ZYLLT 75mg film tableta

Sekundarna prevencija aterotrombotičkih događaja

Klopidogrel je indikovan kod:

• odraslih pacijenata koji su pretrpjeli infarkt miokarda (u rasponu od nekoliko do najviše 35 dana), ishemijski moždani udar (u rasponu od 7 dana do najviše 6 mjeseci) ili kod pacijenata koji imaju potvrđenu bolest perifernih arterija.
• odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:
• akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK).
• akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa ASK, kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje trombolitičkom terapijom.

Kod pacijenata sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom (engl. Transient Ishemic Attack, TIA) ili manjim ishemijskim moždanim udarom (engl. Ischemic Stroke, IS) Klopidogrel je indikovan u kombinaciji sa ASK kod:

• odraslih pacijenata sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom (vrijednost ABCD21 ≥4) ili manjim ishemijskim moždanim udarom (NIHSS2 ≤3) u roku od 24 sata od pojave ili prolaznog ishemijskog napada ili ishemijskog moždanog udara.

Prevencija aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj fibrilaciji

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje jedan faktor rizika od razvoja vaskularnih događaja, koji nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju mali rizik od nastanka krvarenja, klopidogrel je indikovan u kombinaciji sa ASK za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja, uključujući moždani udar.

Za dodatne informacije pogledajte dio 5.1.

1 Starost, krvni pritisak, kliničke karakteristike, trajanje i dijagnoza Diabetes mellitusa

2 Skala za moždani udar Nacionalnog Instituta za zdravlje

Doziranje

• Odrasli i stariji pacijenti:

Klopidogrel bi trebalo da se primjenjuje u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg

• Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:
• akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg. Udarna doza od 600 mg može se razmotriti kod pacijenata starosti <75 godina kada je planirana perkutana koronarna intervencija (vidjeti dio 4.4). Liječenje klopidogrelom treba nastaviti sa dozom od 75 mg jednom dnevno (sa acetilsalicilnom kiselinom – ASK, u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg). S obzirom na to da su veće doze ASK bile povezane sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još uvijek nije formalno utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 mjeseci, a najveći učinak zabilježen je u trećem mjesecu liječenja (vidjeti dio 5.1).
• akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa ASK, sa ili bez trombolitičke terapije i nastaviti sa jednom dnevnom dozom od 75 mg. Kod liječenih pacijenata starijih od 75 godina terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti terapije kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od četiri nedjelje, nijesu ispitivani u ovom stanju (vidjeti dio 5.1).
• Odrasli pacijenti s umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom ili manjim (minor) ishemijskim moždanim udarom:

Odraslim pacijentima sa umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili manjim ishemijskim moždanim udarom (NIHSS ≤3) treba dati udarnu dozu klopidogrela od 300 mg, a nakon toga 75 mg klopidogrela jednom dnevno i ASK (75 mg do 100 mg jednom dnevno). Potrebno je započeti liječenje klopidogrelom i ASK u roku od 24 sata od događaja i nastaviti tokom 21 dana (dvojna antitrombocitna terapija), a nakon toga slijedi jednostruka antitrombocitna terapija.

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primijeniti kao pojedinačnu dnevnu dozu od 75 mg. Terapiju ASK (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (vidjeti dio 5.1).

Propuštena doza:

• Ako je prošlo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja lijeka: pacijent treba odmah da uzme dozu, a sljedeću dozu treba da uzme prema uobičajenom rasporedu.
• Ako je prošlo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme prema uobičajenom rasporedu i ne smije uzeti dvostruku dozu.
• Pedijatrijska populacija

Klopidogrel se ne primjenjuje kod djece zbog nedovoljno podataka o efikasnosti (vidjeti dio 5.1).

• Oštećenje funkcije bubrega

Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

• Oštećenje funkcije jetre

Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno narušenom funkcijom jetre koji mogu imati hemoragijsku dijatezu je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

• Poznata preosjetljivost na klopidogrel ili na bilo koju pomoćnu supstancu u lijeku (pomenutu u djelovima 2 ili 6.1),
• Teško oštećenje funkcije jetre i
• Aktivno patološko krvarenje (npr. kod čira u želucu ili kod intrakranijalnog krvarenja).

Krvarenje i hematološki poremećaji

Zbog povećanog rizika od krvarenja i neželjenih hematoloških dejstava potrebno je odmah provjeriti krvnu sliku odnosno uraditi druga odgovarajuća ispitivanja uvijek kada u toku liječenja dođe do pojave kliničkih znakova koji ukazuju na krvarenje (vidjeti dio 4.8). Kao i pri primjeni drugih antitrombocitnih ljekova, klopidogrel sa oprezom treba primjenjivati kod pacijenata koji su izloženi povećanom riziku od krvarenja zbog povreda, hirurških zahvata ili drugih patoloških stanja kao i kod pacijenata koji se liječe acetilsalicilnom kiselinom, heparinom, inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, uključujući i COX-2 inhibitore, ili selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili CYP2C19 jake induktore ili druge ljekove čija je primjena udružena sa povećanim rizikom od krvarenja, kao što je pentoksifilin (vidjeti dio 4.5). Treba pažljivo pratiti pacijenta i reagovati na pojavu bilo kakvog znaka krvarenja, uključujući i okultno krvarenje, posebno tokom prvih nekoliko nedjelja liječenja i/ili nakon invazivnih kardioloških ili drugih hirurških zahvata. Ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima jer se može pojačati intenzitet krvarenja (vidjeti dio 4.5).

U slučaju planiranih hirurških zahvata, kada antitrombocitni efekat nije poželjan, davanje klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije operacije. Pacijenti bi trebalo da obavijeste svog ljekara ili stomatologa o uzimanju klopidogrela prije nego što se planira bilo kakav hirurški ili stomatološki zahvat i prije nego što se započne uzimanje bilo kog novog lijeka. Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja i mora se davati sa oprezom pacijentima koji imaju lezije sklone krvarenju (naročito gastrointestinalne ili intraokularne).

Pacijentima koji uzimaju klopidogrel (kao monoterapiju ili u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom) potrebno je objasniti da će krvarenje možda trajati duže nego obično i da treba da obavijeste ljekara o bilo kakvom neočekivanom krvarenju (mjesto i trajanje krvarenja).

Primjena udarne doze klopidogrela od 600 mg ne preporučuje se kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta i starosti ≥75 godina zbog povećanog rizika od krvarenja u toj grupi pacijenata.

Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) je registrovana veoma rijetko nakon primjene klopidogrela, ponekad i poslije kraćeg izlaganja lijeku. Karakteriše je trombocitopenija i mikroangiopatska hemolitička anemija, a mogu se javiti i neurološki ispadi, bubrežni poremećaji ili groznica. TTP je potencijalno fatalno stanje koje zahtijeva hitno liječenje uključujući i plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Nakon primjene klopidogrela prijavljena je stečena hemofilja. U slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTT), sa krvarenjem ili bez njega, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju liječiti specijalisti, a primjena klopidogrela se mora prekinuti.

Nedavni ishemijski moždani udar

• Početak terapije
• Kod pacijenata sa akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom ili umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom, potrebno je započeti s dvojnom antitrombocitnom terapijom (klopidogrel i ASK) najkasnije 24 sata nakon događaja.
• Nema podataka o koristi i riziku kratkoročne dvojne antitrombocitne terapije kod pacijenata sa akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom ili umjerenim do visokorizičnim prolaznim ishemijskim napadom sa (netraumatskim) intrakranijalnim krvarenjem u istoriji bolesti
• Kod pacijenata sa non-minor ishemijskim moždanim udarom, monoterapiju klopidogrelom treba započeti tek nakon prvih 7 dana od događaja.
• Pacijenti sa non-minor ishemijskim moždanim udarom (NIHSS >4)

S obzirom na nedostatak podataka, ne preporučuje se primjena dvojne antitrombocitne terapije (vidjeti dio 4.1)

• Nedavni manji ishemijski moždani udar ili umjereni do visokorizični prolazni ishemijski

napad kod pacijenata kod kojih je intervencija indikovana ili planirana

Nema podataka koji opravdavaju primjenu dvojne antitrombocitne terapije kod pacijenata kod kojih je indikovano liječenje karotidnom endarterektomijom ili intravaskularnom trombektomijom, kao ni kod pacijenata kod kojih je planirana tromboliza ili antikoagulantna terapija. Ne preporučuje se dvojna antitrombocitna terapija u ovim situacijama.

Citohrom P4502 C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Kod pacijenata koji su slabi CYP2C19 metabolizeri klopidogrel u preporučenim dozama stvara manje aktivnog metabolita i ima manje efekta na funkciju trombocita. Postoje testovi koji identifikuju CYP2C19 genotip pacijenta.

S obzirom na to da se klopidogrel djelimično metaboliše u aktivni metabolit uglavnom preko CYP2C19 enzima, primjena ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može dovesti do smanjenog nivoa aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije potpuno definisan. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena jakih ili umjerenih CYP2C19 inhibitora sa klopidogrelom (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Očekuje se da će primjena ljekova koji indukuju aktivnost CYP2C19 dovesti do povećanog novoa aktivnog metabolita klopidogrela i da će možda povećati rizik od nastanka krvarenja. Kao mjera opreza se ne preporučuje istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori (vidjeti dio 4.5).

Ljekovi koji se metabolišu preko citohroma CYP2C8

Oprez je potreban kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji klopidogrelom i ljekovima koji predstavljaju supstrat za CYP2C8 (vidjeti dio 4.5).

Unakrsne reakcije između tienopiridina

Treba ispitati da li postoji preosjetljivost na tienopiridine u anamnezi (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) jer je prijavljena unakrsna preosjetljivost na tienopiridine (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu izazvati blage do teške alergijske reakcije kao što su osip, angioedem ili hematološke unakrsne reakcije kao što su trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su već imali alergijsku i/ili hematološku reakciju na neki od tienopiridina može biti povećan rizik od nastanka iste ili slične alergijske reakcije na neki drugi tienopiridin. Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega se savjetuje oprez, s obzirom da nema dovoljno iskustva u primjeni lijeka kod ovih pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Iskustvo je ograničeno kod pacijenata sa umjerenim poremećajem funkcije jetre koji mogu imati hemoragijsku dijatezu. Prema tome, klopidogrel treba primjenjivati sa oprezom kod ove populacije (vidjeti dio 4.2).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Zyllt sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp-laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Lijek sadrži ulje ricinusa što može dovesti do stomačnih tegoba i dijareje.

Ljekovi čija je primjena udružena sa povećanjem rizika od krvarenja: postoji povećan rizik od krvarenja zbog potencijalnog aditivnog efekta. Potreban je oprez kod istovremene primjene ljekova koji mogu povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi: istovremena primjena klopidogrela sa oralnim antikoagulansima se ne preporučuje jer se može povećati intenzitet krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena 75 mg klopidogrela dnevno nije uticala na kinetiku S-varfarina ili na INR (Internacionalni standardizovani odnos), kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja (nezavisni efekti na hemostazu).

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel se sa oprezom mora davati pacijentima koji primaju inhibitor glikoproteina IIb/IIIa (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na promjenu inhibicije agregacije trombocita posredovane klopidogrelom (ADP indukovanu), ali klopidogrel pojačava dejstvo acetilsalicilne kiseline na agregaciju trombocita izazvanu kolagenom. Istovremena primjena 500 mg acetilsalicilne kiseline dva puta dnevno tokom jednog dana nije značajno produžila vrijeme krvarenja izazvanog uzimanjem klopidogrela. Farmakodinamska interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline se može javiti i povećati opasnost od krvarenja. Zbog toga se savjetuje oprez pri istovremenoj primjeni ova dva lijeka (vidjeti dio 4.4). Međutim, klopidogrel i acetilsalicilna kiselina su se istovremeno primjenjivali u trajanju do jedne godine (vidjeti dio 5.1).

Heparin: u jednoj kliničkoj studiji sa zdravim ispitanicima primjena klopidogrela nije zahtijevala promjenu doze heparina, niti je mijenjala efekat heparina na koagulaciju. Istovremena primjena heparina nije djelovala na inhibiciju agregacije trombocita indukovane klopidogrelom. Farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina se može javiti i povećati rizik od krvarenja. Zbog toga je pri istovremenoj primjeni potreban oprez (vidjeti dio 4.4).

Trombolitici: bezbjednost istovremene primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih ili fibrin-nespecifičnih trombolitika i heparina je procjenjivana kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda.

Incidenca klinički značajnog krvarenja je bila slična onoj primijećenoj pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.8).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod zdravih ljudi istovremena primjena klopidogrela i naproksena povećala je gastrointestinalno okultno krvarenje. Međutim, zbog nepostojanja studija interakcija sa drugim ljekovima iz te grupe za sada nije jasno da li se povećani rizik od gastrointetinalnih krvarenja odnosi na sve nesteroidne antiinflamatorne ljekove. Zato je potreban oprez pri istovremenoj upotrebi klopidogrela i nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, uključujući i COX-2 inhibitore (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)

S obzirom na to da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istovremenu primjenu sa klopidogrelom treba sprovoditi sa oprezom.

Ostali istovremeno primijenjeni lijekovi

Induktori CYP2C19

S obzirom da se klopidogrel do svog aktivnog metabolita djelimično metaboliše enzimom CYP2C19, očekuje se da će primjena ljekova koji indukuju aktivnost ovog enzima dovesti do povećanja vrijednosti aktivnog metabolita klopidogrela.

Rifampicin snažno indukuje CYP2C19, što dovodi i do povećanog nivoa aktivnog metabolita klopidogrela i do inhibicije trombocita, a što posebno može pojačati rizik od krvarenja. Kao mjera opreza se ne preporučuje istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori CYP2C19 (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP2C19

S obzirom na to da se klopidogrel metaboliše u aktivni metabolit uglavnom preko CYP2C19, primjena ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može dovesti do smanjenja nivoa aktivnog metabolita klopidogrela u krvi. Klinički značaj ove interakcije nije jasan Kao mjera opreza se ne preporučuje istovremena primjena ljekova koji jako ili umjereno inhibiraju CYP2C19 (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 su na primjer sljedeći ljekovi: omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.

Inhibitori protonske pumpe(IPP)

Omeprazol, primijenjen u dozi od 80 mg jednom dnevno, istovremeno sa klopidogrelom ili u intervalu od 12 h, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja).

Sniženje koncentracija je bilo udruženo sa 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja) redukcijom inhibicije agregacije trombocita. Očekuje se da primjena esomeprazola istovremeno sa klopidogrelom može izazvati sličnu interakciju.

Rezultati studija (opservacione i kliničke) su bili nekonzistentni da bi se moglo sa sigurnošću utvrditi da li postoji mogućnost za pojavu farmakodinamskih i farmakokinetičkih interakcija u pogledu značajnih kardiovaskularnih događaja. Istovremenu primjenu omeprazola ili esomeprazola sa klopidogrelom treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Primjena pantoprazola ili lansoprazola, istovremeno sa klopidogrelom, dovodi do manje izražene redukcije koncentracije metabolita.

Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi su bile smanjene za 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) kada je klopidogrel primjenjivan istovremeno sa 80 mg pantoprazola jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od 15%, odnosno 11%. Ovi rezultati sugerišu da se klopidogrel može primjenjivati istovremeno sa pantoprazolom.

Nema dokaza da ostali ljekovi koji smanjuju nivo želudačne kiseline, kao što su H2 blokatori ili antacidi, utiču na antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.

Pojačana antiretrovirusna terapija (ART)

Kod HIV pacijenata koji su na pojačanoj antiretrovirusnoj terapiji (ART) povećan je rizik od nastanka vaskularnih događaja.

Značajno smanjena inhibicija trombocita je zabilježena kod pacijenata sa HIV infekcijom koji su na terapiji lijekom ritonavir ili kobicistat/pojačanoj antiretrovirusnoj terapiji. Iako je klinički značaj ovih nalaza nepoznat, bilo je spontanih prijava od strane pacijenata sa HIV infekcijom koji su na terapiji pojačanom antiretrovirusnoj terapijom (ART), kod kojih je došlo do ponovnih okluzivnih događaja nakon uklanjanja opstrukcije ili do nastanka trombotskih događaja uprkos uvođenju terapije klopidogrelom. Prosječna inhibicija trombocita može biti smanjena istovremenom upotrebom klopidogrela sa ritonavirom. Zbog toga istovremenu upotrebu klopidogrela sa ART ljekovima treba izbjegavati.

Ostali ljekovi

Sprovedeno je nekoliko kliničkih studija u kojima je istovremeno primjenjivan klopidogrel i drugi ljekovi, kako bi se ispitalo da li postoji mogućnost za pojavu farmakodinamskih i farmakokinetičkih interakcija.

Nijesu zabilježene klinički značajne farmakodinamske interakcije kada je klopidogrel primjenjivan istovremeno sa atenololom ili nifedipinom, ili istovremeno i sa atenololom i nifedipinom. Takođe, farmakodinamska aktivnost klopidogrela nije bila značajno izmijenjena kada je klopidogrel istovremeno primjenjivan sa fenobarbitonom ili estrogenom.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije bila promijenjena pri istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci iz CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koji se metabolišu preko CYP2C9, mogu bezbjedno primjenjivati istovremeno sa klopidogrelom.

Ljekovi koji se metabolišu preko CYP2C8: pokazano je da klopidogrel povećava izloženost repaglinidu kod zdravih dobrovoljaca. In vitro ispitivanja su pokazala da je ovo povećanje posljedica inhibicije CYP2C8 od strane glukuronid-metabolita klopidogrela. Zbog rizika od povećanja koncentracije istovremena primjena klopidogrela i ljekova koji se primarno metabolišu preko CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) treba da bude pod nadzorom (vidjeti dio 4.4).

Pored specifičnih informacija o interakcijama koje su gore opisane, studije interakcija sa klopidogrelom i ljekovima koji se primjenjuju kod pacijenata sa aterotrombotičkim oboljenjima nijesu sprovedene. Međutim, pacijenti koji su uključivani u kliničke studije sa klopidogrelom su istovremeno primali i ljekove kao što su diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, antagonisti kalcijuma, ljekovi za snižavanje holesterola, koronarni vazodilatatori, ljekovi za dijabetes (uključujući i insulin), antiepileptici i GPIIb/IIIa antagonisti i pri tome nijesu potvrđene klinički značajne interakcije.

Kao i u slučaju drugih oralnih P2Y12 inhibitora, istovremena upotreba sa opioidnim agonistima može potencijalno da odloži i smanji resorpciju klopidogrela, vjerovatno zbog usporenog gastričnog pražnjenja. Klinički značaj je nepoznat. Preporučuje se upotreba parenteralnog antikoagulantnog lijeka kod akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata kojima je neophodna ponavljana upotreba morfina ili drugog opioidnog agoniste.

Rosuvastatin

Dokazano je da klopidogrel povećava izloženost pacijenta rosuvastatinu 2 puta (AUC) i 1,3 puta (Cmax) nakon primjene klopidogrela u dozi od 300 mg te za 1,4 puta (AUC) bez uticaja na Cmax nakon ponovljene primjene klopidogrela u dozi od 75 mg

Trudnoća

S obzirom na to da nema dovoljno kliničkog iskustva sa primjenom klopidogrela u periodu trudnoće, kao mjera opreza, ne preporučuje se primjena ovog lijeka u periodu trudnoće.

Eksperimentalne studije na životinjama nijesu pokazale direktan ili indirektan štetan uticaj na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Studije na životinjama su pokazale da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Kao mjeru opreza treba prekinuti sa dojenjem za vrijeme terapije klopidogrelom.

Plodnost

U studijama na životinjama nije pokazano da klopidogrel utiče na plodnost.

Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Procjena bezbjednosti klopidogrela je vršena kod više od 44000 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama, uključujući više od 12000 pacijenata liječenih u periodu od godinu dana ili više.

Ukupna podnošljivost klopidogrela 75 mg/dan u CAPRIE studiji je bila slična podnošljivosti doze acetilsalicilne kiseline (325 mg dnevno), bez obzira na uzrast, pol i rasnu pripadnost. Klinički značajne neželjene reakcije su zabilježene u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A i opisane su u daljem tekstu. Pored iskustva iz kliničkih studija neželjene reakcije su i spontano prijavljivane.

Krvarenje je najčešće prijavljena reakcija, i u kliničkim studijama kao i u postmarketinškom praćenju lijeka, pri čemu se najčešće prijavljuje u prvom mjesecu liječenja.

U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih klopidogrelom ili acetilsalicilnom kiselinom (ASK), incidenca krvarenja je bila 9,3%. Incidenca težih slučajeva je bila slična pri primjeni klopidogrela i acetilsalicilne kiseline.

U studiji CURE nije bilo povećanja učestalosti većih krvarenja primjenom klopidogrela i acetilsalicilne kiseline tokom 7 dana poslije operacije koronarnog bypass-a, kod pacijenata koji su prestali sa terapijom više od 5 dana prije operacije. Kod pacijenata koji su dobijali terapiju i u periodu kraćem od 5 dana prije iste operacije učestalost događaja je bila 9,6% za klopidogrel + ASK, a 6,3% za placebo + ASK.

U CLARITY studiji je uočen ukupni porast krvarenja u grupi klopidogrel+ASK, u odnosu na grupu koja je primala placebo+ASK. Incidenca velikih krvarenja bila je slična među grupama. Dobijeni podaci bili su konzistentni u podgrupama pacijenata definisanih prema osnovnim karakteristikama i tipu terapije fibrinoliticima ili heparinom.

U studiji COMMIT ukupni stepen necerebralnog masivnog krvarenja ili cerebralnog krvarenja bio je nizak i sličan u obje grupe.

U studiji ACTIVE-A masivno krvarenje je bilo češće u grupi koja je primala klopidogrel + ASK nego u grupi koja je primala placebo + ASK (6,7% u odnosu na 4,3%). Obilna krvarenja su bila uglavnom ekstrakranijalnog porijekla u obje grupe (5,3% u grupi koja je primala klopidogrel+ASK; 3,5% u grupi koja je primala placebo + ASK) i to uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% u odnosu na 1,8%).

Porast intrakranijalnih hemoragija je bio registrovan u grupi koja je primala klopidogrel+ASK u odnosu na grupu koja je primala placebo+ASK (1,4% u odnosu na 0,8%). Nije bilo statistički značajne razlike u incidenci fatalnih krvarenja (1,1% u grupi koja je primala klopidogrel + ASK i 0,7% u grupi koja je primala placebo + ASK) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% i 0,6%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjena dejstva, koja su registrovana tokom kliničkih studija ili su spontano prijavljena, navedena su u tabeli ispod. Njihova učestalost javljanja je predstavljena na sljedeći način:

često (≥ 1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, 1<1/100); rijetko (≥1/10 000, <1/1000); veoma rijetko (<10 000). U okviru svakog sistema organa neželjene reakcije su prikazane od većeg ka manjem stepenu ozbiljnosti.

⃰Informacija se odnosi na klopidogrel sa učestalošću „nepoznato“.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijekje od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produženog vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. U tom slučaju treba razmotriti primjenu odgovarajuće terapije.

Ne postoji antidot u slučaju predoziranja klopidogrelom. Ukoliko je potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može antagonizovati dejstvo klopidogrela.

Farmakoterapijska grupa: Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC kod: B01AC04

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolijek, a jedan od njegovih metabolita je inhibitor agregacije trombocita. Klopidogrel se mora metabolisati preko CYP450 enzima kako bi nastao aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin difosfata (ADP) za receptor trombocita (P2Y12) čime se aktivira kompleks GPIIb/IIIa i sprečava agregacija trombocita (ADP posredovana aktivacija). Usljed ireverzibilnog vezivanja trombociti izloženi dejstvu klopidogrela su pod tim efektom do kraja njihovog životnog vijeka (oko 7-10 dana), pa se obnavljanje normalne funkcije trombocita postiže stvaranjem novih trombocita.

Klopidogrel takođe inhibira agregaciju trombocita koju indukuju drugi agonisti i to blokiranjem pojačane aktivacije trombocita oslobođenim ADP-om.

Zbog toga što aktivni metabolit klopidogrela nastaje metabolizmom pomoću CYP450 enzima, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih ljekova, kod svih pacijenata neće biti postignuta adekvatna inhibicija trombocita.

Farmakodinamski efekti

Ponovljene doze od 75 mg dnevno dovode do snažne inhibicije agregacije trombocita posredovane ADP-om i to od prvog dana; efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže između 3. dana i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže prosječni inhibitorni nivo, pri primjeni doze od 75 mg dnevno, je iznosio između 40% i 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja obično su se postepeno vraćali na početne vrijednosti u toku 5 dana nakon prekida uzimanja lijeka.

Klinička efikasnost i bezbjednost primjene

Bezbjednost primjene i efikasnost klopidogrela su procijenjeni u 7 dvostruko-slijepih studija koje su uključivale preko 100000 pacijenata: u studiji CAPRIE, koja je upoređivala djelovanje klopidogrela i ASK; i u studijama CURE, CLARITY i COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A koje su upoređivale djelovanje klopidogrela u poređenju sa placebom, kombinaciju oba sa ASK i ostalom standardnom terapijom.

Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili utvrđena bolest perifernih arterija

Studija CAPRIE uključila je 19185 pacijenata sa aterotrombozom uzrokovanom nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili utvrđenom bolešću perifernih arterija (PAD). Pacijenti su randomizovani u grupe koje su dnevno primale 75 mg klopidogrela ili 325 mg acetilsalicilne kiseline, a zatim praćeni od 1 do 3 godine. U podgrupi sa infarktom miokarda većina pacijenata je prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda primala acetilsalicilnu kiselinu.

U poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom klopidogrel je značajno smanjio incidencu novih ishemijskih događaja (kombinovani parametar praćenja infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U analizi ITT (eng. intention to treat) registrovano je 939 slučajeva u grupi koja je primala klopidogrel, a 1020 u grupi koja je primala acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika, eng. relative risk reduction – RRR=8,7% (95% granica pouzdanosti: 0,2 do 16,4); (p=0,045) što odgovara broju od dodatnih 10 pacijenata kojima je spriječen novi ishemijski događaj, na svakih 1000 pacijenata liječenih 2 godine (interval pouzdanosti: 0 do 20).

Analiza ukupne smrtnosti, kao sekundarnog parametra praćenja studije, nije pokazala značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i acetilsalicilne kiseline (6,0%).

U analizi podgrupa sačinjenih prema stanju (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar, PAD) najveću korist od liječenja (postignuta statistička značajnost pri p=0,003) su imali pacijenti sa bolešću perifernih arterija, posebno oni koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (RRR=23,7%; interval pouzdanosti 8,9 do 36,2), a manja korist (ne statistički značajno različita od dejstva acetilsalicilne kiseline) uočena je kod pacijenata sa moždanim udarom (RRR=7,3%; interval pouzdanosti -5,7 do 18,7 (p=0,258)). Kod pacijenata koji su u studiju uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda klopidogrel se pokazao brojčano slabiji, ali se statistički nije razlikovao od acetilsalicilne kiseline (RRR=-4,0%; interval pouzdanosti -22,5 do 11,7 (p=0,639)).

Dodatno, analiza podgrupa prema uzrastu ukazuje da je korist od liječenja klopidogrelom manja kod pacijenata iznad 75 godina nego kod onih ≤75 godina.

Kako klinička studija CAPRIE nije imala za cilj da procijeni efikasnost u pojedinačnim podgrupama, nije jasno da li su razlike relativnog smanjenja rizika unutar podgrupa stvarne ili su slučajan rezultat.

Akutni koronarni sindrom

Studija CURE je uključila 12562 pacijenta sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca) koji su u posljednja 24 sata imali epizodu bola u grudima ili simptome ishemije. Kriterijumi za uključivanje u studiju su bili da pacijenti imaju promjene u EKG-u povezane sa novom ishemijom ili povećane vrijednosti srčanih enzima, ili troponin I ili T barem dva puta veće od gornjeg intervala referentnih vrijednosti. Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a nakon toga 75 mg/dan, N=6259) ili placebo (N=6303), u oba slučaja u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (75 do 325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom. Pacijenti su lijek primali do jedne godine. U studiji CURE 823 (6,6%) pacijenata istovremeno je primalo antagoniste receptora GPIIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% pacijenata, a na relativni stepen krvarenja u grupi koja je primala klopidogrel i onoj koja je primala placebo nije značajno uticalo istovremeno liječenje heparinom.

Broj pacijenata koji su doživjeli primarni parametar praćenja (kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) bio je 582 (9,3%) u grupi koja je primala klopidogrel i 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, uz 20%-tno smanjenje relativnog rizika (95% interval pouzdanosti od 10% do 28%; p=0,00009) u grupi koja se liječila klopidogrelom (17% smanjenje relativnog rizika kod pacijenata koji su liječeni konzervativno, 29% kod liječenih pomoću PTCA sa ili bez ugradnje stenta i 10% za pacijente kojima je obavljen CABG). Novi kardiovaskularni događaji (primarni parametar praćenja) su spriječeni, sa smanjenjem relativnoga rizika od 22% (interval pouzdanosti: 8,6, 33,4), 32% (interval pouzdanosti: 12,8, 46,4), 4% (interval pouzdanosti: -26,9, 26,7), 6% (interval pouzdanosti: -33,5, 34,3) i 14% (interval pouzdanosti: -31,6 i 44,2), u toku perioda od 0 do 1 mjeseca, 1 do 3 mjeseca, 3 do 6 mjeseci, 6 do 9 mjeseci, odnosno 9 do 12 mjeseci. Tako se, nakon 3 mjeseca, korist od liječenja kombinacijom klopidogrela i acetilsalicilne kiseline nije dalje povećavala, dok je opasnost od krvarenja i dalje postojala (vidjeti dio 4.4.).

Primjena klopidogrela u studiji CURE bila je povezana sa smanjenjem potrebe za trombolitičkom terapijom (RRR=43,3%; interval pouzdanosti: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; interval pouzdanosti: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata koji je doživio ko-primarni parametar praćenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi koja je primala klopidogrel, a 1187 (18,8%) u grupi koja je primala placebo, što znači smanjenje relativnog rizika od 14% (95% interval pouzdanosti: 6% do 21%, p=0,0005) u grupi koja je primala klopidogrel. Na takav efekat najviše je uticalo statistički značajno smanjenje incidence infarkta miokarda 287 (4,6%) u grupi koja je primala klopidogrel i 363 (5,8%) u grupi koja je primala placebo. Nije primijećen efekat na ponovljenu hospitalizaciju zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca, nizak ili visok nivo rizika, šećerna bolest, potreba revaskularizacije, starost, pol itd.) bili su konzistentni sa rezultatima primarne analize. U tzv. post-hoc analizi u koju su bila uključena 2172 pacijenta (17% ukupne CURE populacije) koji su se podvrgli ugradnji stenta (Stent-CURE) podaci su pokazali da je klopidogrel u poređenju sa placebom pokazao značajno smanjenje relativnog rizika od 26,2% za ko-primarni parametar praćenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar), kao i značajno smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi ko-primarni parametar praćenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija). Osim toga, bezbjednosni profil klopidogrela nije u toj podgrupi pacijenata izazvao bilo kakvu zabrinutost.

Prema tome, rezultati iz te podgrupe su u skladu sa cjelokupnim rezultatima ispitivanja.

Korist od liječenja klopidogrelom bila je nezavisna od druge akutne ili dugotrajne kardiovaskularne terapije (kao što su: heparin/heparini male molekularne težine, antagonisti GPIIb/IIIa, ljekovi za snižavanje holesterola, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela je bila nezavisna od doze acetilsalicilne kiseline (75 do 325 mg jedanput dnevno).

Kod pacijenata sa elevacijom ST-segmenta kod akutnog infarkta miokarda bezbjednost primene i efikasnost klopidogrela evaluirana je u 2 randomizovane, dvostruko-slijepe, placebo kontrolisane studije: CLARITY i COMMIT.

Studija CLARITY uključila je 3491 pacijenta, koji su unutar posljednjih 12 sati imali infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta i bili su planirani za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel (prvo udarnu dozu od 300 mg, a nakon toga dozu od 75 mg na dan, N=1752) ili placebo (N=1739), oba lijeka u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (150 do 325 mg kao udarna doza, a nakon toga 75 do 162 mg na dan), fibrinolitik i, po potrebi, heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana. Primarni parametar praćenja bila je pojava koju su sačinjavali okluzija arterija povezana sa infarktom na angiogramu prije otpusta, smrt, ili ponovljeni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija primarni parametar praćenja bila je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do otpusta iz bolnice. Populacija pacijenata uključivala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata ≥65 godina. Fibrinolitike je primalo 99,7% pacijenata (fibrin-specifični: 68,7%, fibrin-nespecifični: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine.

Primarni parametar praćenja zabilježen je kod 15,0% pacijenata u grupi sa klopidogrelom i 21,7% u grupi sa placebom, što predstavlja apsolutno smanjenje od 6,7% i smanjenje izgleda (od eng. odds reduction) od 36% u korist klopidogrela (95% interval pouzdanosti: 24, 47%; p<0,001), većinom povezanim sa smanjenjem okluzije arterija povezane sa infarktom. Ovaj efekat bio je prisutan u svim prethodno određenim podgrupama koje su uključivale uzrast i pol pacijenta, lokaciju infarkta i tip primijenjenog fibrinolitika ili heparina.

COMMIT studija (2 x 2, faktorijelni dizajn) je uključila 45852 pacijenta koji su unutar posljednja 24 sata pretrpjeli simptome koji upućuju na infarkt miokarda, sa pratećim abnormalnostima EKG-a (npr. ST elevacija, ST depresija ili blok lijeve grane snopa). Pacijenti su primali klopidogrel (75 mg dnevno, n=22961) ili placebo (n=22891), u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (162 mg dnevno), u trajanju do 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Uz ko-primarni parametar praćenja bili su povezani smrt usljed bilo kojeg uzroka i prvi ponovljeni infarkt, moždani udar ili smrt. Populacija pacijenata uključivala je 27,8% žena, 58,4% pacijenata ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali fibrinolitike.

Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti usljed bilo kojeg uzroka za 7% (p=0,029) i relativni rizik od kombinacije ponovljenog infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutno smanjenje od 0,5%, odnosno 0,9%. Taj efekat je bio konzistentan u svim starosnim grupama, kod oba pola, sa ili bez primjene fibrinolitika i primijećen je unutar 24 sata.

De-eskalacija P2Y12 inhibitora u akutnom koronarnom sindromu

Zamjena snažnijeg inhibitora receptora P2Y12 klopidogrelom u kombinaciji sa aspirinom nakon akutne faze u akutnom koronarnom sindromu, procijenjena je u dvije randomizovane studije koje je sponzorisao istraživač (eng. investigator-sponsored studies, ISS) -TOPIC i TROPICAL-ACS, sa kliničkim ishodom.

Klinička korist obezbijeđena snažnijim inhibitorima P2Y12, tikagrelolom i prasugrelom, u pivotalnim studijama je u vezi sa značajnom redukcijom rekurentnih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu trombozu stenta, infarkt miokarda i urgentnu revaskularizaciju). Mada je korist za ishemiju bila konzistentna tokom prve godine, veće smanjenje u rekurentnosti ishemije nakon akutnog koronarnog sindroma je primijećeno za vrijeme prvih dana od početka terapije. Suprotno, post-hoc analize su pokazale statistički značajno povećanje rizika od krvarenja sa snažnijim inhibitorima P2Y12, koje se pojavljuje pretežno za vrijeme faze održavanja, nakon prvog mjeseca poslije akutnog koronarnog sindroma. TOPIC i TROPICAL-ACS studije su dizajnirane da prouče kako da ublaže događaje krvarenja za vrijeme održavanja efikasnosti.

TOPIC (eng. Timing of Platelet Inhibition after Acute Coronary Syndrome)

Randomizovana, otvorena studija uključivala je pacijente sa ACS koji su zahtijevali perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Pacijenti koji su primali aspirin i snažniji blokator P2Y12 i bez neželjenih događaja tokom mjesec dana su prebačeni na liječenje fiksnom dozom aspirina uz dodatak klopidogrela (de-eskalaciona dualna antitrombocitna terapija (eng. dual antiplatet therapy – DAPT) ili je nastavljen postojeći režim liječenja (nepromijenjen DAPT).

Ukupno je ispitano 645 od 646 pacijenata sa infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI), infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) i nestabilnom anginom (smanjeni DAPT (N=322); nepromijenjen DAPT (N=323)). Praćenje u periodu od godinu dana sprovedeno je kod 316 pacijenata (98,1%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om i 318 pacijenata (98,5%) u grupi sa nepromijenjenim DAPT-om. Medijana praćenja u obje grupe je bila 359 dana. Karakteristike ispitivane kohorte bile su slične u obje grupe.

Primarni parametar praćenja, sastavljen od kardiovaskularne smrti, moždanog udara, urgentne revaskularizacije i BARC (eng. Bleeding Academic Research Consortium) krvarenja ≥2 tokom jedne godine od ACS, se desio kod 43 pacijenta (13,4%) u de-eskalacionoj DAPT grupi i kod 85 pacijenata (26,3%) u nepromijenjenoj DAPT grupi (p < 0,01). Statistički značajna razlika je bila uglavnom u vidu rjeđih događaja krvarenja, bez razlike u parametrima praćenja koji su posljedica ishemije (p = 0,36), dok BARC kravarenja ≥2 su se javljala manje često u de-eskalacionoj DAPT grupi (4,0%), u odnosu na 14,9% u nepromijenjenoj DAPT grupi (p < 0,01). Događaji krvarenja su definisani kao svi BARC koji se javljaju kod 30 pacijenata (9,3%) u de-eskalacionoj DAPT grupi i kod 76 pacijenata (23,5%) u nepromijenjenoj DAPT grupi. (p < 0,01).

TROPICAL-ACS (eng. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ova randomizovana, otvorena studija je uključivala 2610 pacijenata sa biomarker pozitivnim ACS nakon uspješne PCI. Pacijenti su randomizovano primali ili prasugrel 5 ili 10 mg/dan (0-14 dana) (n=1306) ili prasugrel 5 ili 10 mg/dan (0-7 dana), a zatim de-eskalacijom klopidigrel 75 mg/dan (8-14 dana) (n=1304), u kombinaciji sa ASK (<100 mg/dan). Testiranje funkcije trombocita urađeno je 14. dana. Pacijenti liječeni samo prasugrelom su nastavili sa njegovom primjenom još 11,5 mjeseci.

De-eskalacioni pacijenti su podvrgnuti testiranju visoke reaktivnosti trombocita (eng. High Platelet Reactivity – HPR). Ako je HPR≥46 jedinica, pacijenti su eskalirali nazad na prasugrel 5 ili 10 mg/dan 11,5 mjeseci; ako je HPR<46 jedinica, pacijenti nastavljaju sa klopidogrelom 75 mg/dan 11,5 mjeseci. Stoga, vođeni de-eskalacijom pacijenti su primali prasugrel (40%) ili klopidogrel (60%). Svi pacijenti su nastavili sa uzimanjem acetilsalicilne kiseline i bili su praćeni tokom jedne godine.

Primarni parametri praćenja (kombinovana incidenca CV smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i BARC stepena krvarenja ≥2 u 12 mjeseci) je pokazao ne-inferiornost. Jedan događaj je imalo 95 pacijenata (7%) u de-eskalacionoj grupi i 118 pacijenata (9%) u kontrolnoj grupi (p ne-inferiornost = 0,0004). Vođena de-eskalacija nije dovela do povećanja kombinovanog rizika od ishemičnih događaja (2,5% u de-eskalacionoj grupi u odnosu na 3,2% u kontrolnoj grupi; p neinferiornost =0.0115), niti glavnim sekundarnim parametrima praćenja BARC stepena krvarenja ≥2 (5%) u de-eskalacionoj grupi u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p = 0,23). Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC klasa od 1 do 5) je bila 9% (114 događaja) u vođenoj de-eskalacionoj grupi, u odnosu na 11% (137 događaja) u kontrolnoj grupi (p=0,14).

Dvojna antitrombocitna terapija u akutnom manjem ishemijskom moždanom udaru ili umjerenom do visokorizičnom prolaznom ishemijskom napadu

Dvojna antitrombocitna terapija s kombinacijom klopidogrela i ASK kao terapija za prevenciju moždanog udara nakon akutnog manjeg ishemijskog moždanog udara ili umjerenog do visokorizičnog prolaznog ishemijskog napada ispitana je u dvije randomizovane studije sponzorirane od strane ispitivača CHANCE i POINT, s podacima o kliničkoj sigurnosti i efikasnosti.

CHANCE (engl. Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

Randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana klinička studija obuhvatala je 5170 pacijenata kineskog porijekla sa akutnim prolaznim ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili akutnim manjim ishemijskim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Pacijenti su u obje grupe primili ASK 1. dan (s dozom u rasponu od 75 do 300 mg, prema odluci ljekara). Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala klopidogrel i ASK, primili su udarnu dozu klopidogrela od 300 mg 1. dan, nakon čega je slijedila doza klopidogrela od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana, i ASK u dozi od 75 mg dnevno od 2. do 21. dana. Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala samo ASK, primili su placebo oblik klopidogrela od 1. do 90. dana i ASK u dozi od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana

Primarni ishod efikasnosti bio je svaki novi slučaj moždanog udara (ishemijskog ili hemoragijskog) u prvih 90 dana nakon akutnog manjeg ishemijskog moždanog udara ili visokorizičnog prolaznog ishemijskog napada. To se javilo u 212 pacijenata (8,2%) u grupi koja je primala klopidogrel i ASK u poređenju sa 303 pacijenta (11,7%) u grupi koja je primala samo ASK (odnos rizika (HR), 0,68; 95% CI; 0,57 do 0,81; P <0,001). Ishemijski moždani udar javio se kod 204 pacijenta (7,9%) u grupi koja je primala klopidogrel i ASK u poređenju sa 295 (11,4%) u grupi koja je primala samo ASK (HR; 0,67; 95% CI; 0,56 do 0,81; P<0,001). Hemoragijski moždani udar javio se kod 8 pacijenata u obije ispitivane grupe (0,3% svake grupe). Umjereno ili teško krvarenje javilo se kod sedam pacijenata (0,3%) u grupi koja je primala klopidogrel i ASK i kod osam pacijenata (0,3%) u grupi koja je primala samo ASK (P=0,73). Učestalost bilo kojeg slučaja krvarenja iznosila je 2,3% u grupi koja je primala klopidogrel i ASK u poređenju sa 1,6% u grupi koja je primala samo ASK (HR; 1,41%; 95% CI; 0,95 do 2,10; P=0,09).

POINT (engl. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Randomizovana, dvostruko slijepa, multicentrična, placebom kontrolisana klinička studija uključila je 4881 pacijenta iz različitih država s akutnim prolaznim ishemijskim napadom (vrijednost ABCD2 ≥4) ili manjim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Svi pacijenti iz obje grupe primili su ASK od 1. do 90. dana (50-325 mg zavisno od odluke ljekara). Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala klopidogrel, primili su udarnu dozu klopidogrela od 600 mg 1. dan, nakon čega je slijedila doza klopidogrela od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana. Pacijenti koji su nasumično raspoređeni u grupu koja je primala placebo, primili su placebo oblik klopidogrela od 1. do 90. dana.

Primarni ishod efikasnosti bio je komponentni i sastojao se od velikih ishemijskih događaja (ishemijski moždani udar, infarkt miokarda ili smrt zbog ishemijskog vaskularnog događaja) na dan 90. Ovo se javilo kod 121 pacijenta (5,0%) koji su primali klopidogrel i ASK u poređenju sa 160 pacijenata (6,5%) koji su primali samo ASK (HR; 0,75; 95% CI; 0,59 do 0,95; P = 0,02). Sekundarni ishod ishemijskog moždanog udara javio se kod 112 pacijenata (4,6%) koji su primali klopidogrel i ASK u poređenju sa 155 pacijenata (6,3%) koji su primali samo ASK (HR; 0,72; 95% CI; 0,56 do 0,92; P = 0,01). Primarni sigurnosni ishod velikog krvarenja javio se kod 23 od 2432 pacijenata (0,9%) koji su primali klopidogrel i ASK i kod 10 od 2449 pacijenata (0,4%) koji su primali samo ASK (HR 2,32; 95% CI, 1,10 do 4,87; P = 0,02). Manje krvarenje pojavilo se kod 40 pacijenata (1,6%) koji su dobijali klopidogrel i ASK te kod 13 pacijenata (0,5%) koji su dobijali samo ASK (HR; 3,12; 95% CI; 1,67 do 5,83; P < 0,001).

Analiza vremenske raspodjele u studijama CHANCE i POINT

Nastavljanje dvojne antitrombocitne terapije duže od 21 dan nije pokazalo korist u pogledu efikasnosti. Vremenska raspodjela velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom liječenju napravljena je kako bi se analizirao učinak kratkoročne vremenske raspodjele dvojne antitrombocitne terapije.

Tabela 1- Vremenska raspodjela velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja prema uvedenom liječenju u studijama CHANCE i POINT

Atrijalna fibrilacija

ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije programa ACTIVE, uključile su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji su imali bar jedan faktor rizika za vaskularne događaje. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, ispitivači-ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (kao što je varfarin). ACTIVE-A studija je uključila pacijente koji nijesu dobijali antagoniste vitamina K zbog toga što ili nijesu mogli ili nijesu željeli da ih primaju.

ACTIVE-W studija je pokazala da je antikoagulantna terapija antagonistima vitamina K bila efikasnija u odnosu na klopidogrel i ASK.

ACTIVE-A studija (N=7554) je bila multicentrična, randomizovana, duplo-slijepa, placebo kontrolisana studija koja je uporedila klopidogrel 75 mg/dan + ASK (N=3772) u odnosu na placebo + ASK (N=3782). Preporučena doza za ASK je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na terapiji do 5 godina.

Pacijenti randomizovani u ACTIVE program su bili oni sa dokumentovanom atrijalnom fibrilacijom, bilo permanentnom ili sa najmanje 2 epizode intermitentne AF u posljednjih 6 mjeseci, i koji su imali najmanje jedan od sljedećih faktora rizika: životna dob ≥75 godina ili od 55 do 74 godine i: dijabetes melitus koji zahtijeva farmakološku terapiju ili dokumentovani prethodni infarkt miokarda ili dokumentovanu koronarnu bolest srca ili na prethodnoj terapiji sistemske hipertenzije ili prethodni moždani udar, prolazni ishemični napad (TIA) ili ne-CNS sistemski embolus ili sa disfunkcijom lijeve komore sa ejekcionom frakcijom lijeve komore ˂45% ili dokumentovanu perifernu vaskularnu bolest. Prosječni CHADS2 skor je bio 2,0 (interval 0-6).

Glavni kriterijumi za isključivanje pacijenata bili su dokumentovana peptička ulkusna bolest u prethodnih 6 mjeseci; stanje pred intracerebralnu hemoragiju; značajna trombocitopenija (broj trombocita ˂ 50 x 109/l); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima; ili intolerancija na bilo koji od ova dva lijeka.

Sedamdeset i tri procenta (73%) pacijenata uključenih u ACTIVE-A studiju su bili u nemogućnosti da uzimaju antagoniste vitamina K, prema procjeni ljekara ili zbog nemogućnosti da budu pod INR nadzorom, zbog predispozicije za pad/povredu glave ili zbog specifičnog rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara je bila zasnovana na nemogućnosti pacijenta da uzima antagoniste vitamina K.

Populacija pacijenata je uključivala 41,8% žena. Prosječna starost je bila 71 godina, 41,65 pacijenata je bilo starosti ≥75 godina. Ukupno 23,0% pacijenata je dobijalo anti-aritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE inhibitore i 25,4% statine.

Broj pacijenata koji su doživjeli primarni parametar praćenja (vrijeme do prve pojave moždanog udara, infarkt miokarda, ne-CNS sistemski embolizam ili smrt vaskularnog porijekla) je bio 832 (22,1%) u grupi na klopidogrelu + ASK i 924 (24,4%) na placebu + ASA (relativno smanjenje rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013), primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani udari su nastali kod 296 (7,8%) pacijenata koji su dobijali klopidogrel + ASA i 408 (10,8%) pacijenata koji su dobijali placebo + ASK (relativno smanjenje rizika, 28,4%; 95% CI, 16,8% do 38,3%, p=0,00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji povećanja doza kod 86 novorođenčadi ili odojčadi do 24 mjeseca koji su bili pod rizikom od tromboze (PICOLO) dejstvo klopidogrela je procjenjivano pri dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg kod novorođenčadi i odojčadi i 0,15 mg/kg samo kod novorođenčadi. Doza od 0,2 mg/kg je izazivala prosječnu inhibiciju od 49,3% (5 mikroM ADP indukovanu agregaciju trombocita), što odgovara dozi od 75 mg/dan kod odraslih.

U randomizovanoj, duplo-slijepoj studiji sa paralelnim grupama (CLARINET) uključeno je 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanotičnim kongenitalnim srčanim oboljenjem i palijativno zbrinutim sistemsko-pulmonalnim arterijskim šantom i randomizovano na grupe koje su primale klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) ili placebo (n=439), uz konkomitantnu osnovnu terapiju do vremena drugostepene hirurške intervencije. Prosječno vrijeme između palijativne operacije (šant) i prve primjene ispitivanog lijeka je bila 20 dana. Oko 88% pacijenata je dobijalo istovremeno ASA (interval od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike između grupa po pitanju primarnog kombinovanog parametra praćenja koji se sastojao od: smrtnog ishoda, tromboze šanta ili intervencije na srcu prije isteka 120 dana od tromboembolijskog događaja, 89 (19,1%) u grupi na klopidogrelu i 90 (20,5%) u grupi na placebu (vidjeti dio 4.2). Krvarenje je bilo najčešće prijavljivana neželjena reakcija u obje grupe (klopidogrel i placebo), međutim, nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja između grupa. Tokom dugotrajnog praćenja bezbjednosti ove studije 26 pacijenata sa postojećim šantom i uzrastom od godinu dana je dobijalo klopidogrel do uzrasta od 18 meseci. Tokom ovog dugotrajnog praćenja nije bilo novih bezbjednosnih razmatranja.

CLARINET i PICOLO studije su sprovedene primjenom rekonstituisanog rastvora klopidogrela. U studiji relativne bioraspoloživosti kod odraslih rekonstituisani rastvor klopidogrela je pokazao sličan ukupan obim a neznatno veću brzinu resorpcije glavnog (neaktivnog metabolita) u cirkulaciji u odnosu na film tabletu.

Resorpcija

Nakon pojedinačne i ponovljene primjene lijeka (peroralne doze od 75 mg dnevno), klopidogrel se brzo resorbuje. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije osnovnog (nemetabolisanog) lijeka u plazmi (2,2-2,5 nanogram/ml) postiže se za približno 45 minuta od primjene lijeka. Resorpcija iznosi najmanje 50%, procijenjeno je na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela putem urina.

Distribucija

Klopidogrel i glavni cirkulišući (neaktivni) metabolit se vezuju reverzibilno in vitro za proteine u humanoj plazmi (98%, odnosno 94%). Saturacija vezivanja za proteine plazme se ne postiže in vitro u širokom rasponu koncentracija.

Metabolizam

Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše preko dva metabolička puta: 1) posredovan esterazom dovodi do hidrolize u neaktivan derivat karboksilne kiseline i čini 85% cirkulišućih metabolita; 2) posredovan sa više enzima iz grupe citohroma CYP 450 sistema.

Klopidogrel se najprije metaboliše do 2-okso-klopidogrela, intermedijarnog metabolita. Dalji metabolizam 2-okso-klopidogrel intermedijarnog metabolita dovodi do stvaranja aktivnog metabolita, tiol derivata klopidogrela. Aktivni metabolit nastaje uglavnom, putem CYP2C19 uz djelovanje nekoliko drugih CYP enzima, uključujući CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita.

Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta veća poslije pojedinačne udarne doze od 300 mg klopidogrela, u odnosu na 4 dnevne doze održavanja od po 75 mg. Vrijednost Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta nakon doziranja.

Eliminacija

Nakon oralne doze klopidogrela obilježenog sa 14C kod ljudi se približno 50% doze izluči putem urina i oko 46% putem fecesa, u periodu od 120 sati nakon doziranja. Nakon primjene pojedinačne oralne doze od 75 mg poluvrijeme eliminacije klopidogrela je iznosilo 6 sati. Poluvrijeme eliminacije glavnog, cirkulišućeg, neaktivnog metabolita nakon jednokratne i ponovljene primjene je bilo 8 sati.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje i aktivnog metabolita i intermedijarnog metabolita (2-okso-klopidogrela). Farmakokinetika i antitrombocitno dejstvo aktivnog metabolita klopidogrela, mjereni u ex vivo ispitivanjima agregacije trombocita, razlikuju se u zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli obuhvataju 85% alela sa smanjenom funkcijom kod bijelaca i 99% kod Azijata. Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni u opštoj populaciji. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna alela kako je definisano u prethodnom tekstu. Prema objavljenim podacima učestalost iznosi oko 2% kod pripadnika bijele rase, 4% kod pripadnika crne rase i čak 14% za pripadnike žute rase. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

Cross-over studija kod 40 zdravih ispitanika, od kojih je po 10 bilo u svakoj grupi CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, ekstenzivni, srednji i spori), je procijenila farmakokinetske i antitrombocitne odgovore primjenom 300 mg, praćeno dozom od 75 mg/dan i 600 mg, praćeno sa 150 mg/dan, sve tokom ukupno 5 dana (ravnotežna koncentracija). Nije bilo suštinske razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječne inhibicije agregacije trombocita između ultrabrzih, ekstenzivnih i srednjih metabolizera. Kod sporih metabolizera izloženost aktivnom metabolitu je bila smanjena za 63-71%, u odnosu na ekstenzivne metabolizere. Poslije doznog režima 300 mg/75 mg, antitrombocitni odgovori su bili smanjeni kod sporih metabolizera sa srednjom inhibicijom agregacije trombocita (5 mikroM ADP) od 24% (24 sata) i 37% (5. dan), u poređenju sa inhibicijom od 39% (24 sata) i 58% (5. dan) kod ekstenzivnih, odnosno 37% (24 sata) i 60% (5. dan) kod srednjih metabolizera. Kada su spori metabolizeri dobijali dozni režim 600 mg/150 mg izloženost aktivnom metabolitu je bila veća u odnosu na 300 mg/75 mg dozni režim. Dodatno, inhibicija antitrombocitne aktivnosti je bila 32% (24 sata) i 61% (5. dan) i time je bila veća u odnosu na slabe metabolizere koji su dobijali 300 mg/75 mg režim i bili slični drugim grupama CYP2C19 metabolizera koji su dobijali 300 mg/75 mg. Odgovarajući dozni režim za ovu populaciju pacijenata nije utvrđen tokom studija kliničkog ishoda.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta analizi 6 studija (335 ispitanika koji su liječeni klopidogrelom u stanju ravnotežne koncentracije) pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu bila smanjena za 28% za srednje i 72% za spore metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5 mikroM ADP) bila smanjena sa razlikama u inhibiciji od 5,9% i 21,4%, redom, u odnosu na ekstenzivne metabolizere.

Uticaj CYP2C19 genotipa na klinički ishod kod pacijenata na terapiji klopidogrelom nije evaluiran u prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim studijama. Međutim, postoje retrospektivne analize, u kojima je ovaj efekat procijenjen kod pacijenata na terapiji klopidogrelom i kod kojih je genotip određen: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) i ACTIVE-A (n=601), kao i određen broj publikovanih kohortnih studija.

U TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti) kombinovana grupa pacijenata koji su bili ili srednji ili spori metabolizeri je imala veći procenat kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili trombozu stenta, u odnosu na ekstenzivne metabolizere.

U CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon) povećan broj događaja je primijećen samo kod sporih metabolizera u odnosu na ekstenzivne.

U CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije primijećeno povećanje broja događaja zasnovano na metaboličkom statusu.

Nijedna od ovih analiza nije uključivala adekvatan broj ispitanika da bi se mogle utvrditi razlike u ishodu kod sporih metabolizera.

Posebne populacije

Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u sljedećim posebnim grupama pacijenata:

Oboljenja bubrega

Nakon primjene ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita je bila niža (25%) kod ispitanika sa teško narušenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 ml/min) u poređenju sa zdravim ispitanicima. Međutim, produženje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji su primali 75 mg klopidogrela dnevno. Klinička podnošljivost je bila dobra kod svih pacijenata.

Oboljenja jetre

Nakon primjene dnevne doze klopidogrela od 75 mg, u periodu od 10 dana, kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična vrijednostima dobijenim kod zdravih ispitanika koji su primali klopidogrel. Prosječno produženje vremena krvarenja bilo je takođe slično onome kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalencija CYP2C19 alela koji dovode do umjerenog i slabog CYP2C19 metabolizma razlikuje se u zavisnosti od rase/etničke grupe (vidjeti Farmakogenetiku). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za procjenu kliničkog značaja genotipizacije ovog CYP enzima na ishode kliničkih slučajeva u populaciji Azijata.

U pretkliničkim studijama na pacovima i majmunima (baboon), najčešće uočavane promjene bile su promjene funkcije jetre. Doze koje su primjenjivane u ovim studijama bile su 25 puta veće od doza primjenjivanih kod ljudi (75 mg/dan), a promjene na jetri su nastale kao posljedica dejstva na hepatičke metaboličke enzime. Kod ljudi nije zabilježeno ovo dejstvo, pri primjeni klopidogrela u terapijskim dozama.

Pri veoma visokim dozama, u studijama koje su izvođene na pacovima i majmunima, klopidogrel je doveo do gastritisa, gastritičnih erozija i/ili povraćanja.

U studijama kancerogenosti klopidogrel je primjenjivan u dozama do 77 mg/kg u toku 78 nedjelja (studije na miševima), odnosno 104 nedjelje (studije na pacovima) i nije potvrđen kancerogeni potencijal (doze su bile 25 puta veće od terapijskih doza klopidogrela kod ljudi).

Klopidogrel je ispitivan u brojnim in vitro i in vivo studijama genotoksičnosti i nije pokazao genotoksični potencijal.

U studijama na životinjama klopidogrel nije imao uticaj na fertilitet kod pacova (ni kod mužjaka ni kod ženki), a nije imao ni teratogeni potencijal kod pacova i kunića. Kada je klopidogrel davan ženkama pacova u periodu dojenja došlo je do usporenog rasta potomstva. Specifične farmakokinetičke studije sa klopidogrelom obilježenim radioaktivnim ligandom su pokazale da se klopidogrel i metaboliti izlučuju putem mlijeka. Zbog toga se ne može isključiti direktni uticaj (slaba toksičnost) ili indirektni uticaj (smanjena palatabilnost).

Jezgro

Laktoza

Celuloza, mikrokristalna

Skrob, preželatinizovan

Makrogol 6000

Ricinusovo ulje, hidrogenizovano

Film omotač

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Talk

Propilen glikol

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti i vlage.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 film tableta (4 blistera sa po 7 film tableta).

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Klopidogrel, aktivna supstanca lijeka Zyllt, film tableta, pripada grupi ljekova koji se nazivaju antitrombocitni ljekovi. Trombociti (krvne pločice) su veoma male krvne ćelije, koje se pri zgrušavanju krvi međusobno sljepljuju. Sprečavajući ovo sljepljivanje, inhibitori agregacije trombocita smanjuju mogućnost stvaranja ugrušaka krvi (proces koji se naziva tromboza).

Lijek Zyllt je namijenjen odraslim pacijentima u cilju sprečavanja stvaranja krvnih ugrušaka (tromba) u zadebljalim krvnim sudovima (arterijama), u procesu poznatom kao aterotromboza, koji može da dovede do aterotrombotičnih događaja (kao što su moždani udar, srčani udar ili smrt).

Vaš ljekar Vam može propisati ovaj lijek kao pomoć u sprečavanju stvaranja krvnih ugrušaka i smanjenju rizika od nastanka aterotrombotskih događaja zato što:

• imate promjene (zadebljanja, suženja) na arterijama (poznate kao ateroskleroza)
• ste prethodno imali srčani udar, moždani udar ili imate oboljenje poznato kao periferna arterijska bolest, ili
• ste doživeli jak bol u grudima poznat kao „nestabilna angina“ ili „infarkt miokarda“ (srčani udar). U cilju liječenja ovog oboljenja, Vaš ljekar Vam može ugraditi stent u začepljenu ili suženu arteriju kako bi se ponovo uspostavio efikasan protok krvi. Ljekar može da Vam propiše i acetilsalicilnu kiselinu (supstanca koja je prisutna u mnogim ljekovima koji se upotrebljavaju za ublažavanje bolova, snižavanje tjelesne temperature, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi).
• ste imali simptome moždanog udara koji nestaju u kratkom vremenskom periodu (naziva se i prolazni ishemijski napad) ili ishemijski moždani udar blage težine. Ljekar Vam može propisati i acetilsalicilnu kiselinu u roku prva 24 sata.
• ako imate nepravilne otkucaje srca, stanje koje se zove „atrijalna fibrilacija", a ne možete da uzimate ljekove poznate kao „oralni antikoagulansi" (antagonisti vitamina K), koji sprečavaju stvaranje novih ugrušaka i rast već postojećih ugrušaka. Biće Vam rečeno da su za terapiju ovog stanja „oralni antikoagulansi“ djelotvorniji od acetilsalicilne kiseline ili kombinovane primjene klopidogrela i acetilsalicilne kiseline. Ljekar će Vam propisati lijek Zyllt i acetilsalicilnu kiselinu ako ne možete da uzimate „oralne antikoagulanse“, a nemate rizik od pojave velikog krvarenja.

Lijek Zyllt ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na klopidogrel ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka (navedene u dijelu 6);
• Ako imate poremećaj koji može da izazove krvarenje, kao npr. čir u želucu, ili krvarenje u mozgu;
• Ako bolujete od teškog oboljenja jetre.

Ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Zyllt.

Upozorenja i mjere opreza:

Prije početka uzimanja lijeka Zyllt, upozorite svog ljekara ako se neka od sljedećih stanja odnose na Vas:

• ako postoji rizik od krvarenja, kao što je:
• zdravstveno stanje koje sa sobom nosi povećan rizik od unutrašnjeg krvarenja (kao što je čir na želucu);
• poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutrašnjem krvarenju (krvarenje u tkivima, organima ili zglobovima);
• nedavna ozbiljna povreda;
• nedavna hirurška intervencija (uključujući i stomatološke);
• planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološku) u narednih sedam dana.
• ako ste imali tromb (krvni ugrušak) u krvnom sudu koji ishranjuje mozak (ishemijski moždani udar) u prethodnih sedam dana,
• ako imate oboljenje bubrega ili jetre,
• ako ste imali alergijsku reakciju na bilo koji lijek koji ste koristili za liječenje Vaše bolesti, ili
• ako ste imali netraumatsko krvarenje u mozgu u istoriji bolesti.

Dok uzimate lijek Zyllt:

• obavezno morate obavijestiti svog ljekara ako je kod Vas planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološke);
• morate odmah obavijestiti svog ljekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje (poznato pod nazivom trombotička trombocitopenična purpura ili TTP) praćeno povišenom tjelesnom temperaturom i pojavom modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjive velike iscrpljenosti, zbunjenošću, promjenom boje kože ili očiju u žuto (žutica) (Vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ukoliko se povrijedite ili posiječete, možda će za zaustavljanje krvarenja biti potrebno više vremena nego obično. Ova pojava je povezana sa načinom djelovanja lijeka koji uzimate, jer lijek sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posjekotine i povrede, npr. ako se posiječete prilikom brijanja, ova pojava obično nije razlog za brigu. Ipak, ako Vas krvarenje brine, odmah se obratite svom ljekaru (Vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“;
• Vaš ljekar može da Vas uputi da izvršite laboratorijske analize krvi.

Djeca i adolescenti

Lijek Zyllt nije namijenjen za upotrebu kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta, ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se uzimaju bez recepta.

Neki drugi ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka Zyllt i obratno.

Posebno je važno da svog ljekara obavijestite ako uzimate:

• Ljekove koji mogu povećati rizik od krvarenja:
• oralne antikoagulanse, ljekove koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi,
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove, koji se obično koriste za liječenje bolnih i/ili zapaljenskih stanja mišića ili zglobova,
• heparin ili bilo koji drugi lijek koji se primjenjuje putem injekcije, a koristi se za sprečavanje zgrušavanja krvi,
• tiklopidin, drugi antitrombocitni lijek,
• selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (uključujući, ali ne odnoseći se samo na fluoksetin ili fluvoksamin), ljekove koji se uobičajeno koriste za liječenje depresije,
• rifampicin (koristi se za liječenje teških infekcija).
• omeprazol ili esomeprazol, ljekove za liječenje nelagoda u želucu,
• flukonazol, vorikonazol, ljekove koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija,
• efavirenz ili druge antiretrovirusne ljekove (koriste se u terapiji HIV infekcije),
• karbamazepin, lijek koji se koristi za liječenje nekih oblika epilepsije,
• moklobemid, lijek za liječenje depresije,
• repaglinid, lijek za terapiju dijabetesa (šećerne bolesti),
• paklitaksel, lijek za terapiju raka (malignih tumora),
• opioidi: dok ste na terapiji klopidogrelom, obavijestite o tome svog ljekara prije nego što propiše neke opioide (koriste se za liječenje teških bolova).
• rosuvastatin (lijek koji se koristi za snižavanje holesterola).

Ako ste osjetili jak bol u grudima (nestabilna angina ili srčani udar), prolazni ishemijski napad ili ishemijski moždani udar blage težine, ljekar Vam može propisati lijek Zyllt u kombinaciji s acetilsalicilnom kiselinom, supstancom prisutnom u mnogim ljekovima za ublažavanje bola i snižavanje tjelesne temperature. Povremeno uzimanje acetilsalicilne kiseline (ne više od 1000 mg za 24 sata) generalno ne izaziva probleme, ali o produženom uzimanju u drugim okolnostima treba da razgovarate sa ljekarom.

Uzimanje lijeka Zyllt sa hranom ili pićem

Lijek Zyllt se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ne preporučuje se primjena lijeka Zyllt tokom trudnoće.

Ako ste trudni ili pretpostavljate da ste trudni, morate o tome obavijestiti svog ljekara ili farmaceuta prije nego što počnete da koristite lijek Zyllt. Ako zatrudnite tokom primjene lijeka Zyllt, odmah obavijestite o tome svog ljekara, pošto se primjena klopidogrela u toku trudnoće ne preporučuje.

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek Zyllt.

Ako dojite ili planirate da dojite, posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Uticaj lijeka Zyllt na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Klopidogrel ne utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Zyllt

Lijek Zyllt sadrži laktozu i ricinusovo ulje

Ukoliko Vam je ljekar rekao da ne podnosite neke vrste šećera (npr. laktozu), prije uzimanja ovog lijeka obratite se svom ljekaru.

Lijek Zyllt sadrži ricinusovo ulje koje može izazvati stomačne tegobe i dijareju (proliv).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena doza lijeka Zyllt, uključujući i pacijente koji imaju stanje koje se zove atrijalna fibrilacija (nepravilan rad srca), je jedna tableta lijeka Zyllt od 75 mg dnevno, uzeta oralno, sa hranom ili bez nje, u isto vrijeme svakoga dana.

Ako ste imali jak bol u grudima (nestabilna angina ili srčani udar), ljekar Vam na početku terapije može dati jednu dozu od 300 mg ili 600 mg klopidogrela (4 ili 8 tableta od 75 mg). Nakon toga se primjenjuje uobičajena doza, tj. jedna film tableta od 75 mg na dan, koju treba uzeti svakog dana u isto vrijeme, sa hranom ili bez nje.

Ako ste imali simptome moždanog udara koji nestaju u kratkom vremenskom periodu (stanje poznato kao prolazni ishemijski napad) ili ishemijski moždani udar blage težine, ljekar Vam na početku liječenja može jednokratno dati 300 mg lijeka Zyllt (4 tablete od po 75 mg). Nakon toga, preporučena doza lijeka Zyllt je jedna tableta od 75 mg dnevno, kao što je opisano iznad, s acetilasalicilnom kiselinom tokom 3 sedmice. Nakon toga, ljekar će Vam propisati ili samo Zyllt ili samo acetilsalicilnu kiselinu.

Ne prekidajte terapiju klopidogrelom bez savjeta ljekara.

Ako ste uzeli više lijeka Zyllt nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više tableta od onoga što Vam je preporučeno (predoziranje) ili je neko drugi slučajno uzeo Vaš lijek, odmah se obratite Vašem ljekaru, ili najbližoj zdravstvenoj ustanovi zbog povećanog rizika od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Zyllt

Nikada ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu lijeka!

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Zyllt, ali ste se sjetili u toku 12 sati od uobičajenog vremena kada ga uzimate, odmah uzmite jednu tabletu i nastavite sa uzimanjem lijeka u uobičajeno vrijeme.

Ako je prošlo više od 12 sati od kada ste uzeli posljednju dozu lijeka Zyllt, jednostavno uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili dozu koju ste zaboravili da popijete.

Ako prestanete da uzimate lijek Zyllt

Ne prekidajte liječenje lijekom Zyllt bez savjeta Vašeg ljekara!

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Zyllt može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom ljekaru u slučaju da se kod Vas javi:

• povišena tjelesna temperatura, znakovi infekcije ili pretjerano zamaranje. To mogu biti znaci smanjenja broja određenih krvnih ćelija, koje se javlja rijetko,
• znakovi poremećaja funkcije jetre kao što su žuta prebojenost kože i/ili beonjača (žutica) koji mogu ali ne moraju biti udruženi sa konfuzijom (zbunjenost) i/ili potkožnim krvarenjem koje se javlja u obliku crvenih tačkica (vidjeti dio 2 ,,Upozorenja i mjere opreza“),
• oticanje usana ili promjene na koži, kao što su osip i svrab, kao i plikova po koži (ovo mogu biti znaci alergijske reakcije).

Neželjeno dejstvo koje se najčešće javlja pri primjeni lijeka Zyllt je krvarenje.

Krvarenje se može javiti kao krvarenje u želucu ili crijevima, pojava modrica, podliva, (neuobičajeno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenja iz nosa, pojava krvi u mokraći. U malom broju slučajeva zabilježena su i krvarenja u oku, unutar glave, u plućima ili zglobovima.

Ako se tokom uzimanja lijeka Zyllt javi dugotrajno krvarenje

Ako se posiječete ili povrijedite, za zaustavljanje krvarenja može biti potrebno nešto više vremena. Ova pojava je povezana sa načinom djelovanja lijeka, s obzirom da on sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posjekotine ili povrede, na primjer kad se posiječete prilikom brijanja, obično nema razloga za brigu. Ipak, ako Vas Vaše krvarenje zabrinjava, odmah se obratite svom ljekaru (vidjeti dio 2 „Upozorenja i mjere opreza“).

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti su:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

proliv, bol u stomaku, otežano varenje, gorušica.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

glavobolja, čir na želucu, povraćanje, mučnina, zatvor, gasovi u želucu ili crijevima, osip, svrab, vrtoglavica, osjećaj mravinjanja i trnjenja.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

vertigo (vrtoglavica), uvećanje dojki kod muškaraca.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

žutica, jak bol u stomaku praćen bolom u leđima ili bez njega, povišena tjelesna temperatura, problemi sa disanjem ponekad praćeni kašljem, generalizovane alergijske reakcije (npr. osjećaj vrućine po cijelom tijelu sa iznenadnom nelagodnošću do nesvjestice), oticanje u usnoj duplji, plikovi po koži, kožne alergijske reakcije, zapaljenje usne duplje (stomatitis), pad krvnog pritiska, zbunjenost, halucinacije, bol u zglobovima, bol u mišićima, poremećaji ili gubitak čula ukusa.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka): reakcije preosjetljivosti sa bolovima u grudnom košu ili stomaku, simptomi niskih vrijednosti šećera u krvi koji ne prolaze.

Osim toga, Vaš ljekar može da utvrdi i promjene u rezultatima laboratorijskih analiza krvi i mokraće.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte u originalnom pakovanju zaštićeno od svjetlosti i vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Zyllt

• Aktivna supstanca je klopidogrel. Svaka film tableta sadrži 75 mg klopidogrela u obliku klopidogrel hidrogensulfata.
• Pomoćne supstance u jezgru tablete su: laktoza; celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; makrogol 6000; ricinusovo ulje, hidrogenizovano.
• Pomoćne supstance u film omotaču tablete su: hipromeloza (E 464); titan dioksid (E171); gvožđe oksid, crveni (E172); talk; propilen glikol.

Kako izgleda lijek Zyllt i sadržaj pakovanja

Zyllt, 75 mg, film tablete su okrugle, bikonveksne i ružičaste boje. Lijek Zyllt je dostupan u blisterima sa po 7 film tableta, a svaka kutija sadrži ukupno 28 (4x7) film tableta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

DSD "KRKA, d. d., Novo mesto" - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Krka d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Krka - Farma d.o.o., V. Holjevca 20/E, 10450 Jastrebarsko, Hrvatska

Krka-Polska Sp. z.o.o., Ul. Ròwnoległa 5, 02-235 Warszawa, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/589 - 1433 od 08.02.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar 2023. godine