PLAVIX 75mg film tableta

Sekundarna prevencija aterotrombotskih događaja

Klopidogrel je indikovan kod:

• odraslih pacijenata koji su pretrpjeli infarkt miokarda (u rasponu od nekoliko dana do najviše 35 dana) ishemijski moždani udar (u rasponu od 7 dana do najviše 6 mjeseci ) ili kod pacijenata kod kojih je potvrđena bolest perifernih arterija.
• odraslih pacijenata koji boluju od akutnog koronarnog sindroma:
• akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), uključujući i pacijente koji se podvrgavaju ugradnji stenta nakon perkutane koronarne intervencije u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK).
• akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta u kombinaciji sa ASK kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (uključujući pacijente koji su podvrgnuti postavljanju stenta) ili pacijenata kod kojih je primijenjena medikamentozna terapija, a koji su pogodni za primjenu trombolitičke/ fibrinolitičke terapije.

Kod pacijenata koji imaju umjeren do visokorizičan tranzitorni ishemijski napad (TIA) ili manji ishemijski moždani udar (IMU)

Klopidogrel u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) je indikovan kod:

• odraslih pacijenata koji imaju umjeren do visokorizičan TIA (ABCD21skor ≥ 4) ili manji IMU (NIHSS2 ≤ 3) u okviru 24 časa od nastanka tih događaja, bilo da se radi o TIA ili IMU.

Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja u atrijalnoj fibrilaciji

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, koji nijesu podobni za terapiju antagonistima vitamina K (AVK) i koji imaju nizak rizik od nastanka krvarenja, klopidogrel je indikovan u kombinaciji sa ASK, za prevenciju aterotrombotičkih i tromboembolijskih događaja, uključujući i moždani udar.

Za dodatne informacije pogledajte dio 5.1.

1 starost, krvni pritisak, klinička slika, trajanje i dijagnoza šećerne bolesti

2 Skala za moždani udar Nacionalnog instituta za zdravlje

Doziranje

• Odrasli i stariji pacijenti

Klopidogrel se daje u obliku jednokratne dnevne doze od 75 mg.

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

• Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca): terapiju klopidogrelom treba inicijalno započeti jednokratnom udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg. Udarna doza od 600 mg može se razmotriti kod pacijenata mlađih od 75 godina kada se namjerava perkutana koronarna intervencija (vidjeti dio 4.4). Terapiju klopidogrelom treba nastaviti jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) u dnevnoj dozi od 75 mg do 325 mg). S obzirom na to da su više doze ASK bile povezane sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASK ne bude veća od 100 mg. Optimalno trajanje liječenja još nije formalno utvrđeno. Rezultati kliničkih ispitivanja podržavaju trajanje terapije do 12 mjeseci, a najveći efekat zabilježen je u trećem mjesecu liječenja (vidjeti dio 5.1).
• Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta:
• Kod lječenih pacijenata koji su predviđeni za trombolitičku/ fibrinolitičku terapiju, terapiju klopidogrelom treba započeti udarnom dozom od 300 mg u kombinaciji sa ASK, sa ili bez trombolitičke terapije i nastaviti jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg. Kod liječenih pacijenata starijih od 75 godina, terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovanu terapiju treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti je u periodu od najmanje četiri nedjelje. Korisni efekti terapije kombinacijom klopidogrela i ASK, u trajanju dužem od četiri nedjelje, pod ovim okolnostima nijesu ispitivani (vidjeti dio 5.1).
• Kada je predviđena perkutana koronarna intervencija (PKI):
• primjenu klopidogrela treba započeti udarnom dozom (UD) od 600 mg kod pacijenata koji će biti podvrgnuti primarnoj PKI i kod pacijenata koji će biti podvrgnuti PKI nakon više od 24 časa od primene fibrinolitičke terapije. Kod pacijenata starijih od 75 godina UD od 600 mg treba primenjivati sa oprezom (vidjeti dio 4.4).
• klopidogrel u udarnoj dozi od 300 mg treba dati pacijentima koji će biti podvrgnuti PKI u roku od 24 sata od primanja fibrinolitičke terapije.

Terapiju klopidogrelom treba nastaviti sa dozom od 75 mg jednom dnevno sa ASK od 75 mg do 100 mg dnevno. Kombinovanu terapiju treba započeti što je ranije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti do 12 mjeseci (vidjeti dio 5.1).

Odrasli pacijenti koji imaju umjeren do visokorizičan TIA ili manji (minor) IMU:

Odrasli pacijenti koji imaju umjeren do visikorizičan TIA (ABCD2 skor ≥ 4) ili manji IMU (NIHSS ≤ 3) terapiju treba da započnu udarnom dozom klopidogrela od 300 mg u roku od 24 časa od nastanka događaja i nastave sa jednokratnom dnevnom dozom od 75 mg klopidogrela u kombinaciji sa ASK (75 mg - 100 mg jednom dnevno) narednih 21 dan a nakon toga terapiju treba nastaviti sa pojedinačnom antiagregacionom terapijom.

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba primijeniti u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75 mg. Terapiju ASK (75-100 mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (vidjeti dio 5.1)

Ukoliko se propusti doza:

• Ako je proteklo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja lijeka: pacijent treba odmah da uzme lijek, a sljedeću dozu treba da uzme prema uobičajenom rasporedu.
• Ako je proteklo više od 12 sati: pacijent treba sljedeću dozu da uzme prema uobičajenom rasporedu (u predviđeno vrijeme i bez dupliranja doze lijeka).

Posebne populacije

• Stariji pacijenti

Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca):

• Udarna doza od 600 mg se može razmotriti kod pacijenata <75 godina starosti kada je predviđena perkutana koronarna intervencija (vidjeti dio 4.4).

Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST segmenta:

• Kod pacijenata koji su predviđeni za trombolitičku/fibrinolitičku terapiju: kod pacijenata starijih od 75 godina terapiju klopidogrelom treba započeti bez udarne doze.

Kod pacijenata koji će biti podvrgnuti primarnoj PKI i kod pacijenata koji će biti podvrgnuti PKI nakon više od 24 sata od primjene fibrinolitičke terapije:

• Kod pacijenata starijih od 75 godina UD od 600 mg treba davati sa oprezom (vidjeti dio 4.4).
• Pedijatrijska populacija

Klopidogrel se ne primijenjuje kod djece zbog nedovoljno podataka o efikasnosti (vidjeti dio 5.1).

• Oštećenje funkcije bubrega

Terapijsko iskustvo u primjeni ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

• Oštećenje funkcije jetre

Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom jetre, koji mogu imati hemoragijsku dijatezu je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Lijek se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

• Preosjetljivost na klopidogrel ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Teško oštećenje funkcije jetre.
• Aktivna patološka krvarenja, kao što je peptički ulkus ili intrakranijalna krvarenja.

Krvarenje i hematološki poremećaji

Čim se, u toku terapije, pojave klinički simptomi koji upućuju na pojavu krvarenja, zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih dejstava, bez odlaganja se mora uraditi krvna slika (iskontrolisati broj krvnih ćelija) i/ili preduzeti druga odgovarajuća ispitivanja (vidjeti dio 4.8). Kao i kod drugih antiagregacionih ljekova i klopidogrel se mora oprezno primijenjivati kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od krvarenja zbog traume, hirurške intervencije ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji u terapiji dobijaju acetilsalicilnu kiselinu, heparin, inhibitore glikoproteina IIb/IIIa ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove, uključujući Cox-2 inhibitore ili selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili snažne induktore CYP2C19 ili druge ljekove koji su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kao što je pentoksifilin (vidjeti dio 4.5). Zbog povećanog rizika od krvarenja, trostruka antitrombocitna terapija (klopidogrel + ASA + dipiridamol) za sekundarnu prevenciju moždanog udara se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim non kardioembolijskim ishemijskim moždanim udarom ili TIA (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Treba pažljivo pratiti pojavu bilo kakvih znakova krvarenja kod ovih pacijenata, uključujući okultna krvarenja, a naročito tokom prvih nedjelja primjene lijeka i/ili poslije invazivne kardiološke intervencije ili operacije. Ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Ukoliko je kod pacijenta planirana elektivna hirurška intervencija, pa antiagregacioni efekat u tom trenutku nije poželjan, upotrebu klopidogrela treba prekinuti 7 dana prije intervencije. Prije planiranja bilo koje hirurške intervencije i prije nego što uzmu bilo koji novi lijek, pacijenti treba da obavijeste svog ljekara ili stomatologa da uzimaju klopidogrel. Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja i mora se oprezno primijenjivati kod pacijenata sa lezijama koje su sklone krvarenju (posebno gastrointestinalne i intraokularne).

Pacijente koji uzimaju klopidogrel (sam ili u kombinaciji sa ASK), treba upoznati da je potrebno duže vrijeme za zaustavljanje krvarenja, nego što je uobičajeno i da o svakom neočekivanom krvarenju (u pogledu mjesta ili trajanja) obavijeste svog ljekara.

Upotreba udarne doze klopidogrela od 600 mg se ne preporučuje kod pacijenata s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta i starijih od 75 godina zbog povećanog rizika od krvarenja u ovoj populaciji.

Zbog ograničenih kliničkih podataka kod pacijenata starijih od 75 godina sa STEMI PKI i povećanog rizika od krvarenja, primjenu udarne doze klopidogrela od 600 mg treba razmotriti tek nakon što ljekar procijeni individualni rizik od krvarenja kod pacijenata.

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) je vrlo rijetko registrovana kod pacijenata koji se liječe klopidogrelom, ponekad poslije vrlo kratke primjene. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, koje su praćene neurološkim smetnjama, disfunkcijom bubrega ili povišenom tjelesnom temperaturom. TTP je potencijalno fatalno oboljenje i zahtijeva hitne mjere liječenja, uključujući plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Pri primjeni klopidogrela je zabilježena pojava stečene hemofilije. U slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated Partial Thromboplastin Time, aPTT), sa krvarenjem ili bez njega, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijente sa potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije moraju liječiti ljekari specijalisti, a primjena klopidogrela se mora obustaviti.

Nedavni ishemijski moždani udar

• Inicijalna terapija

• Kod pacijenata sa akutnim blagim IMA ili sa umjerenim do visokorizičnim TIA, potrebno je započeti dualnu antiagregacionu terapiju (klopidogrel i ASK) najkasnije 24 sata nakon nastanka događaja.
• Nema podataka o koristi i riziku od primjene kratkoročne dualne antiagregacione terapije kod pacijenata sa akutnim blagim IMA ili umjerenim do visokorizičnim TIA, sa (netraumatskim) intrakranijalnim krvarenjem u anamnezi.
• Kod pacijenata sa non – minor ishemijskim moždanim udarom monoterapiju klopidogrelom treba započeti tek nakon prvih 7 dana od nastanka događaja.

• Pacijenti sa non-minor ishemijskim moždanim udarom (NIHSS > 4)

Zbog nedostatka podataka, upotreba dualne antiagregacione terapije (klopidogrel i ASK) se ne preporučuje (vidjeti dio 4.1).

• Nedavni blagi IMA ili umjeren do visokorizičan TIA kod pacijenata kod kojih je indikovana ili planirana intervencija

Nema podataka koji bi opravdali primjenu dualne antiagregacione terapije kod pacijenata kod kojih je indikovano liječenje karotidnom endarterektomijom ili intravaskularnom trombektomijom, kao ni kod pacijenata kod kojih je planirana tromboliza ili antikoagulantna terapija. Ne preporučuje se dualna antiagregaciona terapija u ovim situacijama.

Citohrom P450 2C19 (CYP 2C19)

Farmakogenetika: Kod pacijenata koji slabo metabolišu ljekove preko izoenzima CYP2C19 (poor CYP2C19 metabolisers), primjena klopidogrela u preporučenoj dozi daje manje aktivnih metabolita i ispoljava slabiji efekat na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenta.

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ovih interakcija nije razjašnjen. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela sa ljekovima koji su jaki ili umjereni inhibitori enzima CYP2C19 (vidjeti dio 4.5 za listu CYP2C19 inhibitora, kao i dio 5.2).

Očekuje se da će primjena ljekova koji indukuju aktivnost CYP2C19 rezultirati povećanom koncentracijom aktivnog metabolita klopidogrela i da će možda pojačati rizik od krvarenja. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori CYP2C19 (vidjeti dio 4.5).

Supstrati CYP2C8

Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju klopidogrel i ljekove koji su supstrati CYP2C8 (vidjeti dio 4.5).

Ukrštena alergijska rekacija između tienopiridina

Pacijente treba ispitati radi utvrđivanja postojanja preosjetljivosti na tienopiridine u anamnezi (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), s obzirom na to da je zabilježena ukrštena alergijska reakcija između tienopiridina (vidjeti dio 4.8). Tienopiridini mogu dovesti do pojave blagih do teških alergijskih reakcija kao što su osip, angioedem ili hematološke ukrštene alergijske reakcije, kao što su trombocitopenija i neutropenija. Kod pacijenata koji su ranije imali reakcije preosjetljivosti i/ili hematološke reakcije na jedan od tienopiridina može biti povećan rizik od razvoja iste te ili neke druge reakcije na ostale tienopiridine. Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.

Oštećenje funkcije bubrega

Iskustvo sa primjenom klopidogrela kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je ograničeno. Zbog toga se kod ovih pacijenata klopidogrel mora primjenjivati sa oprezom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom jetre, a koji su skloni krvarenju, iskustvo sa primjenom klopidogrela je ograničeno. Zato se kod ovih pacijenata klopidogrel mora davati oprezno (vidjeti dio 4.2).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Plavix sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži ricinusovo ulje, hidrogenizovano koje može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Ljekovi povezani sa rizikom od krvarenja: Postoji povećan rizik od krvarenja zbog potencijalnog aditivnog efekta. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni ljekova povezanih sa rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi: Istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa se ne preporučuje jer može doći do povećanja intenziteta krvarenja (vidjeti dio 4.4). Iako primjena klopidogrela u dozi od 75mg/dan ne utiče na farmakokinetiku S-varfarina, niti mijenja vrijednost Internacionalnog Normalizovanog Odnosa (INR) kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena klopidogrela sa varfarinom povećava rizik od pojave krvarenja zbog nezavisnih efekata na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba davati oprezno kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteinskih IIb/IIIa receptora (vidjeti dio 4.4).

Acetilsalicilna kiselina (ASK): ASK nije uticala na klopidogrelom posredovanu inhibiciju ADP–indukovane agregacije trombocita, dok je klopidogrel pojačavao efekat ASK na kolagenom indukovanu agregaciju trombocita. Ipak, istovremena primjena 500 mg ASK, dva puta dnevno, tokom jednog dana, nije značajno produžila vrijeme krvarenja indukovano uzimanjem klopidogrela. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i acetilsalicilne kiseline, koja može povećati rizik od krvarenja. Zbog toga se preporučuje oprez pri istovremenoj upotrebi ova dva lijeka (vidjeti dio 4.4). Ipak, klopidogrel i ASK su istovremeno primjenjivani čak i do godinu dana (vidjeti dio 5.1).

Heparin: U kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima, upotreba klopidogrela nije zahtijevala modifikovanje doze heparina, niti je mijenjala efekat heparina na koagulaciju. Istovremena primjena heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita, indukovanu klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina, koja može povećati rizik od krvarenja. Zato se istovremena upotreba ova dva lijeka mora sprovoditi veoma oprezno (vidjeti dio 4.4).

Trombolitici: procjena bezbjednosti istovremene primjene klopidogrela, fibrin-specifičnih i fibrin-nespecifičnih trombolitika i heparina obavljena je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Učestalost pojave klinički značajnog krvarenja bila je slična onoj koja je uočena pri istovremenoj primjeni trombolitika i heparina sa acetilsalicilnom kiselinom (vidjeti dio 4.8).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u kliničkoj studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, istovremena primjena klopidogrela i naproksena dovela je do povećanja okultnog gastrointestinalnog krvarenja. Zbog nepostojanja studija u kojima se prati interakcija sa ostalim NSAIL, za sada nije jasno da li povećan rizik od gastrointestinalnog krvarenja postoji kod svih NSAIL. Shodno tome, neophodan je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i ljekova iz grupe NSAIL, uključujući i Cox-2 inhibitore (vidjeti dio 4.4).

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI):

Obzirom da SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, istovremenu primjenu SSRI i klopidogrela treba sprovoditi s oprezom.

Ostali istovremeno primijenjeni ljekovi:

Induktori CYP2C19

Obzirom da se klopidogrel do svog aktivnog metabolita djelimično metabolše enzimom CYP2C19, očekuje se da će primjena ljekova koji indukuju aktivnost ovog enzima dovesti do povećanih vrijednosti aktivnog metabolita klopidogrela.

Rifampicin snažno indukuje CYP2C19 što dovodi i do povećanih vrijednosti aktivnog metabolita klopidogrela i do inhibicije trombocita, a što posebno može pojačati rizik od krvarenja. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena sa ljekovima koji su jaki induktori CYP2C19 (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori CYP2C19

Pošto se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19, pri upotrebi ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može se očekivati smanjen nivo aktivnog metabolita klopidogrela, a samim tim i smanjena klinička efikasnost lijeka. Klinički značaj ovih interakcija je nejasan. Kao mjeru predostrožnosti, istovremenu upotrebu ljekova koji su snažni ili umjereni CYP2C19 inhibitori treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Ljekovi koji su jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 uključuju, na primjer omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin i efavirenz.

Inhibitori protonske pumpe (IPP):

Omeprazol primijenjen u dozi od 80 mg dnevno, primijenjen istovremeno sa klopidogrelom ili sa razmakom od 12 sati između primjene dva lijeka, smanjio je izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Smanjenje je bilo povezano sa oslabljenom inhibicijom agregacije trombocita od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja). Esomeprazol bi vjerovatno dao iste interakcije sa klopidogrelom.

Protivurečni podaci o kliničkom značaju ovih farmakokinetičkih (FK)/farmakodinamičkih (FD) interakcija u smislu značajnih kardiovaskularnih događaja zabilježeni su kako u opservacionim tako i u kliničkim studijama. Iz predostrožnosti, istovremenu upotrebu sa omeprazolom ili esomeprazolom bi trebalo izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Manje izraženo smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu klopidogrela zabilježeno je kod pantoprazola i lanzoprazola.

Koncentracija aktivnog metabolita u plazmi bila je smanjena za 20% (udarna doza) i 14% (doza održavanja) tokom istovremene terapije pantoprazolom u dozi od 80 mg jednom dnevno. To je bilo povezano sa smanjenjem prosječne vrijednosti inhibicije agregacije trombocita od 15% odnosno 11%. Ovi rezultati upućuju na to da se klopidogrel može primijenjvati istovremeno sa pantoprazolom.

Nema dokaza da ostali ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline, kao što su H2 blokatori ili antacidi, interferiraju sa antiagregacionom aktivnošću klopidogrela.

Pojačana anti-retrovirusna terapija (ART): pacijenti sa HIV infekcijom liječeni pojačanom anti-retrovirusnom terapijom (ART) izloženi su velikom riziku od vaskularnih događaja.

Zabilježeno je značajno smanjenje inhibicije trombocita kod pacijenata sa HIV infekcijom liječenih ART-om pojačanom ritonavirom ili kobicistatom. Iako klinički značaj ovih nalaza nije razjašnjen, putem spontanog prijavljivanja su zabilježeni slučajevi pacijenata sa HIV infekcijom liječenih ART-om pojačanom ritonavirom, kod kojih je došlo do ponovnih okluzivnih događaja nakon uklanjanja opstrukcije ili do nastanka trombotskih događaja tokom uvođenja terapije udarnom dozom klopidogrela. Prosječna inhibicija agregacije trombocita može biti smanjena kod istovremene primjene klopidogrela i ritonavira. Istovremena primjena klopidogrela i pojačane ART se ne preporučuje.

Ostali ljekovi: Brojne druge kliničke studije sprovedene su sa istovremenom primjenom klopidogrela i drugih ljekova, kako bi se utvrdile potencijalne farmakodinamske i farmakokinetičke interakcije. Pri istovremenoj primjeni klopidogrela sa atenololom, nifedipinom ili kombinacijom atenolol-nifedipin, nijesu uočene klinički značajne farmakodinamske interakcije. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost klopidogrela nije značajnije uticala ni istovremena primjena fenobarbitala ili estrogena.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri njihovoj istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci iz CAPRIE studije ukazuju na to da se fenitoin i tolbutamid, koji se metabolišu preko CYP2C9, bezbjedno mogu primjenjivati istovremeno sa klopidogrelom.

Ljekovi supstrati enzima CYP2C8: Pokazalo se da klopidogrel kod zdravih dobrovoljaca povećava izloženost repaglinidu. In vitro studije su pokazale da je povećanje izloženosti repaglinidu posljedica inhibicije CYP2C8 od strane glukuronidskog metabolita klopidogrela. Zbog rizika od povećane koncentracije u plazmi, potreban je oprez pri istovremenoj primjeni klopidogrela i ljekova koji se primarno eliminišu iz organizma metabolizmom putem CYP2C8 (npr. repaglinid, paklitaksel) (vidjeti dio 4.4).

Osim prethodno opisanih specifičnih interakcija određenih ljekova, nijesu sprovedena ispitivanja interakcija klopidogrela sa nekim ljekovima koji se najčešće primijenjuju kod pacijenata sa aterotrombotskom bolešću. Međutim, pacijenti uključeni u kliničke studije sa klopidogrelom, primali su istovremeno čitav niz različitih ljekova, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, antagoniste kalcijuma, preparate za snižavanje nivoa holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući insulin), antiepileptike i antagoniste glikoproteina IIb/IIIa, bez dokaza o klinički značajnim neželjenim interakcijama.

Kao i kod drugih oralnih P2Y12 inhibitora, istovremena primjena opioidnih agonista može potencijalno da odloži i smanji resorpciju klopidogrela, kako se pretpostavlja, zbog usporenog želudačnog pražnjenja. Klinički značaj je nepoznat. Potrebno je razmotriti primjenu parenteralnog antiagregacionog lijeka kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom kod kojih se mora istovremeno primijeniti morfin ili drugi opioidni agonista.

Rosuvastatin: Pokazalo se da klopidogrel povećava izloženost pacijenta rosuvastatinu za 2 puta (AUC) i 1,3 puta (Cmax) nakon primjene klopidogrela u dozi od 300 mg te za 1,4 puta (AUC) bez efekta na Cmax nakon ponovljene primjene klopidogrela u dozi od 75 mg.

Plodnost

U studijama na životinjama klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost.

Trudnoća

S obzirom na to da nema dovoljno podataka o primjeni klopidogrela kod trudnica, preporučuje se, kao mjera predostrožnosti, da se klopidogrel ne koristi za vrijeme trudnoće.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva vezana za trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3.).

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se klopidogrel izlučuje u mlijeko. Kao mjeru predostrožnosti, dojenje bi trebalo prekinuti za vrijeme terapije lijekom Plavix.

Klopidogrel nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Procjena bezbjednosti klopidogrela vršena je kod više od 44.000 pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima, uključujući i više od 12.000 pacijenata koji su terapiju primali godinu dana i duže. U CAPRIE studiji, uopšteno, podaci za klopidogrel u dnevnoj dozi od 75 mg bili su slični podacima ASK u dnevnoj dozi od 325 mg, nezavisno od starosti, pola i rase pacijenata. U daljem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva registrovana u studijama CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A. Pored iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su registrovana i na osnovu spontanog prijavljivanja.

Krvarenje je najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo, kako u okviru kliničkih studija, tako i u periodu postmarketinškog praćenja, s tim što je u postmarketinškom periodu najčešće zabilježeno tokom prvog mjeseca terapije.

U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih bilo klopidogrelom bilo ASK, ukupna učestalost pojave krvarenja bila je 9,3%. Učestalost pojave slučajeva teških krvarenja bila je slična za klopidogrel i ASK.

U CURE studiji, nije bilo povećanja učestalosti velikih krvarenja sa klopidogrelom i ASK u periodu od 7 dana poslije hirurške intervencije koronarnog bajpasa među pacijentima koji su terapiju prekinuli više od 5 dana prije hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su na terapiji ostali i u periodu od 5 dana prije hirurške intervencije bajpasa, učestalost događaja je iznosila 9,6% za kombinaciju klopidogrel + ASK, odnosno 6,3% za placebo + ASK.

U studiji CLARITY, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi sa klopidogrelom + ASK naspram grupe sa placebom + ASK. Učestalost velikih krvarenja bila je slična među grupama. To je važilo za sve podgrupe pacijenata definisane prema njihovim polaznim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili heparinske terapije.

U COMMIT studiji ukupna učestalost velikih nemoždanih krvarenja ili moždanih krvarenja bila je mala i slična u obije grupe.

U ACTIVE-A studiji, učestalost pojave velikih krvarenja je bila veća u grupi koja je uzimala klopidogrel + ASK u odnosu na grupu koja je uzimala placebo + ASK (6,7% nasuprot 4,3%). Velika krvarenja su kod obije grupe bila uglavnom ekstrakranijalnog porijekla (5,3% u klopidogrel + ASK grupi; 3,5% u placebo + ASK grupi), uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% nasuprot 1,8%). Bila je povećana učestalost pojave intrakranijalnog krvarenja u grupi koja je uzimala klopidogrel + ASK u odnosu na grupu koja je uzimala placebo + ASK (1,4% nasuprot 0,8%). Nije bilo statistički značajnih razlika u poređenju učestalosti fatalnog krvarenja (1,1% u klopidogrel + ASK grupi i 0,7% u placebo + ASK grupi) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% nasuprot 0,6%) između grupa.

U studiji TARDIS pacijenti sa nedavnim ishemijskim moždanim udarom koji su primali intenzivnu antitrombocitnu terapiju sa tri lijeka (ASK + klopidogrel + dipiridamol) imali su više krvarenja i krvarenja jačeg intenziteta u odnosu na sam klopidogrel ili na kombinaciju ASK i dipiridamol (prilagođeni zajednički OR 2,54, 95% CI 2,05-3,16, p<0,0001).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva, koja su se javila i tokom kliničkih studija, ali i ona koja su spontano prijavljivana, navedena su u sljedećoj tabeli. Njihova učestalost definisana je na sljedeći način: često (≥1/100, <1/10), povremeno ≥1/1.000, <1/100), rijetko (≥1/10.000, <1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U okviru svakog sistema organa, neželjena dejstva se navode prema opadajućoj ozbiljnosti.

*Informacije o klopidogrelu sa učestalošću pojave definisanom kao „Nepoznato“

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Predoziranje klopidogrelom može dovesti do produžavanja vremena krvarenja i posljedičnih komplikacija krvarenja. U slučaju krvarenja, savjetuje se uvođenje odgovarajuće terapije.

Za farmakološko dejstvo klopidogrela antidot nije poznat. Ako je potrebna hitna korekcija produženog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može da otkloni efekte klopidogrela.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Inhibitori agregacije trombocita, isključujući heparin

ATC kod: B01AC04

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Da bi prešao u aktivni metabolit koji inhibira agregaciju trombocita, klopidogrel se metaboliše putem CYP450 enzima. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin-difosfata (ADP) za njegove P2Y12 receptore na trombocititma i na taj način, inhibicijom ADP-posredovane aktivacije glikoproteina IIb/IIIa kompleksa, inhibira i agregaciju trombocita. Zbog ireverzibilnog vezivanja, na zahvaćene trombocite uticaj inhibicije traje čitavo vrijeme njihovog životnog vijeka u plazmi (oko 7 – 10 dana), a ponovno uspostavljanje normalne trombocitne funkcije dešava se brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih trombocita. Klopidogrel, takođe, inhibira agregaciju trombocita izazvanu drugim agonistima, pored ADP-a i to blokadom pojačavanja aktivacije trombocita oslobođenim ADP-om.

S obzirom da aktivni metabolit klopidogrela nastaje putem enzima CYP450, od kojih su neki polimorfni ili mogu biti podložni inhibiciji od strane drugih ljekova, neće se kod svih pacijenata razviti adekvatna inhibicija trombocitne aktivnosti.

Farmakodinamsko dejstvo

Ponovljene doze od 75 mg na dan dovode do značajne inhibicije ADP-om indukovane agregacije trombocita, već od prvog dana primjene. Ovaj efekat se progresivno pojačava i dostiže stanje dinamičke ravnoteže (“steady state”) između 3. i 7. dana. U stanju dinamičke ravnoteže, prosječno zabilježena vrijednost inhibicije primjenom doze od 75 mg dnevno, iznosi između 40% i 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja se postepeno vraćaju na početne vrijednosti, u roku od 5 dana po prekidu terapije.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost klopidogrela procijenjene su kroz 7 dvostruko slijepih studija koje su uključivale preko 100 000 pacijenata: studija CAPRIE poredila je primjenu klopidogrela i ASK, a studije CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A su poredile klopidogrel sa placebom, obije terapije su davane u kombinaciji sa ASK i drugim standardnim terapijama.

Nedavni infarkt miokarda (IM), nedavni moždani udar ili ustanovljena periferna arterijska bolest

CAPRIE studija je uključivala 19 185 pacijenata sa aterotrombozom koja se manifestovala nedavnim infarktom miokarda (< 35 dana), nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili razvijenom perifernom arterijskom bolešću (engl. peripheral arterial disease, PAD). Pacijenti su randomizovani u dvije grupe i dobijali 75 mg klopidogrela, odnosno 325 mg ASK dnevno i praćeni su tokom 1 do 3 godine. U podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, većina ih je primala ASK prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Klopidogrel je u poređenju sa ASK, značajno smanjio incidencu pojave novih ishemijskih događaja (parametar praćenja kao kombinacija infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara i vaskularne smrti). U statističkoj analizi (engl. intention to treat analysis, ITT), u grupi koja je primala klopidogrel registrovano je 939 događaja, a u grupi koja je dobijala ASK 1020 događaja [relativno smanjenje rizika (engl. relative risk reduction, RRR) 8,7% (95% CI: 0,2 do 16,4); p=0,045], što znači da na svakih 1000 pacijenata liječenih tokom 2 godine dolazi dodatnih 10 pacijenata (CI: 0 do 20) kod kojih je spriječeno javljanje novog ishemijskog događaja. Analiza ukupne smrtnosti kao sekundarnog parametra praćenja nije pokazala postojanje značajnije razlike između klopidogrela (5,8%) i ASK (6,0%).

Analiza podgrupa prema oboljenju koje ih kvalifikuje (infarkt miokarda, ishemijski moždani udar i periferna arterijska bolest - PAD) pokazala je da je najveća korist ovog lijeka bila (dostižući statističku značajnost na nivou p=0,003) kod pacijenata uključenih u ispitivanje zbog PAD (posebno onih koji su u anamnezi imali i infarkt miokarda) (RRR=23,7%; CI: 8,9 do 36,2), a manja (ne statistički značajno različita od efekta ASK) kod pacijenata sa ishemijskim moždanim udarom (RRR=7,3%;CI:-5,7 do 18,7 [p=0.258]). Kod pacijenata koji su u ispitivanje uključeni isključivo na osnovu nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel se pokazao numerički slabijim, ali se statistički nije razlikovao od ASK (RRR=-4,0%; CI:-22,5 do 11,7 [p=0,639]). Osim toga, analiza podgrupa prema starosti upućuje na to da je korist od primjene klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina manja od koristi kod onih starih 75 godina i mlađih.

S obzirom na to da CAPRIE studija nije koncipirana tako da obuhvati procjenu efikasnosti pojedinačnih podgrupa, ostalo je nejasno da li su razlike u pogledu redukcije relativnog rizika po podgrupama stvarne ili slučajne.

Akutni koronarni sindrom

CURE studija je uključivala 12 562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca), koji su se javili unutar 24 sata po nastupanju posljednje epizode bola u grudima ili simptoma koji odgovaraju ishemiji. Pacijenti su morali imati neki od sljedećih pokazatelja: promjene na EKG-u, koje odgovaraju novoj ishemiji ili povišene vrijednosti srčanih enzima ili vrijednosti troponina I ili T, najmanje dvostruko veće od gornje granice normale. Pacijenti su randomizovani u grupi koja je primala klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim 75 mg, dnevno, N=6259) ili u grupi koja je dobijala placebo (N=6303). U obije grupe terapija je sprovedena u kombinaciji sa ASK (75-325 mg jednom dnevno) i drugom standardnom terapijom. Pacijenti su liječeni u trajanju do godinu dana. U CURE studiji 823 (6,6%) pacijenta su istovremeno dobijala i terapiju antagonistom receptora glikoproteina IIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% pacijenata. Istovremena primjena heparina nije značajno uticala na relativan odnos učestalosti krvarenja između grupe na klopidogrelu i grupe na placebu.

Broj pacijenata koji su doživjeli primarni parametar praćenja [kardiovaskularna (KV) smrt, infarkt miokarda (MI) ili moždani udar] u grupi koja je primala klopidogrel bio je 582 (9,3%) odnosno 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika od 20% (95% CI 10%-28%; p=0,00009) u grupi koja se liječila klopidogrelom (17% smanjenje relativnog rizika kod konzervativno liječenih pacijenta, 29% kod pacijenata podvrgnutih perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (PTCA), sa ili bez ugradnje stenta, i 10% pacijenata kod kojih je urađen koronarni arterijski bajpas (CABG, engl. Coronary Artery Bypass Graft). Novi kardiovaskularni događaji (primarni parametar praćenja) su prevenirani sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) i 14% (CI: -31,6, 44,2), tokom trajanja studija u periodu od 0 do 1 mjeseca, 1 do 3 mjeseca, 3 do 6 mjeseci, 6 do 9 mjeseci, odnosno 9 do 12 mjeseci. Tako se, korisni efekat, u grupi liječenoj kombinacijom klopidogrela sa ASK, nije povećavao poslije 3. mjeseca terapije, dok je rizik za krvarenje ostao (vidjeti dio 4.4).

Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za tromboliticima (RRR=43,3%; CI: 24,3, 57,5%) i inhibitorima glikoproteina IIb/IIIa (RRR=18,2%; CI: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata kod kojih se javio koprimarni parametar praćenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktorna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 1 187 (18,8%) u grupi liječenoj placebom, što predstavlja redukciju relativnog rizika za 14% (95% CI 6%-21%, p=0,0005) u grupi koja je dobijala klopidogrel. Korist od primjene klopidogrela potiče uglavnom od značajnog smanjenja učestalosti javljanja infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi liječenoj klopidogrelom, odnosno 363 (5,8%) u grupi koja je dobijala placebo]. Nije primijećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q zupca, pacijenti sa visokim ili niskim rizikom, dijabetesom, potrebom za revaskularizacijom, različitim godištem, polom, itd.) nijesu odstupali od rezultata primarnih analiza. Konkretno, u tzv. post-hoc analizi 2 172 pacijenta (17% svih pacijenata uključenih u CURE studiji) kod kojih je ugrađen stent (Stent-CURE), podaci analize su pokazali da je klopidogrel po pitanju pojave koprimarnog parametra praćenja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) u poređenju sa placebom pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26,2%. Isto tako, kod pojave drugog ko-primarnog parametra praćenja (CV smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija), klopidogrel je takođe pokazao znatno smanjenje relativnog rizika (RRR) od 23,9% u odnosu na placebo. Osim toga, bezbjednosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi nije zahtijevao posebna razmatranja. Rezultati dobijeni u ovoj podgrupi su, dakle, sasvim u skladu sa rezultatima ispitivanja u cjelini.

Korisni efekti primjene klopidogrela bili su potpuno nezavisni od drugih akutno ili dugoročno primijenjenih ljekova (kao što su heparin/niskomolekularni heparini, antagonisti glikoproteina IIb/IIIa, hipolipemici, beta blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze acetilsalicilne kiseline (75-325 mg dnevno).

Pacijenti sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST segmenta (STEMI), bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivana je putem dvije randomizovane, placebom-kontrolisane, dvostruko slijepe studije: CLARITY, prospektivne podgrupe analiza studije CLARITY (CLARITY PCI) i COMMIT.

CLARITY studija je uključila 3 491 pacijenta koji su se javili unutar 12 sati od početka simptoma infarkta miokarda sa elevacijom ST-segmenta i koji su bili predviđeni za trombolitičku terapiju. Pacijenti su dobijali klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a potom 75 mg/dan, n=1 752) ili placebo (n=1 739); oba u kombinaciji sa ASK (udarna doza od 150 do 325 mg, a potom 75 do 162 mg/dan), fibrinolitičkim agensom i po potrebi heparinom. Pacijenti su praćeni tokom 30 dana. Primarni parametar praćenja bila je pojava kombinacije okluzije arterije koja je dovela do infarkta na angiogramu urađenom pred otpust ili smrtni ishod ili ponovni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Za pacijente kojima nije urađena angiografija primarni parametar praćenja bio je smrt ili ponovljeni infarkt miokarda do 8. dana ili do dana otpuštanja iz bolnice. Populacija pacijenata obuhvatala je 19,7% žena i 29,2% pacijenata starosti 65 godina i više. Ukupno 99,7% pacijenata je dobijalo fibrinolitičke ljekove (fibrin-specifične: 68,7%, fibrin-nespecifične: 31,1%); heparin je primalo 89,5%, beta blokatore 78,7%, ACE inhibitore 54,7% i 63% statine.

Primarni parametar praćenja je zabilježen kod 15% pacijenata u grupi koja je primala klopidogrel i kod 21,7% pacijenata u grupi koja je primala placebo, što predstavlja apsolutno smanjenje za 6,7% i smanjenje odnosa vjerovatnoća (engl. odds ratio) od 36% u korist klopidogrela (CI 95%: 24, 47%; p<0,001), uglavnom povezano sa smanjenjem okluzije arterija odgovornih za infarkt. Ovaj pozitivan efekat se javio, bez izuzetka, kod svih predefinisanih podgrupa formiranih prema starosti pacijenata, polu, lokalizaciji infarkta i po tipu primijenjenog fibrinolitika ili heparina.

CLARITY PCI podgrupna analiza uključivala je 1.863 pacijenata sa STEMI koji su bili podvrgnuti PKI. Pacijenti koji su primali udarnu dozu (UD) klopidogrela od 300 mg (n=933) imali su značajno smanjenje incidencije kardiovaskularne smrti, IM ili moždanog udara nakon PKI u poređenju sa onima koji su primali placebo (n=930) (3,6% na terapiji klopidogrelom nasuprot 6,2% sa placebom, OR: 0,54; 95% CI: 0,35-0,85; p=0,008). Pacijenti koji su primali 300 mg UD klopidogrela imali su značajno smanjenje incidencije kardiovaskularne smrti, IM ili moždanog udara tokom 30 dana nakon PKI u poređenju sa onima koji su primali placebo (7,5% na terapiji klopidogrelom nasuprot 12,0% sa placebom, OR: 0,59; 9; % CI: 0,43-0,81; p=0,001). Međutim, ova kombinovana krajnja tačka kada se procjenjuje ukupna populacija studije CLARITY nije bila statistički značajna kao sekundarna krajnja tačka. Nije primijećena značajna razlika u stopama većeg ili manjeg krvarenja između dvije terapije (2,0% na terapiji klopidogrelom u odnosu na 1,9% sa placebom, p>0,99). Zaključci iz ove analize podržavaju ranu upotrebu udarne doze klopidogrela kod STEMI i strategiju rutinskog prethodnog lječenja klopidogrelom kod pacijenata koji su podvrgnuti PKI.

COMMIT studija, sa 2x2 faktorijelnim dizajnom, obuhvatila je 45 852 pacijenta koji su se javili unutar 24 sata od pojave simptoma koji upućuju na infarkta miokarda, sa pratećim poremećajima EKG nalaza (tj. ST-elevacija, ST-depresija ili blok lijeve grane snopa). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75 mg dnevno, n= 22 961) ili placebo (n=22 891) u kombinaciji sa ASK (162 mg dnevno), tokom 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Koprimarni parametri praćenja su bili smrt usljed bilo kog uzroka i pojava prvog ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti. Populacija na kojoj je vršeno ispitivanje je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starosti ≥ 60 godina (26% ≥ 70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali i fibrinolitičku terapiju.

Klopidogrel je značajno redukovao relativni rizik od smrti bilo kog uzroka, i to za 7% (p=0,029), kao i relativni rizik od kombinacije ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti, za 9% (p=0,002), što predstavlja apsolutnu redukciju od 0,5%, odnosno 0,9%. Ovaj korisni efekat se javio kod pacijenata svih starosnih grupa, oba pola sa ili bez istovremene primjene fibrinolitika, a primijećen je već nakon 24 sata.

Klopidogrel 600 mg udarna doza kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su podvrgnuti PKI

CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes)

Ova randomizovana faktorijal studija uključivala je 25.086 osoba sa akutnim koronarnim sindromom (AKS) namijenjenim za ranu PKI. Pacijenti su nasumično raspoređeni na dvostruku dozu (600 mg prvog dana, zatim 150 mg na dan 2-7, zatim 75 mg dnevno) nasuprot standardnoj dozi (300 mg prvog dana, zatim 75 mg dnevno) klopidogrela, i visoku dozu (300–325 mg dnevno) nasuprot niskoj dozi (75–100 mg dnevno) ASK. 24.835 uključenih pacijenata sa AKS je podvrgnuto koronarnoj angiografiji, a kod 17.263 je primijenjena PKI. Među 17.263 pacijenata koji su bili podvrgnuti PKI, u poređenju sa standardnom dozom, dvostruka doza klopidogrela je smanjila stopu primarne krajnje tačke (3,9% nasuprot 4,5% prilagođeni HR= 0,86, 95% CI 0,74-0,99, p=0,039) i značajno smanjila trombozu stenta (1,6% nasuprot 2,3%, HR: 0,68; 95% CI: 0,55 0,85; p=0,001). Velika krvarenja su bila češća kod dvostruke doze nego kod standardne doze klopidogrela (1,6% nasuprot 1,1%, HR=1,41, 95% CI 1,09-1,83, p=0,009). U ovoj studiji, udarna doza klopidogrela od 600 mg je pokazala konzistentnu efikasnost kod pacijenata starosti ≥75 godina i pacijenata <75 godina.

ARMYDA-6 MI (The Antiplatelet therapy for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction)

Ova randomizovana, prospektivna, internacionalna, multicentrična studija procijenjivala je pre-tretman od 600 mg u odnosu na 300 mg UD klopidogrela u uslovima hitne PKI za STEMI. Pacijenti su primali klopidogrel u UD od 600 mg (n=103) ili klopidogrel u UD od 300 mg (n=98) pre PKI, a zatim im je propisano 75 mg/dan od dana nakon PKI do 1 godine. Pacijenti koji su primali UD od 600 mg klopidogrela imali su značajno smanjenu veličinu infarkta u poređenju sa onima koji su primali UD od 300 mg. Bilo je manje učestalih tromboliza u MI stepena protoka <3 nakon PKI u UD od 600 mg (5,8% nasuprot 16,3%, p=0,031), poboljšan LVEF pri otpuštanju (52,1 ±9,5% nasuprot 48,8 ±11,3%, p=0,026) i 30-dnevni veliki neželjeni kardiovaskularni događaji su bili manji (5,8% nasuprot 15%, p=0,049). Nije primijećeno povećanje krvarenja ili komplikacija na mjestu ulaska (sekundarne krajnje tačke 30. dana).

HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction)

Ova post-hoc analitička studija je sprovedena da bi se procijenilo da li 600 mg klopidogrela UD obezbjeđuje bržu i veću inhibiciju aktivacije trombocita. Analiza je ispitala uticaj UD od 600 mg u poređenju sa 300 mg na 30-dnevne kliničke ishode kod 3.311 pacijenata iz glavnog ispitivanja (n=1.153; 300 mg UD grupa; n=2.158; 600 mg UD grupa) prije kateterizacije srca praćeno dozom od 75 mg/dnevno tokom ≥6 mjeseci nakon otpuštanja. Rezultati su pokazali značajno niže neprilagođene 30-dnevne stope mortaliteta (1,9% nasuprot 3,1%, p=0,03), reinfarkta (1,3% nasuprot 2,3%, p=0,02) i definitivne ili vjerovatne tromboze stenta (1,7% nasuprot 2,8%, p=0,04) sa UD od 600 mg bez veće stope krvarenja. Multivarijabilnom analizom, UD od 600 mg je bio nezavisni prediktor nižih stopa 30-dnevnih velikih neželjenih srčanih događaja (HR: 0,72 [95% CI: 0,53–0,98], p=0,04). Stopa velikog krvarenja (koja nije povezana sa CABG) bila je 6,1% u grupi sa UD od 600 mg i 9,4% u grupi sa UD od 300 mg (p=0,0005). Stopa manjeg krvarenja bila je 11,3% u grupi sa UD od 600 mg i 13,8% u grupi sa UD od 300 mg (p=0,03).

Dugoročna terapija (12 mjeseci) klopidogrelom kod pacijenata sa STEMI nakon PKI

CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation)

Ova randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija sprovedena je u Sjedinjenim Američkim Državama i Kanadi da bi se procijenila korist dugoročne terapije (12 mjeseci) klopidogrelom nakon PKI. 2.116 pacijenata je randomizirano da primaju 300 mg klopidogrela UD (n=1.053) ili placebo (n=1.063) 3 do 24 sata prije PKI. Svi pacijenti su takođe primali 325 mg aspirina. Nakon toga, svi pacijenti su primali klopidogrel 75 mg/dan do 28. dana u obje grupe. Od dana 29 do 12 mjeseci, pacijenti u grupi klopidogrela primali su 75 mg/dan klopidogrela, a u kontrolnoj grupi placebo. Obje grupe su tokom studije primale ASK (81 do 325 mg/dan). Nakon godinu dana, primijećeno je značajno smanjenje kombinovanog rizika od smrti, IM ili moždanog udara kod klopidogrela (relativno smanjenje od 26,9%, CI 95%: 3,9%-44,4%; p=0,02; apsolutno smanjenje 3%) u poređenju sa placebom. Nije primijećeno značajno povećanje stope velikog krvarenja (8,8% sa klopidogrelom u odnosu na 6,7% sa placebom, p=0,07) ili manjeg krvarenja (5,3% sa klopidogrelom u odnosu na 5,6% sa placebom, p=0,84) tokom 1 godine. Glavni nalaz ove studije je da nastavak uzimanja klopidogrela i ASK tokom najmanje godinu dana dovodi do statistički i klinički značajnog smanjenja velikih trombotičkih događaja.

EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting)

Ova prospektivna, open-label, randomizovana studija sprovedena je u Koreji kako bi se procijenilo da li je šestomjesečna dualna antiagregaciona terapija (DAPT) bila manje inferiorna u odnosu na dvanaestomjesečnu DAPT nakon implantacije drug-eluting stenta. Studija je uključivala 1.443 pacijenta koji su bili podvrgnuti implantaciji koji su randomizovani da primaju šestomjesečnu DAPT (ASA 100–200 mg/dan plus klopidogrel 75 mg/dan tokom 6 mjeseci, a nakon toga samo ASA do 12 mjeseci) ili dvanaestomjesečnu DAPT (ASA 100 –200 mg/dan plus klopidogrel 75 mg/dan tokom 12 mjeseci). Nije primijećena značajna razlika u incidenci otkazivanja ciljnog krvnog suda (komponenta srčane smrti, IM ili revaskularizacije ciljnog krvnog suda) što je bila primarna krajnja tačka između 6-mjesečne i 12-mjesečne DAPT grupe (HR: 1,14; 95% CI: 0,70 1,86; p=0,60). Takođe, studija nije pokazala značajnu razliku u bezbjednosnoj krajnjoj tački (kompozicija smrti, IM, moždani udar, tromboza stenta ili TIMI veliko krvarenje) između 6-mjesečne i 12-mjesečne DAPT grupe (HR: 1,15; 95% CI: 0,64-2,06 p=0,64). Glavni zaključak ove studije bio je da 6-mjesečni DAPT nije bio inferioran u odnosu na 12-mjesečni DAPT kod rizika od otkazivanja ciljnih krvnih sudova.

De-eskalacija P2Y12 inhibitora u akutnom koronarnom sindromu (AKS)

Prelazak sa snažnijeg inhibitora P2Y12 receptora na klopidogrel u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom nakon akutne faze akutnog koronarnog sindroma (AKS) je procjenjivan u dva randomizovana ispitivanja sponzorisana od strane istraživača (engl. investigator-sponsored studies - ISS) TOPIC i TROPICAL ACS - sa podacima o kliničkom ishodu.

Klinička korist koju pokazuju snažni inhibitori P2Y12, tikagrelor i prasugrel, u pivotalnim studijama povezana je sa značajnim smanjenjem ponovljenih ishemijskih događaja (uključujući akutnu i subakutnu trombozu stenta (ST), infarkt miokarda (MI) i hitnu revaskularizaciju). Iako je korist kod ishemije bila konzistentna tokom prve godine, veće smanjenje ishemijskog ponavljanja poslije AKS-a je primijećeno tokom prvih dana nakon početka terapije. Međutim, post-hoc analize su pokazale statistički značajno povećanje rizika od krvarenja kod primjene snažnijih inhibitora P2Y12, koja su se javljala pretežno tokom faze održavanja, u toku prvog mjeseca nakon pojave AKS-a. Studije TOPIC i TROPICAL-ACS su dizajnirane da se ispita kako ublažiti krvarenja uz zaržavanje efikasnosti lijeka.

TOPIC (engl. Timing of Platelet Inhibition after Acute Coronary Syndrome, TOPIC)

Ovo randomizovano, otvoreno ispitivanje uključivalo je pacijente sa akutnim koronarnim sindromom AKS kod kojih je bilo potrebno sprovesti perkutanu koronarnu intervenciju (PCI). Pacijenti koji su primali acetilsalicilnu kiselinu i snažan blokator P2Y12 i koji nijesu imali neželjene događaje u posljednjih mjesec dana počeli su da uzimaju fiksne doze acetilsalicilne kiseline i klopidogrela (de-eskalirajuća dualna antiagregaciona terapija (engl. Dual Antiplatet Therapy, DAPT) ili su nastavili sa svojom terapijom (nepromijenjena DAPT).

Sveukupno, analizirano je 645 od 646 pacijenta sa infarktom miokarda sa ST elevacijom (STEMI) ili infarktom miokarda bez ST elevacije (NSTEMI) ili nestabilnom anginom (de-eskalirajuća DAPT (n = 322), nepromijenjena DAPT (n = 323)). Tokom prve godine praćeno je 316 pacijenata (98,1%) u grupi de-eskalirajuće DAPT i 318 pacijenata (98,5%) u grupi nepromijenjene DAPT. Medijana praćenja za obije grupe bila je 359 dana. Karakteristike ispitane kohorte bile su slične u obije grupe.

Do primarnog ishoda, u koji spadaju kardiovaskularna smrt, moždani udar, urgentna revaskularizacija i BARC (engl. Bleeding Academic Research Consortium) stepena krvarenja ≥ 2 u prvoj godini nakon akutnog koronarnog sindroma, došlo je kod 43 pacijenta (13,4%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om i kod 85 pacijenata (26,3%) u grupi sa nepromijenjenim DAPT-om (p <0,01). Ova statistički značajna razlika je uglavnom bila posljedica manjeg broja događaja krvarenja, bez prijavljene razlike u ishemijskim parametrima praćenja (p = 0,36), dok se BARC ≥ 2 stepena krvarenje javljalo rjeđe u grupi de-eskaliranim DAPT-om (4,0%) u odnosu na 14,9% u grupi sa nepromijenjenim DAPT-om (p <0,01). Događaji krvarenja definisani kao sva BARC krvarenja javili su se kod 30 pacijenata (9,3%) u grupi sa de-eskaliranim DAPT-om, a kod 76 pacijenata (23,5%) u grupi sa nepromijenjenim DAPT-om (p <0,01).

TROPICAL-ACS (engl. Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes)

Ukupno 2 610 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom sa pozitivnim biomarkerima bilo je uključeno u randomizovano, otvoreno ispitivanje nakon uspješne perkutane koronarne intervencije. Pacijenti su bili tako randomizovani da primaju ili prasugrel u dozi 5 ili 10 mg/dan (0-14 dana) (n = 1306) ili prasugrel u dozi od 5 ili 10 mg/dan (0-7 dana), nakon čega su prebačeni na de-eskaliranu terapiju klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan (8-14 dana) (n = 1304), u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (< 100 mg/dan). Ispitivanje funkcije trombocita je sprovedeno 14-og dana. Pacijenti koji su uzimali samo prasugrel nastavlili su da uzimaju prasugrel još 11,5 mjeseci.

Pacijenti na de-eskaliranoj terapiji bili su podvrgnuti ispitivanju visoke reaktivnosti trombocita (engl. High Platelet Reactivity - HPR). Ako je HPR ≥ 46 jedinica, pacijenti su vraćeni nazad na liječenje prasugrelom u dozi od 5 ili 10 mg/dan tokom 11,5 mjeseci. Ako je HPR bio < 46 jedinica, pacijenti su nastavili liječenje klopidogrelom u dozi od 75 mg/dan tokom 11,5 mjeseci. Dakle, u grupi sa de-eskalacijom vođenoj na osnovu vrijednosti HPR-a, pacijenti su primali ili prasugrel (40%) ili klopidogrel (60%). Svi pacijenti su nastavili da primaju acetilsalicilnu kiselinu i bili su praćeni godinu dana.

Primarni parametar praćenja (kombinovana incidenca kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara i BARC stepen krvarenja ≥ 2 u 12 mjeseci) je ostvaren i pokazana je neinferiornost. Devedeset pet pacijenata (7%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom i 118 pacijenata (9%) u kontrolnoj grupi (p neinferiornosti = 0,0004) imalo je događaj. Vođena de-eskalacija nije dovela do povećanja kombinovanog rizika od ishemijskih događaja (2,5% u grupi de-eskalacije nasuprot 3,2% u kontrolnoj grupi, p neinferiornosti = 0,0115), niti u ključnom sekundarnom parametru praćenja, BARC stepena krvarenja ≥ 2 ((5%) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 6% u kontrolnoj grupi (p = 0.23)). Kumulativna incidenca svih događaja krvarenja (BARC stepen krvarenja 1 do 5) iznosila je 9% (114 događaja) u grupi sa vođenom de-eskalacijom u odnosu na 11% (137 događaja) u kontrolnoj grupi (p = 0,14).

DAPT (engl. Dual Antiplatelet Therapy - DAPT) kod akutnih blagih IMU ili umjerenih do visokorizičnih TIA

DAPT sa kombinacijom klopidogrela i ASK kao terapijom za prevenciju moždanog udara nakon akutnog manjeg IMU ili umjerenog do visokorizičnog TIA procjenjivana je u dva randomizovana ispitivanja koja je sponzorisao istraživač (engl. investigator-sponsored studies - ISS) CHANCE i POINT- sa podacima o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti.

CHANCE (engl. Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events)

Ovo randomizovano, dvostruko slijepo, multricentrično, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 5 170 pacijenata žute rase sa akutnim TIA (ABCD2 skor ≥ 4) ili akutnim blagim moždanim udarom (NIHSS ≤ 3). Pacijenti iz obije grupe dobili su ASK 1. dana (doze su se kretale od 75 mg do 300 mg u zavisnosti od slobodne procjene ljekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel-ASK grupu primili su udarnu dozu od 300 mg klopidogrela prvog dana, a od 2. do 90. dana su primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno i ASK u dozi od 75 mg na dan od 2. do 21. dana. Pacijenti randomizovani u ASK grupu dobijali su placebo verziju klopidogrela od 1. do 90. dana i ASK u dozi od 75 mg dnevno od 2. do 90. dana.

Primarni ishod efiksnosti je bio bilo koji novi moždani udar (ishemijski ili hemoragijski) u prvih 90 dana nakon blagog IMU ili visokorizičnog TIA. On se pojavio kod 212 pacijenata (8.2%) u klopidogrel-ASK grupi u odnosu na 303 pacijenta (11.7%) u ASK grupi (odnos rizika [HR], 0.68; 95% interval pouzdanosti [CI], 0.57 do 0.81; P < 0.001). IMU se pojavio kod 204 pacijenta (7.9%) u klopidogrel–ASK grupi u odnosu na 295 (11.4%) u ASK grupi (HR, 0.67; 95% CI, 0.56 do 0.81; P<0.001).

Hemoragijski moždani udar dogodio se kod 8 pacijenata u svakoj od dvije ispitivačke grupe (0.3% u svakoj grupi). Umjerena ili ozbiljna krvarenja pojavila su se kod sedam pacijenata (0.3%) u klopidogrel–ASK grupi i kod osam (0.3%) u ASK grupi (P = 0.73). Stopa pojave bilo kog krvarenja je bila 2.3% u klopidogrel–ASK grupi u odnosu na 1.6% u ASK grupi (HR, 1.41; 95% CI, 0.95 do 2.10; P = 0.09).

POINT (engl. Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke)

Ovo randomizovano, dvostruko slijepo, multricentrično, placebom kontrolisano kliničko ispitivanje uključivalo je 4 881 internacionalnih pacijenta sa akutnim TIA (ABCD2 skor ≥ 4) ili blagim moždanim udarom (NIHSS ≤3). Pacijenti iz obije grupe dobijali su ASK od 1. do 90. dana (doze su se kretale od 50-325 mg u zavisnosti od slobodne procjene ljekara). Pacijenti koji su randomizovani u klopidogrel grupi dobili su udarnu dozu od 600 mg klopidogrela 1. dana, a od 2. do 90. dana su primali doze od 75 mg klopidogrela jednom dnevno. Pacijenti koji su randomizovani u placebo grupi dobijali su klopidogrel placebo od 1. do 90. dana.

Primarni ishod efikasnosti je bio neki od velikih ishemijsih događaja (IMU, MI ili smrt usljed ishemijskog vaskularnog događaja) u 90. danu. On se pojavio kod 121 pacijenta (5.0%) koji su uzimali klopidogrel plus ASK u poređenju sa 160 pacijenata (6.5%) koji su uzimali samo ASK (HR, 0.75; 95% CI, 0.59 do 0.95; P =

0.02). Sekundarni ishod efikasnosti, IMU, pojavio se kod 112 pacijenata (4.6%) koji su uzimali klopidogrel plus ASK u odnosu na 155 pacijenata (6.3%) koji su uzimali samo ASK (HR, 0.72; 95% CI, 0.56 do 0.92; P = 0.01). Primarni ishod bezbjednosti, veliko krvarenje, pojavio se kod 23 od 2 432 pacijenta (0.9%) koji su uzimali klopidogrel plus ASK i kod 10 od 2 449 pacijenata (0.4%) koji su uzimali samo ASK (HR, 2.32; 95% CI, 1.10 do 4.87; P = 0.02). Manje krvarenje pojavilo se kod 40 pacijenata (1.6%) koji su uzimali klopidogrel plus ASK i kod 13 (0.5%) koji su uzimali samo ASK (HR, 3.12; 95% CI, 1.67 do 5.83; P = 0.001).

Analiza vremenske raspodjele u ispitivanjima CHANCE i POINT

Nastavak dualne antiagregacione terapije duže od 21 dana nije pokazao korist u pogledu efikasnosti. Vremenski raspored velikih ishemijskih događaja i velikog krvarenja, prema dodijeljenom tretmanu napravljen je kako bi se analizirao efekat kratkoročne vremenske raspodjele dualne antiagregacione terapije.

Tabela 1- Prikaz velikih ishemijskih događaja i velikih krvarenja po nedjeljama u odnosu na dodijeljene terapije - objedinjena analiza

Atrijalna fibrilacija

ACTIVE-W i ACTIVE-A studije, odvojene studije u ACTIVE programu, uključivale su pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju bar jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W studiju ukoliko su bili kandidati za terapiju antagonistima vitamina K (AVK), kao što je varfarin. U ACTIVE-A studiju uključivani su pacijenti koji nijesu bili u stanju ili nijesu željeli da dobiju terapiju AVK.

ACTIVE-W studija pokazala je da je liječenje zajedno sa antagonistima vitamina K efikasnije od terapije klopidogrelom i ASK.

ACTIVE-A studija (n=7554) je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija koja je poredila klopidogrel 75mg/dan uz ASK (n=3772) i placebo uz ASK (n=3782). Preporučena doza ASK je bila 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su bili na terapiji do 5 godina.

Pacijenti randomizovani u ACTIVE ispitivanju imali su dokazanu AF tj. ili postojeću AF ili najmanje dvije epizode intermitentne AF u posljednjih 6 mjeseci i imali su najmanje jedan od navedenih faktora rizika: starost ≥ 75 godina ili starost 55 do 74 godine sa dijabetes melitusom koji se mora liječiti ili sa dokazanim prethodnim IM ili sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; pacijenti na terapiji usljed sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, tranzitorni ishemijski udar (engl. transient ischaemic attack, TIA) ili embolus koji se ne odnosi na CNS; lijeva ventrikularna disfunkcija sa lijevom ventrikularnom ejekcionom frakcijom < 45%; ili dokazanu perifernu vaskularnu bolest. Prosječni CHADS2 skor bio je 2,0 (na skali 0-6).

Glavni kriterijumi za isključivanje pacijenata bili su dokumentovani peptički ulkus u toku prethodnih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno krvarenje; značajna trombocitopenija (broj trombocita < 50 x 109/l); potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima ili intolerancija prema bilo kojoj od dvije komponente.

Sedamdeset tri procenta (73%) pacijenata koji su uključeni u studiju ACTIVE-A nijesu smjeli da uzimaju terapiju AVK prema procjeni ljekara, zbog nemogućnosti praćenja INR (engl. International Normalized Ratio, INR ), predispozicije za pad ili povredu glave, ili specifičnih rizika od krvarenja; za 26% pacijenata odluka ljekara zasnivala se na nespremnosti pacijenata da primijene AVK.

U populaciji pacijenata 41,8% su bile žene. Prosjek godina bio je 71 godina, 41,6% pacijenata je imalo ≥ 75 godina starosti. Ukupno 23,0% pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta blokatore, 54.6% ACE inhibitore i 25,4% statine.

Broj pacijenata koji su dosegli primarni parametar praćenja (vrijeme do prve pojave moždanog udara, IM, embolus koji se ne odnosi na CNS ili smrti vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi koja je liječena klopidogrelom uz ASK i 924 (24,4%) u grupi placebo uz ASK (redukcija relativnog rizika od 11,1%; 95% CI od 2,4% do 19,1%; p=0,013) primarno zbog velikog smanjenja incidence moždanih udara. Moždani udar se pojavio kod 296 (7,8%) pacijenata koji su liječeni klopidogrelom uz ASK i kod 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo uz ASK (redukcija relativnog rizika 28,4%; 95% CI; od 16,8% do 38,3%; p=0,00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji sa postepenim povećanjem doze, u koju je bilo uključeno 86-oro novorođenčadi ili odojčadi uzrasta do 24 mjeseca sa rizikom od tromboze (PICOLO studija), procjenjivano je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01; 0,1 i 0,2 mg/kg tjelesne mase kod novorođenčadi i odojčadi, a u dozi od 0,15 mg/kg tjelesne mase samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2 mg/kg tjelesne mase, postignuta je prosječna inhibicija od 49,3% (5 μM ADP-om indukovane agregacije trombocita), što je uporedivo sa rezultatom koji je postignut kod odraslih pacijenata koji su klopidogrel primjenjivali u dozi od 75 mg dnevno.

U randomizovanoj, dvostruko sljepoj studiji (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčad i odojčad) sa cijanoznom kongenitalnom bolešću srca, ublaženom sistemsko-pulmonarnim arterijskim šantom, podijeljeno je nasumično u dvije paralelne grupe, od kojih je jedna primala klopidogrel 0,2 mg/ml (n= 467), a druga placebo (n=439) uz istovremenu primjenu već postojeće terapije do druge faze hirurškog zahvata. Vrijeme između ublažavanja bolesti šantom i prve primjene ispitivanog lijeka iznosilo je u prosjeku 20 dana. Približno 88% pacijenata primalo je istovremeno ASK (u opsegu od 1 do 23 mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike među grupama u pogledu primarnih zajedničkih parametara praćenja što se odnosi na smrt, trombozu šanta ili srčanu intervencije u periodu od 120 dana od tromboembolijskog događaja ((89 [19,1%] za grupu koja je primala klopidogrel i 90 [20,5%] za placebo grupu) (vidjeti dio 4.2). Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo bilo je krvarenje i u grupi na placebu i na klopidogrelu; međutim nije bilo značajne razlike u učestalosti krvarenja među grupama. U okviru dugoročnog praćenja bezbjednosti u studiji, 26 pacijenata starosti jedne godine, koji su još uvijek imali šant, primalo je klopidogrel sve do 18 mjeseci starosti. Nijesu zapaženi novi podaci u pogledu bezbjednosti tokom ovog dugoročnog praćenja.

Studije CLARINET i PICOLO sprovedene su upotrebom konstituisanog rastvora klopidogrela. U ispitivanju relativne bioraspoloživosti lijeka kod odraslih, konstituisani rastvor klopidogrela pokazao je sličan obim i nešto veću brzinu resorpcije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita u poređenju sa film tabletom.

Resorpcija

Poslije pojedinačne i ponovljene primjene oralne doze od 75 mg dnevno, klopidogrel se brzo resorbuje. Srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija nepromijenjenog lijeka u plazmi (oko 2,2 - 2,5 ng/ml poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg) javljaju se oko 45 minuta nakon primjene doze. Na osnovu izlučivanja metabolita klopidogrela urinom, procijenjeno je da se najmanje 50% unijete doze lijeka resorbuje.

Distribucija

Klopidogrel i njegov glavni (neaktivni) cirkulišući metabolit reverzibilno se vezuju in vitro za proteine humane plazme (98%, odnosno 94%). U in vitro uslovima ovo vezivanje nije saturabilno unutar širokog opsega koncentracija.

Biotransformacija

Klopidogrel se intenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše pomoću dva osnovna metabolička puta: jedan posredovan esterazom koji dovodi do hidrolize lijeka u neaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulišućih metabolita), a drugi put je posredovan sa više izoenzima citohrom P450. Klopidogrel se prvo metaboliše do intermedijera 2-okso-klopidogrela, koji finalno prelazi u aktivni metabolit tiolni derivat klopidogrela. Aktivni metabolit nastaje većinom putem CYP2C19 uz djelovanje nekoliko drugih CYP enzima, uključujući CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktivni tiolni derivat, koji je izolovan in vitro, brzo i ireverzibilno se vezuje za receptore na trombocitima i na taj način inhibira agregaciju trombocita.

Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta veća nakon jednokratne udarne doze od 300 mg klopidogrela, nego nakon četvorodnevne primjene doze održavanja od 75 mg. Vrijednost Cmax se postiže približno 30 do 60 minuta nakon doziranja.

Eliminacija

Poslije uzimanja oralne doze 14C obilježenog klopidogrela, približno 50% unijete doze se izluči urinom i približno 46% fecesom, u periodu od 120 sati poslije uzimanja lijeka. Poslije pojedinačne oralne doze od 75 mg, poluvrijeme eliminacije klopidogrela je oko 6 sati. Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulišućeg (neaktivnog) metabolita bilo je 8 sati i nakon primjene pojedinačne doze i kod ponovljenog doziranja.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog metabolita 2-okso klopidogrela. Farmakokinetika i antiagregacioni efekat aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmjereno u ex vivo testovima agregacije trombocita, razlikuje se u zavisnosti od genotipa enzima CYP2C19.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu, dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli čine većinu alela sa smanjenom funkcijom kod slabih metabolizera kod ljudi bijele rase (85%) i Azijata (99%). Ostali aleli povezani sa smanjenim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8, ali oni su manje zastupljeni. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju 2 nefunkcionalna alela. Učestalost pacijenata sa genotipom sporog metabolizma preko CYP2C19 izoenzima, prema objavljenim podacima, iznosi oko 2% kod bijelaca, 4% kod crnaca i čak 14% kod Kineza. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa pacijenata.

U ukrštenoj studiji na 40 zdravih osoba, po 10 iz svake grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen je farmakokinetički i antiagregacioni odgovor upotrebom doze od 300 mg, nakon čega je sljedila doza od 75 mg/dan i doze od 600 mg, nakon čega je slijedila doza od 150 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nijesu zapažene značajne razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije agregacije trombocita (engl. Inhibition of plateled aggregation IPA) među ultrabrzim, brzim i umjerenim metabolizerima. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je manja za 63-71% u poređenju sa brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300 mg/75 mg, antiagregacioni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa srednjom vrijednošću IPA (5 μmola ADP) od 24% (nakon 24 sata) i 37% (dan 5) u poređenju sa vrijednostima IPA-e od 39% (24 sata) i 58% (peti dan) za brze metabolizere, a 37% (24 sata) i 60% (peti dan) za umjerene metabolizere. Kad su slabi metablizeri primili dozu od 600 mg/150 mg, izloženost aktivnom metablitu bila je veća nego kod režima doziranja od 300 mg/75mg. Dodatno, vrijednost IPA iznosila je 32% (24 sata) i 61% (dan 5), što je više nego kod slabih metabolizera koji su primili režim doziranja od 300 mg/75 mg i slično je ostalim grupama CYP2C19 metabolizera koji su primali režim doziranja od 300 mg/75 mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući režim doziranja za ovu populaciju pacijenata.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizi koja je uključivala 6 studija sa 335 pacijenata liječenih klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% za umjerene metabolizere, a 72% za spore metabolizere, dok je inhibicija agregacije trombocita (5 μmola ADP) smanjena s razlikama za vrijednost IPA-e od 5,9%, odnosno 21,4% u poređenju sa brzim metabolizerima.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata liječenih klopidogrelom nije procjenjivan u prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima. Međutim, postoji veći broj retrospektivnih analiza za procjenu ovog efekta kod pacijenata liječenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (N=227), TRITON-TIMI 38 (N=1477) i ACTIVE-A (n=601) kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umjerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih događaja (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboza stenta, u poređenju sa pacijentima sa brzim metabolizmom.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), povećan broj slučajeva bio je zapažen samo kod slabih metabolizera, u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj od kohortnih studija (Trenk) nije uočena povećana učestalost slučajeva zasnovano na metaboličkom statusu.

Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine da bi se zapazile razlike u ishodu kod slabih metabolizera.

Posebne populacije

Nije poznata farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela kod ovih posebnih populacija:

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon ponovljenih doza od 75 mg klopidogrela dnevno kod ispitanika sa ozbiljnim oboljenjem bubrega (klirens kreatinina od 5 do 15 ml/min), inhibicija agregacije trombocita indukovane pomoću ADP bila je manja (25%) od one koja je registrovana kod zdravih ispitanika. Ipak, produžavanje vremena krvarenja bilo je slično onome kod zdravih ispitanika koji primaju 75 mg klopidogrela dnevno. Osim toga, kod svih pacijenata klinička podnošljivost lijeka bila je dobra.

Oštećenje funkcije jetre

Poslije ponovljene primjene doze od 75 mg klopidogrela dnevno, tokom 10 dana, kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre, inhibicija ADP-om indukovane agregacije trombocita bila je slična onoj koja se javlja kod zdravih ispitanika. Prosječno produženje vremena krvarenja bilo je takođe slično kao kod zdravih ispitanika.

Rasa

Prevalenca alela CYP2C19 koji rezultiraju intermedijernim ili slabim CYP2C19 metabolizmom varira između rasa/etničkih grupa (vidjeti dio Farmakogenetika). U literaturi su dostupni ograničeni podaci za procjenu kliničkog uticaja genotipizacije ovog CYP enzima na ishode kliničkih događaja u azijskoj populaciji.

U toku pretkliničkih ispitivanja na pacovima i pavijanima (engl. baboon), najčešće zabilježene promjene bile su promjene funkcije jetre. One su se javljale pri primjeni doza koje su predstavljale najmanje 25 puta veću izloženost od one kod ljudi koji primaju kliničku dozu od 75 mg dnevno, a bile su posljedica efekta na metaboličke enzime jetre. Nijesu registrovani efekti lijeka na metaboličke enzime jetre kod ljudi koji su dobijali klopidogrel u terapijskoj dozi.

Pri primjeni veoma velikih doza klopidogrela uočena je slaba gastrična podnošljivost i kod pacova i kod pavijana (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje).

Nakon primjene klopidogrela tokom 78 nedjelja kod miševa, odnosno 104 nedjelje kod pacova u dozama do 77 mg/kg dnevno (tj. najmanje 25 puta veća izloženost od izloženosti ljudi koji dobijaju kliničku dozu od 75 mg dnevno), nije bilo dokaza o kancerogenom dejstvu lijeka.

Klopidogrel je ispitivan u velikom broju in vitro i in vivo studija genotoksičnosti i nije pokazao genotoksičnu aktivnost.

Utvrđeno je da klopidogrel ne utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, kao i da ne ispoljava teratogeno dejstvo na pacovima i na kunićima. Primijenjen kod ženki pacova tokom laktacije, klopidogrel je neznatno usporio razvoj mladunaca. Specifične farmakokinetičke studije, vršene sa radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazale su da se osnovno jedinjenje ili njegovi metaboliti izlučuju mlijekom. Shodno tome, ne može se isključiti direktni uticaj (blaga toksičnost), kao ni indirektni uticaj (neprijatan ukus mlijeka) klopidogrela.

Jezgro tablete:

manitol (E421);

makrogol 6000;

celuloza, mikrokristalna;

ricinusovo ulje, hidrogenizovano;

hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana.

Film (obloga) tablete, Opadry 32K 14834 tip II:

hipromeloza (E464);

laktoza, monohidrat;

triacetin (E1518);

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Sredstvo za poliranje:

karnauba vosak.

Nema poznatih.

3 godine

Lijek pakovan u PVC/PVDC/aluminijumske blistere, čuva se na temperaturi do 30ºC.

Lijek pakovan u (Al-Al) aluminijumske blistere ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Lijek Plavix, 75 mg, film tablete, PVC/PVDC/Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Aluminijumski blister u kome se nalazi 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Lijek Plavix, 75 mg, film tablete, (Al-Al) Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je (Al-Al) Aluminijumski blister u kome se nalazi 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Plavix sadrži aktivnu suspstancu klopidogrel i pripada grupi ljekova koji se nazivaju inhibitori agregacije trombocita. Trombociti (krvne pločice) su ćelije krvi veoma male strukture, koje se pri zgrušavanju krvi međusobno sljepljuju. Sprječavajući to sljepljivanje, inhibitori agregacije trombocita smanjuju mogućnost stvaranja ugrušaka krvi (proces koji se naziva tromboza).

Lijek Plavix je namijenjen odraslim pacijentima u cilju sprječavanja stvaranja krvnih ugrušaka (tromba) u zadebljalim i očvrslim (sklerotičnim) krvnim sudovima (arterijama), u procesu poznatom kao aterotromboza, koji može da dovede do aterotrombotičkih događaja (kao što su moždani udar, srčani udar ili smrt).

Ljekar Vam je propisao lijek Plavix kao pomoć u sprječavanju stvaranja krvnih ugrušaka i smanjenju rizika od nastanka aterotrombotskih događaja:

• zato što imate promjene (zadebljanja, suženja) na arterijama (poznate kao ateroskleroza);
• zato što ste prethodno imali srčani udar, moždani udar ili imate oboljenje poznato kao periferna arterijska bolest, ili
• zato što ste doživjeli jak bol u grudima poznat kao „nestabilna angina“ ili „infarkt miokarda“ (srčani udar). U cilju liječenja ovog oboljenja i uspostavljanja pravilnog protoka krvi, Vaš ljekar Vam može ugraditi stent u začepljenu ili suženu arteriju kako bi se ponovo uspostavio efikasan protok krvi. Ljekar bi mogao da Vam propiše i acetilsalicilnu kiselinu (supstanca koja je prisutna u mnogim ljekovima koji se upotrebljavaju za ublažavanje bolova, snižavanje tjelesne temperature, kao i za sprječavanje zgrušavanja krvi);
• zato što imate simptome moždanog udara koji prolaze nakon kraćeg vremenskog perioda (takođe poznat i kao tranzitorni ishemijski napad ili blaži ishemijski moždani udar. Takođe, ljekar Vam u prvih 24 časa može propisati acetilsalicilnu kiselinu.
• ako imate nepravilne otkucaje srca, stanje koje se zove "atrijalna fibrilacija", a ne možete da uzimate ljekove poznate kao „oralni antikoagulansi” (antagonisti vitamina K), koji sprječavaju stvaranje novih ugrušaka i rast već postojećih ugrušaka. Biće Vam rečeno da su za terapiju ovog stanja „oralni antikoagulansi” efikasniji od acetilsalicilne kiseline ili kombinovane primjene klopidogrela i acetilsalicilne kiseline. Ljekar će Vam propisati lijek Plavix i acetilsalicilnu kiselinu ako ne možete da uzimate „oralne antikoagulanse”, a nemate rizik od pojave velikog krvarenja.

Lijek Plavix ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na klopidogrel ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6);
• ako trenutno imate poremećaj koji može izazvati krvarenja, kao što je npr. čir na želucu ili krvarenje u mozgu;
• ako imate teško oboljenje jetre.

Ukoliko mislite da se nešto od navedenog odnosi na Vas ili ako imate bilo kakve nedoumice, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Plavix.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete lijek Plavix.

Obavijestite ljekara ako se neko od sljedećih stanja odnosi na Vas:

• ako postoji rizik od krvarenja, kao što je:
• zdravstveno stanje koje sa sobom nosi povećan rizik od unutrašnjeg krvarenja (kao što je čir na želucu);
• poremećaj krvi zbog kojeg ste skloni unutrašnjem krvarenju (krvarenje u tkivima, organima ili zglobovima);
• nedavna ozbiljna povreda;
• nedavna hirurška intervencija (uključujući i stomatološke)
• planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološku) u narednih sedam dana.
• ukoliko ste imali tromb (krvni ugrušak) u arteriji (krvnom sudu) u mozgu (ishemijski moždani udar) u prethodnih sedam dana,
• ukoliko imate oboljenje bubrega ili jetre,
• ukoliko ste imali alergijsku reakciju na bilo koji lijek koji ste koristili za liječenje Vaše bolesti.
• ukoliko ste imali netraumatsko krvarenje u mozgu u istoriji bolesti.

Dok uzimate lijek Plavix:

• obavezno morate obavijestiti Vašeg ljekara ako je kod Vas planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološke);
• morate odmah obavijestiti Vašeg ljekara ako se kod Vas javi medicinsko stanje (poznato pod nazivom trombotička trombocitopenijska purpura ili TTP) praćeno povišenom tjelesnom temperaturom i pojavom modrica, koje mogu da izgledaju kao sitne crvene tačkice, sa neobjašnjivo velikom iscrpljenošću, zbunjenošću, promjenom boje kože ili očiju u žuto (žutica) ili bez njih (vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“);
• ukoliko se povrijedite ili posiječete, možda će za zaustavljanje krvarenja biti potrebno više vremena nego obično. Ova pojava je povezana sa načinom djelovanja lijeka koji uzimate, jer lijek sprječava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posjekotine i povrede, npr. ako se posiječete prilikom brijanja, ova pojava obično nije razlog za brigu. Ipak, ako Vas krvarenje brine, odmah se obratite Vašem ljekaru (vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).
• Vaš ljekar može da Vas uputi da izvršite laboratorijske analize krvi.

Djeca i adolescenati

Lijek Plavix nije namijenjen za upotrebu kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati druge ljekove, uključujući i one koji se nabavljaju bez ljekarskog recepta.

Neki ljekovi mogu da utiču na djelovanje lijeka Plavix i obrnuto.

Posebno je važno da obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate:

• ljekove koji mogu da povećaju rizik od pojave krvarenja, kao što su:
• oralni antikoagulansi (ljekovi koji se koriste za smanjivanje zgrušavanja krvi);
• nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, koji se obično koriste za liječenje bolnih i/ili zapaljenjskih stanja mišića ili zglobova;
• heparin ili bilo koji drugi lijek koji se primjenjuje putem injekcije, a koji se koristi za sprječavanje zgrušavanja krvi;
• tiklopidin ili druge antiagregacione ljekove;
• selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (uključujući ali ne ograničavajući se na fluoksetin ili fluvoksamin), ljekove koji se obično koriste za liječenje stanja depresije;
• rifampicin (lijek za lječenje ozbiljnih infekcija)
• omeprazol ili esomeprazol, ljekove za liječenje nelagode u želucu;
• flukonazol ili vorikonazol, ljekove koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija;
• efavirenz ili druge anti-retrovirusne ljekove (ljekovi za liječenje HIV infekcije);
• karbamazepin, lijek koji se koristi za liječenje nekih oblika epilepsije;
• moklobemid, lijek za liječenje stanja depresije;
• repaglinid, lijek za liječenje šećerne bolesti;
• paklitaksel, lijek za terapiju raka;
• opioide: dok se liječite klopidogrelom, potrebno je da o tome obavijestite ljekara prije nego što Vam propiše bilo koje opioide (koriste se za liječenje jakog bola).
• rosuvastatin (koristi se za snižavanje nivoa holesterola).

Ako imate jak bol u grudima (nestabilnu anginu ili srčani napad), tranzitorni ishemijski napad ili blaži moždani udar, ljekar može da Vam propiše lijek Plavix u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom, supstancom koju sadrže mnogi ljekovi protiv bolova kao i ljekovi za snižavanje tjelesne temperature. Povremena upotreba acetilsalicilne kiseline (nikad više od 1000 mg u periodu od 24 sata), po pravilu ne bi trebalo da izaziva probleme, ali o dugotrajnoj upotrebi ovog lijeka u drugim okolnostima treba da se posavjetujete sa svojim ljekarom.

Uzimanje lijeka Plavix sa hranom i pićem

Lijek Plavix se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ne preporučuje se primjena lijeka Plavix tokom trudnoće.

Ako ste trudni ili pretpostavljate da ste trudni, morate o tome da obavijestite svog ljekara ili farmaceuta prije nego što počnete da uzimate lijek Plavix. Ako zatrudnite tokom primjene lijeka Plavix, odmah obavijestite o tome svog ljekara, pošto se primjena klopidogrela u toku trudnoće ne preporučuje.

Dojenje treba prekinuti dok uzimate lijek Plavix.

Ako dojite ili planirate da dojite, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Uticaj lijeka Plavix na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Plavix nema ili ima zanemarljiv uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Plavix

Lijek Plavix sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Plavix sadrži ricinusovo ulje, hidrogenizovano, koje može izazvati stomačne tegobe i dijareju.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ukoliko nijeste sigurni provjerite sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza za pacijente sa stanjem koje nazivamo "atrijalna fibrilacija" (nepravilan rad srca), je jedna tableta lijeka Plavix od 75 mg dnevno koja se uzima oralno sa hranom ili bez nje u isto vrijeme svakog dana.

Ako ste imali jak bol u grudima (nestabilna angina ili srčani udar), ljekar Vam na početku terapije može dati jednu dozu od 300 mg ili 600 mg lijeka Plavix (4 ili 8 tableta od 75 mg). Nakon toga se primjenjuje uobičajena doza, tj. jedna film tableta od 75 mg na dan kao što je gore opisano.

Ako ste imali simptome moždanog udara koji su prošli nakon kraćeg vremenskog perioda (takođe poznato i kao tranzitorni ishemijski napad) ili blaži moždani udar, ljekar Vam na početku terapije može dati jednu dozu od 300 mg lijeka Plavix (4 tablete od 75 mg). Nakon toga se primjenjuje uobičajena doza, tj. jedna film tableta od 75 mg na dan kao što je gore opisano zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom naredne 3 nedjelje. Nakon toga ljekar će Vam propisati ili sam Plavix ili samu acetilsalicilnu kiselinu.

Lijek Plavix morate uzimati sve dok Vaš ljekar smatra da je potrebno.

Ako ste uzeli više lijeka Plavix nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Plavix nego što bi trebalo, zbog povećanog rizika od pojave krvarenja obratite se Vašem ljekaru ili najbližoj službi za hitnu medicinsku pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Plavix

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Plavix, ali ste se sjetili u toku 12 sati od uobičajenog vremena kada ga pijete, odmah uzmite jednu tabletu i nastavite sa uzimanjem lijeka u uobičajeno vrijeme.

Ako je prošlo više od 12 sati od kada ste uzeli posljednju dozu lijeka Plavix, jednostavno uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Na pakovanju, rukovodeći se kalendarom koji je odštampan na blisteru, jednostavno možete provjeriti koji je dan bio kada ste popili posljednju tabletu lijeka Plavix.

Ako prestanete da uzimate lijek Plavix

Nemojte prekidati terapiju sem ako Vam to ne kaže Vaš ljekar. Prije prekida liječenja posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako imate bilo kakavih dodatnih pitanja o upotrebi lijeka, kontaktirajte Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Kao i svi ljekovi i lijek Plavix može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Odmah se obratite svom ljekaru u slučaju da se kod Vas javi:

• povišena tjelesna temperatura, znaci infekcije ili pretjerani zamor. To mogu biti znaci smanjenja broja određenih krvnih ćelija, koje se javlja rijetko;
• znaci problema sa jetrom, kao što je promjena boje kože i/ili beonjača (žutica), bilo da su udruženi sa potkožnim krvarenjem koje se javlja u obliku sitnih crvenih tačkica i/ili sa zbunjenošću ili da se javljaju bez njih (vidjeti dio 2 „Upozorenja i mjere opreza"),
• oticanje u usnoj duplji ili promjene na koži, kao što su osip i svrab, plikovi. To mogu biti znaci alergijske reakcije.

Neželjeno dejstvo koje se najčešće javlja pri primjeni lijeka Plavix je krvarenje. Krvarenje se može javiti kao krvarenje u želucu ili crijevima, pojava modrica, podliva, (neuobičajeno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenja iz nosa, pojava krvi u mokraći. U malom broju slučajeva zabilježena su i krvarenja u oku, unutar glave, u plućima ili zglobovima.

Ako se tokom uzimanja lijeka Plavix javi dugotrajno krvarenje

Ako se posiječete ili povrijedite, za zaustavljanje krvarenja može biti potrebno nešto više vremena. Ova pojava je povezana sa načinom djelovanja lijeka, s obzirom na to da on sprječava formiranje ugrušaka krvi. Kada su u pitanju manje posjekotine ili povrede, na primjer kad se posiječete prilikom brijanja, obično nema razloga za brigu. Ipak, ako Vas krvarenje zabrinjava, odmah se obratite Vašem ljekaru (vidite dio 2 „Upozorenja i mjere opreza“).

Ostala neželjena dejstva:

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

proliv, bol u trbuhu, otežano varenje, gorušica.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

glavobolja, čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, povraćanje, mučnina, zatvor, gasovi u želucu ili crijevima, osip, svrab, vrtoglavica, osjećaj trnjenja i utrnulost.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

vrtoglavica, povećanje dojki kod muškaraca.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

Zapaljenjsko oboljenje jetre - žutica, jak bol u trbuhu praćen bolom u leđima ili bez njega, povišena tjelesna temperatura, otežano disanje ponekad praćeno kašljem, generalizovane alergijske reakcije (npr. osjećaj toplote po cijelom tijelu sa iznenadnim pogoršanjem opšteg stanja do gubitka svijesti), oticanje u usnoj duplji, plikovi po koži, kožne alergijske reakcije, zapaljenje usne duplje (stomatitis), pad krvnog pritiska, zbunjenost, halucinacije, bol u zglobovima, bol u mišićima, poremećaji ili gubitak čula ukusa.

Nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

Reakcije preosjetljivosti praćene bolom u grudima ili trbuhu, uporni simptomi niskih vrijednosti šećera u krvi.

Osim toga,Vaš ljekar može da utvrdi i promjene u rezultatima laboratorijskih analiza krvi i mokraće.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Čuvati lijek van vidokruga i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Plavix poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek pakovan u PVC/PVDC/aluminijumski blister, čuva se na temperaturi do 30ºC.

Lijek pakovan u (Al-Al) aluminijumske blistere ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite vidljive znake oštećenja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Plavix

• Aktivna supstanca je klopidogrel.

Jedna film tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrel hidrogensulfata).

• Pomoćne supstance:

Jezgro tablete: manitol (E421); makrogol 6000; celuloza, mikrokristalna; ricinusovo ulje, hidrogenizovano; hidroksipropil celuloza, nisko supstituisana.

Film (obloga) tablete Opadry®32K 14834 tip II:

hipromeloza (E464); laktoza, monohidrat; triacetin (E1518); titan dioksid (E171) i gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Sredstvo za poliranje: karnauba vosak.

Kako izgleda lijek Plavix i sadržaj pakovanja

Okrugle, bikonveksne film tablete, ružičaste boje, koje na jednoj strani imaju utisnut broj „75“, a na drugoj strani „1171“.

Lijek Plavix, 75 mg, film tablete, PVC/PVDC/Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Aluminijumski blister u kome se nalazi 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Lijek Plavix, 75 mg, film tablete, (Al-Al) Aluminijumski blister

Unutrašnje pakovanje je (Al-Al) Aluminijumski blister u kome se nalazi 28 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister sa 28 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Napomena: Štampano Uputstvo za lijek u konkretnom pakovanju lijeka mora jasno da označi onu vrstu unutrašnjeg pakovanja lijeka, i uslove čuvanja koji se odnose na datu seriju lijeka.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole:

Amicus Pharma d.o.o. Podgorica

Bulevar Džordža Vašingtona br. 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Sanofi Winthrop Industrie

1, rue de la Vierge, Ambarès et Lagrave, 33565 Carbon Blanc, Cedex, Francuska

Sanofi S.r.l.

Strada Statale 17 km 22, Scoppito, 67019, Italija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/1838 - 7869 od 10.05.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2023. godine