ZOMETA 4 mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju

• Prevencija komplikacija na kostima (patološke frakture, kompresija kičme, zračenje ili operacija kostiju, ili hiperkalcemija izazvana tumorom) kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti.
• Terapija odraslih pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom (engl. Tumor-induced hypercalaemia (TIH)).

Lijek Zometa može propisivati i primjenjivati samo ljekar sa iskustvom u primjeni intravenskih bisfosfonata.

Pacijentima koji su na terapiji lijekom Zometa potrebno je dati Uputstvo za lijek i Karticu – podsjetnik za pacijenta.

Doziranje

Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti

Odrasli i stariji pacijenti

Za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti preporučuje se doza od 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedjelje.

Pacijenti treba svakodnevno da dobijaju i 500 mg suplemenata kalcijuma oralno i 400 i.j. vitamina D.

Prilikom odlučivanja o tome da li terapiju radi prevencije komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 mjeseca.

Terapija hiperkalcemije izazvane tumorom

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza kod hiperkalcemije (serumski kalcijum korigovan albuminom ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega

Hiperkalcemija izazvana tumorom:

Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom koji takođe imaju teško oštećenje funkcije bubrega, lijek Zometa se može uvesti u terapiju tek poslije procjene odnosa koristi i rizika terapije. U kliničkim ispitivanjima lijek nijesu dobijali pacijenti sa koncentracijom kreatinina u serumu 400 mikromol/l ili 4,5 mg/dl. Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i sa koncentracijom kreatinina u serumu < 400 mikromol/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4) nije neophodno podešavanje doze.

Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti:

Kada se Zometa uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima, porijeklom od solidnih tumora, neophodno je odrediti koncentracije kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu koncentracije kreatinina u serumu pomoću Cockcroft-Gault formule. Zometa se ne preporučuje pacijentima koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega prije započinjanja terapije, a koje se u ovoj populaciji definiše kao CLCr 30 ml/min. U kliničkim ispitivanjima sa lijekom Zometa bili su isključeni pacijenti čija je koncentracije kreatinina u serumu bila 265 mikromol/l ili 3,0 mg/dl.

Kod pacijenata sa metastazama na kostima i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega prije započinjanja terapije, koje se za ovu populaciju definiše kao CLCr 30-60 ml/min, preporučuje se primjena lijeka Zometa u sljedećim dozama (vidjeti takođe dio 4.4):

* Doze se računaju u odnosu na ciljne vrijednosti -a od 0,66 (mg•h/l) (CLCr = 75 ml/min). Redukovane doze za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega izražene su tako da se očekuje da postignu isti kao što je kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon započinjanja terapije trebalo bi odrediti kreatinin u serumu prije primjene svake doze lijeka Zometa, a terapiju treba obustaviti ako se bubrežna funkcija pogorša. U kliničkim ispitivanjima pogoršanje bubrežne funkcije definiše se na sljedeći način:

• za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu ( 1,4 mg/dl ili < 124 mikromol/l), porast od 0,5 mg/dl ili 44 mikromol/l;
• za pacijente sa abnormalnom početnom koncentracijom kreatinina u serumu ( 1,4 mg/dl ili > 124 mikromol/l), porast od 1,0 mg/dl ili 88 mikromol/l.

U kliničkim studijama lijek Zometa je ponovo uključivan u terapiju samo kada su se koncentracije kreatinina vratile na vrijednost unutar 10% od početnih koncentracija (vidjeti dio 4.4). Terapiju lijekom Zometa trebalo bi ponovo započeti istim dozama kao i prije prekidanja terapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene zoledronske kiseline kod djece uzrasta od 1 do 17 godina nijesu utvrđene.

Podaci koji su trenutno dostupni opisani su u dijelu 5.1, ali ne može se dati preporuka o doziranju.

Način primjene

Intravenska upotreba.

Lijek Zometa, 4 mg, koncentrat za rastvor za infuziju, dalje se razblažuje u 100 ml (vidjeti dio 6.6) i primjenjuje se kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se redukovane doze lijeka Zometa (vidjeti dio „Doziranje“ i dio 4.4).

Uputstva za pripremanje redukovanih doza

Izvucite potrebnu količinu koncentrata na sljedeći način:

• 4,4 ml za dozu od 3,5 mg
• 4,1 ml za dozu od 3,3 mg
• 3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Za informacije o rekonstituciji i razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6. Izvučena količina koncentrata mora se zatim razblažiti u 100 ml sterilnog 0,9% rastvora NaCl ili 5% rastvora glukoze. Doza se mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Lijek Zometa, koncentrat za rastvor za infuziju, ne smije se miješati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se primjenjuje kao jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.

Pacijenti moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene lijeka Zometa.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u dijelu 6.1.
• Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Opšta

Pacijenti moraju biti pregledani prije nego što prime lijek Zometa da bi se utvrdilo da li su dovoljno hidrirani.

Treba izbjegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane insuficijencije.

Nakon započinjanja terapije lijekom Zometa treba pažljivo kontrolisati standardne metaboličke parametre povezane sa hiperkalcemijom, kao što su: koncentracije kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se pojave hipokalcemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija). Pacijenti sa neliječenom hiperkalcemijom generalno imaju izvestan stepen poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo kontrolisati funkciju bubrega.

Lijek Zometa sadrži istu aktivnu supstancu kao i lijek Aclasta (zoledronska kiselina). Pacijenti koji koriste lijek Zometa ne treba istovremeno da primaju i lijek Aclasta ili bilo koje druge bisfosfonate, s obzirom na to da su kombinovani efekti ovih ljekova nepoznati.

Bubrežna insuficijencija

Kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega neophodno je na odgovarajući način procijeniti da li potencijalna korist od terapije lijekom Zometa prevazilazi mogući rizik.

Prilikom odlučivanja o tome da li terapiju radi prevencije komplikacija na kostima treba sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 mjeseca.

Primjena lijeka Zometa je povezana sa prijavljivanjem poremećaja bubrežne funkcije. Faktori koji mogu da povećaju mogućnost za pogoršanje funkcije bubrega su dehidratacija, postojeće oboljenje bubrega, višestruko ponavljanje ciklusa terapije lijekom Zometa i drugim bisfosfonatima, kao i upotreba drugih nefrotoksičnih ljekova. Iako je tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se lijek Zometa u dozi od 4 mg prima u vremenskom periodu dužem od 15 minuta. Poslije početne ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline prijavljivani su slučajevi pogoršanja funkcije bubrega koje je progrediralo do bubrežne insuficijencije i dijalize. Ne tako često se može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se lijek Zometa hronično primjenjuje u preporučenim dozama za prevenciju komplikacija na kostima.

Koncentracije kreatinina u serumu potrebno je određivati prije svake sljedeće doze lijeka Zometa. Poslije započinjanja terapije kod pacijenata sa metastazama kostiju i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom liječenja, terapiju lijekom Zometa treba prekinuti. Terapiju lijekom Zometa treba ponovo započeti samo kada se koncentracija kreatinina u serumu vrati do unutar 10% od početnih vrijednosti. Terapiju lijekom Zometa treba ponovo započeti istom dozom koja je primjenjivana prije prekida terapije.

S obzirom na potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu funkciju, nedostatak kliničkih podataka o bezbjednosti primjene lijeka kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije (u kliničkim ispitivanjima definisano kao koncentracija kreatinina u serumu ≥ 400 mikromol/l ili ≥ 4,5 mg/dl za pacijente sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom odnosno kao koncentracija kreatinina u serumu ≥ 265 mikromol/l ili ≥ 3,0 mg/dl kod pacijenata sa karcinomom i metastazama kostiju) na početku liječenja i na ograničene farmakokinetičke podatke kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 ml/min) na početku liječenja, primjena lijeka Zometa se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Insuficijencija jetre

Pošto postoje samo ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre, ne mogu se dati specifične preporuke za ovu populaciju pacijenata.

Osteonekroza

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice je bila povremeno prijavljivana u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali lijek Zometa. Iskustva nakon stavljanja lijeka u promet i literatura pokazuju veću učestalost prijavljivanja osteonekroze vilice na osnovu tipa tumora (uznapredovao karcinom dojke, multipli mijelom). Ispitivanje pokazuje da je osteonekroza vilice češća kod pacijenata sa mijelomom u poređenju sa drugim tipovima karcinoma (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata koji imaju nezarasle otvorene rane mekog tkiva u ustima treba odložiti početak terapije ili novi ciklus terapije, osim u hitnim medicinskim situacijama. Prije početka terapije bisfosfonatima, kod pacijenata sa pratećim faktorima rizika preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Prilikom procjene individualnog rizika od razvoja osteonekroze vilice, treba uzeti u obzir sljedeće faktore rizika:

• Potentnost bisfosfonata (veći rizik kod visoko potentnih jedinjenja), način primjene (veći rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.
• Karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
• Istovremene terapije: hemoterapija, inhibitori angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapija vrata i glave, kortikosteroidi.
• Bolest zuba u anamnezi, lošu oralnu higijenu, periodontalnu bolest, invazivne dentalne zahvate (npr. vađenje zuba) i zubnu protezu koja loše prijanja.

Tokom terapije lijekom Zometa, sve pacijente treba ohrabrivati da održavaju dobru oralnu higijenu, idu na redovne preglede i kontrole kod stomatologa, i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što su klaćenje zuba, bol ili otok, ili ranice koje ne zarastaju ili ranice sa sekrecijom i iscjedkom. U toku terapije trebalo bi oprezno razmotriti da li da se izvode invazivni zahvati na zubima i trebalo bi ih izbjegavati u bliskom vremenskom periodu od primjene zoledronske kiseline. Kod pacijenata kod kojih se razvila osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, oralno-hirurška intervencija može da pogorša stanje. Nema raspoloživih podataka o pacijentima kojima je neophodna stomatološka procedura koji bi ukazali na potrebu za obustavljanjem terapije bisfosfonatima u cilju redukcije rizika od osteonekroze vilice.

Plan terapije pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice treba da bude određen u bliskoj saradnji ljekara koji vodi terapiju i stomatologa ili oralnog hirurga sa iskustvom u liječenju osteonekroze vilice. Ukoliko je moguće, treba razmotriti privremeni prekid terapije zoledronskom kiselinom dok se stanje ne poboljša i prateći faktori rizika ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza spoljašnjeg ušnog kanala prijavljena sa bisfosfonatima uglavnom je povezana sa dugotrajnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljašnjeg ušnog kanala uključuju primjenu steroida i hemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze spoljašnjeg ušnog kanala potrebno je razmotriti kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvataju uho, uključujući hronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i femur, koje su prijavljivane uglavnom kod odraslih pacijenata oboljelih od raka koji su liječeni lijekom Zometa.

Mišićno-koštani bol

U postmarketinškom periodu prijavljivani su slučajevi teškog i povremeno onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima kod pacijenata koji primaju lijek Zometa. Međutim, takvi izvještaji nijesu česti. Vrijeme do pojave simptoma variralo je od jednog dana do nekoliko mjeseci poslije početka terapije. Kod većine pacijenata simptomi su se povukli poslije prestanka terapije. Kod manje grupe pacijenata simptomi su se ponovo pojavili kada je lijek Zometa ili drugi bisfosfonat ponovo uveden.

Atipične frakture femura

Kod terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične suptrohanterične i dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenta koji primaju dugotrajnu terapiju zbog osteoporoze. Ove transverzalne (poprečne) ili kratke dijagonalne (kose) frakture mogu se pojaviti bilo gdje na femuru, od mjesta odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog dijela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod minimalne traume, a neki pacijenti osjećaju bol u butini ili preponi koji je često praćen radiološkim nalazom stres fraktura, nedjeljama ili mjesecima prije nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture su često obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod pacijenata koji su na terapiji bisfosfonatima i koji su imali frakturu osovine femura. Prijavljivano je takođe sporo zarastanje ovih fraktura. Prekid terapije bisfosfonatima kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura trebalo bi razmotriti na osnovu procjene pacijenta, zasnovane na procjeni individualnog odnosa korist/rizik.

Tokom terapije bisfosfonatima pacijente bi trebalo savjetovati da prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi, i svaki pacijent kod koga se jave ovi simptomi mora se pregledati zbog moguće nepotpune frakture femura.

Hipokalcemija

Prijavljeni su slučajevi hipokalcemije kod pacijenata koji su liječeni lijekom Zometa. Srčana aritmija i neurološki neželjeni događaji (uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju) prijavljeni su sekundarno uz slučajeve teške hipokalcemije. Prijavljeni su i slučajevi teške hipokalcemije koji su zahtijevali hospitalizaciju. U nekim slučajevima, hipokalcemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez kada se lijek Zometa primjenjuje sa ljekovima za koje se zna da dovode do hipokalcemije, jer mogu imati sinergističko djelovanje koje rezultuje teškom hipokalcemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije lijekom Zometa, potrebno je odrediti koncentraciju kalcijuma u serumu i korigovati hipokalcemiju. Pacijentima treba davati adekvatne količine suplemenata kalcijuma i vitamina D.

Lijek Zometa sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma. Međutim, ukoliko se fiziološki rastvor (0,9% rastvor natrijum hlorida) koristi za rastvaranje lijeka Zometa prije primjene, doza primljenog natrijuma bi u tom slučaju bila veća.

U kliničkim ispitivanjima, lijek Zometa je primjenjivan istovremeno sa uobičajenim antikancerskim ljekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez pojave klinički uočljivih interakcija. Zoledronska kiselina se ne vezuje u značajnoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira humane enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali zvanična ispitivanja kliničkih interakcija nijesu obavljena.

Savjetuje se oprez kada se bisfosfonati primjenjuju sa aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje, pošto ovi ljekovi mogu imati aditivni efekat, koji rezultuje nižim koncentracijama kalcijuma u serumu (serumskog kalcijuma) duže nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Treba biti oprezan kada se lijek Zometa koristi sa drugim potencijalno nefrotoksičnim ljekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da se tokom liječenja razvije hipomagnezijemija.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom može se povećati rizik od bubrežne disfunkcije kada se lijek Zometa koristi u kombinaciji sa talidomidom.

Savjetuje se oprez prilikom primjene lijeka Zometa sa ljekovima koji imaju antiangiogeno dejstvo jer je uočena povećana učestalost osteonekroze vilice kod pacijenata koji su istovremeno liječeni ovim ljekovima.

Plodnost

Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline na plodnost su procjenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji. Došlo je do pretjeranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima od strane jedinjenja, što je dovelo do hipokalcemije u periodu okota, kao klasnog efekta bisfosofonata, distocije i ranog završavanja studije. Zbog toga se na osnovu ovih rezultata ne može utvrditi definitivno djelovanje zoledronske kiseline na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni zoledronske kiseline u trudnoći. Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik primjene kod ljudi. Lijek Zometa ne treba da se koristi u toku trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu treba posavjetovati da izbjegavaju da zatrudne.

Dojenje

Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mlijeko. Lijek Zometa je kontraindikovan kod žena koje doje (vidjeti dio 4.3).

Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost mogu imati uticaj na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama, pa je zbog toga neophodan oprez kada se tokom primjene lijeka Zometa upravlja vozilom i rukuje mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U toku tri dana od primjene lijeka Zometa, često se prijavljuje reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor, artralgiju, mialgiju, ukočenost i artritis sa posljedičnim otokom zglobova; ovi simptomi obično nestaju tokom nekoliko dana (vidjeti opis izabranih neželjenih dejstava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici primjene lijeka Zometa u odobrenim indikacijama: oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija akutne faze, hipokalcemija, atrijalna fibrilacija, anafilaksa, intersticijalna bolest pluća. Učestalost za svaki određeni rizik je prikazana u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije lijeka, navedene u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija i postmarketinških izvještaja, uglavnom kod hronične terapije sa 4 mg zoledronske kiseline:

Tabela 1

Neželjena dejstva su rangirana prema učestalosti, i to prvo od najčešćih, koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥ l/10), često (≥ l/100, < 1/10), povremeno (≥ l/l000, < 1/100), rijetko (≥ l/10000, < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Opis izabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek Zometa je povezan sa izvještajima o bubrežnoj disfunkciji. U objedinjenim analizama bezbjednosnih podataka iz registracionih studija lijeka Zometa za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, učestalost neželjenih dejstava koja se odnose na poremećaj bubrežne funkcije, za koje se sumnja da su povezani sa lijekom Zometa (neželjena dejstva), bila je sljedeća: mutipli mijelom (3,2%), kancer prostate (3,1%), kancer dojke (4,3%), kancer pluća i drugi solidni tumori (3,2%).

Faktori koji mogu da povećaju mogućnost za pogoršanje bubrežne funkcije uključuju dehidrataciju, prethodno postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruku terapiju lijekom Zometa ili drugim bisfosfonatima, kao i istovremenu primjenu nefrotoksičnih ljekova ili davanje lijeka kroz infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je propisano. Pogoršanje bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize prijavljeni su kod pacijenata poslije inicijalne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza vilice

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljivani su pretežno kod onkoloških pacijenata koji su liječeni ljekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je lijek Zometa (vidjeti dio 4.4). Mnogi od ovih pacijenata takođe su primali hemoterapiju i kortikosteroide, i imali su znakove lokalne infekcije, uključujući osteomijelitis. Većina izvještaja se odnosi na onkološke pacijente nakon vađenja zuba ili nekih drugih stomatoloških intervencija.

Atrijalna fibrilacija

U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, kontrolisanoj studiji kojom je procijenjena efikasnost i bezbjednost primjene 5 mg zoledronske kiseline jednom godišnje u odnosu na placebo u terapiji postmenopauzne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Neravnoteža uočena u ovom ispitivanju nije bila uočena u drugim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom, uključujući one sa lijekom Zometa (zoledronska kiselina) u dozi od 4 mg svake 3-4 nedjelje kod onkoloških pacijenata. Mehanizam koji stoji iza povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova neželjena reakcija na lijek sastoji se od skupa simptoma koji uključuju groznicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju, artralgiju i artritis sa posljedičnim oticanjem zglobova. Vrijeme početka je ≤ 3 dana poslije infuzije lijeka Zometa, a za ovu reakciju se takođe koriste termini kao što su „simptomi slični gripu“ ili „simptomi nakon doziranja“.

Atipične frakture femura

Tokom postmarketinškog iskustva sljedeće neželjene reakcije su prijavljene (učestalost rijetka): atipične suptrohanterične i dijafizalne frakture femura (klasna neželjena reakcija bisfosfonata).

Neželjena dejstva u vezi sa hipokalcemijom

Hipokalcemija je važan identifikovani rizik povezan sa primjenom lijeka Zometa u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda podataka iz kliničkog ispitivanja i iz postmarketinških slučajeva, postoji dovoljno dokaza koji podržavaju povezanost terapije lijekom Zometa, prijavljenih slučajeva hipokalcemije i sekundarnog razvoja srčane aritmije. Takođe, postoji povezanost hipokalcemije i sekundarnih neuroloških poremećaja prijavljenih u tim slučajevima, koji uključuju: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem lijekom Zometa je ograničeno. Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline. Pacijente koji su primili doze veće od preporučenih treba pažljivo nadzirati (vidjeti dio 4.2), pošto su uočeni poremećaji bubrežne funkcije (uključujući bubrežnu insuficijenciju) i poremećaji koncentracije elektrolita u serumu (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcemije treba dati infuzije kalcijum-glukonata ako je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji oboljenja kostiju, bisfosfonati

ATC kod: M05BA08

Zoledronska kiselina pripada klasi bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kosti. Ona je inhibitor osteoklastne resorpcije kosti.

Selektivno dejstvo bisfosfonata na kost zasnovano je na njihovom visokom afinitetu za mineralizovanu kost, ali tačan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastne aktivnosti još uvijek je nejasan. U dugotrajnim ispitivanjima sprovedenim na životinjama, zoledronska kiselina inhibira resorpciju kosti bez nepovoljnih dejstava na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je moćan inhibitor resorpcije kosti, zoledronska kiselina takođe posjeduje nekoliko antitumorskih svojstava koja mogu da doprinesu ukupnoj efikasnosti terapije metastatske bolesti kostiju. U pretkliničkim studijama pokazana su sljedeća svojstva:

• In vivo: Inhibicija osteoklastne resorpcije kosti, koja mijenja mikrookruženje koštane srži, čineći je manje pogodnom za rast tumorskih ćelija, antiangiogena aktivnost i analgetska aktivnost.
• In vitro: Inhibicija osteoblastne proliferacije, direktna citostatska i proapoptotska aktivnost na tumorske ćelije, sinergistički citostatski efekat sa drugim antikancerskim ljekovima, antiadhezivna/invazivna aktivnost.

Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti

Prva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija poredila je 4 mg zoledronske kiseline sa placebom u prevenciji komplikacija povezanih sa kostima kod pacijenata sa kancerom prostate. Zoledronska kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio pacijenata koji su imali najmanje jednu komplikaciju povezanu sa kostima, produžavala je medijanu vremena do prve komplikacije povezane sa kostima za > 5 mjeseci, a smanjivala godišnju incidencu događaja po pacijentu – stopu morbiditeta kostiju. Višestruka analiza događaja pokazala je smanjenje rizika od razvoja komplikacija povezanih sa kostima za 36% u grupi sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa placebom. Pacijenti koji su primali 4 mg zoledronske kiseline prijavili su manji porast intenziteta bola od onih na placebu, a razlika je dostigla značajnost u 3, 9, 21. i 24. mjesecu. Manji broj pacijenata koji su dobijali 4 mg zoledronske kiseline imao je patološke frakture. Efekti terapije bili su manje izraženi kod pacijenata sa blastnim lezijama. Rezultati efikasnosti dati su u Tabeli 2.

U drugoj studiji koja je uključivala solidne tumore osim dojke i prostate, 4 mg zoledronske kiseline značajno je smanjilo udio pacijenata sa komplikacijama na kostima, odložilo medijanu vremena do prve komplikacije na kostima za > 2 mjeseca i smanjilo stopu morbiditeta kostiju. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od razvoja komplikacija na kostima za 30,7% u grupi sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa placebom. Rezultati efikasnosti dati su u Tabeli 3.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti (pacijenti sa kancerom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

*Uključuje vertebralne i nevertebralne frakture

** Odnosi se na sve kompikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja

ND – Nije dostignuto

NP – Nije primjenljivo

Tabela 3: Rezultati efikasnosti (solidni tumori osim kancera dojke ili prostate)

*Uključuje vertebralne i nevertebralne frakture

** Odnosi se na sve kompikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja

ND – Nije dostignuto

NP – Nije primjenljivo

U trećoj randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji faze , 4 mg zoledronske kiseline ili 90 mg pamidronata datih svake 3 do 4 nedjelje poređeni su kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili kancerom dojke sa makar jednom koštanom lezijom. Rezultati su pokazali da je 4 mg zoledronske kiseline ispoljilo uporedivu efikasnost sa 90 mg pamidronata u prevenciji komplikacija na kostima. Analiza višestrukih događaja otkrila je značajno smanjenje rizika za 16% kod pacijenata na terapiji sa 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa pacijentima koji su primali pamidronat. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti (pacijenti sa kancerom dojke ili multiplim mijelomom)

*Uključuje vertebralne i ne-vertebralne frakture

** Odnosi se na sve komplikacije na kostima, ukupan broj, kao i vrijeme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja

ND – Nije dostignuto

NP – Nije primjenjljivo

Zoledronska kiselina od 4 mg takođe je ispitivana u dvostruko slijepoj, randomizovanoj, placebom kontrolisanoj studiji na 228 pacijenata sa dokazanim metastazama na kostima porijeklom od kancera dojke da bi se procijenilo dejstvo 4 mg zoledronske kiseline na odnos stope komplikacija na kostima izračunat kao ukupan broj komplikacija na kostima (isključujući hiperkalcemiju i prilagođen za prethodne frakture), podijeljen sa ukupnim periodom rizika. Pacijenti su primali ili 4 mg zoledronske kiseline ili placebo na svake četiri nedjelje tokom jedne godine. Pacijenti su bili ravnomjerno raspoređeni u grupu koja dobija zoledronsku kiselinu i grupu koja dobija placebo.

Stopa komplikacija na kostima (događaja po osobi-godini) iznosila je 0,628 kod terapije zoledronskom kiselinom, u odnosu na 1,096 kod pacijenata koji su primali placebo. Udio pacijenata sa najmanje jednim događajem koji se odnosio na komplikacije na kostima (izuzev hiperkalcemije) iznosila je 29,8% kod pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom nasuprot 49,6% kod placebo grupe (p = 0,003). Medijana vremena do pojave prve komplikacije na kostima nije postignuta u grupi koja je bila na terapiji zoledronskom kiselinom do kraja studije i bila je značajno produžena u poređenju sa placebom (p = 0,007).

Prema analizi višestrukih događaja, zoledronska kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od komplikacija na kostima za 41% (stopa rizika = 0,59; p = 0,019) u poređenju sa placebom.

U grupi liječenoj zoledronskom kiselinom došlo je do statistički značajnog poboljšanja skora koji se odnosi na bol (korišćen je Brief Pain Inventory, BPI) nakon 4 nedjelje i kod svakog sljedećeg vremenskog perioda tokom studije, u poređenju sa placebom (Slika 1). Skor bola kod zoledronske kiseline bio je stalno ispod početnih vrijednosti, a smanjenje bola bilo je praćeno trendom smanjivanja analgetskog skora.

Slika 1. Srednje promjene BPI skorova u odnosu na početne vrijednosti. Statistički značajne razlike obilježene su (*p < 0,05) za poređenje među terapijama (4 mg zoledronske kiseline u odnosu na placebo)

11506201333501797050283210Placebo ΔZometa □00Placebo ΔZometa □

215049126344BPI srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti00BPI srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti

Vrijeme provedeno u studiji (nedjelje)

Ispitivanje CZOL446EUS122/SWOG

Primarni cilj ovog opservacionog ispitivanja je bio da se procijeni kumulativna incidenca osteonekroze vilice nakon 3 godine kod pacijenata oboljelih od karcinoma sa metastazama kostiju koji su primali zoledronsku kiselinu. Terapija inhibicije osteoklasta, druge terapije karcinoma i dentalna njega su sprovedeni kako je klinički indikovano da bi se najbolje sprovela njega po uzoru na akademsku i lokalnu zdravstvenu praksu (engl. community-based care). Bilo je preporučeno sprovođenje stomatološkog pregleda na početku, ali nije bilo obavezno.

Među 3491 pacijentom koji se mogao ocijeniti, potvrđeno je bilo 87 slučajeva dijagnoze osteonekroze vilice. Ukupna procijenjena kumulativna incidenca potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bila je 2,8% (95% CI: 2,3 – 3,5%). Stope su bile 0,8% u prvoj godini i 2,0% u drugoj godini. Stope potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bile su najviše kod pacijenata sa mijelomom (4,3%), a najniže kod pacijenata sa karcinomom dojke (2,4%). Broj slučajeva potvrđene osteonekroze vilice bio je statistički značajno viši kod pacijenata sa multiplim mijelomom (p = 0,03) u poređenju sa ostalim vrstama karcinoma zajedno.

Rezultati kliničkih ispitivanja u terapiji hiperkalcemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja hiperkalcemije izazvane tumorom pokazala su da je za djelovanje zoledronske kiseline karakteristično da smanjuje nivo kalcijuma u serumu i izlučivanje kalcijuma urinom. U studijama faze I koje su se odnosile na određivanje doze lijeka kod pacijenata sa blagom do umjerenom hiperkalcemijom izazvanom tumorom, ispitane efikasne doze bile su u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenilo dejstvo zoledronske kiseline u dozi od 4 mg naspram pamidronata od 90 mg, rezultati dvije pivotalne multicentrične studije u koje su bili uključeni pacijenti sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom iskombinovani su u unaprijed planiranoj analizi. Došlo je do brže normalizacije korigovanog serumskog kalcijuma četvrtog dana za 8 mg zoledronske kiseline i sedmog dana za 4 mg i 8 mg zoledronske kiseline. Uočene su sljedeće stope odgovora:

Tabela 5: Udio učesnika sa potpunim odgovorom po danima u kombinovanim ispitivanjima na pacijentima sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom

Medijana vremena do postizanja normokalcemije bila je 4 dana. Medijana vremena do relapsa (ponovnog povećanja albuminom korigovanog serumskog kalcijuma ≥ 2,9 mmol/l) bila je 30 do 40 dana za pacijente na terapiji zoledronskom kiselinom naspram 17 dana za one na terapiji pamidronatom 90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronske kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze zoledronske kiseline.

U okviru kliničkog ispitivanja 69 pacijenata koji su ponovo oboljeli ili koji nijesu reagovali na inicijalnu terapiju (4 mg, 8 mg zoledronske kiseline ili pamidronat 90 mg) ponovo su liječeni dozom od 8 mg zoledronske kiseline. Stopa odgovora kod ovih pacijenata je bila približno oko 52%. S obzirom na to da su ovi pacijenti primali samo dozu od 8mg, ne postoje dostupni podaci koji bi omogućili poređenje sa dozom od 4 mg zoledronske kiseline.

U kliničkim ispitivanjima obavljenim kod pacijenata sa hiperkalcemijom izazvanom tumorom, ukupni bezbjednosni profil među sve tri terapijske grupe (zoledronska kiselina 4 i 8 mg i pamidronat 90 mg) bio je sličan po tipu i težini.

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih studija u terapiji teške osteogenesis imperfecta kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina

Efekti intravenske primjene zoledronske kiseline u terapiji pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) sa teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tip I, i IV) upoređivani su sa efektima intravenski primijenjenog pamidronata u jednoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studiji sa 74 pacijenta u jednoj i 76 pacijenata u drugoj terapijskoj grupi zasebno. Trajanje ispitivanja terapije bilo je 12 mjeseci, čemu je prethodio skrining period u trajanju od 4 do 9 nedjelja, tokom kojeg su pacijenti uzimali vitamin D i suplemente elementarnog kalcijuma u toku najmanje 2 nedjelje. U kliničkom programu, pacijenti uzrasta od 1 do < 3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a pacijenti uzrasta od 3 do 17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžena studija je sprovedena da bi se ispitala dugotrajna opšta i bubrežna bezbjednost primjene zoledronske kiseline jedanput ili dvaput godišnje tokom 12-mjesečnog produženja terapijskog perioda kod djece koja su završila jednogodišnju terapiju ili zoledronskom kiselinom ili pamidronatom u osnovnoj studiji.

Primarni ishod studije je bila promjena procenta mineralne gustine kostiju lumbalne kičme (engl. bone mineral density, BMD) u odnosu na početne vrijednosti poslije 12 mjeseci od početka terapije. Procijenjeni efekti terapije na BMD su bili slični, ali dizajn studije nije bio dovoljno robustan da bi se utvrdila neinferiornost u pogledu efikasnosti za zoledronsku kiselinu. Konkretno, nije postojao jasan dokaz o efikasnosti u pogledu uticaja na incidencu fraktura ili pojavu bola. Neželjene reakcije tipa fraktura dugih kostiju donjih ekstremiteta prijavljene su kod približno 24% (femur) i 14% (tibia) pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom nasuprot 12% odnosno 5% pacijenata liječenih pamidronatom, kod pacijenata sa teškim oblikom osteogenesis imperfecta, bez obzira na tip ili uzrok bolesti, ali ukupna incidenca fraktura je bila uporediva kod pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom i pamidronatom: 43% (32/74) naspram 41% (31/76). Interpretacija rizika od frakture kod pacijenata sa teškom osteogenesis imperfecta je otežana zbog činjenice da su frakture česte i da su sastavni dio procesa bolesti.

Vrsta neželjenih reakcija zabilježena u ovoj populaciji slična je neželjenim reakcijama prethodno prikazanim u grupi odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti (vidjeti dio 4.8). Neželjene reakcije rangirane prema rastućoj učestalosti prikazane su u Tabeli 6. Korišćena je sljedeća uobičajena klasifikacija:

veoma često (≥ l/10), često (≥ l/100 do < 1/10), povremeno (≥ l/l 000 do < 1/100), rijetko (≥ l/10 000 do < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 6: Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom osteogenesis imperfecta1

1 Neželjene reakcije koje se javljaju sa učestalošću od < 5% medicinski su procijenjene i pokazano je da se radi o slučajevima koji su skladu sa dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom lijeka Zometa (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je zoledronska kiselina, kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oblikom osteogenesis imperfecta, povezana sa izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcemije i neobjašnjene tahikardije, u poređenju sa pamidronatom, ali ove razlike se smanjuju poslije narednih infuzija.

Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata studija sa zolendronskom kiselinom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata u terapiji hiperkalcemije izazvane tumorom i prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata kosti (vidjeti dio 4.2. za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).

Pojedinačne i višestruke infuzije u trajanju od 5 i 15 minuta sa 2, 4, 8 i 16 mg zoledronske kiseline kod 64 pacijenta sa metastazama na kostima dale su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje je utvrđeno da nijesu dozno zavisni.

Nakon započinjanja infuzije zoledronske kiseline, koncentracija zoledronske kiseline u plazmi se naglo povećala, dostižući svoj maksimum na kraju perioda infuzije, nakon je čega slijedio nagli pad do < 10% od maksimalnih koncentracija poslije 4 sata i < 1% od maksmalnih koncentracija poslije 24 sata, sa narednim produženim periodom veoma niskih koncentracija koje nijesu prelazile 0,1% maksimalnih vrijednosti prije druge infuzije lijeka 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronska kiselina eliminiše se procesom koji ima tri faze: brzim dvofaznim nestankom iz sistemske cirkulacije, sa poluvremenom eliminacije od t1/2α 0,24 i t1/2β 1,87 sati, nakon čega slijedi duga faza eliminacije sa terminalnim poluvremenom eliminacije od t1/2γ 146 sati. Nije bilo akumulacije zoledronske kiseline u plazmi poslije višestrukih doza lijeka datih svakih 28 dana. Zoledronska kiselina se ne metaboliše i izlučuje se nepromijenjena putem bubrega. Tokom prvih 24 sata, 39 ± 16% date doze javlja se u urinu, dok se ostatak uglavnom vezuje za koštano tkivo. Lijek se iz koštanog tkiva oslobađa veoma sporo nazad u sistemsku cirkulaciju i eliminiše putem bubrega. Ukupan klirens u organizmu iznosi 5,04 ± 2,5 l/h, nezavisno od doze, i na njega ne utiče pol, starost, rasa i tjelesna masa. Povećanje vremena trajanja infuzije sa 5 na 15 minuta izazvalo je 30% smanjenja koncentracije zoledronske kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo efekta na površinu ispod krive koncentracije u plazmi u odnosu na vrijeme.

Kod primjene zoledronske kiseline varijabilnost farmakokinetičkih parametara između pacijenata je visoka, kao i kod drugih bisfosfonata.

Nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka za zoledronsku kiselinu koji se odnose na primjenu kod pacijenata sa hiperkalcemijom ili sa insuficijencijom jetre. Zoledronska kiselina ne inhibira humane P450 enzime in vitro, ne podliježe biotransformaciji, a u studijama na životinjama < 3% primijenjene doze otkrilo se u fecesu, ukazujući da jetra nema značajnu ulogu u farmakokinetici zoledronske kiseline.

Bubrežni klirens zoledronske kiseline povezan je sa klirensom kreatinina, gdje bubrežni klirens predstavlja 75 ± 33% klirensa kreatinina, čija je srednja vrijednost 84 ± 29 ml/min (opseg od 22 do 143 ml/min) kod 64 ispitivanih pacijenata sa kancerom. Populaciona analiza pokazala je da bi kod pacijenta sa klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega) ili 50 ml/min (umjereno oštećenje funkcije) odgovarajući predviđeni klirens zoledronske kiseline iznosio 37% odnosno 72%, u odnosu na pacijenta koji ima klirens kreatinina od 84 ml/min. Raspoloživi su samo ograničeni farmakokinetički podaci za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min).

U in vitro studiji zoledronska kiselina je pokazala nizak afinitet za ćelijske komponente humane krvi, sa odnosom prosječne koncentracije u krvi i plazmi od 0,59 u rasponu koncentracije od 30 nanogram/ml do 5000 nanogram/ml. Vezivanje za proteine plazme je malo, sa nevezanom frakcijom u rasponu od 60% sa 2 nanogram/ml do 77% sa 2000 nanogram/ml zoledronske kiseline.

Specijalne populacije

Pedijatrijska populacija

Ograničeni farmakokinetički podaci kod djece sa teškom osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je kod djece uzrasta od 3 do 17 godina farmakokinetika zoledronske kiseline slična kao kod odraslih sa sličnim doziranjem u mg/kg. Čini se da starost, tjelesna masa, pol i klirens kreatinina nemaju dejstvo na sistemsku izloženost zoledronskoj kiselini.

Akutna toksičnost

Najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila je 10 mg/kg tjelesne mase kod miševa i 0,6 mg/kg kod pacova.

Subhronična i hronična toksičnost

Zoledronska kiselina se dobro podnosila kada se davala supkutano pacovima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg dnevno tokom 4 nedjelje. Primjena doza od 0,001 mg/kg/dan supkutano kod pacova i 0,005 mg/kg/dan kod pasa intravenski na svake 2-3 nedjelje u trajanju do 52 nedjelje takođe je bila dobro podnošena.

Najčešći nalaz u ispitivanjima sa ponovljenim doziranjem sastojao se od povećane primarne spongioze na metafizama dugih kostiju kod životinja koje rastu prilikom primjene skoro svih doza, što je odraz farmakološke antiresorpcijske aktivnosti jedinjenja.

Bezbjednosne granice koje se odnose na dejstvo na bubrege bile su uske prilikom ispitivanja dugotrajne parenteralne primjene lijeka na životinjama sa ponovljenim dozama, ali kumulativni nivoi bez neželjenih događaja (engl. no adverse event levels, NOAELs) u ispitivanjima primjene pojedinačnih doza (1,6 mg/kg) i višestrukih doza u periodu od jednog mjeseca (0,06-0,6 mg/kg/dan) nijesu ukazali na promjene na bubrezima pri dozama ekvivalentnim najvišim terapijskim dozama namijenjenim za primjenu kod ljudi ili većim od njih. Dugotrajna ponovljena primjena doza koje obuhvataju dozu zoledronske kiseline namijenjenu za primjenu kod ljudi izazvala je toksikološke efekte na drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezinu i pluća, kao i na mjestima primjene intravenskih injekcija.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronska kiselina bila je teratogena kod pacova pri supkutanim dozama ≥ 0,2 mg/kg. Iako nije zapažena teratogenost ili fetotoksičnost kod kunića, potvrđena je maternalna toksičnost. Distocija je zapažena kod pacova pri primjeni najniže doze (0,01 mg/kg tjelesne mase).

Mutagenost i karcinogeni potencijal

Zoledronska kiselina nije ispoljila mutagenost na obavljenim testovima mutagenosti, a testiranje karcinogenosti nije dalo nikakve dokaze o karcinogenom potencijalu.

- Manitol;

- natrijum citrat;

- voda za injekcije.

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, koncentrat lijeka Zometa se mora razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Lijek Zometa koncentrat se ne smije miješati sa rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor i treba ga primjenjivati samostalno, putem odvojenog infuzionog sistema.

Ispitivanja sa nekoliko tipova infuzionih sistema napravljenih od polivinil hlorida, polietilena i polipropilena nisu pokazala inkompatibilnost sa lijekom Zometa.

Rok upotrebe prije otvaranja: 3 godine.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe odgovoran je korisnik i normalno ne smije biti duže od 24 h na temperaturi od 2°C-8C. Rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu prije primjene.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja razblaženog rastvora za infuziju, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (6 ml), zatvorena gumenim čepom od brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica od 6 ml i Uputstvo za lijek.

Prije primjene, 5 ml koncentrata iz jedne bočice ili potrebna količina koncentrata koja se izvuče, se dalje razblažuje sa 100 ml rastvora za infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% rastvora natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze).

Dodatne informacije o primjeni lijeka Zometa, uključujući način pripreme redukovanih doza, je naveden u dijelu 4.2.

Infuzija se mora pripremati pod aseptičnim uslovima. Samo za jednokratnu upotrebu.

Treba koristiti samo bistar rastvor bez prisutnih čestica i promjene boje.

Odlaganje materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka se obavlja u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca lijeka Zometa je zoledronska kiselina, koja pripada grupi ljekova koji se nazivaju bisfosfonati. Zoledronska kiselina djeluje tako što se vezuje za kosti i usporava promjene na kostima. Upotrebljava se za:

• Sprečavanje komplikacija na kostima, tj. preloma, kod odraslih pacijenata sa metastazama u kostima (širenje kancera sa primarnog mjesta na kosti);
• Smanjenje vrijednosti kalcijuma u krvi kod odraslih pacijenata u slučajevima gdje je ona previsoka zbog prisustva tumora. Tumori mogu da ubrzaju normalne promjene na kostima na takav način da se oslobađanje kalcijuma iz kostiju povećava. Ovo stanje je poznato kao hiperkalcemija izazvana tumorom (engl. tumor-induced hypercalaemia, TIH).

Slijedite veoma pažljivo sva uputstva koja Vam je dao ljekar.

Vaš ljekar će obaviti laboratorijske testove krvi prije nego što započnete terapiju lijekom Zometa i provjeravaće odgovor na terapiju u redovnim vremenskim intervalima.

Lijek Zometa ne smijete koristiti:

• ako dojite;
• ako ste alergični na zoledronsku kiselinu, druge bisfosfonate (grupa supstanci kojoj pripada lijek Zometa) ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav lijeka Zometa (navedene u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Prije nego što primite lijek Zometa, recite svom ljekaru:

• ako imate ili ste imali problema sa bubrezima;
• ako imate ili ste imali bol, otok ili utrnulost vilice, osjećaj “teške vilice” ili klaćenje zuba. Vaš ljekar će Vam možda preporučiti da uradite pregled zuba prije nego što započnete terapiju lijekom Zometa;
• ako ste na stomatološkom liječenju ili bi trebalo da se podvrgnete oralno-hirurškoj intervenciji, recite stomatologu da se liječite lijekom Zometa, ali obavijestite i Vašeg ljekara o stomatološkom liječenju.

Dok ste na terapiji lijekom Zometa, trebalo bi da održavate dobru higijenu usta (uključujući redovno pranje zuba) i odlazite na rutinske preglede kod stomatologa.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara i stomatologa ako imate bilo kakve probleme sa ustima ili zubima, kao što su klaćenje zuba, bol ili otok, bolne ranice koje ne zarastaju ili ranice sa sekrecijom (iscjedak), pošto ovo mogu biti znaci osteonekroze vilice.

Pacijenti koji su na hemioterapiji i/ili radioterapiji, koji uzimaju steroide, koji treba da se podvrgnu oralno-hirurškoj intervenciji, koji ne obavljaju rutinske kontrole zuba kod stomatologa, koji imaju oboljenje desni, koji su pušači, ili koji su se prethodno liječili bisfosfonatima (za terapiju ili prevenciju poremećaja kostiju) mogu imati veći rizik od razvoja osteonekroze vilice.

Kod pacijenta liječenih lijekom Zometa prijavljeni su slučajevi smanjenih vrijednosti kalcijuma u krvi (hipokalcemija), koje mogu ponekad da dovedu do grčeva u mišićima, suve kože, osjećaja pečenja. Nepravilan srčani rad (srčana aritmija), epileptični napadi, spazam i grčevi (tetanija) prijavljivani su kao posljedica teške hipokalcemije. U nekim slučajevima hipokalcemija može biti opasna po život. Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Ako već imate hipokalcemiju, ona se mora korigovati prije započinjanja terapije prvom dozom lijeka Zometa. Biće Vam date adekvatne količine suplemenata kalcijuma i vitamina D.

Pacijenti starosti 65 godina i stariji

Lijek Zometa se može davati osobama starosti 65 godina i starijim. Nema dokaza koji bi ukazali da su potrebne dodatne mjere predostrožnosti.

Djeca i adolescenti

Lijek Zometa se ne preporučuje za upotrebu kod adolescenata i kod djece mlađe od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati neke druge ljekove. Naročito je važno da kažete Vašem ljekaru ukoliko takođe uzimate:

• Aminoglikozide (ljekovi koji se koriste u liječenju teških infekcija), kalcitonin (lijek koji se koristi za terapiju postmenopauzalne osteoporoze i hiperkalcemije), diuretike Henleove petlje (ljekovi koji se koriste za terapiju visokog krvnog pritiska ili edema) ili druge ljekove koji smanjuju vrijednost kalcijuma, pošto kombinacija ovih ljekova sa bisfosfonatima može da dovede do pretjeranog smanjenja vrijednosti kalcijuma u krvi;
• Talidomid (lijek koji se koristi u liječenju određenih vrsta kancera krvi koji zahvataju kost) ili bilo koje druge ljekove koji mogu oštetiti Vaše bubrege;
• Aclastu (lijek koji takođe sadrži zoledronsku kiselinu i koristi se u liječenju osteoporoze i drugih nemalignih oboljenja kostiju) ili bilo koji drugi bisfosfonat, s obzirom na to da su efekti kombinacije ovih ljekova sa lijekom Zometa nepoznati);

-Antiangiogene ljekove (koriste se za liječenje kancera), pošto je kombinacija ovih ljekova sa lijekom Zometa povezana sa povećanim rizikom od pojave osteonekroze vilice.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ne treba da upotrebljavate lijek Zometa ako ste trudni. Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da ostanete u drugom stanju, potrebno je da se obratite Vašem ljekaru prije nego što primite lijek Zometa.

Ne smijete da upotrebljavate lijek Zometa ako dojite.

Potražite savjet od svog ljekara prije nego što uzmete bilo koji lijek dok ste trudni ili dojite.

Uticaj lijeka Zometa na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Veoma rijetko prilikom primjene lijeka Zometa javlja se dremljivost i pospanost. Zato bi trebalo da budete oprezni kada vozite, koristite mašine ili obavljate druge poslove za koje je potrebna Vaša puna pažnja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Zometa

Lijek Zometa sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarive količine natrijuma. Međutim, ukoliko Vaš ljekar koristi fiziološki rastvor za razblaživanje lijeka Zometa, primljena doza natrijuma bi bila veća.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Lijek Zometa smije da daje samo stručno medicinsko osoblje koje je obučeno za intravenski način primjene bisfosfonata, tj. kroz venu.
• Vaš ljekar će Vam preporučiti da pijete dovoljno vode prije svake terapije da biste spriječili pojavu dehidratacije.
• Pažljivo slijedite sva uputstva koja Vam daje ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Koliko je potrebno primijeniti lijek Zometa

• Uobičajena pojedinačna doza je 4 mg.
• Ako imate problema sa bubrezima, ljekar može da Vam da manju dozu u zavisnosti od težine Vašeg problema sa bubrezima.

Koliko često će se primijeniti lijek Zometa

• Ukoliko se lijek Zometa primjenjuje radi sprečavanja koštanih komplikacija izazvanih metastazama, primićete jednu infuziju lijeka Zometa svake tri do četiri nedjelje.
• Ukoliko ste na terapiji lijekom Zometa radi smanjenja količine kalcijuma u krvi, primićete samo jednu infuziju lijeka Zometa.

Kako se primjenjuje lijek Zometa

• Lijek Zometa se primjenjuje u venu kao infuzija (kap-po-kap) u trajanju od najmanje 15 minuta i mora se primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u odvojenom infuzionom sistemu.

Pacijentima čija vrijednost kalcijuma u krvi nije previsoka biće propisano da svakodnevno uzimaju kalcijum i vitamin D.

Ako ste uzeli više lijeka Zometa nego što je trebalo

Ukoliko ste primili veću količinu lijeka Zometa nego što je trebalo, Vaš ljekar će morati pažljivo da Vas nadzire. Ovo je važno jer može doći do pojave poremećaja serumskih elektrolita (npr. poremećene vrijednosti kalcijuma, fosfora i magnezijuma) i/ili promjene bubrežne funkcije, uključujući težak poremećaj funkcije bubrega. Ako Vam se smanji vrijednost kalcijuma i bude isuviše niska, možda ćete morati da primite dopunski kalcijum putem infuzije.

Kao i svi ljekovi i lijek Zometa može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najčešća neželjena dejstva su obično blaga i najvjerovatnije će nestati poslije kraćeg vremenskog perioda.

Odmah obavijestite svog ljekara o bilo kom navedenom ozbiljnom neželjenom dejstvu:

Često (mogu da se jave kod manje od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Teško oštećenje funkcije bubrega (uobičajeno ga određuje ljekar pomoću određenih laboratorijskih testova krvi).
• Niska vrijednost kalcijuma u krvi.

Povremeno (mogu da se jave kod manje od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok i pojava ranica koje ne zarastaju unutar usta ili vilice, ranice sa sekrecijom, trnjenje ili osjećaj ”teške vilice”, ili klaćenje zuba. Ovo mogu biti znaci oštećenja kosti u vilici (osteonekroza). Odmah recite Vašem ljekaru ili stomatologu ako Vam se pojave ovi simptomi dok ste na terapiji ili nakon završetka terapije lijekom Zometa.
• Nepravilan srčani ritam (atrijalna fibrilacija) je zabilježen kod pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu zbog postmenopauzalne osteoporoze. Trenutno je nejasno da li zoledronska kiselina izaziva nepravilan srčani ritam, ali trebalo bi da prijavite ljekaru ako osjetite ovakve simptome nakon primanja zoledronske kiseline.
• Teška reakcija preosjetljivosti: nedostatak vazduha, otok uglavnom lica i grla.

Rijetko (mogu da se jave kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Kao posljedica niskih vrijednosti kalcijuma: nepravilan srčani rad (srčana aritmija; kao posljedica hipokalcemije).
• Poremećaj funkcije bubrega koji se zove Fankonijev sindrom (koji će Vaš ljekar odrediti pomoću određenih laboratorijskih ispitivanja urina).

Veoma rijetko (mogu da se jave kod manje od 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Kao posljedica niskih koncentracija kalcijuma: epileptički napadi, ukočenost i tetanija (kao posljedica hipokalcemije).
• Obratite se ljekaru ako imate bol u uhu, iscjedak iz uha i/ili infekciju uha. Ovo mogu biti znakovi oštećenja kostiju u uhu.
• Uočeno je da se osteonekroza takođe veoma rijetko javila i na drugim kostima osim vilice, naročito na kuku ili butnoj kosti. Odmah obavijestite svog ljekara ako za vrijeme liječenja lijekom Zometa ili nakon prestanka liječenja dobijete simptome kao što su novonastali bol ili pogoršanje postojećih bolova ili ukočenost.

Nepoznato: učestalost se ne može izračunati iz dostupnih podataka

• Upala bubrega (tubulointersticijski nefritis): znakovi i simptomi mogu uključivati smanjen volumen mokraće, krv u mokraći, mučninu i osjećaj opšte neprijatnosti.

Recite što prije Vašem ljekaru za bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Niska vrijednost fosfata u krvi.

Često (mogu da se jave kod manje od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Glavobolja i sindrom sličan gripu koji se manifestuje groznicom, zamorom, slabošću, pospanošću, osjećajem hladnoće i bolovima u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije potrebno specifično liječenje, a simptomi se povlače nakon kratkog vremenskog perioda (nekoliko sati ili dana).
• Gastrointestinalne reakcije kao što su mučnina i povraćanje, kao i gubitak apetita.
• Konjunktivitis.
• Niska vrijednost crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Povremeno (mogu da se jave kod manje od 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Reakcija preosjetljivosti.
• Nizak krvni pritisak.
• Bol u grudima.
• Reakcije na koži (crvenilo i otok) na mjestu primjene infuzije, osip, svrab.
• Visok krvni pritisak, nedostatak vazduha, vrtoglavica, uznemirenost (anksioznost), poremećaji spavanja, poremećaji čula ukusa, podrhtavanje, bockanje ili trnjenje u šakama ili stopalima, proliv, zatvor, bol u trbuhu, suva usta.
• Nizak broj bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica.
• Niska vrijednost magnezijuma i kalijuma u krvi. Vaš ljekar će to pratiti i preduzeti neophodne mjere.
• Porast tjelesne mase.
• Pojačano znojenje.
• Pospanost.
• Zamućen vid, suzenje oka, osjetljivost oka na svjetlost.
• Iznenadan osjećaj hladnoće praćen nesvjesticom ili kolapsom.
• Tegobe sa disanjem praćene zviždanjem u grudima ili kašljem.
• Koprivnjača.

Rijetko (mogu da se jave kod manje od 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Usporen srčani rad.
• Zbunjenost.
• Rijetko se mogu javiti neobični prelomi butne kosti, posebno kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji zbog osteoporoze. Obratite se svom ljekaru ako osjetite bol, slabost ili nelagodnost u butini, kuku ili preponi, jer ovo mogu biti rani znaci mogućeg preloma butne kosti.
• Intersticijalna bolest pluća (zapaljenje tkiva oko alveola pluća).
• Simptomi slični gripu, uključujući artritis i otok zglobova.
• Bolno crvenilo i/ili otok oka.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod manje od 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Nesvjestica zbog niskog krvnog pritiska.
• Jaki bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima, ponekad onesposobljavajući.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju („Važi do‟). Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka: Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe odgovoran je korisnik i normalno ne smije biti duže od 24 h na temperaturi od 2 °C-8 C. Rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu prije primjene.

Vaš ljekar, medicinska sestra ili farmaceut znaju kako na ispravan način čuvati lijek (vidjeti dio Informacije za zdravstvene radnike).

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Zometa

Aktivna supstanca lijeka Zometa je zoledronska kiselina.

Jedna bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 4 mg zoledronske kiseline što odgovara 4,264 mg zoledronske kiseline, monohidrat. Jedan ml koncentrata sadrži 0,8 mg zoledronske kiseline.

Pomoćne supstance su:

- manitol,

- natrijum citrat,

- voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Zometa i sadržaj pakovanja

Koncentrat za rastvor za infuziju je rastvor bistar i bezbojan.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (6 ml), zatvorena gumenim čepom od brombutil gume koji je obložen fluoropolimerom i aluminijumskom kapicom sa plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bezbojna staklena bočica od 6 ml i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

- Sanochemia Pharmazeutika GmbH, Landegger-Strasse 7, 2491 Neufeld an der Leitha, Burgenland, Austrija

- Laboratori Fundació Dau, Pol. Ind. Consorci Zona Franca. c/ C, 12-14, 08040 Barcelona, Španija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/12/197-2164 od 20.12.2012. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2025. godine

__________________________________________________________________________________

Informacije za zdravstvene radnike

Kako pripremiti i dati lijek Zometa

• Da bi se pripremio infuzioni rastvor koji sadrži 4 mg zoledronske kiseline, razblažite Zometa koncentrat (5,0 ml) sa 100 ml rastvora za infuziju koji ne sadrži kalcijum ili neke druge dvovalentne katjone. Ukoliko je potrebna niža doza lijeka Zometa, prvo izvucite odgovarajuću količinu, kao što je prikazano niže, i zatim je razblažite sa 100 ml rastvora za infuziju. Da bi se izbjegla potencijalna inkompatibilnost, infuzioni rastvor koji se koristi za razblaživanje mora biti ili 0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze.

Nemojte miješati Zometa koncentrat sa rastvorima koji sadrže kalcijum ili neke druge dvovalente katjone, kao što je laktatni Ringerov rastvor.

Uputstvo za pripremu nižih doza lijeka Zometa:

I odgovarajuću količinu tečnog koncentrata na sljedeći način:

• Samo za jednokratnu upotrebu. Neiskorišćen rastvor baciti. Treba upotrijebiti samo bistar rastvor bez prisutnih čestica ili promjene boje. Treba pratiti aseptičnu tehniku tokom pripreme infuzije.
• Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi infuzioni rastvor bi trebalo upotrijebiti odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanje prije upotrebe su dužnost zdravstvenog radnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 h na temperaturi od 2°C do 8°C. Rashlađen rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu prije davanja.
• Rastvor koji sadrži zoledronsku kiselinu daje se kao pojedinačna intravenska infuzija koja traje najmanje 15 minuta. Prije i nakon davanja lijeka Zometa treba utvrditi da li je pacijent unio dovoljnu količinu tečnosti kako bi bila obezbijeđena njegova adekvatna hidriranost.
• Ispitivanja nekoliko vrsta infuzionih vrećica i infuzionih sistema napravljenih od polivinilhlorida, polietilena i polipropilena nijesu pokazala inkompatibilnost sa lijekom Zometa.
• Pošto nema podataka o kompatibilnosti lijeka Zometa sa drugim intravenski datim ljekovima, Zometa se ne smije miješati sa drugim lijekovima/supstancama i uvijek je treba davati kroz poseban sistem za infuziju.

Kako čuvati lijek Zometa:

• Lijek Zometa držati van domašaja i vidokruga djece.
• Ne koristiti lijek Zometa nakon isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju.
• Neotvorene bočice ne zahtijevaju posebne uslove čuvanja.
• Već pripremljen infuzioni rastvor lijeka Zometa trebalo bi odmah upotrijebiti da bi se izbjegla mikrobiološka kontaminacija.