 pacijenta pripadalo uzrasnoj grupi 1 (od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta su bila u uzrasnoj grupi 2 (od 2 godine do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj grupi 3 (pacijenti mlađi od 2 godine). Tokom perioda primene leka kod 3 pacijenta (1,4%) je dokazana i potvrđena rekurentna VTE unutar 12 meseci od početka primene leka. Dokazani događaji krvarenja su se javili kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 meseci terapije. Krvarenje je većinom klasifikovano kao malo. Kod 3 pacijenta (1,4%) je dokazano veliko krvarenje u prvih 12 meseci. Kod 3 pacijenta (1,4%) je potvrđeno klinički značajano, ali ne veliko krvarenje u prvih 12 meseci. U toku lečenja nije zabeležen nijedan smrtni ishod. Tokom perioda primene leka, kod 3 pacijenta (1,4%) je zabeležen posttrombotični sindrom ili pogoršanje postojećeg posttrombotičnog sindroma unutar 12 meseci.

Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo i u potpunosti konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma leka u plazmi. Konverzija proleka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni oblik dabigatran je glavna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralneprimene dabigatraneteksilata je oko 6,5%.

Nakon oralne primene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriše brzopovećanje koncentracija u plazmi, sa Cmax koje se postižu između 0,5 i 2,0sata nakon primene.

21 od 25

Resorpcija

Studija procene postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1 – 3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez visokih maksimalnih koncentracija. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu, kao posledica faktora kao što su anestezija, gastrointestinalna pareza i uticaj operacije i ne zavise od oralne formulacije leka. Dalje studije su pokazale da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana, resorpcija dabigatrana je brza, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primeneleka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.

Cmax i PIK su biliproporcionalni dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana 75% nakon jednokratne doze i 37% u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu formulaciju kapsula kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) tela kapsule. Stoga, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude očuvan tokom kliničke primene, kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Zapaženo je slabo (34 – 35%) vezivanje dabigatrana za humane proteine plazme, nezavisno od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je veći od ukupnog volumena telesne tečnosti, što ukazuje na umerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su kod zdravih muških ispitanika koji su intravenski primili jednokratnu dozu radioaktivno obeleženog dabigatrana. Nakon intravenske primene, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Fecesom je izlučeno 6% primenjene doze. Ukupno je izlučeno 88 – 94%primenjeneradioaktivne doze, 168 satinakon doziranja.

Dabigatran se konjuguje, formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, od kojih svaki čini manje od 10% ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se detektovati samo primenom visokoosetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmenjenoj formi urinom, brzinom od oko 100 mL/min, koja odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 sati kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza, terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12 – 14 sati. Poluvreme eliminacije nije zavisilo od primenjene doze. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena, poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 16.

Posebne populacije Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana, nakon oralne primene dabigatraneteksilata, bila je oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 mL/min), u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10 – 30 mL/min), površina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko 2 puta duže nego kodpacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 16: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega

22 od 25

Dodatno, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) je procenjena u prospektivnom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju otvorenog dizajna kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15 – 30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti najmanje koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6), izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana primenom hemodijalize je ispitan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa brzinomprotoka od700 mL/min, tokom 4 sata, i sa brzinom protoka krvi od 200 mL/min ili 350 – 390 mL/min. Ovo je dovelo do eliminacije 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna brzini protoka krvi do brzine protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulantna aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaj na odnos PK/PD.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) 40 – 60% i više od 25% za Cmax, u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životne dobi na koncentracije dabigatrana potvrđen je u RE-LY studiji, pri čemu su najmanje koncentracije bile oko 31% veće kod pacijenata ≥ 75 godina, a oko 22% manje kod pacijenata < 65godina, u poređenju sa pacijentima starosti između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B), u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% manje kod pacijenata sa telesnom masom > 100 kg, u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom 50 – 100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji telesne mase ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za pacijente sa telesnom masom < 50 kg.

Pol

U studijama primarne prevencije VTE, izloženost aktivnoj supstanci kod pacijenata ženskog pola je bila približno40 – 50% veća nego kod pacijenata muškog pola. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata u skladu sa protokolom definisanim algortimom doziranja dovela je do izloženosti leku koja je bila unutar opsega primećenog kod odraslih osoba sa trombozom dubokih vena/plućnom embolijom. Na osnovu objedinjene analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, geometrijska sredina najmanjih koncentracija bila je 53,9 nanograma/mL kod pacijenata mlađih od dve godine, 63,0 nanograma/mL kod pacijenata uzrasta 2 do < 12 godina, i 99,1 nanograma/mL kod pacijenata uzrasta 12 do < 18 godina sa venskom tromboembolijom.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro studije interakcije nisu pokazale inhibiciju niti indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile in vivo studijesprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između

23 od 25

ove terapije i sledećih lekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude, na osnovu standardnih studija farmakološke bezbednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza su posledica preteranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na plodnost ženki uočen je u vidu smanjenja broja implantacija embriona i povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu, pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5 - 10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), uočeno je smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija kod pacova i kunića. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća izloženost leku nego kodpacijenata).

U juvenilnim studijama toksičnosti sprovedenim na Han Wistar pacovima, mortalitet povezan sa krvarenjem je zabeležen pri sličnom stepenu izloženosti kao i kod odraslih jedinki. I kod odraslih i kod mladih pacova, mortalitet je bio posledica prekomernog farmakološkog efekta dabigatrana, uz delovanje mehaničke sile tokom doziranja i rukovanja. Podaci iz juvenilnih studija nisu ukazali na povećanu osetljivost, niti na bilo koju specifičnost toksičnog delovanja kod mladih jedinki.

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri dozama do maksimalne od200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni sastojak dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u spoljnoj sredini.

Sastav peleta:

Vinska kiselina 100% peletizovana Hipromeloza 2910

Talk Hidroksipropilceluloza

Sastav kapsule (telo): Karagenan

Kalijum hlorid

Titan-dioksid (E171) Hipromeloza

Sastav kapsule (kapa): Karagenan

Kalijum hlorid

Titan-dioksid (E171) Hipromeloza

Nije primenljivo

2 godine.

24 od 25

- za Alu Dessiflex-Alublister unutrašnje pakovanje: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. - za Alu - Alublister unutrašnjepakovanje: Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Unutrašnje pakovanje je Alu Dessiflex-Alu ili Alu - Alublister sa 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 kapsula (ukupno 30 kapsula) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba skloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Galipeks sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. Deluje tako što blokira supstancu u telu koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

Lek Galiepks se koristikod odraslih osoba za:

sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamene kolena ili kuka.

Lek Galipeks se koristi kod dece za:

lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje njihovog ponovnog formiranja.

Lek Galipeks ne smete uzimatiako:

ste alergični (preosetljivi) na dabigatraneteksilat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);

imate značajno smanjenu funkciju bubrega; trenutno krvarite;

imate oboljenje koja može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima);

imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođeno, nepoznatog uzroka ili usled primene drugih lekova;

uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promeni terapije antikoagulansom, ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost ili dok se uspostavljaju pravilniotkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije;

imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede do smrti;

koristite ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, lekove za terapiju gljivičnihinfekcija;

koristite ciklosporin za oralnu upotrebu, lek koji sprečava odbacivanje organa nakon transplantacije; koristite dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca;

koristite kombinaciju lekova glekaprevir i pibrentasvir, za terapiju hepatitisa C;

Vam je ugrađen veštački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razređivanje krvi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Galipeks. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim lekarom i tokom trajanja terapije lekom Galipeks ako osetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Recite Vašem lekaru ukoliko imate, ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili bolesti, naročito sledeće: imate povećan rizik od krvarenja, kao npr:

• ako ste nedavno imali krvarenje;

• ako ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prošlom mesecu;

• ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahteva hirurški zahvat);

• ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca;

• ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog soka u jednjak;

• ako primate lekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Vidite odeljak „Drugi lekovi i lek Galipeks“ u nastavku teksta);

• ako koristite lekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam;

• ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis);

• ako znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena, ili ako patite od dehidratacije (u simptome spadaju osećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog (koncentrovanog) urina);

• akoste stariji od 75 godina;

2 od 11

• ako ste odrasla osoba i imate telesnu masu 50 kg ili manje;

• samo ukoliko se primenjuje kod dece: ukoliko dete ima infekciju blizu ili unutra mozga; ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizikda ga dobijete;

ako imate bolest jetre koja je povezana sa promenama u testovima krvi. Primena leka Galipeks se u ovom slučaju ne preporučuje.

Budite posebno oprezni s lekom Galipeks

ako treba da imate hiruršku operaciju:

U ovom slučaju, primenu leka Galipeks potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lek Galipeks uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao;

ako operacija uključuje uvođenje katetera ili primenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

• veoma je važno da se lek Galipeks uzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je Vaš lekar rekao;

• odmah obavestite svog lekara ako osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahteva hitno lečenje;

ako padnete ili se povredite tokom terapije, naročito ako udarite glavu, zatražite hitnu medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas lekar pregleda, jer može biti povećan rizik od krvarenja;

ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promenom terapije.

Drugi lekovi i lek Galipeks

Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Posebno morate obavestiti svog lekara pre primene leka Galipeks ako uzimate jedan od sledećih lekova:

lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina);

lekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primenjuju na koži;

lekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil); Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, Vaš lekar će Vam možda reći da uzimate smanjenu dozu leka Galipeks u zavisnosti od stanja zbog kojeg se on propisuje. Vidite odeljak 3;

lekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin); kombinaciju lekova glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lekovi za terapiju hepatitisa C);

lekove za lečenje zapaljenja i lekove za ublažavanje bola (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak);

kantarion, biljni lek protiv depresije;

lekove za lečenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina;

rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika);

antivirusne lekove za terapiju AIDS-a (npr. ritonavir).

određene lekove za lečenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Trudnoća i dojenje

Efekti leka Galipeks na trudnoću ili još nerođeno dete nisu poznati. Ne bi trebalo da uzimate lek Galipeks ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš lekar savetuje da je bezbedno da to uradite. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu (žena sposobna za rađanje) treba da izbegavate trudnoću tokom terapije lekom Galipeks.

3 od 11

Tokom terapije lekom Galipeks ne bi trebalo da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Galipeks nema potvrđen uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Lek Galipeks se može koristi kod odraslih osoba i dece starije od 8 godina koja mogu da progutaju celu kapsulu.

Uvek uzimajte lek Galipeks tačno onako kako Vam je lekar propisao. Proverite sa Vašim lekarom ukoliko niste sigurni.

Lek Galipeks uzimajte kao što je preporučeno u sledećim stanjima:

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon operacije zamene kolena ili kuka

Preporučena doza leka Galipeks je 220 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 110 mg).

Ukoliko je Vaša funkcija bubrega smanjena za više od polovine, ili ukoliko imate 75 godina ili više, preporučena doza leka je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil i Vaša funkcija bubrega je smanjena za više od polovine, trebalo bi da budete lečeni smanjenom dozom leka Galipeks od 75 mg, jerkod Vas rizik za krvarenje može da bude povećan.

Kod oba tipa operacije, terapija ne treba da se započne ukoliko postoji krvarenje na mestu operacije. Ukoliko terapija može da počne tek dan nakon operacije, treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Posle operacije zamene kolena:

Terapija lekom Galipeks treba da počne u roku od 1-4 sata posle završetka operacije primenom jedne kapsule. Nakon toga treba uzimati 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 10 dana.

Posle operacije zamene kuka:

Terapija lekom Galipeks treba da počne u roku od 1-4 sata posle završetka operacije primenom jedne kapsule. Nakon toga treba uzimati 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 28-35 dana.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje njihovog ponovnog formiranja kod dece

Lek Galipeks treba uzimati dva puta dnevno, ujutru i uveče, u približno isto vreme svaki dan. Razmak između dve doze treba bude približno 12 sati.

Preporučena doza leka Galipeks se izračunava na osnovu uzrasta i telesne mase. Vaš lekar će odrediti tačnu dozu. Lekar može korigovati dozu tokom trajanja terapije. Nastavite sa primenom svih lekova, ukoliko Vaš lekar ne kaže da prestanete sa primenom nekog leka.

U Tabeli 1 su prikazane pojedinačne i ukupne dnevne doze leka Galipeks u miligramima (mg). Ove doze zavise od telesne masepacijenta u kilogramima (kg) i njegove životne dobiu godinama.

4 od 11

Pojedinačne doze za koje je potrebna kombinacija više od jedne kapsule:

300 mg:

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

dve kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

dve kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg ili jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

Kako se uzima lek Galipeks

Lek Galipeks može da se uzima uz obrok ili nezavisno od njega. Kapsula treba da se proguta cela sa čašom vode, kako bi se osiguralo da dopre do želuca. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Promena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako niste dobili posebna uputstva od Vašeg lekara, nemojte menjati svoju antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeli više leka Galipeks nego što treba

Uzimanje prevelike količine leka Galipeks povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem lekaru ukoliko ste uzeli više kapsula leka Galipeks nego što je trebalo. Postojispecifična terapija.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Galipeks

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon operacije zamene kolena ili kuka

Nastavite sa Vašim preostalim dnevnim dozama leka Galipeks u isto vreme sledećeg dana. Ne uzimajte dvostruku dozu leka kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje njihovog ponovnog formiranja kod dece Propuštena doza leka se može uzeti ukoliko je ostalo više od 6 sati do sledeće doze. Ukoliko je ostalo manje od 6 sati do sledeće doze, preskočiti propuštenu dozu.

Ne uzimajte dvostruku dozu leka kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Galipeks

Uzimajte lek Galipeks tačno kao što je propisano. Ne prekidajte sa primenom leka Galipeks ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim lekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete da uzimate lek. Obratite se Vašem lekaru ako Vam se pojave smetnje sa varenjem posle uzimanja leka Galipeks.

5 od 11

Ukoliko imate dodatnih pitanja o upotrebiovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Galipeks utiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Mogu da se jave velika ili ozbiljna krvarenja, koja predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva i koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno ugrožavajuća ili čak dovestido smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja mogu biti teškouočljiva.

Recite Vašem lekaru odmah ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano, ili ako primetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bledilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje). Vaš lekar može da odluči da Vas drži podpažljivimnadzoromili da promeni Vaš lek.

Recite Vašem lekaru odmah ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva teškoće u disanju ili vrtoglavicu.

Neželjena dejstva su prikazana dole, grupisana prema učestalosti pojavljivanja.

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon operacije zamene kolena ili kuka

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima), Neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

Krvarenje koje može da se javi iz nosa, u želucu ili crevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), iz hemoroida, završnog dela debelog creva, potkožno, u zglobu, tokom ili nakon povrede ili posle operacije

Pojava hematoma ili modrica nakon operacije Krv otkrivena u stolici laboratorijskim testom Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca

Smanjenje udela crvenih krvnih zrnaca Alergijska reakcija

Povraćanje

Česta meka ili tečna stolica Mučnina

Sekrecija iz rane (tečnost koja curi iz hirurške rane) Povećane vrednostienzime jetre

Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima s jetrom ili u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): Krvarenje

Krvarenje koje może nastati u mozgu, iz hirurškog reza, na mestu primene injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu

Krvavi iscedak na mestu uvođenja katetera u venu Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak

Smanjenjebroja trombocita u krvi

6 od 11

Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca posle operacije

Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla

Osip po koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije

Iznenadna promena boje i izgleda kože Svrab

Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku) Zapaljenje jednjaka iželuca

Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak Bol u trbuhu ili želucu

Poremećaj varenja Otežano gutanje

Vlaženje rane

Vlaženje rane posle operacije.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka: Otežano disanje ili zviždanje u grudima

Smanjenjebroja ili čak nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u odbrani od infekcija) Gubitak kose.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje njihovog ponovnog formiranja kod dece

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca u krvi

Smanjenjebroja trombocita u krvi

Osip po koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posledica alergijske reakcije

Iznenadna promena boje i izgleda kože Pojava hematoma

Krvarenje iz nosa

Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak Povraćanje

Mučnina

Česta meka ili tečna stolica Poremećaj varenja

Gubitak kose

Povećane vrednostienzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Smanjenjebroja belih krvnih zrnaca (koji pomažu u odbrani od infekcija),

Krvarenje koje može da se javi u želucu ili crevima, u mozgu, iz završnog dela debelog creva, penisa/ vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), potkožno,

Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima) Smanjenje udela krvnih zrnaca

Svrab

Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak Bol u trbuhu ili želucu

Zapaljenje jednjaka i želuca Alergijska reakcija

7 od 11

Otežano gutanje

Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima s jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka:

Nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u odbrani od infekcija)

Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,

Otežano disanje ili zviždanjeu grudima Krvarenje

Krvarenje koje može da se javi u zglobu ili iz povrede, hirurškog reza, na mestu injekcije ili mestu uvođenja katetera u venu

Krvarenje koje može da se javi iz hemoroida

Čir na želucu ili crevima (uključujući čir na jednjaku) Neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Galipeks posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (kutiji) i blisteru nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja:

- u Alu Dessiflex-Alu blister pakovanju: Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. - u Alu - Alu blister pakovanju: Čuvati na temperaturi do 30ºC.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Galipeks

- Aktivna supstanca je dabigatraneteksilat. Jedna kapsula tvrda sadrži 75 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilat-mesilata).

- Pomoćne supstance:

Sastav peleta: vinska kiselina 100% peletizovana, hipromeloza 2910, talk, hidroksipropilceluloza

8 od 11

Sastav kapsule (telo/kapa):titan-dioksid (E171), hipromeloza, kalijum hlorid, karagenan

Kako izgleda lek Galipeks i sadržaj pakovanja

Izgled:Kapsula, tvrda, hipromelozna, veličina kapsule „2“, belog neprovidnog tela i kape. Sadržajkapsule:Jedna kapsula, tvrda sadrži pelete bele do žućkaste boje.

Unutrašnje pakovanje je Alu Dessiflex-Alu ili Alu - Alublister sa 10 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 blistera sa po 10 kapsula(ukupno 30 kapsula) i Uputstvo za lek.

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju mora jasno da označi ono unutrašnje pakovanje leka i uslove čuvanja koji se odnose na datu seriju leka (tj. da se navedu samo unutrašnje pakovanje leka i uslovi čuvanja date serije leka, a ostali da se izostave).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd

Proizvođač

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd, Republika Srbija

LABORATORIOS LICONSA, S.A., Avda. Miralcampo, 7, Pol. Ind. Miralcampo Azuqueca de Henares, Guadalajara, Španija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jun, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000461591 2023 od 06.06.2024.

9 od 11

==========================================================================

Kartica sa upozorenjima za pacijenta Galipeks®, kapsule tvrde dabigatraneteksilat

Vi / negovatelj morate u svakom trenutku imati ovu karticu sa sobom. Budite sigurni da koristite najnoviju verziju.

[xxxx 20xx] [Galenika logo]

Poštovanipacijentu / negovatelju pedijatrijskog pacijenta,

Vaš lekar/lekar Vašeg deteta je započeo lečenje lekom Galipeks. Molimo Vas da u cilju bezbedne primene leka Galipeks uzmete u obzir važne informacije koje se nalaze u Uputstvu za lek. S obzirom da ova Kartica sa upozorenjima za pacijenta sadrži važne informacije o Vašem lečenju/lečenju Vašeg deteta, ona mora uvek biti sa Vama/Vašim detetom kako biste Vi / Vaše dete mogli obavestiti zdravstvene radnike da uzimate lek Galipeks.

Informacija za pacijente/negovatelje pedijatrijskih pacijenatao leku Galipeks

O Vašem lečenju/lečenju Vašeg deteta

Lek Galipeksrazređuje krv. Koristi se za lečenje postojećih krvnih ugrušaka ili za sprečavanje stvaranja opasnih krvnih ugrušaka.

Uzimajte lek Galipeksredovno prema uputstvu Vašeg lekara/lekara Vašeg deteta. Nikada ne propuštajte dozu i ne prekidajte uzimanje leka Galipeksbez savetovanja sa Vašim lekarom/lekarom Vašeg deteta.

Obavestite Vašeg lekara/lekara Vašeg deteta o svim lekovima koje Vi/Vaše dete trenutno uzimate.

Obavestite Vašeg lekara/lekara Vašeg deteta da Vi/Vaše dete uzimate lek Galipeks pre svake hirurške intervencijeili invazivne procedure.

Lek Galipeksse može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Kapsula treba da se proguta cela, sa čašom vode. Kapsule se ne smeju lomiti, žvakatii nesmeju se praznitipelete iz kapsule.

Kada potražiti savet lekara

Uzimanje leka Galipeksmože povećati rizik od krvarenja. Odmah se obratite Vašem lekaru/lekaru Vašeg deteta ako se kod Vas/Vašeg deteta jave znaci i simptomi krvarenja kao što su: oticanje, nelagodnost, neuobičajen bol ili glavobolja, vrtoglavica, bledilo, slabost, neuobičajene modrice, krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni, neuobičajeno dugotrajno krvarenje iz posekotina, neuobičajeno menstrualno ili vaginalno krvarenje, krv u mokraći koja može biti ružičasta ili smeđa, crvena/crna stolica, iskašljavanje krvi, povraćanje krvi ili sadržaja nalik talogu kafe.

U slučaju pada ili povrede tokom uzimanja leka, posebno udarca u glavu, hitno potražite medicinsku pomoć.

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Galipeksbez savetovanja sa Vašim lekarom/lekarom Vašeg deteta ako Vi/Vaše dete osetite gorušicu, mučninu, povraćate, osećate nelagodnost u želucu, nadutost ili bol u gornjem delu trbuha.

Informacije za zdravstvene radnike u vezi leka Galipeks

Lek Galipeksje oralni antikoagulans koji deluje putem direktne inhibicije trombina.

10 od 11

Primena leka Galipeksse možda mora prekinuti pre hirurškeili druge invazivneprocedure. U slučaju obilnog krvarenja, primena leka Galipeksse mora odmah obustaviti.

Specifičan antagonista dabigatrana ( idarucizumab) je dostupan za odrasle pacijente. Efikasnost i bezbednost specifičnog antagonista dabigatrana, idarucizumaba, nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Za detalje i više saveta kako antagonizovati antikoagulantni efekat leka Galipeks molimo Vas vidite Sažetke karakteristika leka Galipeksi idarucizumab.

S obzirom da se lek Galipeksuglavnom eliminiše putem bubrega, potrebno je održati odgovarajuću diurezu. Lek Galipeksse može ukloniti dijalizom.

Molimo popunite ovaj deo ili zamolite Vašeg lekara / lekara Vašeg deteta da to učini.

Informacije o pacijentu

Ime pacijenta

Datum rođenja

Indikacija za antikoagulantnu terapiju

Doziranje leka Galipeks

11 od 11