SYNETRA® 75mg film tableta

Prevencija aterotrombotskih događaja

Klopidogrel je namijenjen kod:

• Odraslih pacijenata nakon infarkt miokarda (od nekoliko dana do 35 dana nakon nastanka infarkta), ishemijskog moždanog udara (od 7 dana do najviše 6 mjeseci) ili potvrđene periferne arterijske bolesti
• Odraslih pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

- Akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q-talasa), uključujući i pacijente kod kojih je postavljen stent nakon perkutane koronarne intervencije, u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (ASA);

- Akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta, u kombinaciji sa ASA, kod medikamentozno liječenih pacijenata pogodnih za liječenje trombolitičkom terapijom.

Prevencija aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja kod atrijalnih fibrilacija

Kod odraslih pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji imaju najmanje jedan faktor rizika za nastanak vaskularnih događaja, nizak rizik za nastanak krvarenja i kod kojih nije pogodna terapija antagonistima vitamina K, indikovana je primjena klopidogrela u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom za prevenciju aterotrombotskih i tromboembolijskih događaja, uključujući i moždani udar.

Za više informacija vidjeti odjeljak 5.1.

Doziranje

Odrasli i stariji pacijenti

Klopidogrel treba da se daje kao pojedinačna dnevna doza od 75mg.

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom:

• akutni koronarni sindrom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q-talasa): liječenje klopidogrelom treba započeti jednokratnom udarnom dozom od 300mg i zatim produžiti dozom od 75mg jedanput dnevno (u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom od 75mg do 325mg na dan). S obzirom da se veće doze acetilsalicilne kiseline povezuju sa visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da doza ASA ne bude veća od 100mg. Optimalna dužina trajanja liječenja još uvijek nije formalno utvrđena. Na osnovu podataka iz kliničkih studija preporučuje se upotreba lijeka do 12 mjeseci, s tim što se maksimalna korist od terapije uočava nakom 3 mjeseca (vidjeti odjeljak 5.1).
• akutni infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta: klopidogrel treba da se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza od 75mg, započevši sa udarnom dozom od 300mg, u kombinaciji sa ASA, sa ili bez trombolitika. Kod pacijenata starijih od 75 godina liječenje klopidogrelom treba započeti bez udarne doze. Kombinovano liječenje treba započeti što je prije moguće nakon pojave simptoma i nastaviti u trajanju od najmanje 4 nedjelje. Korist kombinacije klopidogrela sa ASA nakon 4 nedjelje, sa ovim režimom doziranja nije ispitivana (vidjeti odjeljak 5.1).

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, klopidogrel treba davati u pojedinačnoj dnevnoj dozi od 75mg. Liječenje acetilsalicilnom kiselinom (75-100mg dnevno) treba započeti i nastaviti u kombinaciji sa klopidogrelom (vidjeti odjeljak 5.1).

Ukoliko se propusti doza:

- Ukoliko je prošlo manje od 12 sati nakon uobičajenog termina uzimanja lijeka: pacijenti treba odmah da uzmu dozu a zatim da nastave sa sljedećom dozom lijeka u predviđeno vrijeme;

- Ukoliko je prošlo više od 12 sati: pacijenti treba da nastave sa uzimanjem lijeka po preporučenom režimu i bez dupliranja doze lijeka.

Pedijatrijski pacijenti

Bezbjednost i efikasnost upotrebe klopidogrela kod djece i adolescenata još uvjek nije utvrđena (vidjeti odjeljak 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapijska iskustva u primjene lijeka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega su ograničena (vidjeti odjeljak 4.4).

Oštećene funkcije jetre

Terapijska iskustva u primjeni lijeka kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre, koji mogu da imaju sklonost prema krvarenju su ograničena (vidjeti odjeljak 4.4).

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Može se primjenjivati sa ili bez hrane.

• Preosjetljivost na klopidogrel ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka (navedene u odjeljku 2 ili u odjeljku 6.1);
• Teško oštećenje jetre;
• Aktivno patološko krvarenje, kao što je peptički ulkus ili intrakranijalno krvarenje;

Krvarenje i hematološki poremećaji

Zbog rizika od krvarenja i hematoloških neželjenih dejstava, potrebno je provjeriti krvnu slika i/ili uraditi odgovarajuće analize uvijek kada se tokom liječenja pojave klinički simptomi koji upućuju na krvarenje (vidjeti odjeljak 4.8). Kao i ostali antitromboticitni ljekovi i klopidogrel treba da se upotrebljava pažljivo kod pacijenata kod kojih postoji rizik od povećanog krvarenja nakon povrede, hiruškog zahvata ili drugih patoloških stanja, kao i kod pacijenata koji uzimaju ASA, heparin, inhibitore glikoproteinskih IIb/IIIa receptora ili nesteroidne antiinflamatorne ljekove uključujući i Cox-2 inhibitore ili inhibitore selektivnog preuzimanja serotonina (SSRI). Kod pacijenata treba pažljivo pratiti svaki znak krvarenja, uključujući i unutrašnje (okultno) krvarenje, posebno u prvim nedjeljama liječenja i/ili nakon invazivnih kardioloških intervencija ili hirurških zahvata. Zbog povišenog krvarenja ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulanasa (vidjeti odjeljak 4.5).

Ukoliko pacijentu predstoji elektivni hirurški zahvat, a nije neophodan antitrombocitni efekat, liječenje klopidogrelom treba prekinuti 7 dana prije intervencije. Pacijenti treba da informišu svog ljekara i stomatologa da uzimaju klopidogrel, prije bilo kakve intervencije ili prije početka liječenja novim lijekom. Klopidogrel produžava vrijeme krvarenja i treba da se koristi pažljivo kod pacijenata koji imaju lezije sa mogućnošću krvarenja (posebno gastrointestinalne i intraokularne).

Pacijente koji uzimaju klopidogrel (kao monoterapiju ili u kombinaciji sa ASA) treba upozoriti da zaustavljanje krvarenja može potrajati duže nego što je uobičajeno i da svako neuobičajeno krvarenje treba prijaviti ljekaru (s obzirom na mjesto i trajenje krvarenja).

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP)

Trombotička trombocitopenijska purpura (TTP) vrlo rijetko je zabilježena kod pacijenata liječenih klopidogrelom, ponekad ubrzo nakon početka uzimanja lijeka. Karakteriše se trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, koje prate neurološki poremećaji, poremećaj funkcije bubrega ili groznica. TTP je potencijalno fatalno stanje, koje zahtijeva hitno liječenje, uključujući i plazmaferezu.

Stečena hemofilija

Stečena hemofilija je prijavljena nakon upotrebe klopidogrela. U slučajevima kada je potvrđeno izolovano produženje aktivnog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV), sa ili bez krvarenjea, treba uzeti u obzir mogućnost stečene hemofilije. Pacijenti sa potvrđenom dijagnozom stečene hemofilije treba da budu biti praćeni i liječeni od strane specijalista, a primjenu klopidogrela treba prekinuti.

Nedavni ishemijski moždani udar

S obzirom da nema podataka, klopidogrel se ne preporučuje tokom prvih 7 dana akutnog ishemijskog moždanog udara.

Citohrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: Kod pacijenata koji su slabi metabolizeri CYP2C19 enzima, u preporučenim dozama klopidogrela stvara se manja količina aktivnog metabolita klopidogrela i s tim ima manji efekat na funkciju trombocita. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa kod pacijenata.

S obzirom da se klopidogrel djelimično metaboliše do svog aktivnog metabolita pomoću CYP2C19 enzima, upotreba ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima može izazvati smanjene koncentracije aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Kao mjeru opreza, treba izbjegavati istovremenu upotrebu ljekova koji su jaki ili umjereni inhibitori CYP2C19 enzima (vidjeti odjeljak 4.5 za spisak inhibitora CYP2C19, takođe vidjeti odjeljak 5.2).

Ukrštene reakcije među tienopiridinima

Kod pacijenata je potrebno procijeniti predhodnu preosjetljivost na tienopiridine u istoriji bolesti (kao što su klopidogrel, tiklopidin, prasugrel) budući da je zabilježena ukrštena reaktivnost među tienopiridinima (vidjeti odjeljak 4.8). Tienopiridini mogu uzrokovati blage do teške alergijske reakcije poput osipa, angioedema ili hematoloških ukrštenih reakcija kao što su trombocitopenija i neuptropenija. Pacijenti koji su predhodno razvili alergijsku reakciju i/ili hematološku reakciju na jedan od tienopiridina mogu imati povišeni rizik od razvoja iste ili druge reakcije na drugi tienopiridin. Savjetuje se praćenje znakova preosjetljivosti kod pacijenata sa poznatom alergijom na tienopiridine.

Bubrežna insuficijencija

Terapijsko iskustvo sa klopidogrelom kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je ograničeno, pa zbog toga kod ovih pacijenta klopidogrel treba oprezno koristiti (vidjeti odjeljak 4.2).

Hepatička insuficijencija

Iskustvo primjene lijeka kod pacijenata sa umjerenom hepatičkom disfunkcijom kod kojih postoji sklonost ka krvarenju je ograničeno, pa se zbog toga kod ovih pacijenata preporučuje pažljiva upotreba lijeka (vidjeti odjeljak 4.2).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek SYNETRA® sadrži pomoćnu materiju laktozu, monohidrat. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne resorpcije, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Oralni antikoagulansi: ne preporučuje se istovremena primjena klopidogrela i oralnih antikoagulansa zbog rizika od povećanog krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4). Iako primjena 75mg klopidogrela dnevno nije uticala na farmakokinetiku S-varfarina ili na INR (International Normalised Ratio - internacionalni standardizovani odnos) kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji varfarinom, istovremena primjena klopidogrela i varfarina povećava rizik od krvarenja zbog nezavisnih efekata na hemostazu.

Inhibitori glikoproteina IIb/IIIa: klopidogrel treba pažljivo upotrebljavati kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore glikoproteina IIb/IIIa (vidjeti odjeljak 4.4).

Bottom of Form

Acetilsalicilna kiselina (ASA): ASA ne modifikuje inhibiciju ADP-indukovanu agregaciju trombocita posredovanu klopidogrelom, sa druge strane klopidogrel potencira efekat ASA na agregaciju trombocita posredovanu kolagenom. U svakom slučaju, istovremena primjena 500mg ASA dva puta na dan tokom jednog dana, nije značajno produžila vrijeme krvarenja prouzrokovanog klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i ASA koja rezultira povećanim rizikom od krvarenja. Zbog toga, potreban je oprez kada se oba lijeka primjenjuju istovremeno (vidjeti odjeljak 4.4). Klopidogrel i ASA primjenjuju se zajedno do godinu dana (vidjeti odjeljak 5.1).

Heparin: u jednoj kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima, primjena klopidogrela nije iziskivala promjenu doze heparina, niti je mijenjala efekat heparina na koagulaciju krvi. Istovremena primjena heparina nije uticala na inhibiciju agregacije trombocita indukovanu klopidogrelom. Moguća je farmakodinamska interakcija između klopidogrela i heparina koja rezultira povećanim rizikom od krvarenja. Zbog toga je potreban oprez pri istovremenoj primjeni oba lijeka (vidjeti odjeljak 4.4).

Trombolitici: bezbjednost istovremene primjene klopidogrela, fibrin specifičnih ili fibrin nespecifičnih trombolitika i heparina, ispitivana je kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda. Incidenca klinički značajnog krvarenja bila je slična incidenci koja je zabilježena pri istovremenoj upotrebi trombolitika, heparina i ASA (vidjeti odjeljak 4.8).

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL): u jednoj kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim dobrovoljcima, istovremena primjena klopidogrela i naproksena povećala je okultni gubitak krvi u gastrointestinalnom traktu. Ipak, zbog nepostojanja studija u kojima se prati interakcija sa drugim NSAIL, za sada nije jasno odnosi li se povećani rizik od gastrointestinalnog krvarenja na sve NSAIL. Zbog toga, NSAIL uključujući i COX-2 inhibitore i klopidogrel treba primjenjavati sa oprezom (vidjeti odjeljak 4.4).

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): budući da ljekovi iz grupe SSRI utiču na aktivaciju trombocita i povećavaju rizik od krvarenja, potreban je oprez prilikom istovremene primjene SSRI i klopidogrela.

Istovremena primjena ostalih ljekova: S obzirom da se klopidogrel metaboliše do svog aktivnog metabolita djelimično putem CYP2C19 enzima, očekuje se da će primjena ljekova koji inhibiraju aktivnost ovog enzima rezultirati smanjenim nivoima aktivnog metabolita klopidogrela. Klinički značaj ove interakcije nije jasan. Kao mjera opreza, ne savjetuje se istovremena primjena ljekova koji su umjereni ili jaki inhibitori CYP2C19 enzima i klopidogrela (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).

Ljekovi koji inhibiraju CYP2C19 enzim su omeprazol i esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklbemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloksacin, cimetidin, karbamazepin, okskazepin i hloramfenikol.

Inhibitori protonske pumpe: Omeprazol od 80mg jednom dnevno, primijenjen ili u isto vrijeme kad i klopidogrel ili u roku od 12 sati između primjena ova dva lijeka, smanjuje izloženost aktivnom metabolitu za 45% (udarna doza) i 40% (doza održavanja). Ovo smanjenje je bilo povezano sa smanjenjem od 39% (udarna doza) i 21% (doza održavanja) inhibicije agregacije trombocita. Očekuje se da sličnu interakciju sa klopidogrelom pokaže i esomeprazol.

Prijavljeni podaci iz kliničkih studija o kliničkim implikacijama ove farmakokinetičke (FK)/farmakodinamičke (FD) interakcije u smislu značajnih kardiovaskularnih događaja su nekonzistentni. Kao mjera opreza, ne preporučuje se istovremena primjena sa omeprazolom ili esomeprazolom (vidjeti odjeljak 4.4).

Manje izraženo smanjenje izloženosti metabolitu bilo je primijećeno sa pantoprazolom ili lansoprazolom.

Koncentracije aktivnog metabolita u plazmi bile su smanjene za 20% (udarna doza) i za 14% (dozaodržavanja) tokom istovremene terapije pantoprazolom od 80mg jednom dnevno. Ovo je povezano sa smanjenjem prosječne inhibicije agregacije trombocita za 15% i 11%, tim redoslijedom. Ovi rezultati ukazuju na to da se klopidogrel može primjenjivati sa pantoprazolom.

Ne postoje podaci da drugi ljekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline, kao N2 blokatori (osim cimetidin koji je inhibitor CYP2C19 enzima) ili antacidi, utiču na antitrombocitnu aktivnost klopidogrela.

Ostali ljekovi:

Određeni broj kliničkih studija je sproveden sa klopidogrelom i istovremenom primjenom nekih drugih ljekova, sa ciljem da se ispita potencijal za farmakodinamske i farmakokinetske interakcije. Nijesu primijećene klinički značajne farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni klopidogrela i atenolola, odnosno nifedipina, ili klopidogrela i ta dva lijeka zajedno. Osim toga, na farmakodinamsku aktivnost klopidogrela nije značajno uticala istovremena primjena sa fenobarbitonom ili estrogenom.

Farmakokinetika digoksina ili teofilina nije se mijenjala pri istovremenoj primjeni sa klopidogrelom. Antacidi nijesu uticali na stepen resorpcije klopidogrela.

Podaci iz CAPRIE studije ukazuju da se fenitoin i tolbutamid koji se metabolišu putem CYP2C9 enzima, mogu bezbjedno primjenjivati sa klopidogrelom.

Osim gore navedene informacije o interakciji sa određenim ljekovima, nijesu sprovedene studije o interakcijama između klopidogrela i nekih drugih ljekova koji se obično propisuju kod pacijenata sa aterotrombotskom bolešću. Međutim, pacijenti koji su bili uključeni u kliničkim studijama klopidogrelom, istovremeno su primali različite ljekove, uključujući diuretike, beta blokatore, ACE inhibitore, kalcijumove antagoniste, ljekove za sniženje nivoa holesterola, koronarne vazodilatatore, antidijabetike (uključujući insulin), antiepileptike, i GPIIb/IIIa antagoniste, bez utvđenenih znakova klinički značajnih štetnih interakcija.

Trudnoća

S obzirom na to da nema raspoloživih kliničkih podataka o primjeni klopidogrela za vrijeme trudnoće, ne preporučuje se upotreba klopidogrela tokom trudnoće.

Studije sprovedene na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan uticaj na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (vidjeti odjeljak 5.3).

Dojenje

Nije poznato da li se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko. Studije na životinjama pokazale su da se klopidogrel izlučuje u majčino mlijeko. Kao mjera predostrožnosti, dojenje treba prekinuti tokom liječenja lijekom SYNETRA®.

Plodnost

Klopidogrel nije pokazao uticaj na plodnost u studijama na životinjama.

Klopidogrel ne utiče, ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili na rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene klopidogrela je procijenjivana na više od 44,000 pacijenata, koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima, uključujući i preko 12,000 pacijenata koji su liječeni godinu dana ili duže. Sveukupno su, u CAPRIE studiji, podaci za klopidogrel u dozi od 75 mg/dan bili slični podacima za ACA u dozi od 325 mg/dan, bez obzira na uzrast, pol i rasu. U sljedećem tekstu opisana su klinički značajna neželjena dejstva koja su primijećena u CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A studijama. Pored iskustava iz kliničkih studija, neželjena dejstva su i spontano prijavljivana.

Krvarenje je najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo u kliničkim studijama i u post-marketinškom ispitivanju, a uglavnom je zabilježeno tokom prvog mjeseca liječenja.

U CAPRIE studiji, kod pacijenata liječenih klopidogrelom ili ASA, ukupna incidenca svih krvarenja iznosila je 9,3%. Incidenca teških slučajeva bila je slična za klopidogrel i za ASA.

U CURE studiji, nije bilo povećanja broja većih krvarenja pri primjeni klopidogrela + ASA u periodu od 7 dana nakon operacije koronarnog bajpas grafta kod pacijenata koji su prekinuli liječenje najmanje 5 dana prije hirurške intervencije. Kod pacijenata koji su ostali na terapiji u zadnjih 5 dana prije operacije bajpas grafta, incidenca krvarenja je bila 9,6% za klopidogrel + ASA nasuprot 6,3% za placebo + ASA.

U CLARITY studiji, ukupna incidenca krvarenja bila je veća u grupi koja je dobijala klopidogrel + ASA u odnosu na grupi koja je dobijala placebo + ASA. Incidenca većih krvarenja je bila slična u obje grupe. Ovi rezultati su bili dosljedni među podgrupama pacijenata definisanim prema početnim karakteristikama i tipu fibrinolitičke ili heparinske terapije.

U COMMIT studiji, ukupna incidenca necerebralnog velikog krvarenja ili cerebralnog krvarenja bila je niska i slična u obje grupe.

U studiji ACTIVE-A, učestalost većih krvarenja je bila veća u grupi koja je primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu, nego u grupi koja je primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu (6,7% u odnosu na 4,3%). Velika krvarenja su bila uglavnom ekstrakranijalnog porijekla u obje grupe (5,3% u grupi koja je primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu; 3,5% u grupi koja je primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu), uglavnom iz gastrointestinalnog trakta (3,5% prema 1,8%). Porast intrakranijalnih krvarenja je bio zabilježen u grupi koja je primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu u odnosu na grupu koja je primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu (1,4% u odnosu na 0,8%). Nije bilo statistički značajne razlike u učestalosti fatalnih krvarenja (1,1% u grupi koja je primala klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu i 0,7% grupi koja je primala placebo i acetilsalicilnu kiselinu) i hemoragijskog moždanog udara (0,8% i 0,6%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U sljedećoj tabeli prikazana su neželjena dejstva koja su zabilježena za vrijeme kliničkih studija ili koja su spontano prijavljivana. Učestalost neželjenih dejstava je definisana kao: česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1,000, <1/100); rijetka (≥1/10,000, <1/1,000), veoma rijetka (<1/10,000), nepoznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). Unutar svake klase organskih sistema, neželjena dejstva su poređana po opadajućoj ozbiljnosti:

Predoziranje klopidogrelom može izazvati produženje vremena krvarenja i posljedičnog krvarenja kao komplikacije. Ukoliko se javi krvarenje treba razmotriti odgovarajuću terapiju.

Nije pronađen antidot za farmakološku aktivnost klopidogrela. Ukoliko je potrebno hitno korigovanje produženog vremena krvarenja, transfuzija trombocita može smanjiti (poništiti) dejstvo klopidogrela.

Farmakoterapijska grupa: inhibitori agregacije trombocita isključujući heparin,

ATC kod: V01AS04

Mehanizam dejstva

Klopidogrel je prolijek, čiji je jedan od metabolita inhibitor agregacije trombocita. Klopidogrel se mora metabolisati putem CYP450 enzima do aktivnog metabolita koji inhibira agregaciju trombocita. Aktivni metabolit klopidogrela selektivno inhibira vezivanje adenozin difosfata (ADP) za njegov trombocitni P2Y12 receptor, i na taj način, preko ADP-posredovane aktivacije glikoprotein GPIIb/IIIa kompleksa, inhibira agregaciju trombocita. Zbog ireverzibilnog vezivanja, trombociti izloženi klopidogrelu su zahvaćeni ovim dejstvom do kraja svog životnog vijeka (prosječno 7-10 dana), a povratak normalne funkcije trombocita se događa brzinom koja odgovara brzini stvaranja novih trombocita. Agregacija trombocita indukovana drugim agonistima različitim od ADP je takođe inhibirana blokadom pojačavanja aktivacije trombocita oslobođenim ADP-om.

S obzirom da se aktivni metabolit klopidogrela stvara putem CYP450 enzima, od kojih su neki polimorfni ili podložni inhibiciji od strane drugih ljekova, svi pacijenti neće imati odgovarajuću agregaciju trombocita.

Farmakodinamski efekti

Ponovljene doze klopidogrela od 75mg/dan uzrokuju značajnu inhibiciju ADP-om posredovane agregacije trombocita od prvoga dana; ovo djelovanje postepeno se pojačava i dostiže stanje ravnoteže (''steady state'') između trećeg i sedmog dana od početka uzimanja lijeka. U stanju ravnoteže, prosječni nivo inhibicije zabilježen sa dozom od 75mg/dan je između 40 i 60%. Agregacija trombocita i vrijeme krvarenja se postepeno vraćaju na početne vrijednosti, generalno nakon 5 dana od prekida liječenja.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Bezbjednost i efikasnost klopidogrela je ocijenjivana u 5 dvostruko slijepih studija u kojima je bilo uključeno više od 88000 pacijenata: studija CAPRIE, u kojoj se upoređivao klopidogrel i ASA, i studije CURE, CLARITY, COMMIT i ACTIVE-A, u kojima se upoređivalo djelovanje klopidogrela i placeba, s tim da su oba lijeka davana u kombinaciji sa ASA i nekom drugom standardnom terapijom.

Nedavni infarkt miokarda (MI), nedavni moždani udar ili ustanovljeno periferno arterijsko oboljenje

U CAPRIE studiji bilo je uključeno 19185 pacijenata sa aterotrombozom koja se manifestovala nedavnim infarktom miokarda (<35 dana), nedavnim ishemijskim moždanim udarom (između 7 dana i 6 mjeseci) ili utvrđenim perifernim arterijskim oboljenjem (PAD). Pacijenti su randomizovani na one koje su primali klopidogrel 75mg/dan ili ASA 325 mg/dan i praćeni su tokom 1-3 godine. U podgrupi sa infarktom miokarda većina pacijenata je dobijala ASA prvih nekoliko dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Klopidogrel je značajno smanjio incidencu novih ishemiskih događaja (kombinovani ishod infarkta miokarda, ishemijskog udara i vaskularne smrti) u poređenju sa ASA. Analizom podataka (''intention to threat analysis'') zabilježeno je 939 slučajeva u grupi koja je dobijala klopidogrel, a 1020 u grupi koja je primala ASA (relativno smanjenje rizika za 8,7% [95% CI: 0,2- 16,4]; p=0,045) što znači, na svakih 1000 pacijenata liječenih u periodu od dvije godine, kod 10 [CI: 0-20] dodatnih pacijenata spriječena je pojava novog ishemijskog događaja. Analiza ukupnoga mortaliteta, kao sekundarnog krajnjeg ishoda nije pokazala bilo kakvu značajnu razliku između klopidogrela (5,8%) i ASA (6,0%).

U analizi podgrupa razvrstanih prema stanju (infarkt miokarda, ishemijski udar ili PAD) najveću su korist od liječenja imali pacijenti sa PAD (postignuta statistička značajnost pri r=0,003), posebno oni koji su u anamnezi imali ranije infarkt miokarda (sniženje relativnog rizika za 23,7%; CI: 8,9-36,2), a manja korist (nema značajne razlike u odnosu na ASA) uočena je kod pacijenata sa moždanim udarom (sniženje relativnog rizika za 7,3%, CI: -5,7-8,7 i r=0,258). Kod pacijenata koji su u studiji bili uključeni samo zbog nedavnog infarkta miokarda, klopidogrel je brojčano bio slabiji, ali nije bio statistički različit od ASA (sniženje relativnoga rizika za -4,0%; CI: -22,5 do 11,7 i r=0,639). Osim toga, analiza podgrupa po starosti ukazuje na to da su korisna dejstva klopidogrela kod pacijenata starijih od 75 godina bila manja od onih koja su primijećena kod pacijenata mlađih od 75 godina.

Zbog toga što CAPRIE studija nije bila osmišljena tako da procjenjuje efikasnost pojedinačnih grupa, nije potpuno jasno da li su razlike relativnog smanjenja rizika unutar podgrupa stvarne ili su slučajan rezultat.

Akutni koronarni sindrom

U CURE studiji je bilo uključeno 12562 pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta (nestabilna angina ili infarkt miokarda bez Q-talasa), koji su u posljednja 24 sata imali novu epizodu bola u grudima ili simptome koje ukazuju na ishemiju. Pacijenti su morali da imaju ili promjene na EKG kompatibilne sa novom ishemijom ili povećane vrijednosti srčanih enzima ili, troponin I ili T najmanje dva puta veći od gornje granice normalnih vrijednosti. Pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale klopidogrel (udarna doza od 300mg poslije koje slijedi 75mg/dan, N=6259) ili placebo (N=6303), oboje u kombinaciji sa ASA (75-325mg jednom dnevno) i nekom drugom standardnom terapijom. Pacijenti su lijek primali do godinu dana. U CURE studiji, 823 pacijenta (6,6%) dobila su istovremeno terapiju antagonistima receptora GPIIb/IIIa. Heparin je primalo više od 90% pacijenata, a na relativni rizik krvarenja u grupi koja je primala klopidogrel i onoj koja je primala placebo nije značajno uticalo istovremeno liječenje heparinom.

Broj pacijenata koji su doživjeli primarni ishod (kardiovaskularnu smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) je bio 582 (9,3%) u grupi koja je primala klopidogrel i 719 (11,4%) u grupi koja je primala placebo, uz 20% smanjenje relativnoga rizika (95% Cl od 10% do 28%, p=00009) u grupi koja je liječena klopidogrelom (17% smanjenje relativnoga rizika kod pacijenata koji su liječeni konzervativno, 29% kod pacijenata koji su bili podvrgnuti perkutanoj transluminalnoj koronarnoj angioplastici (RTSA) sa ili bez ugradnje stenta i 10% kod pacijenata podvrgnutih koronarnom arterijskom bajpas graftu (CABG). Novi kardiovaskularni događaji (primarni ishod) spriječeni su sa smanjenjem relativnog rizika od 22% (CI: 8,6; 33,4), 32% (CI: 12,8; 46,4), 4% (CI: od -26,9 do 26,7), 6% (CI: od -33,5 do 34,3) i 14% (CI: od -31,6 do 44,2) tokom studijskih intervala od 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 i 9-12 mjeseci. Prema tome, nakon 3 mjeseca terapije, zabilježena korist liječenja kombinacijom klopidogrel + ACA nije dalje povećavana, dok je rizik od hemoragije ostao (vidjeti odjeljak 4.4).

Upotreba klopidogrela u CURE studiji bila je povezana sa smanjenjem potrebe za trombolitičkom terapijom (smanjenje relativnog rizika za 43,3%, Cl: 24,3%, 57,5%) i inhibitorima GPIIb/IIIa (smanjenje relativnog rizika za 18,2%, Cl: 6,5%, 28,3%).

Broj pacijenata koji su doživjeli ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija) bio je 1035 (16,5%) u grupi koja je primala klopidogrel i 1187 (18,8%) u grupi koja je primala placebo, što predstavlja smanjenje relativnog rizika za 14% (95% CI: 6% do 21%, p=0,005) u grupi koja je primala klopidogrel. Na taj efekat najviše je uticalo statistički značajno smanjenje incidence infarkta miokarda [287 (4,6%) u grupi koja je primala klopidogrel i 363 (5,8%) u grupi koja je primala placebo]. Nije primijećeno dejstvo na stopu ponovne hospitalizacije zbog nestabilne angine.

Rezultati koji su dobijeni u populacijama sa različitim karakteristikama (npr. nestabilna angina, infarkt miokarda bez Q-talasa, nizak do visok nivo rizika, dijabetes, potreba za revaskularizacijom, uzrast, pol itd.) su bili u skladu sa rezultatima primarne analize. Posebno u post-hoc analizama na 2172 pacijenta (17% od ukupnog broja pacijenata uključenih u CURE studiji) koji su bili podvrgnuti ugradnji stenta (Stent-CURE), podaci su pokazali da je klopidogrel u odnosu na placebo pokazao značajno smanjenje relativnog rizika od 26,2% u korist klopidogrela za ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) kao i značajno smanjenje relativnog rizika od 23,9% za drugi ko-primarni ishod (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar ili refraktarna ishemija). Osim toga, bezbjedonosni profil klopidogrela u ovoj podgrupi pacijenata nije izazvao bilo kakvu zabrinutost. Prema tome, rezultati iz ovih podgrupa su u skladu sa ukupnim rezultatima ispitivanja.

Zabilježena korist liječenja klopidogrelom je bila nezavisna od druge akutne ili dugotrajne kardiovaskularne terapije (kao što su: heparin/heparini male molekularne težine, GPIIb/IIIa antagonisti, ljekovi za snižavanje lipida, beta-blokatori i ACE inhibitori). Efikasnost klopidogrela nije zavisila od doze ASA (75-325mg, jednom dnevno).

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda sa elevacijom ST-segmenta, bezbjednost i efikasnost klopidogrela procjenjivana je u dvije randomizovane, placebo-kontrolisane, dvostruko slijepe studije, CLARITY i COMMIT.

U CLARITY studiji bio je uključen 3491 pacijent, koji su unutar posljednjih 12 sati imali infarkt miokarda sa elevacijom ST-segmenta i koji su planirani za trombolitičku terapiju. Pacijenti su primali klopidogrel (udarna doza od 300mg, a zatim 75mg na dan, n=1752) ili placebo (n=1739), oba u kombinaciji sa ASA (od 150 do 325mg kao udarnu dozu, a zatim od 75mg do 162mg na dan), fibrinolitičku terapiju, i po potrebi heparin. Pacijenti su praćeni 30 dana. Primarni ishod je bio pojava kombinacije okluzije arterije usljed infarkta na angiogramu urađenom prije otpusta, smrtni slučaj ili ponovljeni infarkt miokarda prije koronarne angiografije. Kod pacijenata kod kojih nije bila urađena angiografija, primarni ishod je bio smrtni slučaj ili ponovljeni infarkt miokarda do osmog dana liječenja ili do otpusta iz bolnice. Populacija pacijenata je uključivala 19,7% žena i 29,2% pacijenata starijih od 65 godina. Ukupno 99,7% pacijenata je primalo fibrinolitike (fibrin specifični: 68,7%, fibrin nespecifični: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta-blokatore, 54,7% ACE inhibitore i 63% statine.

Petnaest procenata (15%) pacijenata u grupi sa klopidogrelom i 21,7% u grupi sa placebom dostiglo je primarni ishod, što predstavlja apsolutno smanjenje od 6,7% i 36% više mogućnosti za smanjenje u korist klopidogrela (95% Cl: 24% do 47%, r<0,001) što je uglavnom povezano sa smanjenjem okluzije arterija povezane sa infarktom. Ovaj pozitivni efekat je bio dosljedno prisutan u svim ranije definisanim podgrupama, uključujući uzrast i pol pacijenta, lokaciju infarkta i tip fibrinolitika ili heparina.

U COMMIT studiji, sa 2x2 faktorijalnim dizajnom, bila su uključena 45852 pacijenta koji su unutar posljednja 24 sata imali simptome koji ukazuju na infarkt miokarda, sa pratećim abnormalnostima EKG (na primjer: elevacija ST-segmenta, depresija ST-segmenta ili blok lijeve grane snopa). Pacijenti su dobijali klopidogrel (75mg na dan, n=22961) ili placebo (n=22891), u kombinaciji sa ASA (162mg na dan), u periodu od 28 dana ili do otpusta iz bolnice. Ko-primarni ishod je bila smrt iz bilo kojeg uzroka i prva pojava ponovljenog infarkta, moždanog udara ili smrt. Populacija pacijenata je uključivala 27,8% žena, 58,4% pacijenata starijih od 60 godina (26% stariji od 70 godina) i 54,5% pacijenata koji su primali fibrinolitike.

Klopidogrel je značajno smanjio relativni rizik od smrti zbog bilo kojeg uzroka za 7% (r=0,029) i relativni rizik od kombinacije ponovnog infarkta, moždanog udara ili smrti za 9% (r=0,002), što predstavlja apsolutno smanjenje od 0,5% i 0,9%. Ovaj pozitivni efekat je bio dosljedan u svim podgrupama pacijenata u odnosu na uzrast, pol, primjenu fibrinolitika i zabilježen je unutar 24 sata.

Atrijalna fibrilacija

Studije ACTIVE-W i ACTIVE-A, odvojene studije u ACTIVE programu, uključuju pacijente sa atrijalnom fibrilacijom (AF) koji imaju najmanje jedan faktor rizika za pojavu vaskularnih događaja. Na osnovu kriterijuma za uključivanje, ljekari su uključivali pacijente u ACTIVE-W studiju ako su oni bili kandidati za liječenje antagonistima vitamina K (kao što je varfarin). ACTIVE-A studija je obuhvatila pacijente koji nijesu mogli da dobiju terapiju antagonistima vitamina K jer nijesu bili u stanju ili nijesu željeli da prime terapiju.

Studija ACTIVE-W je pokazala da je antikoagulantna terapija sa antagonistima vitamina K bila efikasnija nego terapija klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom.

Studija ACTIVE-A (N=7,554) je bila multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija koja je poredila grupu koja je primala klopidogrel 75mg/dan i ASA (N=3,772) sa grupom, koja je primala placebo i ASA (N=3,782). Preporučena doza acetilsalicilne kiseline je bila od 75 do 100 mg/dan. Pacijenti su liječeni do 5 godina.

Pacijenti randomizovani u ACTIVE program imali su dokazanu atrijalnu fibrilaciju tj. ili stalnu AF ili najmanje 2 epizode intermitentne AF u poslednjih 6 mjeseci, i imali su najmanje jedan od sljedećih faktora rizika: uzrast ≥75 godina ili između 55 i 74 godine sa dijabetes melitusom koji se mora liječiti ili sa dokumentovanim predhodnim IM ili sa dokazanom koronarnom arterijskom bolešću; terapiju sistemske hipertenzije; prethodni moždani udar, prolazni ishemični napad ili sistemski embolus koji se ne odnosi na CNS; disfunkcija lijeve komore sa ejekciskom frakcijom kroz lijevu komoru <45%; ili dokumentovana periferna vaskularna bolest. Srednja vrijednost CHADS2 iznosila je 2,0 (opseg 0-6).

Glavni kriterijum za isključivanje pacijenata bio je dokumentovani peptički ulkus unutar posljednjih 6 mjeseci; prethodno intracerebralno krvarenje, značajna trombocitopenija (broj trombocita< 50x109/l), potreba za klopidogrelom ili oralnim antikoagulansima (OAK), ili netolerancija prema bilo kojoj od ove dvije komponente.

Sedamdeset tri procenata (73%) pacijenata koji su učestvovali u ACTIVE-A studiji nijesu bili u stanju da primaju terapiju antagonistima vitamina K prema procjeni ljekara, zbog nemogućnosti praćenja INR (internacionalni normalizovani odnos), sklonost padanju ili traumatskim povredama glave ili zbog specifičnog rizika od krvarenja; za 26% pacijenata, odluka ljekara je bila zasnovana na nespremnost pacijenata za uzimnje terapije antagonistima vitamina K.

Populacija pacijenata je uključvala 41,8% žena. Prosječna starost bila je 71 godina, a 41,6% pacijenata je imalo ≥75 godina. Ukupno 23% pacijenata je primalo antiaritmike, 52,1% beta-blokatore, 54,6% ACE inhibitore i 26,4% statine.

Broj pacijenata koji su dostigli primarni ishod (vrijeme do prve pojave moždanog udara, IM, sistemski embolus koji se ne odnosi na CNS ili smrt od vaskularnog uzroka) bio je 832 (22,1%) u grupi liječenoj klopidogrelom i acetilsalicilnom kiselinom i 924 (24,4%) u grupi na placebu i acetilsalicilnoj kiselini (relativno smanjenje rizika od 11,1%; 95% CI, od 2,4 % do 19,1%, p = 0,013), prije svega zbog velikog smanjenja učestalosti moždanih udara. Moždani udar doživjelo je 296 (7,8%) pacijenata koji su primali klopidogrel i acetilsalicilnu kiselinu i 408 (10,8%) pacijenata koji su primali placebo i acetilsalicilnu kiselinu (relativno smanjenje rizika od 28,4%; 95% CI, od 16,8% do 38,3%; p=0.00001).

Pedijatrijska populacija

U studiji sa postepenim povećavanjem doze kod 86 novorođenčadi ili odojčadi do 24 mjeseci starosti kod kojih postoji rizik od pojave tromboze (PICOLO), procijenjeno je dejstvo klopidogrela u konsekutivnim dozama od 0,01, 0,1 i 0,2mg/kg kod novorođenčadi i odojčadi i u dozi od 0,15mg/kg samo kod novorođenčadi. Sa dozom od 0,2mg/kg postignuto je srednje smanjenje od 49,3% (5µM ADP -indukovana agregacija trombocita), koje se može porediti sa onim kod odraslih koji uzimaju klopidogrel u dozi od 75mg/dan.

U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji sa paralelnim grupama (CLARINET), 906 pedijatrijskih pacijenata (novorođenčadi i odojčadi) sa cijanotičnom kongenitalnom bolešću srca ublaženom sistemsko-plućnim arterijskim šantom, bilo je randomizovano da primaju klopidogrel u dozi od 0,2mg/kg (n=467) ili placebo (n=439) zajedno sa istovremenom osnovnom terapijom sve do druge faze operacije. Srednje vrijeme između ugradnje šanta i prve primjene lijeka u studiji bilo je 20 dana. Prosječno 88% pacijenata istovremeno je primalo acetilsalicilnu kiselinu (u opsegu od 1 do 23mg/kg/dan). Nije bilo značajne razlike između grupa sa primarnim ishodom smrti, tromboze šanta ili intervencije na srcu koja je zahtjevana kod djece mlađe od 120 dana i događaja koji se smatra da je trombotičke prirode (89 [19.1%] za grupu na klopidogrelu i 90 [20.5%] za placebo grupu) (vidjeti odjeljak 4.2). Krvarenje je bilo najčešće prijavljeno neželjeno dejstvo u obje grupe; međutim, nije bilo značajne razlike u stopi krvarenja između grupa. Prilikom dugoročnog praćenja bezbjednosti ove studije, 26 pacijenata koji su još uvijek imali šant nakon godinu dana starosti, primali su klopidogrel do 18 mjeseci starosti. Nema novih bezbjedonosnih podataka tokom dugotrajnog praćenja.

Studije CLARINET i PICOLO bile su izvođene korišćenjem pripremljenog rastvora klopidogrela. U relativnoj studiji bioraspoloživosti lijeka kod odraslih, pripremljen rastvor klopidogrela je pokazao slično trajanje i nešto veću stopu resorpcije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita u poređenju sa registrovanim tabletama.

Resorpcija

Nakon pojedinačne i ponovljene oralne doze od 75mg na dan, klopidogrel se brzo resorbuje. Prosječna maksimalna koncentracija nepromijenjenog klopidogrela u plazmi (približno 2,2-2,5ng/ml nakon pojedinačne oralne doze od 75mg) javlja se približno 45 minuta nakon primjene doze. Repsorpcija iznosi najmanje 50% na osnovu urinarne ekskrecije metabolita klopidogrela.

Distribucija

Klopidogrel i glavni cirkulrajući (inaktivan) metabolit vezuju se reverzibilno in vitro za humane plazma proteine (98% i 94% ). Vezivanje je nesaturaciono in vitro u širokom opsegu koncentracija.

Metabolizam

Klopidogrel se ekstenzivno metaboliše u jetri. In vitro i in vivo, klopidogrel se metaboliše preko dva glavna metabolička puta: jedan je posredovan esterazama i dovodi do hidrolize u inaktivni derivat karboksilne kiseline (85% cirkulirajućih metabolita) i drugi posredovan sa više citohrom P450 enzima. Klopidogrel se prvo metaboliše u intermedijarni metabolit 2-okso-klopidogrel. Dalji metabolizam intermedijarnog metabolita 2-okso klopidogrela dovodi do formiranje aktivnog metabolita, tiolnog derivata klopidogrela. In vitro, ovaj metabolički put je posredovan CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 i CYP2B6 enzimima. Aktivni tiolni metabolit koji je brzo izolovan in vitro, vezuje se brzo i ireverzibilno za receptore trombocita, i na taj način inhibira agregaciju trombocita.

Vrijednost Cmax aktivnog metabolita je dva puta veća nakon jednokratne udarne doze od 300mg klopidogrela nego nakon uzimanja doze održavanja od 75mg tokom četiri dana. Vrijednost Cmax se postiže za prosječno 30 do 60 minuta nakon primjene.

Eliminacija

Nakon oralne doze 14C-obilježenog klopidogrela kod ljudi, približno 50% se izlučuje u urini a približno 46% u fecesu tokom perioda od 120 sati nakon primjene lijeka. Nakon pojedinačne doze od 75mg, poluvrijeme eliminacije klopidogrela iznosi oko 6 sati. Poluvrijeme eliminacije glavnog cirkulirajućeg (neaktivnog) metabolita je bilo 8 sati nakon pojedinačne i ponovljene primjene.

Farmakogenetika

CYP2C19 je uključen u formiranje aktivnog metabolita i intermedijernog metabolita 2-okso-klopidogrela. Farmakokinetika i antitrombocitno dejstvo aktivnog metabolita klopidogrela, kako je izmjereno u ex vivo ispitivanjima trombocitne agregacije, razlikuju se prema CYP2C19 genotipu.

CYP2C19*1 alel odgovara potpuno funkcionalnom metabolizmu dok su CYP2C19*2 i CYP2C19*3 aleli nefunkcionalni. Procjenjuje se da aleli CYP2C19*2 i CYP2C19*3 čine veći deo redukovanog funkcionalnog metabolizma kod bijele rase (85%) i kod Azijata (99%) slabijih metabolizera. Ostali aleli povezani sa odsutnim ili redukovanim metabolizmom uključuju CYP2C19*4, *5, *6, *7, i *8. Pacijenti sa statusom slabih metabolizera imaju dva nefunkcionalna alela kako je gore definisano. Učestalost genotipova slabih CYP2C19 metabolizera prema objavljenim podacima iznosi približno 2% za ljude bijele rase, 4% za crne rase i 14% za Kineze. Dostupni su testovi za određivanje CYP2C19 genotipa kod pacijenata.

U ukrštenoj studiji na 40 zdravih ispitanika, po 10 iz svake grupe CYP2C19 metabolizera (ultrabrzi, brzi, umjereni i slabi), procijenjen je farmakokinetički i antitrombocitni odgovor koristeći 300mg udarne doze a zatim 75mg/dan i 600mg udarne doze a zatim 15 mg/dan, u trajanju od ukupno 5 dana (stanje dinamičke ravnoteže). Nema velike razlike u izloženosti aktivnom metabolitu i prosječnoj vrijednosti inhibicije agregacije trombocita (IPA) između ultrabrzih, brzih i umjerenih metabolizera. Kod slabih metabolizera, izloženost aktivnom metabolitu bila je smanjena za 63-71% u poređenju sa brzim metabolizerima. Nakon doznog režima od 300mg/75mg, antitrombocitni odgovor bio je smanjen kod slabih metabolizera sa srednjom vrijednošću IPA (5 μM ADP) od 24% (nakon 24 sata) a 37% (5. dan) u poređenju sa vrijednostima IPA od 39% (24 sata) i 58% (5. dan) kod brzih metabolizera, a 37% (24 sati) i 60% ( 5. dan) kod umjerenih metabolizera.

Kada je slabim metabolizerima primijenjena doza od 600mg/150mg, izloženost aktivnom metabolitu je bila veća nego sa doznim režimom od 300mg/75mg. Dodatno, vrijednost IPA je iznosila 32% (24 sata) i 61% (5. dan), što je bilo veće nego kada su bili na doznom režimu od 300mg/75mg, slično sa drugim CYP2C19 grupama metabolizera koji su bili na doznom režimu od 300mg/75mg. U kliničkim studijama nije utvrđen odgovarajući dozni režim za ovu populaciju pacijenata.

U skladu sa gore navedenim rezultatima, u meta-analizama uključujući 6 studija od 335 pacijenta liječenih klopidogrelom u stanju dinamičke ravnoteže, pokazano je da je izloženost aktivnom metabolitu smanjena za 28% za umjerene metabolizere, i 72% za slabe metabolizere dok je inhibicija agregacije trombocita (5μM ADP) smanjena sa razlikama za vrijednosti IPA-e od 5,9 % i 21,4%, respektivno, u odnosu na brze metabolizere.

Uticaj CYP2C19 genotipa na kliničke ishode kod pacijenata na terapiji klopidogrelom nije procijenjen u prospektivnim, randomizovanim, kontrolisanim studijama. Postoji veći broj retrospektivnih analiza, međutim, procjena ovog efekta kod pacijenata liječenih klopidogrelom za koje postoje rezultati genotipizacije: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477), i ACTIVE-A (n=601) studije, kao i određeni broj objavljenih kohortnih kliničkih studija.

U studiji TRITON-TIMI 38 i 3 kohortne studije (Collet, Sibbing, Giusti), kombinovana grupa pacijenata sa statusom slabih ili umjerenih metabolizera, imala je veću učestalost kardiovaskularnih slučajeva (smrt, infarkt miokarda i moždani udar) ili tromboze stenta u poređenju sa brzim metabolizerima.

U studiji CHARISMA i jednoj kohortnoj studiji (Simon), primijećen je porast događaja jedino kod slabih metabolizera kada je poređen sa brzim metabolizerima.

U studijama CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednoj kohortnoj studiji (Trenk), nije bila uočena povećana učestalost slučajeva zaosnovana na statusu metabolizera.

Nijedna od ovih analiza nije bila odgovarajuće veličine za otkrivanje razlika u ishodu kod slabih metabolizera.

Posebne populacije

Farmakokinetika aktivnog metabolita klopidogrela nije poznata u ovim posebnim populacijama.

Oštećenje bubrega

Nakon ponovljene doze od 75mg klopidogrela na dan kod ispitanika sa teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina od 5 do 15ml/min), inhibicija ADP-indukovane agregacije trombocita bila je niža (25%) nego kod zdravih ispitanika, međutim produženje vremena krvarenja bilo je slično onome koje je zabilježeno kod zdravih ispitanika koja su dobijali 75mg klopidogrela dnevno. Uz to, klinička podnošljivost lijeka je bila dobra kod svih pacijenata.

Oštećenje jetre

Nakon ponovljenih doza od 75mg klopidogrela na dan tokom 10 dana kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, inhibicija ADP-indukuvane agregacije trombocita je slična onoj koja je zabilježena kod zdravih ispitanika. Srednje produženje vremena krvarenja je takođe bilo slično u obje grupe.

Rasa

Prevalenca CYP2C19 alela koji dovode do intermedijarnog ili slabog CYP2C19 metabolizma se razlikuje u zavisnosti od rase/etničke pripadnosti (vidjeti odjeljak Farmakogenetika). Dostupni su samo ograničeni literaturni podaci da bi se procijenile kliničke implikacije određivanja genotipa ovog CYP na kliničke ishode kod azijske populacije.

Za vrijeme pretkliničkih studija na pacovima i babunima, najčešće primijećena neželjena dejstva su bile promjene na jetri. Ovo je bilo zabilježeno pri dozama koje su najmanje 25 puta veće od kliničkih doza kod ljudi (75mg/dan) i bile su posljedica uticaja na enzime jetre odgovorne za metabolizam. Nije zabilježen uticaj na metaboličke enzime jetre kod ljudi koji su dobijali terapijske doze klopidogrela.

Pri primjeni vrlo visokih doza klopidogrela, kod pacova i babuna je takođe zabilježena i veoma loša gastrička podnošljivost klopidogrela (gastritis, erozije želuca i/ili povraćanje).

Nije bilo dokaza o karcinogenom dejstvu kada je klopidogrel primijenjivan tokom perioda od 78 nedelja kod miševa i 104 nedelje kod pacova pri dozama koje su veće od 77mg/kg na dan (što predstavlja najmanje 25 puta veću dozu od kliničkih doza od 75mg/dan kod ljudi).

Klopidogrel je ispitivan u brojnim in vitro i in vivo studijama gentotoksičnosti, i nije ispoljio nikakvu gentotoksičnu aktivnost.

Klopidogrel nema uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova i ne pokazuje teratogenost kod pacova ili kunića. Kod pacova u vrijeme dojenja, klopidogrel uzrokuje lagano zaostajanje u razvoju potomstva. Specifične farmakokinetske studije sprovedene sa radioaktivno obilježenim klopidogrelom, pokazuju da se osnovno jedinjenje i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko. Shodno tome, može se zaključiti da se ne može isključiti direktni efekat (blaga toksičnost), ili indirektni efekata (niska palatibilnost).

Tabletno jezgro

laktoza, monohidrat

skrob, preželatinizirani

kroskarmeloza natrijum

povidon

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

butilhidroksitoluen (E321)

glicerol dibehenat

Film obloga

Sepisperse dry 5212 Rose (hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; titan dioksid (E171); gvožđe oksid, crveni (E172))

Nije primjenljivo.

Dvije (2) godine.

Čuvati na temperaturi do 25C, u originalnom pakovanju.

Film tablete su pakovane u blistere (PVC/TE/PVdC/Al). Svaki blister sadrži 10 tableta.

Kartonska kutija sadrži 30 tableta (3 blistera) i uputstvo.

Nema posebnih zahtjeva.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

SYNETRA® sadrži klopidogrel i pripada grupi ljekova koji se nazivaju antitrombotici. Trombociti su veoma mali elementi u krvi, manji od crvenih ili bijelih krvnih zrnaca, koji se međusobno sljepljuju za vrijeme zgrušavanja krvi. U prevenciji zgrušavanja, antitrombocitni ljekovi smanjuju mogućnost formiranja krvnog ugruška (proces označen kao tromboza).

SYNETRA® se koristi za sprječavanje formiranja krvnih ugrušaka (tromb) u oštećenom krvnom sudu (arterije), proces nazvan aterotromboza, koji može da dovede do aterotrombotičkih pojava (kao što je moždani udar, srčani udar ili smrt).

Ljekar Vam je propisao lijek SYNETRA® da bi spriječio zgrušavanje krvi i smanjio rizik od ozbiljnih pojava zbog toga što:

• Imate oštećenje arterija (suženje i gubljenje elastičnosti arterija) poznato kao ateroskleroza i
• Imali ste prethodno srčani udar, moždani udar ili stanje poznato kao periferna arterijska bolest ili
• Ste već doživjeli jak bol u grudima poznat kao "nestabilna angina" ili "infarkt miokarda" (srčani udar). Za liječenje ovog stanja Vaš ljekar Vam može ugraditi stent u začepljenoj ili suženoj arteriji da bi se ponovo uspostavio efektivan protok krvi. Vaš ljekar može Vam propisati i acetilsalicilnu kiselinu (supstanca prisutna u mnogim ljekovima protiv bolova i za smanjenje tjelesne temperture, kao i za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka).
• Imate nepravilan srčani ritam, stanje poznato kao „atrijalna fibrlacija“, a ne možete uzimati ljekove poznate kao „oralni antikoagulansi“ (antagonisti vitamina K) koji sprječavaju formiranje novih ugrušaka i rast već formiranih. Treba da znate da su kod ovih stanja „oralni antikoagulansi“ efikasniji nego acetilsalicilna kiselina kao i kombinovana upotreba lijeka SYNETRA® i acetilsalicilne kiseline. Vaš ljekar treba da Vam propiše lijek SYNETRA® i acetilsalicilnu kiselinu ukoliko ne možete da uzimate „oralne antikoagulanse“ i nemate rizik od obilnog krvarenja.

Lijek SYNETRA® ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na klopidogrel ili na bilo koji drugi sastojak (navedene u odjeljku 6);
• Ako imate oboljenje koje može prouzrokovati krvarenje kao što je čir na želucu ili krvarenje u mozgu;
• Ako imate teško oboljenje jetre.

Ako mislite da se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, ili ako sumnjate da se odnosi na Vas, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije uzimanja lijeka SYNETRA®.

Kada uzimate lijek SYNETRA®, posebno vodite računa:

Ako se bilo koje stanje koje je navedeno dolje odnosi na Vas, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije uzimanja lijeka SYNETRA®:

• Ako postoji rizik od krvarenja kao na primjer:

- medicinsko stanje kod koje postoji opasnost od unutrašnjeg krvarenja (kao što je čir na želucu);

- poremećaj krvi uz sklonost ka unutrašnjem krvarenju (krvarenje u bilo kojem tkivu, organu ili zglobovima);

- nedavna teška povreda;

- nedavna hirurška intervencija (uključujući i stomatološke intervencije);

- planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološke intervencije) u roku od sljedećih sedam dana;

• Ako ste imali ugrušak u arteriji mozga (ishemični moždani udar) koji se desio u posljednjih sedam dana;
• Ako imate oboljenje bubrega ili jetre;
• Ako ste imale alergiju ili reakciju na bilo koji lijek koji se koristi za liječenje Vaše bolesti.

Dok uzimate lijek SYNETRA®:

• treba da kažete Vašem ljekaru ako je kod Vas planirana hirurška intervencija (uključujući i stomatološke intervencije);
• takođe odmah treba da kažete Vašem ljekaru ako se kod Vas pojavi medicinsko stanje poznato i kao trombotička trombocitopenijska purpura ili TTP koje uključuje groznicu i modrice ispod kože koje mogu da izgledaju kao crvene tačke, sa ili bez neobjašnjivog umora, zbunjenost, žuta boje kože ili očiju (žutica) (vidjeti odjeljak 4 “Moguća neželjena dejstva”);
• Ako se posiječete ili povrijedite, može da bude potrebno više vremena nego obično da se krvarenje zaustavi. Ovo je povezano sa načinom na koji lijek djeluje. Kod malih posjekotina ili povreda, npr. posjekotina pri brijanju, obično nema razloga za brigu. Međutim, ako ste zabrinuti zbog krvarenja, treba odmah da kontaktirate Vašeg ljekara (vidjeti odjeljak 4 “Moguća neželjena dejstva”);
• Vaš ljekar će možda zatražiti analize krvi.

Djeca i adolescenti

SYNETRA® se ne preporučuje za upotrebu kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Molimo Vas recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste skoro uzimali bilo koji lijek, uključujući i ljekove koji se izdaju bez ljekarskog recepta. Neki ljekovi mogu imati uticaj na dejstvo lijeka SYNETRA® ili obrnuto.

Posebno je važno ako uzimate neke od sljedećih ljekova:

• oralne antikoagulanse (ljekovi za sprječavanje koagulacije krvi),
• nesteroidne antiinflamatorne ljekove, koji se obično koriste u liječenju bolova i/ili inflamotornih stanja na mišićima ili zglobovima,
• heparin ili bilo koje druge ljekove koji se upotrebljavaju za sprječavanje zgrušavanja krvi,
• omeprazol, esomeprazol ili cimetidin, ljekove za liječenje nelagodnosti u želucu,
• flukonazol, vorikonazol, ciprofloksacin ili hloramfenikol, za liječenje bakterijskih i gljivičnih infekcija,
• karbamazepin ili okskarbazepin, za liječenje nekih oblika epilepsije,
• tiklopidin, drugi antitrombotici,
• fluoksetin, fluvoksamin ili moklobemid, ljekovi koji se koriste za liječenje depresije.

Ako ste imali jake bolove u grudima (nestabilna angina ili infarkt miokarda (srčani udar)) može Vam biti propisan lijek SYNETRA® u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom (supstanca prisutna u mnogim ljekovima koji se koriste za ublažavanje bolova ili smanjenje temperature). Povremena upotreba acetilsalicilne kiseline (ne više od 1000mg na svakih 24 časa) ne bi trebalo da prouzrokuje probleme ali o produženoj upotrebi u nekim drugim okolnostima morate da razgovarate sa Vašim ljekarom.

Uzimanje lijeka SYNETRA® sa hranom ili pićima

Lijek SYNETRA® se može uzimati sa ili bez hrane.

Primjena lijeka SYNETRA® u periodu trudnoće i dojenja

Pitajte Vašeg ljekara ili farmaceuta za savjet prije uzimanja bilo kojeg lijeka.

Ne preporučuje se upotreba ovog lijeka u periodu trudnoće i dojenja.

Ako ste trudni ili mislite da ste trudni, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta prije uzimanja lijeka SYNETRA®. Ako zatrudnite za vrijeme uzimanja lijeka SYNETRA®, odmah se posavjetujte sa Vašim ljekarom, zato što se ne preporučuje upotreba ovog lijeka za vrijeme trudnoće.

Ukoliko dojite, ne smijete uzimati ovaj lijek.

Ukoliko dojite ili planirate da dojite, porazgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što počnete da uzimate ovaj lijek.

Uticaj lijeka SYNETRA® na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Malo je vjerovatno da lijek SYNETRA® utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka SYNETRA®

Lijek SYNETRA® sadrži laktozu monohidrat. Ukoliko Vam je rečeno da ne podnosite neke šećere (npr. laktozu), obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte lijek SYNETRA® tačno onako kako Vam je rekao ljekar. Ako nijeste sigurni treba da provjerite kod Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Ako ste imali jake bolove u grudima (nestabilna angina ili srčani udar), Vaš ljekar može da Vam preporuči dozu od 300mg lijeka SYNETRA® (4 tablete od 75mg) jednom na početku liječenja. Zatim, uobičajena doza je jedna tableta od 75mg dnevno i uzima se oralno sa ili bez hrane, i u isto vrijeme svakoga dana.

Treba da uzimate lijek SYNETRA® onoliko dugo koliko Vam je Vaš ljekar preporučio.

Ako ste uzeli više lijeka SYNETRA® nego što je trebalo

Odmah kontaktirajte Vašeg ljekara ili se obratite najbližoj hitnoj medicinskoj pomoći zbog povećanog rizika od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek SYNETRA®

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadomjestili propuštenu dozu.

Ukoliko ste zaboravili da uzmete jednu dozu lijeka SYNETRA®, ali se sjetite u periodu od 12 časova od uobičajnog vremena za uzimanje tableta, uzmite jednu tabletu a potom uzmite sljedeću tabletu u uobičajno vrijeme.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek duže od 12 časova, jednostavno uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek SYNETRA®:

Ne prekidajte liječenje. Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije prekidanja uzimanja lijeka.

Ukoliko imate dodatna pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek SYNETRA® može izazvati neželjena dejstva iako se ona ne moraju javiti kod svih osoba koje ga uzimaju.

Obratite se odmah Vašem ljekaru ako osjetite:

- groznicu, znake infekcije ili ekstremni umor. Ovo mogu da budu znaci rijetkog smanjenja broja pojedinih krvnih ćelija.

- znake problema sa jetrom kao što su žuta boja kože i/ili očiju (žutica), povezano ili nepovezano sa krvarenjem koje se javlja ispod kože u vidu crvenih tačkica, i/ili konfuzijom (vidjete odjeljak 2 ”Kada koristite lijek SYNETRA®, posebno vodite računa“ ).

- otok u ustima ili kožni poremećaji kao što su osip ili svrab, plihovi na koži. Ovo mogu biti znaci alergijske reakcije.

Najčešće neželjeno dejstvo prijavljeno prilikom primjene klopidogrela je krvarenje. Krvarenje može da se manifestuje kao krvarenje u želucu ili crijevima, modrice, hematom (neuobičajno krvarenje ili modrice ispod kože), krvarenje iz nosa, krv u mokraći. U malom broju slučajeva prijavljena su krvarenja u oku, unutar glave, u plućima ili zglobovima.

Ako se kod Vas javi produženo krvarenje dok uzimate lijek SYNETRA®

Ako se posiječete ili povrijedite, može biti potrebno nešto više vremena nego obično da bi se krvarenje zaustavilo. Ovo je povezano sa načinom djelovanja ovog lijeka, tako što sprečava sposobnost zgrušavanja krvi. Pri malim posjekotinama ili povredama, npr. posjekotina pri brijanju, nema razloga za brigu. Međutim, ako imate bilo kakvu dilemu o ovome, treba odmah da se obratite Vašem ljekaru (vidjeti odjeljak 2 “Kada koristite lijek SYNETRA®, posebno vodite računa“).

Druga neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 od 10 pacijenata): proliv, bolovi u stomaku, loše varenje ili žgaravica.

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 od 100 pacijenata): glavobolja, čir na želucu, povraćanje, mučnina, zatvor, nadimanje (gasovi u želucu ili crijevima), osip, svrab, nesvjestica, peckanje i utrnulost.

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 od 1000 pacijenata): vrtoglavica.

Veoma rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod do 1 od 10 000 pacijenata): žutica, jaki bolovi u stomaku sa ili bez bolova u leđima, groznica, problemi sa disanjem ponekad udruženi sa kašljem, generalizovane alergijske reakcije (na primjer, cjelokupni osjećaj vrućine sa iznenadnom opštom nelagodom do pojave nesvjestice), oticanje u ustima, plihovi na koži, alergijske reakcije na koži, zapaljenje sluzokože u ustima (stomatitis), pad krvnog pritiska, zbunjenost, halucinacije, bolovi u zglobovima, bolovi u mišićima, promjene u ukusu.

Osim ovoga, Vaš ljekar može da utvrdi promjene u rezultatima analize krvi ili mokraće.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

Dvije (2) godine.

Nemojte koristiti lijek SYNETRA® poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 25C, u originalnom pakovanju.

Upozorenje na vidljive znake neispravnosti

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti u kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek SYNETRA®

• Aktivna supstanca je klopidogrel.

Jedna film tableta sadrži 75 mg klopidogrela (u obliku klopidogrel bisulfata).

• Ostali sastojci su:

Tabletno jezgro: laktoza, monohidrat; skrob, preželatinizirani; kroskarmeloza natrijum; povidon; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; butilhidroksitoluen; glicerol dibehenat.

Film obloga: Sepisperse dry 5212 Rose (hipromeloza; celuloza, mikrokristalna; titan dioksid (E171); gvožđe oksid, crveni (E172)).

Kako izgleda lijek SYNETRA® i sadržaj pakovanja

SYNETRA® 75 mg film tablete su crveno-ružičasto obojene, okrugle, bikonveksne film tablete, sa podionom crtom na jednoj strani.

Film tablete su pakovane u blistere (PVC/TE/PVdC/Al). Svaki blister sadrži 10 tableta.

Kartonska kutija sadrži 30 tableta (3 blistera) i uputstvo.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul.Svetlane Kane Radević br. 3/V

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bul. Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Septembar 2014 g.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

SYNETRA®, film tableta, 75 mg, blister, 30 (3h10) film tableta: 2030/14/324 - 1050 od 19.09.2014. godine