CLOPIGAL® 75mg film tableta

Prevencija aterotrombotskih događaja

Klopidogrel je indikovan kod:

• odraslih pacijenata koji su pretrpjeli infarkt miokarda (u rasponu od nekoliko dana do najviše 35 dana), ishemijski moždani udar (u rasponu od 7 dana do najviše 6 mjeseci) ili kod pacijenata kod kojih je potvrđena bolest perifernih arterija,
• odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:

- akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući pacijente koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK),

- akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta, u kombinaciji sa ASK kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje trombolitičkom terapijom.

Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj fibrilaciji

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, koji nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju nizak rizik za nastanak krvarenja, klopidogrel je indikovan u kombinaciji sa ASK, za prevenciju aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući i moždani udar.

Za dodatne informacije pogledati dio 5.1.

Doziranje

Odrasli i stariji pacijenti

Klopidogrel se daje u vidu jednokratne dnevne doze od 75 mg.

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom:

• akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg i nastaviti sa 75 mg jedanput dnevno (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg). S obzirom da su više doze ASK bile povezane sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još nije formalno utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 mjeseci, a najveći učinak zabilježen je u trećem mjesecu liječenja (vidjeti dio 5.1),
• akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta: terapiju klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa ASK, sa ili bez trombolitičke terapije, i nastaviti sa 75 mg jedanput dnevno. Kod pacijenata starijih od 75 godina, terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti kombinovane terapije klopidogrelom i ASK, u trajanju dužem od četiri nedjelje, pod ovim okolnostima nijesu ispitivani (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primijeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju ASK (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (vidjeti dio 5.1).

Ukoliko se propusti doza:

• Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja lijeka: pacijent treba odmah da uzme lijek, a sljedeću dozu treba da uzme prema uobičajenom rasporedu.
• Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme prema uobičajenom rasporedu, u predviđeno vrijeme i bez dupliranja doze lijeka.

Pedijatrijska populacija

Klopidogrel ne treba primjenjivati kod djece, zbog nedovoljnih podataka o efikasnosti (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapijsko iskustvo u primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu, je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek se može uzimati uz hranu ili nezavisno od nje.

• preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci u sastavu lijeka navedenih u dijelu 2 ili dijelu 6.1,
• teška insuficijencija jetre,
• aktivno patološko krvarenje, kao što je krvarenje kod peptičkog ulkusa ili intrakranijalno krvarenje.

Krvarenje i hematološki poremećaji

Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih dejstava, bez odlaganja se mora prekontrolisati krvna slika i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja (vidjeti dio 4.8). Kao i drugi antiagregacioni ljekovi, i klopidogrel se mora oprezno primjenjivati kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od pojačanog krvarenja zbog traume, hirurške intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji u terapiji dobijaju acetilsalicilnu kiselinu, heparin, inhibitore glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove, uključujući Cox-2 inhibitore ili selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI). Treba pažljivo pratiti pojavu bilo kakvih znakova krvarenja kod ovih pacijenata, uključujući okultno krvarenje, a naročito tokom prve nedjelje primjene lijeka i/ili poslije invazivne kardiološke procedure ili operacije. Ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulansa, jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Ukoliko je kod pacijenta planirana elektivna hirurška intervencija, a antiagregacioni efekat privremeno nije poželjan, upotrebu klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije intervencije. Prije planiranja bilo koje hirurške intervencije i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek, pacijenti treba da obavijeste svog ljekara ili stomatologa da uzimaju klopidogrel. Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja i mora se oprezno primjenjivati kod pacijenata sa lezijama koje su sklone krvarenju (posebno gastrointestinalnim i intraokularnim).

Pacijente koji uzimaju klopidogrel (sam ili u kombinaciji sa ASA), treba upoznati da je potrebno duže vrijeme za zaustavljanje krvarenja nego što je uobičajeno, i da o svakom neočekivanom krvarenju (u pogledu mjesta ili trajanja) obavijeste svog ljekara.

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) je veoma rijetko registrovana kod pacijenata koji se liječe klopidogrelom, ponekad poslije vrlo kratke primjene. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, praćenih neurološkim smetnjama, disfunkcijom bubrega ili groznicom. TTP je potencijalno fatalno oboljenje koje zahtijeva hitne mjere liječenja, uključujući plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Pri primjeni klopidogrela je zabilježena pojava stečene hemofilije. U slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV), sa krvarenjem ili bez njega, treba uzeti u obzir mogućnost postojanja stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju liječiti ljekari specijalisti, a primjena klopidogrela se mora obustaviti.

Skorašnji ishemijski moždani udar

Zbog nedostatka podataka, ne preporučuje se upotreba klopidogrela u prvih 7 dana nakon akutnog ishemijskog moždanog udara.

Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19)

Farmakogenetika: Kod pacijenata koji sporo metabolišu ljekove preko izoenzima CYP2C19 (poor CYP2C19 metabolisers), primjena klopidogrela u preporučenoj dozi daje manje aktivnih metabolita i ispoljava slabiji efekat na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenta.

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija nije razjašnjen. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela sa ljekovima koji su jaki ili umjereni inhibitori enzima CYP2C19 (vidjeti dio 4.5 za listu CYP2C19 inhibitora, vidjeti i dio 5.2).

Ukrštena alergijska reaktivnost sa tienopiridinima

Pacijente treba ispitati radi postojanja preosjetljivosti na tienopiridine (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), s obzirom da je zabilježena ukrštena alergijska reakcija sa tienopiridinima (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu dovesti do pojave blagih do teških alergijskih reakcija, kao što su osip, angioedem ili hematološke ukrštene alergijske reakcije, kao što su trombocitopenija i neutropenija. Pacijenti koji su ranije imali reakcije preosjetljivosti i/ili hematološke reakcije na jedan od tienopiridina mogu imati povećan rizik od razvoja iste ili neke druge reakcije na ostale tienopiridine. Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Iskustvo sa primjenom klopidogrela kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno. Zbog toga se kod ovih pacijenata klopidogrel mora primjenjivati s oprezom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, a koji su skloni krvarenju, iskustvo sa primjenom klopidogrela je ograničeno. Zato se kod ovih pacijenata klopidogrel mora davati s oprezom (vidjeti dio 4.2).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena klopidogrela u dozi od 75 mg/dan ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina, niti mijenja vrijednost Internacionalnog Normalizovanog Odnosa (INR) kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena klopidogrela sa varfarinom povećava rizik od pojave krvarenja zbog nezavisnih dejstava na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa

Klopidogrel treba davati oprezno kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteinskih IIb/IIIa receptora (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilna kiselina (ASK)

ASK nije uticala na klopidogrelom posredovanu inhibiciju ADP–indukovane agregacije trombocita, dok je klopidogrel pojačavao efekat ASK na agregaciju trombocita indukovanu kolagenom. Ipak, istovremena primjena 500 mg ASK, dva puta dnevno, tokom jednog dana, nije značajno produžila vrijeme krvarenja indukovano uzimanjem klopidogrela. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, koja može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga se preporučuje oprez pri istovremenoj upotrebi ova dva lijeka (vidjeti dio 4.4). Ipak, klopidogrel i ASK su istovremeno primjenjivani čak i do godinu dana (vidjeti dio 5.1).

Heparin

U kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima, upotreba klopidogrela nije zahtijevala modifikovanje doze heparina, niti je mijenjala dejstvo heparina na koagulaciju. Istovremena primjena heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita indukovanu klopidogrelom .

Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina, koja može povećati rizik od krvarenja. Zato se istovremena upotreba ova dva lijeka mora sprovoditi veoma oprezno (vidjeti dio 4.4).

Trombolitici

Procjena bezbjednosti istovremene primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin nespecifičnih trombolitika i heparina, obavljena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj koja je uočena pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.8).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)

U kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena klopidogrela i naproksena dovela je do povećanja okultnog gastrointestinalnog krvarenja. Zbog nepostojanja studija interakcija sa ostalim NSAIL, za sada nije jasno da li povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja postoji kod svih NSAIL.

Shodno tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i ljekova iz grupe NSAIL, uključujući i Cox-2 inhibitore (vidjeti dio 4.4).

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI)

S obzirom da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istovremenu primjenu SSRI i klopidogrela treba sprovoditi s oprezom.

Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija je nejasan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji su snažni ili umjereni CYP2C19 inhibitori treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4 i dio 5.2).

Ljekovi koji su jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 su na primjer omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.

Inhibitori protonske pumpe (IPP)

Omeprazol primijenjen u dozi od 80 mg dnevno, ili primjenjen istovremeno s klopidogrelom, ili s razmakom od 12 sati između primjene dva lijeka, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano s oslabljenom inhibicijom agregacije trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). Esomeprazol bi vjerovatno dao iste interakcije sa klopidogrelom.

Protivurječni podaci o kliničkom značaju ovih farmakokinetičkih (FK)/farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu značajnih kardiovaskularnih događaja zabilježeni su kako u opservacionim tako i u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotreba sa omeprazolom ili ezomeprazolom bi trebalo izbjegavati (vidi dio 4.4.).

Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela zabilježeno je kod pantoprazola i lansoprazola.

Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene primjene pantoprazola u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od 15% odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može primjenjivati istovremeno s pantoprazolom.

Nema dokaza da ostali ljekovi koji regulišu gastrički aciditet, kao što su H2 blokatori ili antacidi, utiču na antiagregacionu aktivnost klopidogrela.

Ostali ljekovi

Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa istovremenom primjenom klopidogrela i drugih ljekova, kako bi se utvrdile potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. Pri istovremenoj primjeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom, ili kombinacijom atenolol-nifedipin, nijesu uočene klinički značajne farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primjena fenobarbitala ili estrogena.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri njihovoj istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci iz CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koje metaboliše CYP2C9, bezbjedno mogu primjenjivati istovremeno sa klopidogrelom.

Osim gore navedenih podataka o specifičnim interakcijama sa ljekovima, nijesu sprovedene studije interakcije klopidogrela sa nekim drugim ljekovima, koji se obično koriste kod pacijenata sa aterotrombotičkom bolešću. Međutim, pacijenti uključeni u kliničke studije sa klopidogrelom, istovremeno su primali čitav niz različitih ljekova, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, preparate za snižavanje nivoa holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući insulin), antiepileptike i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa, bez dokaza o klinički značajnim neželjenim interakcijama.

Trudnoća

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primjeni klopidogrela kod trudnica, preporučuje se, kao mjera predostrožnosti, da se ne koristi klopidogrel za vrijeme trudnoće.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrionalni/ fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje humanim mlijekom. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Kao mjeru predostrožnosti, dojenje bi trebalo prekinuti za vrijeme terapije ovim lijekom.

Fertilitet

U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost.

Klopidogrel nema, ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Procjena bezbjednosti klopidogrela ispitana je na više od 44.000 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama, uključujući i više od 12.000 pacijenata koji su terapiju primali godinu dana i duže. U CAPRIE studiji, uopšteno, podnošljivost klopidogrela u dnevnoj dozi od 75 mg bila je slična podnošljivosti ASA u dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i rase pacijenata. U daljem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva registrovana u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Pored iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su registrovana i na osnovu spontanog prijavljivanja.

Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog praćenja, s tim što je u postmarketinškom periodu najčešće zabilježeno tokom prvog mjeseca terapije.

U studiji CAPRIE, kod pacijenata koji su se liječili klopidogrelom ili ASK, ukupna incidenca krvarenja iznosila je 9,3 %. Učestalost pojave slučajeva teških krvarenja bila je slična za klopidogrel i ASK.

U CURE studiji, nije bilo povećanja učestalosti velikih krvarenja sa kolopidogrelom i ASK u periodu od 7 dana poslije operacije koronarnog bajpasa među pacijentima koji su terapiju prekinuli više od 5 dana prije operacije. Kod pacijenata koji su na terapiji ostali u periodu unutar 5 dana prije operacije bajpasa, učestalost događaja je iznosila 9,6% za kombinaciju klopidogrel+ASK, odnosno 6,3% za placebo+ASK.

U studiji CLARITY, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi sa klopidogrelom + ASA, naspram grupe sa placebom + ASA. Učestalost velikih krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe pacijenata definisane prema njihovim polaznim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili

heparinske terapije.

U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili moždanih krvarenja bila je niska i slična u obje grupe.

U ACTIVE-A studiji, učestalost pojave velikih krvarenja je bila veća u grupi koja je koristila klopidogrel+ASK u odnosu na grupu koja je koristila placebo+ASK (6,7% prema 4,3%). Velika krvarenja su kod obje grupe bila uglavnom ekstrakranijalnog porekla (5,3% u klopidogrel+ASK grupi; 3,5% u placebo+ASK grupi), uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% prema 1,8%). Zabilježena je povećana učestalost pojave intrakranijalnog krvarenja u grupi koja je koristila klopidogrel +ASK u odnosu na grupu koja je koristila placebo+ASK (1,4% prema 0,8%). Nije bilo statistički značajnih razlika u poređenju učestalosti fatalnog krvarenja (1,1% u klopidogrel+ASK grupi i 0,7% u placebo+ASK grupi) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% prema 0,6%) između grupa.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, koja su se javila i tokom kliničkih studija, ali i ona spontano prijavljivana, navedena su u sljedećoj tabeli. Njihova učestalost definisana je na sljedeći način: često (≥1/100, <1/10), povremeno ≥1/1.000, ≤1/100), rijetko (≥1/10.000, <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može biti procijenjena na osnovu raspoloživoh podataka). U okviru svakog organskog sistema, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

* informacije o klopidogrelu sa učestalošću pojave definisanom kao „nepoznato“

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a,

81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produženja vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija. U slučaju krvarenja, savjetuje se uvođenje odgovarajuće terapije.

Nije poznat antidot za farmakološko dejstvo klopidogrela. Ako je potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može da otkloni efekte klopidogrela.

Farmakoterapijska grupa:

Antikoagulansi - Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC kod:

B01AC04

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y12 receptore na trombocititma i na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije glikoproteina IIb/IIIa kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Usljed ireverzibilnog vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj inhibicije traje čitavo vrijeme njihovog života u plazmi (oko 7 – 10 dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se poslije vremena potrebnog za izmjenu trombocita. Agregacija trombocita izazvana agonistima različitim od ADP je takođe inhibirana blokadom stimulacije agregacije oslobođenim ADP-om.

S obzirom da aktivni metabolit nastaje putem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti inhibirani od strane drugih ljekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti.

Farmakodinamski efekti

Ponovljene doze od 75 mg dnevno uzrokuju snažnu inhibiciju ADP-om posredovane agregacije trombocita od prvog dana; to se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, prosječni nivo inhibicije, sa dozom od 75 mg dnevno, iznosio je između 40 % i 60 %. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja obično su se postepeno vraćali na početne vrijednosti tokom 5 dana nakon prekida uzimanja lijeka.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivane su u 5 dvostruko slijepih studija koje su uključivale preko 88.000 pacijenata: studija CAPRIE poredila je primjenu klopidogrela i ASK, a studije CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A su poredile klopidogrel sa placebom; oba medicinska proizvoda su davana u kombinaciji sa ASA i drugim standardnim terapijama.

Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljena periferna arterijska bolest

Studija CAPRIE je uključivala 19.185 pacijenata sa aterotrombozom koja se manifestovala nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili razvijenom perifernom arterijskom bolešću (PAD). Pacijenti su randomizovani u dvije grupe i dnevno su dobijali 75 mg klopidogrela ili 325 mg ASK. Pacijenti su praćeni tokom 1 do 3 godine. U podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Klopidogrel je, u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave novih ishemijskih događaja (krajnji ishod kao kombinacija infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U statističkoj analizi (“intention to treat analysis”), u grupi koja je primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je primala ASK 1.020 događaja [relativno smanjenje rizika (RRR) 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1.000 pacijenata liječenih tokom 2 godine dolazi dodatnih 10 pacijenata (CI: 0 do 20) kod kojih je spriječeno javljanje novog ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog krajnjeg ishoda nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela (5,8%) i ASK (6,0%).

Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i periferna arterijska bolest - PAD) pokazala je da je najveća korist od ovog lijeka bila (dostižući statističku značajnost na nivou p=0,003) kod pacijenata uključenih u ispitivanje zbog PAD (posebno onih koji su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2), a manja (ne statistički značajno različita od efekta ASK) kod pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do 18,7 [p=0.258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni isključivo na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK (RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7[p=0,639]). Osim toga, analiza podgrupa prema starosti upućuje na to da je korist od primjene klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi kod onih mlađih od 75 godina.

S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati procjenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, ostalo je nejasno da li su razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama stvarne, ili slučajne.

Akutni koronarni sindrom

U CURE studiju je uključeno 12.562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju posljednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sljedećih pokazatelja: promjene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povišene vrijednosti srčanih enzima ili vrijednosti troponina I ili T najmanje dvostruko veće od gornje granice normalnih. Pacijenti su randomizovani u grupu koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg, dnevno, N=6,259) ili grupu koja je dobijala placebo (N=6,303).

U obije grupe terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASA (75-325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom. Pacijenti su liječeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji, 823 (6,6%) pacijenata je istovremeno dobijalo i terapiju antagonistom receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparini su primijenjeni kod više od 90% pacijenata. Istovremena primjena heparina nije značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe koja je dobijala klopidogrel i grupe koja je dobijala placebo.

Broj pacijenata koji su imali primarni kombinovani ishod [kardiovaskularna (CV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] u grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi na klopidogrelu (17% RRR kod konzervativno liječenih pacijenta, 29% RRR za pacijente podvrgnute perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, a 10% RRR kad je pacijentima urađen koronarni arterijski bajpas).

Novi kardiovaskularni događaji su prevenirani sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), tokom studijskih perioda od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9, odnosno 9-12 mjeseci. Tako se korisni efekat, u grupi liječenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije povećavao posle 3. mjeseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao (vidjeti dio 4.4).

Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata kod kojih se javio drugi primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 1.187 (18,8%) u grupi liječenoj placebom, što predstavlja smanjenje relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,00005) u grupi koja je dobijala klopidogrel. Korist od primjene klopidogrela potiče uglavnom od značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala placebo]. Nije primijećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q talasa, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) nijesu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, kod 2.172 pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiju) kod kojih je postavljan stent (Stent-CURE), podaci post-hoc analize su pokazali da je klopidogrel po pitanju pojave ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt,infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog ko-primarnog krajnjeg ishoda (CV smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) klopidogrel je takođe pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 23,9% u odnosu na placebo. Osim toga, bezbjednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtijevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u cjelini.

Korisni efekti primjene klopidogrela bili su nezavisni od drugih akutno ili dugoročno primijenjenih ljekova (kao što su heparini/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75-325 mg dnevno).

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta, bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivane su u dvije randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije: CLARITY i COMMIT.

U CLARITY studiju je uključeno 3.491 pacijenta koji su se javili unutar 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta, koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su

dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, n=1 752) ili placebo (n=1 793); oba u kombinaciji sa ASA (udarna doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), fibrinolitičkim agensom, i po potrebi, heparinom. Pacijenti su praćeni tokom 30 dana. Primarni ishod bio je pojava kombinacije okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni ishod ili ponovni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija, primarni ishod bila je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je dobijalo fibrinolitičke ljekove (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine.

Primarni ishod je zabilježen kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i 36% smanjenja rizika u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom vezano za smanjenje okluzije arterije odgovorne za

infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primijenjenog fibrinolitika ili heparina.

COMMIT studija, sa 2x2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45.852 pacijenta koji su se javili unutar 24 sata od pojave simptoma koji upućuju na infarkt miokarda, što je podržano poremećajima na EKG nalazu (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve grane). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22.961) ili placebo (n=22 .891) u kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Primarni krajnji ishodi su bili smrt usljed bilo kog uzroka i pojava prvog ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starosti ≥60 godina (26% ≥70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju.

Klopidogrel je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutno smanjenje od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovaj korisno dejstvo se javilo kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola, sa ili bez istovremene primjene fibrinolitika, a primijećeno je već nakon 24 sata.

Atrijalna fibrilacija

ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije u ACTIVE programu, uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (AVK), kao što je varfarin. U ACTIVE-A studiju uključivani su pacijenti koji nisu bili u stanju ili nijesu željeli da dobiju terapiju AVK. ACTIVE-W studija pokazala je da je liječenje zajedno sa antagonistima vitamina K efikasnije od klopidogrela i ASK.

ACTIVE-A studija (N=7.554) je bila multicentrična, randomizirana, duplo slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila klopidogrel 75 mg/dan+ASA (N=3.772) i placebo+ASA (N=3.782). Preporučena doza ASA je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na terapiji do 5 godina.

Pacijenti randomizovani u ACTIVE programu imali su dokazanu AF tj. ili postojeću AF ili najmanje dvije epizode intermitentne AF u posljednjih 6 mjeseci, i imali su najmanje jedan od navedenih faktora rizika: starost ≥ 75 godina ili starost 55 do 74 godine sa dijabetes melitusom koji se mora liječiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji usljed sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni ishemični atak (TIA) ili sistemski embolus van CNS; lijeva ventrikularna disfunkcija sa lijevom ventrikularnom ejakulacijskom frakcijom <45%; ili dokazanu perifernu vaskularnu bolest. Prosječni CHADS2 skor bio je 2.0 (na skali 0-6).

Glavni kriterijumi za isključivanje pacijenata bili su: dokumentovani peptički ulkus u toku zadnjih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita < 50 x109/L); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili netolerancija prema bilo kojoj od dvije komponente.

Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uključeni u studiju ACTIVE-A nijesu smijeli da uzimaju terapiju AVK zbog procjene ljekara, imali su neodgovarajuće vrijednosti INR (International Normalized Ratio) pri praćenju, predispoziciju da padnu ili povrijede glavu, ili specifične rizike od krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara zasnivala se na nespremnosti pacijenata da primijene antagoniste vitamina K.

U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosjek godina bio je 71 godina, 41,6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. Ukupno 23% pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54,6% ACE inhibitore i 25,4% statine.

Broj pacijenata koji su dosegli primarni ishod (vrijeme do prve pojave moždanog udara, IM, sistemske embolije van CNS ili smrti vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je liječena klopidogrelom+ASK i 924 (24,4%) u grupi placebo+ASK (redukcija relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara.

Moždani udar se pojavio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su liječeni klopidogrelom+ASA i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo+ASK (redukcija relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16,8% do 38,3%; p=0.00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji s postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno 86-oro novorođenčadi ili djece uzrasta do 24 mjeseca pod rizikom od tromboze (PICOLO studija), procjenjivano je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg tjelesne mase kod novorođenčadi i djece do dvije godine starosti, a u dozi od 0,15 mg/kg tjelesne mase samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 mg/kg tjelesne mase, postignuta je prosječna inhibicija od 49,3%(5 μM ADP-om indukovane agregacije trombocita), što je uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod odraslih pacijenata koji su klopidogrel primjenjivali u dozi od 75 mg dnevno.

U randomizovanoj, duplo slijepoj studiji (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom kongenitalnom bolešću srca, ublaženom sistemsko-pulmonarnim arterijskim šantom, podijeljeno je nasumično u dvije paralelne grupe, od kojih je jedna primala klopidogrel 0,2 mg/mL (n= 467), a druga placebo (n=439) uz istovremenu primjenu već postojeće terapije do druge faze hirurškog zahvata. Vrijeme između ublažavanja bolesti šantom i prve primjene ispitivanog lijeka iznosilo je u prosjeku 20 dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike među grupama u pogledu primarnih zajedničkih ishoda smrti, tromboze šanta ili srčane intervencije u periodu od 120 dana od tromboembolijskog događaja ((89 [19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo grupu) (vidjeti odjeljak 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placebu i na klopidogrelu; međutim, nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbjednosti u studiji, 26 pacijenata starosti jedne godine, koji su još uvijek imali šant, primalo je klopidogrel sve do 18 mjeseci starosti. Nijesu zapaženi novi podaci u pogledu bezbjednosti tokom ovog dugoročnog praćenja.

Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti lijeka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je sličan obim i nešto veću brzinu resorpcije od glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom.

Resorpcija

Poslije pojedinačne i ponovljene primjene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi (oko 2,2-2,5 nanograma/mL poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg) javljaju se oko 45 minuta nakon primjene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela urinom, procijenjeno je da se najmanje 50% unijete doze lijeka resorbuje.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit reverzibilno se vezuju in vitro za humane proteine plazme (98%, odnosno 94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno unutar širokog opsega koncentracija.

Metabolizam

Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše pomoću dva osnovna metabolička puta: jedan posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize lijeka u neaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi put je posredovan sa više izoenzima P450. Klopidogrel se prvo metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi u aktivni metabolit tiolni derivat klopidogrela. Ovaj metabolički put in vitro je posredovan putem CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 and CYP2B6. Aktivni tiolni metabolit, koji je izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita.

Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta viša nakon jednokratne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon četvorodnevne primjene doze održavanja od 75 mg.Vrijednost Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta nakon doziranja.

Eliminacija

Poslije uzimanja oralne doze 14C obilježenog klopidogrela, približno 50% unijete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu od 120 sati poslije uzimanja lijeka. Poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvrijeme eliminacije klopidogrela je oko 6 sati. Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati nakon primjene pojedinačne doze i kod ponovljenog doziranja.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog metabolita 2-okso klopidogrela. Farmakokinetika i antitrombocitni učinak aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmjereno u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje se u zavisnosti od genotipa za enzim CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod bijelaca (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod bijelaca, 4% kod crnaca i 14% kod Kineza.

Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

U ukrštenoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen je farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg, nakon čega je slijedila doza od 75 mg/dan, i doze od 600 mg, nakon čega je slijedila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nijesu zapažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije agregacija trombocita (IPA) među ultrabrzim, brzim i umjerenim metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, antitiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa srednjom vrijednošću IPA (5μM ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (dan 5) u poređenju sa vrijednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za umjerene metabolizere. Kad su slabi metabolizeri primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metabolitu bila je veća nego kod režima doziranja od 300 mg/75mg. Dodatno, vrijednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera koji su primili doze od 300 mg/75 mg i slično je ostalim grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali doze od 300 mg/75 mg.

U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 pacijenata liječenim klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% za umjerene metabolizere, a 72% za slabe metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5μM ADP) smanjena s razlikama za vrijednost IPA-e od 5,9%, odnosno 21,4% u poređenju sa brzim metabolizerima.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata liječenih klopidogrelom nije procjenjivan u prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, postoji veći broj retrospektivnih analiza za procjenu ovog efekta kod pacijenata liječenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), i ACTIVE-A (n=601), kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umjerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboza stenta, u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera, u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na metabolizerskom statusu.

Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera.

Posebne populacije

Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih posebnih populacija.

Insuficijencija bubrega

Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 mL/min), inhibicija agregacije trombocita indukovana pomoću ADP bila je

niža (25%) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji su primali 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih pacijenata klinička podnošljivost lijeka bila je dobra.

Insuficijencija jetre

Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10 dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj kod zdravih ispitanika. Prosječno produženje vremena krvarenja bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultuju intermedijernim ili slabim CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (vidjeti dio Farmakogenetika). Dostupni su ograničeni literaturni podaci o azijskoj populaciji na osnovu kojih bi se mogao procijeniti klinički uticaj različitih CYP genotipova na klinički ishod događaja.

U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i majmunima (babuni), najčešće uočavane promjene bile su promjene funkcije jetre. One su se javljale pri primjeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta veću izloženost od one kod ljudi koji primaju kliničku dozu od 75 mg dnevno, a bile su posljedica efekta na metaboličke enzime jetre. Nijesu registrovani efekti lijeka na metaboličke enzime jetre kod ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi.

Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela uočena je slaba gastrička podnošljivost (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje) kod pacova i majmuna (babuna).

Nakon primjene klopidogrela tokom 78 nedjelja kod miševa, odnosno 104 nedjelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o kancerogenom dejstvu lijeka.

Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost.

Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, kao i da ne ispoljava teratogeno dejstvo bilo na pacove, bilo na kuniće. Primijenjen kod ženki pacova tokom laktacije, klopidogrel je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke studije, vršene sa radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazale su da se osnovno jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlijekom. Shodno tome, ne može se isključiti direktni uticaj (blaga toksičnost), kao ni indirektni uticaj (neprijatan ukus mlijeka) klopidogrela.

Sadržaj tabletnog jezgra:

manitol;

celuloza, mikrokristalna;

hidroksipropilceluloza;

natrijum stearil fumarat.

Sadržaj film obloge:

hipromeloza;

magnezijum stearat;

titan dioksid;

makrogol 6000;

gvožđe (III) oksid, crveni E172.

Nije primjenljivo.

3 godine.

Lijek se ne smije koristiti poslije isteka roka upotrebe označenog na pakovanju.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.

2 PVC/PVdC/Al blistera sa po 14 film tableta u složivoj kartonskoj kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Clopigal sadrži aktivnu supstancu klopidogrel i pripada grupi ljekova koji se nazivaju inhibitori agregacije trombocita. Trombociti (krvne pločice) su veoma male krvne ćelije, koje se pri zgrušavanju krvi međusobno sljepljuju. Sprječavajući to sljepljivanje, inhibitori agregacije trombocita smanjuju mogućnost stvaranja krvnih ugrušaka (proces koji se naziva tromboza).

Clopigal je namijenjen odraslim pacijentima u cilju sprječavanja stvaranja krvnih ugrušaka (tromba) u zadebljalim i suženim krvnim sudovima (arterijama), u procesu poznatom kao aterotromboza, koji može da dovede do aterotrombotičnih događaja (kao što su moždani udar, srčani udar ili smrt).

Clopigal Vam je propisan kao pomoć u sprječavanju stvaranja krvnih ugrušaka i smanjenju rizika od nastanka aterotrombotskih događaja:

• zato što imate promjene (zadebljanje) na arterijama poznate kao ateroskleroza,
• zato što ste prethodno imali srčani udar, moždani udar ili imate oboljenje poznato kao periferna arterijska bolest, ili
• zato što ste doživeli jak bol u grudima poznat kao „nestabilna angina“ ili „infarkt miokarda“ (srčani udar). U cilju liječenja ovog oboljenja, Vaš ljekar Vam može ugraditi stent u začepljenu ili suženu arteriju, kako bi se ponovo uspostavio efikasan protok krvi. Ljekar bi trebalo da Vam propiše i acetilsalicilnu kiselinu (supstanca koja je prisutna u mnogim ljekovima koji se upotrebljavaju za ublažavanje bolova, snižavanje tjelesne temperature, kao i za sprječavanje zgrušavanja krvi).
• ako imate nepravilne otkucaje srca, stanje koje se zove "atrijalna fibrilacija", a ne možete da uzimate ljekove poznate kao 'oralni antikoagulansi' (antagonisti vitamina K), koji sprječavaju stvaranje novih ugrušaka i rast već postojećih ugrušaka. Biće Vam rečeno da su za terapiju ovog stanja oralni antikoagulansi djelotvorniji od acetilsalicilatne kiseline ili kombinovane primjene klopidogrela i acetilsalicilne kiseline. Ljekar će Vam propisati Clopigal i acetilsalicilnu kiselinu ako ne možete da uzimate 'oralne antikoagulanse', a nemate rizik od pojave velikog krvarenja.

Lijek Clopigal ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (hipersenzitivni) na klopidogrel ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Clopigal (navedeni u odjeljku 6);
• ako imate poremećaj koji može izazvati krvarenje, kao što je npr. čir na želucu ili krvarenje u mozgu;
• ako imate teško oboljenje jetre.

Ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Clopigal.

Kada uzimate lijek Clopigal posebno vodite računa:

Prije početka uzimanja lijeka Clopigal, obavijestite svog ljekara ako se neko od sljedećih stanja odnosi na Vas:

• ako postoji rizik od krvarenja, kao što je:
• zdravstveno stanje zbog kojeg imate povećan rizik od unutrašnjeg krvarenja (kao što je čir na želucu),

• poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutrašnjem krvarenju (krvarenje u tkivima, organima ili zglobovima),
• nedavna ozbiljna povreda,
• nedavna hirurška intervencija (uključujući i stomatološke),
• planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološku) u narednih sedam dana,
• ako ste imali tromb (krvni ugrušak) u arteriji koja ishranjuje mozak (ishemijski moždani udar) u prethodnih sedam dana,
• ako imate oboljenje bubrega ili jetre,
• ako ste imali alergijsku reakciju na bilo koji lijek koji ste koristili za liječenje Vaše bolesti.

Dok uzimate lijek Clopigal:

• obavezno morate obavijestiti svog ljekara ako treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji (uključujući i stomatološku);
• morate odmah obavijestiti svog ljekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje (poznato pod nazivom trombotička trombocitopenična purpura ili TTP), praćeno povišenom tjelesnom temperaturom i pojavom modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa ili bez neobjašnjive velike iscrpljenosti, zbunjenošću, žutom prebojenošću kože ili očiju (žutica) (pročitajte dio 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ukoliko se povrijedite ili posječete, možda će za zaustavljanje krvarenja biti potrebno više vremena nego obično. Ova pojava je povezana sa načinom djelovanja lijeka koji uzimate, jer lijek sprječava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posjekotine i povrede, npr. ako se posječete prilikom brijanja, ova pojava obično nije razlog za brigu. Ipak, ako vas krvarenje brine, odmah se obratite svom ljekaru (pročitajte dio 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• Vaš ljekar može da Vas uputi da izvršite laboratorijske analize krvi.

Djeca i adolescenti

Lijek Clopigal nije namijenjen za upotrebu kod djece.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neke druge ljekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Neki drugi ljekovi mogu uticati na djelovanje lijeka Clopigal i obrnuto.

Posebno je važno da svog ljekara obavijestite ako uzimate:

• oralne antikoagulanse, ljekove koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi,
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove, koji se obično koriste za liječenje bolnih i/ili zapaljenskih stanja mišića ili zglobova,
• heparin ili bilo koji drugi lijek koji se primjenjuje putem injekcije, a koristi se za sprječavanje zgrušavanja krvi,
• omeprazol ili esomeprazol, ljekove za liječenje želudačnih tegoba,
• flukonazol ili vorikonazol, ljekove koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija,
• efavirenz, lijek koji se koristi u terapiji HIV infekcije,
• karbamazepin, lijek koji se koristi za liječenje nekih oblika epilepsije,
• tiklopidin, drugi antiagregacijski lijek,

• ljekove iz grupe selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (uključujući fluoksetin i fluvoksamin), ljekove koji se obično primjenjuju u liječenju depresije,
• moklobemid, lijek koji se primjenjuje u liječenju depresije.

Ako ste imali jak bol u grudima (nestabilna angina pektoris ili srčani napad), ljekar Vam može propisati Clopigal u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom, supstancom prisutnom u mnogim ljekovima za ublažavanje bolova i snižavanje temperature.Povremeno uzimanje acetilsalicilne kiseline (ne više od 1000 mg u periodu u 24 sata), uopšteno ne izaziva probleme, ali o dugotrajnoj upotrebi u drugim okolnostima treba da se posavjetujete sa svojim ljekarom.

Uzimanje lijeka Clopigal sa hranom ili pićima

Lijek Clopigal se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Primjena lijeka Clopigal u periodu trudnoće i dojenja

Ne preporučuje se primjena lijeka Clopigal tokom trudnoće.

Ako ste trudni ili pretpostavljate da ste trudni, morate o tome da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta prije nego što počnete da uzimate lijek Clopigal. Ako zatrudnite tokom primjene lijeka Clopigal, odmah obavijestite o tome svog ljekara, pošto se primjena klopidogrela u toku trudnoće ne preporučuje.

Dojenje treba prekinuti dok uzimate ovaj lijek.

Ako dojite ili planirate da dojite, posavjetujte se sa svojim ljekarom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Prije uzimanja bilo kog lijeka, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Uticaj lijeka Clopigal na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da bi lijek Clopigal mogao da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Clopigal

Lijek Clopigal 75 mg, film tableta, u svom sastavu sadrži manitol, koji djeluje blago laksativno.

Clopigal uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako imate nedoumica, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Preporučena doza lijeka Clopigal (važi i za pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (nepravilan rad srca)) je 75 mg dnevno, koju treba uzeti svakog dana u isto vrijeme, sa hranom ili bez nje.

Ako ste imali jak bol u grudima (nestabilna angina ili srčani udar), ljekar Vam na početku terapije može dati jednu dozu od 300 mg lijeka Clopigal (4 tablete od 75 mg). Nakon toga se primjenjuje uobičajena doza, tj. jedna film tableta od 75 mg na dan, koju treba uzeti svakog dana u isto vrijeme, sa hranom ili bez nje.

Lijek Clopigal morate uzimati sve dok Vaš ljekar smatra da je potrebno.

Ako ste uzeli više lijeka Clopigal nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Clopigal nego što bi trebalo, zbog povećanog rizika od pojave krvarenja, obratite se svom ljekaru ili najbližoj službi za hitnu medicinsku pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Clopigal

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Clopigal, ali ste se sjetili unutar 12 sati od uobičajenog vremena kada ga uzimate, odmah uzmite jednu tabletu i nastavite sa uzimanjem lijeka u uobičajeno vrijeme.

Ako je prošlo više od 12 sati od kada ste uzeli posljednju dozu, jednostavno uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati duplu dozu da bi ste nadoknadili dozu koju ste zaboravili da uzmete.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Clopigal

Nemojte prekidati terapiju osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar. Prije prekida liječenja, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ako imate bilo kakavih dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, kontaktirajte svog ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi drugi ljekovi, i lijek Clopigal može da izazove neželjena dejstva, ali se ona ne moraju ispoljiti kod svih pacijenata.

Odmah se obratite svom ljekaru u slučaju da se kod Vas javi:

- povišena tjelesna temperatura, znaci infekcije ili pretjerani zamor. To mogu biti znaci smanjenja broja nekih krvnih ćelija, koje se javlja rijetko.

- znaci problema sa jetrom, kao što je žuta prebojenost kože i/ili beonjača (žutica), koji mogu biti udruženi sa potkožnim krvarenjem koje se javlja u obliku sitnih crvenih tačkica i/ili zbunjenošću (pročitajte dio 2 „Kada uzimate lijek Clopigal posebno vodite računa"),

- oticanje u usnoj duplji ili promjene na koži, kao što su ospa i svrab, plihovi. To mogu biti znaci alergijske reakcije.

Neželjeno dejstvo koja se najčešće javlja pri primjeni lijeka Clopigal je krvarenje.

Krvarenje se može javiti kao krvarenje u želucu ili crijevima, pojava modrica, podliva (neuobičajeno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenje iz nosa, pojava krvi u mokraći. U malom broju slučajeva zabilježena su i krvarenja u oku, unutar glave, u plućima ili zglobovima.

Ako tokom uzimanja lijeka Clopigal primijetite dugotrajno krvarenje

Ako se posiječete ili povrijedite, za zaustavljanje krvarenja može biti potrebno nešto više vremena. Ova pojava je vezana za način djelovanja lijeka, s obzirom da on sprečava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posjekotine ili povrede, na primjer kad se posiječete prilikom brijanja, obično nema razloga za brigu. Ipak, ako Vas vaše krvarenje zabrinjava, odmah se obratite svom ljekaru (pročitajte dio 2 „Kada uzimate lijek Clopigal posebno vodite računa“).

Ostala neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

proliv, bol u stomaku, otežano varenje ili gorušica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

glavobolja, čir na želucu, povraćanje, mučnina, zatvor, gasovi u želucu ili crijevima, ospa, svrab, vrtoglavica, osjećaj mravinjanja i utrnulost.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

vrtoglavica, uvećanje dojki kod muškaraca.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

žutica, jak bol u stomaku praćen bolom u leđima ili bez njega, povišena tjelesna temperatura, problemi sa disanjem ponekad praćeni kašljem, generalizovane alergijske reakcije (npr. osjećaj vrućine po cijelom tijelu sa iznenadnom nelagodnošću do nesvjestice), otok u usnoj duplji, plihovi po koži, kožne alergijske reakcije, zapaljenje usne duplje (stomatitis), pad krvnog pritiska, zbunjenost, halucinacije, bol u zglobovima, bol u mišićima, poremećaji čula ukusa.

Osim toga,Vaš ljekar može da utvrdi i promjene u rezultatima laboratorijskih analiza krvi i mokraće.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti lijek Clopigal poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljnjem pakovanju.

Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.