ZOLEDRONIC ACID ACCORD 4mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju

• Prevencija komplikacija na kostima (patološki prelomi, kompresija pršljenova, zračenje ili operacija kostiju ili hiperkalcijemija izazvana tumorom) kod odraslih pacijenata s uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti.
• Liječenje odraslih pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom.

Lijek Zoledronic acid Accord pacijentima smiju propisivati i primjenjivati samo zdravstveni radnici s iskustvom u intravenskoj primjeni bisfosfonata. Pacijentima koji se liječe lijekom Zoledronic acid Accord potrebno je dati Uputstvo za lijek i karticu-podsjetnik za pacijenta.

Doziranje

Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata s uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti iznosi 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedjelje.

Pacijenti treba, takođe, svakodnevno da dobijaju oralno 500 mg suplemenata kalcijuma i 400 i.j. vitamina D.

Pri donošenju odluke da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, treba uzeti u obzir da efekat liječenja nastupa tek nakon 2-3 mjeseca.

Liječenje hiperkalcijemije izazvane tumorom

Odrasli i starije osobe

Preporučena doza kod hiperkalcijemije (serumski kalcijum korigovan albuminom ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.

Oštećenje funkcije bubrega

Hiperkalcijemija izazvana tumorom:

Liječenje pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom koji imaju i teško oštećenje funkcije bubrega lijekom Zoledronic acid Accord dolazi u obzir tek nakon procjene odnosa koristi i rizika od liječenja. Pacijenti s vrijednostima kreatinina u serumu > 400 μmol/l ili > 4,5 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom i vrijednostima kreatinina u serumu < 400 μmol/l ili < 4,5 mg/dl (vidjeti dio 4.4).

Sprečavanje koštanih događaja kod pacijenata s uznapredovalom zloćudnom bolešću koja je zahvatila kosti:

Kad se počinje liječenje zoledronskom kiselinom kod pacijenata s multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima porijeklom od solidnih tumora, potrebno je odrediti vrijednosti kreatinina u serumu i klirens kreatinina. Klirens kreatinina izračunava se pomoću Cockcroft-Gaultove formule. Zoledronska kiselina ne preporučuje se kod pacijenata koji prije početka liječenja imaju teško oštećenje funkcije bubrega, koje se kod ove populacije definiše kao klirens kreatinina < 30 ml/min. Pacijenti s vrijednošću kreatinina u serumu > 265 μmol/l ili > 3,0 mg/dl bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja sa zoledronskom kiselinom.

Kod pacijenata s metastazama na kostima koji prije početka liječenja imaju blago do umjereno oštećenje funkcije bubrega, koje se kod ove populacije definiše kao klirens kreatinina od 30 do 60 ml/min, preporučuje se sljedeća doza zoledronske kiseline (vidjeti takođe dio 4.4):

*Doze su izračunate uz pretpostavku da je ciljni PIK 0,66 (mg-hr/l) (klirens kreatinina = 75 ml/min). Očekuje se da će snižene doze kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega postići isti PIK kakav se zapaža kod pacijenata s klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon početka liječenja kreatinin u serumu treba mjeriti prije primjene svake doze zoledronske kiseline, a liječenje treba obustaviti ako se funkcija bubrega pogorša. U kliničkim ispitivanjima pogoršanje funkcije bubrega je bilo definisano na sljedeći način:

• povišenje vrijednosti kreatinina za 0,5 mg/dl ili 44 μmol/l, kod pacijenata s normalnom početnom vrijednošću kreatinina u serumu (< 1,4 mg/dl ili < 124 μmol/l),
• povišenje vrijednosti kreatinina za 1,0 mg/dl ili 88 μmol/l, kod pacijenata s poremećenom početnom vrijednošću kreatinina (> 1,4 mg/dl ili > 124 μmol/l).

U kliničkim ispitivanjima liječenje zoledronskom kiselinom je bilo nastavljeno tek kad su se vrijednosti kreatinina vratile unutar 10% početne vrijednosti (vidjeti dio 4.4). Liječenje zoledronskom kiselinom treba nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost zoledronske kiseline kod djece uzrasta od 1 do 17 godina nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.1, međutim, na osnovu njih nije moguće dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Za intravensku primjenu.

Lijek Zoledronic acid Accord 4 mg koncentrat za rastvor za infuziju, dodatno razblažen u 100 ml (vidjeti dio 6.6), treba dati kao jednokratnu intravensku infuziju u trajanju od najmanje 15 minuta.

Kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se snižene doze zoledronske kiseline (vidjeti dio “Doziranje” i dio 4.4).

Uputstva za pripremu sniženih doza lijeka Zoledronic acid Accord

Izvucite odgovarajuću zapreminu potrebnog koncentrata na sljedeći način:

• 4,4 ml za dozu od 3,5 mg
• 4,1 ml za dozu od 3,3 mg
• 3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Za uputstvo o razblaživanju zoledronske kiseline prije primjene vidjeti dio 6.6. Izvučena zapremina koncentrata mora se dodatno razblažiti sa 100 ml sterilnog 0,9% m/V rastvora za injekciju natrijum hlorida ili 5% m/V rastvora glukoze. Doza se mora primijeniti kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Koncentrat Zoledronic acid Accord ne smije se miješati s kalcijumom ili drugim rastvorima za infuziju koje sadrže dvovalentne katjone, kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se daje kao jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.

Pacijenti moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene zoledronske kiseline.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge bisfosfonate ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
• Dojenje (vidjeti dio 4.6)

Generalno

Pacijenti moraju biti pregledani prije primjene zoledronske kiseline kako bi se potvrdilo da su ogovarajuće hidrirani.

Treba izbjeći pretjeranu hidrataciju pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane insuficijencije.

Nakon početka terapije zoledronskom kiselinom potrebno je pažljivo pratiti standardne metaboličke parametre hiperkalcijemije, kao što su koncentracije kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se razviju hipokalcijemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, možda bude potrebna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementarna terapija). Pacijenti s neliječenom hiperkalcijemijom najčešće imaju neki stepen oštećenja funkcije bubrega pa je zato potrebno razmotriti pažljivo praćenje funkcije bubrega.

Pacijenti koji koriste lijek Zoledronic acid Accord ne treba istovremeno da dobijaju ljekove čija je aktivna supstanca zoledronska kiselina ili drugi bisfosfonati, s obzirom da kombinovani efekti ovih ljekova nijesu poznati.

Insuficijencija bubrega

Pacijente s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega treba procijeniti na odgovarajući način i pritom razmotriti da li potencijalna korist od liječenja zoledronskom kiselinom prevazilazi mogući rizik.

Pri donošenju odluke da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, treba uzeti u obzir da efekat liječenja nastupa tek nakon 2-3 mjeseca.

Zabilježena je povezanost zoledronske kiseline s poremećajem funkcije bubrega. Faktori koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidrataciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse liječenja zoledronskom kiselinom i drugim bisfosfonatima, kao i uzimanje drugih nefrotoksičnih ljekova. Iako je rizik smanjen kod primjene zoledronske kiseline u dozi od 4 mg primijenjene tokom 15 minuta, i dalje može nastupiti pogoršanje funkcije bubrega. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do insuficijencije bubrega i dijalize, zabilježeno je kod pacijenata nakon početne doze ili jednokratne doze zoledronske kiseline u dozi od 4 mg. Povremeno, kod nekih pacijenata može doći do povišenja kreatinina u serumu, kod hronične primjene zoledronske kiseline u dozama koje se preporučuju za prevenciju komplikacija na kostima.

Potrebno je provjeriti koncentraciju kreatinina u serumu pacijentima prije svake primjene doze zoledronske kiseline. Nakon početka liječenja pacijenata s metastazama na kostima i blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega preporučuju se niže doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata kod kojih se pojave znaci pogoršanja funkcije bubrega tokom liječenja treba prekinuti primjenu zoledronske kiseline. S primjenom zoledronske kiseline smije se nastaviti tek kad se kreatinin u serumu vrati na vrijednosti unutar 10% od početne vrijednosti. Liječenje zoledronskom kiselinom smije se nastaviti istom dozom koja se davala prije prekida liječenja.

S obzirom na mogući uticaj zoledronske kiseline na funkciju bubrega, nedostatak kliničkih podataka o bezbjednosti primjene kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (u kliničkim ispitivanjima definisanim kao kreatinin u serumu ≥ 400 μmol/l ili ≥ 4,5 mg/dl kod pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, odnosno ≥ 265 μmol/l ili ≥ 3,0 mg/dl kod pacijenata s rakom i metastazama u kostima) na početku liječenja i ograničene farmakokinetičke podatke kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) na početku liječenja, ne preporučuje se primjena zoledronske kiseline kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su za pacijente s teškom insuficijencijom jetre dostupni samo ograničeni klinički podaci, ne mogu se dati posebne preporuke za ovu populaciju pacijenata.

Osteonekroza

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice zabilježena je povremeno u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su se liječili lijekom Zoledronic acid Accord. Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet i literatura ukazuju na veću učestalost prijavljivanja osteonekroze vilice na osnovu tipa tumora (uznapredovali karcinom dojke, multipli mijelom). Ispitivanje je pokazalo da je učestalost osteonekroze vilice bila viša kod pacijenata s mijelomom u poređenju s ostalim vrstama karcinoma (vidjeti dio 5.1).

Kod pacijenata sa nezacijeljenim otvorenim lezijama mekih tkiva u ustima treba odložiti početak liječenja ili novi ciklus liječenja, osim u hitnim medicinskim stanjima. Prije početka liječenja bisfosfonatima, kod pacijenata s istovremenim faktorima rizika, preporučuje se stomatološki pregled uz obavljanje odgovarajućih preventivnih stomatoloških zahvata i individualna procjena koristi i rizika.

Sljedeće faktore rizika treba razmotriti prilikom procjene rizika za pojedinca od nastanka osteonekroze vilice:

• potentnost bisfosfonata (povećan rizik za vrlo potentne bisfosfonate), način primjene (povećan rizik kod parenteralne primjene) i kumulativnu dozu bisfosfonata.
• karcinom, komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcija), pušenje.
• istovremenu terapiju: hemoterapiju, inhibitore angiogeneze (vidjeti dio 4.5), radioterapiju vrata i glave, kortikosteroide.
• Stomatološke bolesti u anamnezi, loša oralna higijena, parodontopatija, invazivne stomatološke procedure (npr. vađenje zuba) i loše podešene proteze

Tokom liječenja lijekom Zoledronic acid Accord svi pacijenti se moraju podsticati da održavaju dobru oralnu higijenu, redovno odlaze na stomatološke kontrole i odmah prijave bilo koji oralni simptom kao što je pomjeranje zuba, bol ili otok, ili ranice koje ne zarastaju ili iscjedak.

Tokom liječenja, invazivne stomatološke procedure treba izvoditi tek nakon pažljivog razmatranja i izbjegavati ih neposredno prije primjene zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji razviju osteonekrozu vilice za vrijeme terapije bisfosfonatima, stomatološka operacija može da pogorša stanje. Nema dostupnih podataka koji bi ukazivali na to da prestanak terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilice kod pacijenata kojima je neophodan stomatološki zahvat.

Plan liječenja pacijenata koji razviju osteonekrozu vilice potrebno je postaviti u uskoj saradnji između ljekara i stomatologa ili oralnog hirurga sa iskustvom u liječenju osteonekroze vilice. Kad je moguće, treba uzeti u obzir privremeni prekid liječenja zoledronskom kiselinom dok se stanje ne popravi i pripadajući faktori rizika ne ublaže.

Osteonekroza drugih anatomskih mjesta

Osteonekroza spoljnjeg slušnog kanala prijavljena je s bisfosfonatima, uglavnom povezana s dugoročnom terapijom. Mogući faktori rizika osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala uključuju upotrebu steroida i hemoterapiju i/ili lokalne faktore rizika poput infekcije ili traume. Mogućnost osteonekroze spoljnjeg slušnog kanala potrebno je razmotriti kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji imaju simptome koji zahvataju uho, uključujući hronične infekcije uha.

Dodatno, bilo je sporadičnih prijava osteonekroze drugih anatomskih mjesta, uključujući kuk i butnu kost, koje su bile prijavljene pretežno kod odraslih pacijenata oboljelih od karcinoma, liječenih lijekom Zoledronic acid Accord.

Mišićno-skeletni bolovi

U postmarketinškom periodu, kod pacijenata koji su uzimali zoledronsku kiselinu zabilježeni su jaki i ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. Međutim, takvi slučajevi nijesu bili česti. Vrijeme do početka simptoma kretalo se u rasponu od jednog dana do nekoliko mjeseci nakon početka liječenja. Kod većine pacijenata simptomi su se povukli nakon prestanka liječenja. Kod dijela tih pacijenata simptomi su se vratili nakon ponovnog uvođenja zoledronske kiseline ili drugog bisfosfonata u terapiju.

Atipične frakture butne kosti

Tokom terapije bisfosfonatima zabilježeni su atipične subtrohanterične i dijafizalne frakture butne kosti, prvenstveno kod pacijenata koji su dugotrajno uzimali terapiju zbog osteoporoze. Ove transverzalne ili kratke dijagonalne frakture mogu nastati bilo gdje duž butne kosti, od mjesta neposredno ispod malog trohantera do neposredno iznad suprakondilarne zone. Frakture nastaju nakon minimalne traume ili bez ikakve traume, pri čemu neki pacijenti osjete bol u butini ili preponama, a na radiološkim nalazima često su prisutni znaci stres fraktura, nedjeljama ili mjesecima prije nego što nastane potpuna fraktura butne kosti. Budući da su frakture često obostrane, kod pacijenata liječenih bisfosfonatima s frakturom dijafize butne kosti potrebno je pregledati butnu kost na suprotnoj strani. Zabilježeno je i slabo zarastanje ovih fraktura. Zavisno od nalaza pregleda pacijenata kod kojih postoji sumnja na atipičnu frakturu butne kosti, potrebno je razmotriti i prekid terapije bisfosfonatima na osnovu procjene odnosa koristi i rizika liječenja kod pojedinog pacijenta.

Pacijentima treba savjetovati da tokom liječenja bisfosfonatima prijave svaki bol u butini, kuku ili preponama, i svakog pacijenta s takvim simptomima treba pregledati zbog nepotpune frakture butne kosti.

Hipokalcijemija

Kod pacijenata koji su liječeni zoledronskom kiselinom zabilježena je hipokalcijemija. Kao posljedica slučajeva teške hipokalcijemije zabilježene su srčane aritimije i neurološki neželjeni događaji (uključujući konvulzije, ukočenost i tetaniju). Zabilježeni su slučajevi teške hipokalcijemije koji su zahtijevali hospitalizaciju. U nekim slučajevima hipokalcijemija može biti opasna po život (vidjeti dio 4.8).

Savjetuje se oprez kod primjene lijeka Zoledronic acid Accord s ljekovima za koje je poznato da uzrokuju hipokalcijemiju s obzirom na to da mogu imati sinergistički efekat s posljedičnom teškom hipokalcijemijom (vidjeti dio 4.5). Prije uvođenja terapije lijekom Zoledronic acid Accord potrebno je odrediti koncentraciju kalcijuma u serumu i korigovati hipokalcijemiju. Pacijentima je potrebno davati odgovarajuće suplemente kalcijuma i vitamina D.

Lijek Zoledronic acid Accord sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. zanemarljive količine natrijuma. Međutim, ako se rastvor obične soli (0,9%-tni rastvor natrijum hlorida) koristi za razblaživanje lijeka Zoledronic acid Accord prije primjene, tad bi doza primljenog natrijuma bila viša.

U kliničkim ispitivanjima zoledronska kiselina je primjenjivana istovremeno s često korišćenim antikancerskim ljekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez pojave klinički značajnih interakcija. Zoledronska kiselina se ne vezuje u većoj mjeri za proteine plazme i ne inhibira humane enzime P450 in vitro (vidjeti dio 5.2), ali nijesu sprovedena formalna klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se oprez kod primjene bisfosfonata s aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje s obzirom na to da tokom dužeg vremenskog peroioda ovi ljekovi mogu imati aditivan efekat i sniziti koncentraciju kalcijuma u serumu više nego što je potrebno (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kad se zoledronska kiselina primjenjuje s drugim potencijalno nefrotoksičnim ljekovima. Treba obratiti pažnju i na mogućnost razvoja hipomagnezijemije tokom liječenja.

Kod pacijenata s multiplim mijelomom, rizik od poremećaja funkcije bubrega može biti povećan kad se primjenjuje zoledronska kiselina u kombinaciji s talidomidom.

Savjetuje se oprez prilikom istovremene primjene zoledronske kiseline i antiangiogenih ljekova, s obzirom na to da je zabilježen porast incidencije osteonekroze vilice kod pacijenata istovremeno liječenih ovim ljekovima.

Plodnost

Mogući neželjeni efekti zoledronske kiseline na plodnost ispitani su na roditeljskoj i F1 generaciji pacova. Rezultati su pokazali pojačane farmakološke efekte za koje se smatra da su povezani s inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima koju ovo jedinjenje izaziva, s posljedičnom hipokalcijemijom u period okota, što je efekat karakterističan za cijelu grupu bisfosfonata, s distocijom i ranim prekidom ispitivanja. Zato se na osnovu ovih rezultata ne može utvrditi konačan efekat zoledronske kiseline na plodnost kod ljudi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni zoledronske kiseline kod trudnica. Ispitivanja zoledronske kiseline na životinjama pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznat mogući rizik primjene kod ljudi. Zoledronsku kiselinu ne treba primjenjivati tokom trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u majčino mlijeko. Primjena zoledronske kiseline je kontraindikovana tokom perioda dojenja (vidjeti dio 4.3).

Neželjena dejstva poput vrtoglavice i pospanosti mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama pa je zato potreban oprez kad se tokom primanja lijeka Zoledronic acid Accord upravlja vozilima i mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Tokom tri dana nakon primjene zoledronske kiseline često je zabilježena reakcija akutne faze sa simptomima koji uključuju bol u kostima, povišenu tjelesnu temperaturu, umor, artralgiju, mialgiju, ukočenosti i artritis s posljedičnim otokom zglobova; ovi simptomi obično nestaju u roku od nekoliko dana (vidjeti opis odabranih neželjenih dejstava).

Utvrđeni su sljedeći važni rizici pri primjeni zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama: oštećenje funkcije bubrega, osteonekroza vilice, reakcija akutne faze, hipokalcijemija, atrijalna fibrilacija, anafilaksa, intersticijalna bolest pluća. Učestalost za svaki utvrđeni rizik navedena je u tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sljedeća neželjena dejstva navedena u tabeli 1 prikupljena su iz kliničkih ispitivanja i postmarketinških izvještaja, uglavnom kod hroničnog liječenja zoledronskom kiselinom u dozi od 4 mg:

Tabela 1

Neželjena dejstva su navedena prema učestalosti, počevši od najčešćih, prema sljedećoj konvenciji:

veoma često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

veoma rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Opis odabranih neželjenih dejstava

Oštećenje funkcije bubrega

Zoledronska kiselina je povezana sa prijavama poremećaja funkcije bubrega. Pri analizi bezbjednosnih podataka porijeklom iz ispitivanja primjene zoledronske kiseline u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, može se zaključiti da je učestalost oštećenja renalne funkcije, neželjene reakcije za koju se sumnja da je povezana sa primjenom zoledronske kiseline, bila kao što slijedi: kod multiplog mijeloma (3,2%), kod karcinoma prostate (3,1%), kod karcinoma dojke (4,3%), kod tumora pluća i drugih solidnih tumora (3,2%). Faktori koji mogu povećati mogućnost pogoršanja funkcije bubrega uključuju dehidrataciju, postojeće oštećenje funkcije bubrega, višestruke cikluse primanja zoledronske kiseline ili drugih bisfosfonata, kao i istovremenu primjenu nefrotoksičnih ljekova ili davanje lijeka kroz infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je preporučeno. Pogoršanje funkcije bubrega, koje napreduje do insuficijencije bubrega i dijalize, zabilježeno je kod pacijenata i nakon početne jednokratne doze zoledronske kiseline od 4 mg (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza vilice

Slučajevi osteonekroze vilice pretežno su zabilježeni kod onkoloških pacijenata liječenih ljekovima koji inhibiraju resorpciju kosti, kao što je zoledronska kiselina (vidjeti dio 4.4). Mnogi od tih pacijenata primali su i hemoterapiju i kortikosteroide i imali su znake lokalne infekcije uključujući osteomijelitis. Većina zabilježenih slučajeva odnosila se na onkološke pacijente nakon vađenja zuba ili drugih stomatoloških operacija.

Atrijalna fibrilacija

U randomizovanom, dvostruko slijepom, kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 3 godine u kojem se ocjenjivala efikasnost i bezbjednost zoledronske kiseline u dozi od 5 mg jednom godišnje u poređenju s placebom u liječenju postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidencija atrijalne fibrilacije iznosila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu u dozi od 5 mg i 1,9% (75 od 3852) kod onih koje su primale placebo. Atrijalna fibrilacija pojavila se kao ozbiljno neželjeno dejstvo kod 1,3% (51 od 3862) pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu u dozi od 5 mg i 0,6% (22 od 3852) pacijentkinja koje su primale placebo. Zapažena neravnoteža u ovom ispitivanju nije bila primijećena u drugim ispitivanjima zoledronske kiseline, uključujući ispitivanja zoledronske kiseline u dozi od 4 mg primijenjene svake 3-4 nedjelje kod onkoloških pacijenata. Mehanizam koji je dovodio do povećane incidencije atrijalne fibrilacije u tom jednom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ovo neželjeno dejstvo sastoji se od grupe simptoma koji uključuju povišenu tjelesnu temperaturu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju, artralgiju i artritis s posljedičnim otokom zglobova. Vrijeme početka je ≤ 3 dana nakon infuzije zoledronske kiseline, a reakcija se još zove “sindrom sličan gripu” ili simptomi “poslije doze”.

Atipični prelomi butne kosti

Tokom postmarketinškog perioda zabilježene su sljedeće reakcije (rijetka učestalost): atipični subtrohanterični i dijafizalni prelomi butne kosti (neželjena dejstva grupe bisfosfonata).

Neželjena dejstva povezana s hipokalcijemijom

Hipokalcijemija predstavlja važan potvrđeni rizik vezan za zoledronsku kiselinu u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda kliničkih ispitivanja i prijavljenih post-marketinških slučajeva, postoji dovoljno dokaza koji ukazuju na povezanost između terapije zoledronskom kiselinom, prijavljenih slučajeva hipokalcijemije i posljedičnog razvoja srčane aritmije. Nadalje, postoje dokazi o povezanosti između hipokalcijemije i sekundarnih neuroloških događaja prijavljenih u ovim slučajevima, uključujući konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kliničko iskustvo s akutnim predoziranjem zoledronskom kiselinom je ograničeno. Zabilježena je greškom data doza od 48 g zoledronske kiseline. Pacijente koji su primili više doze od preporučenih (vidjeti dio 4.2) treba pažljivo pratiti, s obzirom na to da su primijećena oštećenja funkcije bubrega (uključujući insuficijenciju bubrega) i poremećaji koncentracije serumskih elektrolita (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcijemije, potrebno je primijeniti infuzije kalcijum glukonata saglasno kliničkoj indikaciji.

Farmakoterapijska grupa: ljekovi za liječenje bolesti kostiju, bisfosfonati.

ATC kod: M05BA08

Zoledronska kiselina pripada grupi bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kost. Ona je inhibitor osteoklastne resorpcije kostiju.

Selektivno djelovanje bisfosfonata na kost zasniva se na njihovom velikom afinitetu za mineralizovanu kost, no tačan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastične aktivnosti još nije jasan. U dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, zoledronska kiselina inhibirala je resorpciju kosti bez štetnog djelovanja na stvaranje, mineralizaciju ili mehanička svojstva kosti.

Osim što je jak inhibitor resorpcije kostiju, zoledronska kiselina takođe ima nekoliko antitumorskih svojstava koja bi mogla doprinijeti njenoj cjelokupnoj efikasnosti u liječenju metastatskih bolesti kostiju. U pretkliničkim ispitivanjima pokazala je sljedeća svojstva:

• in vivo: inhibicija osteoklastne resorpcije kostiju, koja mijenja mikrookruženje koštane srži i čini je manje pogodnom za rast tumorskih ćelija, antiangiogeno djelovanje i analgetsko djelovanje
• in vitro: inhibicija proliferacije osteoblasta, direktno citostatsko i proapoptotsko djelovanje na tumorske ćelije, sinergistički citostatski efekat s drugim antikancerskim ljekovima, antiadhezivno/antiinvazivno djelovanje.

Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti

Prvo randomizovano, dvostruko slijepo, placebo-kontrolisano ispitivanje upoređivalo je zoledronsku kiselinu u dozi od 4 mg s placebom u prevenciji komplikacija vezanih za kosti kod pacijenata sa karcinomom prostate. Zoledronska kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio pacijenata s najmanje jednim koštanim događajem, produžila medijanu vremena do prvog koštanog događaja za više od 5 mjeseci i smanjila godišnju incidenciju događaja po pacijentu – stopu bola u grudima. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od nastanka koštanih događaja za 36% u grupi koja je primala zoledronsku kiselinu u dozi od 4 mg u odnosu na placebo. Pacijenti koji su primali zoledronsku kiselinu u dozi od 4 mg prijavili su manje povećanje bola od onih koji su primali placebo, a ta je razlika bila značajna u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji broj pacijenata koji su primali zoledronsku kiselinu u dozi od 4 mg je imao patološke frakture. Efekti liječenja bili su manje izraženi kod pacijenata s blastnim lezijama. Rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 2.

U drugom ispitivanju kod pacijenata sa solidnim tumorima, izuzev tumora dojke i prostate, zoledronska kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila udio pacijenata s komplikacijama na kostima, produžila medijana vremena do prve komplikacije na kostima za više od 2 mjeseca i smanjila stopu bola u grudima. Analiza višestrukih događaja pokazala je smanjenje rizika od razvoja komplikacija na kostima za 30,7% kod pacijenata koji su primali zoledronsku kiselinu od 4 mg u poređenju s onima koji su primali placebo. Rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 3.

Tabela 2: Rezultati efikasnosti (pacijenti s karcinomom prostate koji primaju hormonsku terapiju)

*Uključuje frakture pršljenova i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja.

NDNije dostignuto.

NPNije primjenjivo.

Tabela 3: Rezultati efikasnosti (solidni tumori osim karcinoma dojke i prostate)

*Uključuje frakture pršljenova i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja.

ND Nije dostignuto

NP Nije primjenljivo

U randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III upoređivala se zoledronska kiselina u dozi od 4 mg s pamidronatom u dozi od 90 mg svake 3 do 4 nedjelje kod pacijenata s multiplim mijelomom ili karcinomom dojke i najmanje jednom lezijom na kostima. Rezultati su pokazali podjednaku efikasnost zoledronske kiseline u dozi od 4 mg i pamidronata u dozi od 90 mg u prevenciji komplikacija na kostima. Analiza višestrukih događaja pokazala je značajno smanjenje rizika za 16% kod pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom u dozi od 4 mg u poređenju s pacijentima koji su primali pamidronat. Rezultati efikasnosti prikazani su u tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti (kod pacijenata s karcinomom dojke i multiplim mijelomom)

*Uključuje frakture pršljenova i drugih kostiju.

**Odnosi se na sve koštane događaje, njihov ukupni broj i vrijeme do pojave svake komplikacije na kostima tokom ispitivanja.

ND Nije dostignuto

NP Nije primjenljivo

Zoledronska kiselina od 4 mg takođe se ispitivala u dvostruko slijepom, randomizovanom, placebom kontrolisanom ispitivanju kod 228 pacijenata s potvrđenim metastazama na kostima porijeklom od karcinoma dojke da bi se procijenio efekat zoledronske kiseline u dozi od 4 mg na odnos stope komplikacija na kostima izračunatu za ukupan broj komplikacija na kostima (bez hiperkalcijemije i prilagođen s obzirom na prethodne frakture) podijeljen s ukupnim periodom rizika. Pacijenti su primali zoledronsku kiselinu u dozi od 4 mg ili placebo svake četiri nedjelje tokom jedne godine. Pacijenti su bili ravnomjerno raspoređeni u grupu koja prima zoledronsku kiselinu i grupu koja prima placebo.

Stopa komplikacija na kostima (komplikacija/osoba po godini) iznosila je 0,628 u grupi koja je primala zoledronsku kiselinu i 1,096 u grupi koja je primala placebo. Udio pacijenata s barem jednim koštanim događajem (isključujući hiperkalcijemiju) iznosio je 29,8% u grupi liječenoj zoledronskom kiselinom i 49,6% u grupi koja je primala placebo (p=0,003). Medijana vremena do pojave prve komplikacije na kostima nije dosegnut u grupi liječenoj zoledronskom kiselinom do kraja ispitivanja i bio je značajno duži u poređenju s placebom (p=0,007). Prema analizi višestrukih događaja, zoledronska kiselina u dozi od 4 mg smanjila je rizik od koštanog događaja za 41% (odnos rizika=0,59, p=0,019) u poređenju s placebom.

U grupi liječenoj zoledronskom kiselinom primijećeno je statistički značajno poboljšanje rezultata na ljestvici za mjerenje bola (engl. Brief Pain Inventory - BPI) nakon 4 nedjelje i pri svakom sljedećem mjerenju tokom ispitivanja u poređenju s placebom (slika 1). Rezultat na ljestvici bola za zoledronsku kiselinu bio je stalno ispod početne koncentracije, a smanjenje bola bilo je praćeno trendom smanjenja potrebe za analgeticima.

1691673478238Vrijeme u ispitivanju (nedjelje)Placebo Zoledronska kiselina00Vrijeme u ispitivanju (nedjelje)Placebo Zoledronska kiselinaSlika 1: Prosječna promjena rezultata na ljestvici bola (BPI) u odnosu na početnu vrijednost. Označene su statistički značajne razlike (*p<0,05) između dvije terapije (zoledronska kiselina u dozi od 4 mg nasuprot placebu)

1845087110276Prosječna promjena u BPI u odnosu na početnu00Prosječna promjena u BPI u odnosu na početnu

Ispitivanje CZOL446EUS122/SWOG

Primarni cilj ovog opservacijskog ispitivanja bio je procjenjivanje kumulativne incidencije osteonekroze vilice nakon 3 godine kod oboljelih od karcinoma s metastazama na kostima koji su primali zoledronsku kiselinu. Terapija inhibicije osteoklasta, druga terapija karcinoma i njega zuba bili su sprovedeni po kliničkoj indikaciji kako bi se najbolje sprovela njega po uzoru na kliničke i opšte bolnice. Bilo je preporučeno sprovođenje stomatološkog pregleda na početku, ali nije bilo obavezno.

Među 3491 pacijentom, potvrđeno je 87 slučajeva dijagnoze osteonekroze vilice. Ukupna procijenjena kumulativna incidencija potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine iznosila je 2,8% (95% CI: 2,3-3,5%). Stope su bile 0,8% u prvoj godini i 2,0% u drugoj godini. Stope potvrđene osteonekroze vilice nakon 3 godine bile su najviše kod pacijenata s mijelomom (4,3%), a najniže kod pacijenata s rakom dojke (2,4%). Broj slučajeva potvrđene osteonekroze vilice statistički je bio značajno veći kod pacijenata s multiplim mijelomom (p=0,03) u poređenju s ostalim vrstama karcinoma zajedno.

Rezultati kliničkih ispitivanja liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom

Klinička ispitivanja liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom pokazala su da je efekat zoledronske kiseline obilježen smanjenjem kalcijuma u serumu i smanjenim izlučivanjem kalcijuma mokraćom. U ispitivanjima faze I, određivanja doze kod pacijenata s blagom do umjerenom hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, efikasne ispitivane doze kretale su se u rasponu od približno 1,2 do 2,5 mg.

Da bi se procijenili efekti zoledronske kiseline u dozi od 4 mg u poređenju s 90 mg pamidronata, u unaprijed planiranoj analizi kombinovali su se rezultati dva glavna multicentrična ispitivanja kod pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom. Pronašla se brža normalizacija korigovanog kalcijuma u serumu 4. dana kod doze zoledronske kiseline u dozi od 8 mg i 7. dana kod doze zoledronske kiseline u dozi od 4 mg i 8 mg. Bile su primijećene sljedeće stope odgovora:

Tabela 5: Udio ispitanika s potpunim odgovorom prema danima u kombinovanim ispitivanjima liječenja hiperkalcijemije izazvane tumorom

Medijana vremena do normokalcijemije iznosila je 4 dana. Medijana vremena do relapsa (ponovnog povišenja kalcijuma u serumu korigovanog za albumin ≥ 2,9 mmol/l) iznosila je 30 do 40 dana kod pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom za razliku od 17 dana od onih liječenih pamidronatom u dozi od 90 mg (p-vrijednosti: 0,001 za 4 mg i 0,007 za 8 mg zoledronske kiseline). Nije bilo statistički značajnih razlika između dvije doze zoledronske kiseline.

U kliničkim ispitivanjima, 69 pacijenata s relapsom ili bolešću otpornom na početno liječenje (zoledronska kiselina u dozi od 4 mg, 8 mg ili pamidronat u dozi od 90 mg) bilo je liječeno zoledronskom kiselinom u dozi od 8 mg. Stopa odgovora kod ovih pacijenata bila je približno 52%. S obzirom na to da su ovi pacijenti bili ponovo liječeni samo dozom od 8 mg, nema dostupnih podataka koji bi omogućili poređenje s dozom od 4 mg zoledronske kiseline.

U kliničkim ispitivanjima vršenim kod pacijenata s hiperkalcijemijom izazvanom tumorom, ukupni bezbjednosni profil bio je sličan po vrsti i težini u sve tri terapijske grupe (zoledronska kiselina u dozi od 4 mg i 8 mg i pamidronat u dozi od 90 mg).

Pedijatrijska populacija

Rezultati kliničkih ispitivanja u liječenju teškog oblika osteogenesis imperfecta kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina

Efekti intravenski primijenjene zoledronske kiseline u liječenju pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 do 17 godina) s teškim oblikom osteogenesis imperfecta (tipovi I, III i IV) upoređeni su s efektima intravenski primijenjenog pamidronata u jednom međunarodnom, multicentričnom, randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa u dvije terapijske grupe, jedne sa 74 i druge sa 76 pacijenata. Ispitivano liječenje trajalo je 12 mjeseci, a prethodio mu je selektivan period od 4 do 9 nedjelja tokom kojeg su pacijenti uzimali vitamin D i suplemente elementarnog kalcijuma tokom najmanje 2 nedjelje.

Pacijenti uključeni u klinički program uzrasta od 1 do < 3 godine primali su 0,025 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne doze od 0,35 mg) svaka 3 mjeseca, a pacijenti uzrasta od 3 do 17 godina primali su 0,05 mg/kg zoledronske kiseline (do maksimalne pojedinačne doze od 0,83 mg) svaka 3 mjeseca. Produžetak ispitivanja sproveo se da bi se ispitala dugotrajna opšta i renalna bezbjednost primjene zoledronske kiseline jednom ili dva puta godišnje tokom 12-mjesečnog produžetka terapijskog perioda, kod djece koja su dovršila godinu dana liječenja zoledronskom kiselinom ili pamidronatom u osnovnom ispitivanju.

Primarni ishod ispitivanja bio je procenat promjene mineralne gustine kostiju (engl. bone mineral density - BMD) lumbalnog pršljena u odnosu na početne vrijednosti, nakon 12 mjeseci liječenja. Liječenje je imalo približno slične efekte na BMD, ali struktura ispitivanja nije bila dovoljno robusna da bi se mogla utvrditi neinferiorna efikasnost zoledronske kiseline. Konkretno, nije bilo jasnog dokaza efikasnosti s obzirom na incidenciju preloma ili bol. Neželjena dejstva preloma dugih kostiju nogu bila su zabilježena u približno 24% (butna kost) i 14% (tibia) pacijenta liječenih zoledronskom kiselinom nasuprot 12% odnosno 5% kod pacijenta s teškim oblikom osteogenesis imperfecta liječenih pamidronatom, bez obzira na tip bolesti i uzrok, ali je ukupna incidencija preloma bila je slična kod pacijenata liječenih zoledronskom kiselinom i onih liječenih pamidronatom: 43% (32/74) odnosno 41% (31/76). Na tumačenje rizika od preloma uticala je i činjenica da su prelomi česti događaji kod pacijenata s teškim oblikom osteogenesis imperfecta i dio su procesa bolesti.

Tipovi neželjenih dejstava primijećeni kod ove populacije bili su slični onima koji su prethodno bili primijećeni kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti (vidjeti dio 4.8).

Neželjena dejstva navedena prema učestalosti prikazana su u tabeli 6.

veoma često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

povremeno (≥ 1/1000 i <1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000)

veoma rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tabela 6: Neželjena dejstva primijećena kod pedijatrijskih pacijenata s teškim oblikom osteogenesis imperfecta1

1 Neželjena dejstva koja nastaju učestalošću < 5% bila su medicinski procijenjena i pokazalo se da su u skladu s dobro utvrđenim bezbjednosnim profilom zoledronske kiseline (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je kod pedijatrijskih pacijenata s teškim oblikom osteogenesis imperfecta zoledronska kiselina povezana s izraženijim rizikom od reakcije akutne faze, hipokalcijemije i neobjašnjene tahikardije u poređenju sa na pamidronatom, ali se ta razlika smanjila nakon ponovljenih infuzija.

Evropska agencija za ljekove je izostavila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži zoledronsku kiselinu u svim podgrupama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkalcemije izazvane tumorom i prevencije komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Pojedinačne i ponovljene infuzije zoledronske kiseline u dozi od 2, 4, 8 i 16 mg u trajanju od 5 i 15 minuta u 64 pacijenta s metastazama na kostima dale su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje je ustanovljeno da nijesu dozno zavisni.

Nakon početka infuzije zoledronske kiseline, koncentracija zoledronske kiseline u plazmi brzo se povećala i postigla maksimalnu vrijednost na kraju perioda infuzije, nakon čega je uslijedilo brzo sniženje na < 10% maksimalne vrijednosti nakon 4 sata i < 1% maksimalne vrijednosti nakon 24 sata, a zatim produženi period vrlo niskih koncentracija koje nijesu prelazile 0,1% maksimalne vrijednosti prije druge infuzije zoledronske kiseline 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronska kiselina eliminiše se procesom koji ima tri faze: brzim bifaznim nestankom iz sistemske cirkulacije, uz poluvrijeme eliminacije t1/2α od 0,24 sata i t1/2β od 1,87 sati, za kojim slijedi dugotrajna faza eliminacije uz terminalno poluvrijeme eliminacije t1/2γ od 146 sati. Nije došlo do nakupljanja zoledronske kiseline u plazmi nakon ponovljenih doza koje se daju svakih 28 dana.

Zoledronska kiselina se ne metaboliše i izlučuje se neizmijenjena putem bubrega. Tokom prva 24 sata, 39 ± 16% primijenjene doze otkrije se u mokraći, dok se preostali dio uglavnom vezuje za koštano tkivo. Iz koštanog tkiva se otpušta vrlo sporo nazad u sistemsku cirkulaciju i eliminiše putem bubrega. Ukupni klirens iz tijela iznosi 5,04 ± 2,5 l/h, ne zavisi od doze i na njega ne utiču pol, starost, rasa ni tjelesna težina. Produženje trajanja infuzije s 5 na 15 minuta prouzrokovalo je 30%-tno sniženje koncentracije zoledronske kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo nikakvog efekta na površinu ispod krive koncentracije u plazmi u vremenu mjerenja.

Farmakokinetički parametri zoledronske kiseline, kao i drugih bisfosfonata, uveliko se razlikuju između pojedinih pacijenata.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za zoledronsku kiselinu kod pacijenata s hiperkalcijemijom ili pacijenata sa insuficijencijom jetre. Zoledronska kiselina ne inhibiše ljudske P450 enzime in vitro, ne metaboliše se, a u ispitivanjima na životinjama < 3% primijenjene doze nađeno je u fecesu, što pokazuje da funkcija jetre nema važnu ulogu u farmakokinetici zoledronske kiseline.

Bubrežni klirens zoledronske kiseline povezan je sa klirensom kreatinina, tako što bubrežni klirens predstavlja 75±33% klirensa kreatinina, koji je prosječno iznosio 84 ± 29 ml/min (raspon od 22 do 143 ml/min) kod 64 ispitivana onkološka pacijenta. Populaciona analiza pokazala je da bi odgovarajući predviđeni klirens zoledronske kiseline kod pacijenata s klirensom kreatinina od 20 ml/min (teško oštećenje funkcije bubrega) bio 37%, a kod pacijenata s klirensom kreatinina od 50 ml/min (umjereno oštećenje) 72% onoga kakav postoji kod pacijenata s klirensom kreatinina od 84 ml/min. Za pacijente s teškom insuficijencijom bubrega dostupni su samo ograničeni farmakokinetički podaci (klirens kreatinina manji od 30 ml/min).

U in vitro ispitivanju, zoledronska kiselina je pokazala niski afinitet za humane krvne ćelije, uz srednju vrijednost odnosa koncentracije u krvi i plazmi od 0,59 za raspon koncentracije od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezivanje za proteine plazme je nisko, s nevezanom frakcijom u rasponu od 60% kod 2 ng/ml do 77% kod 2000 ng/ml zoledronske kiseline.

Posebne populacije

Pedijatrijski pacijenti

Ograničeni farmakokinetički podaci kod djece s teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju na to da je farmakokinetika zoledronske kiseline kod djece uzrasta od 3 do 17 godina slična onoj kod odraslih pri sličnoj koncentraciji doze u mg/kg. Čini se da uzrast, tjelesna težina, pol i klirens kreatinina ne utiču na sistemsku izloženost zoledronskoj kiselini.

Akutna toksičnost

Najviša neletalna pojedinačna doza iznosila je 10 mg/kg tjelesne težine kod miševa i 0,6 mg/kg kod pacova.

Subhronična i hronična toksičnost

Zoledronska kiselina dobro se podnosila kad se primjenjivala supkutano pacovima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg na dan tokom 4 nedjelje. Doza od 0,001 mg/kg na dan primijenjena supkutano kod pacova i doza od 0,005 mg/kg primijenjena intravenski kod pasa jednom svaka 2–3 dana do najviše 52 nedjelje takođe su se dobro podnosile.

Najčešći nalaz u ispitivanjima sa ponovljenim doziranjem bio je povećana primarna spongioza u metafizama dugih kostiju životinja u razvoju kod gotovo svih doza, što je odraz farmakološkog antiresorptivnog djelovanja jedinjenja.

Dugotrajna ispitivanja ponovljene parenteralne doze kod životinja pokazala su uzak raspon bezbjednosti s obzirom na efekte na bubrege, ali najviša kumulativna doza koja ne uzrokuje oštećenje (NOAEL) u ispitivanjima primjene pojedinačne doze (1,6 mg/kg) i ponovljenih doza u trajanju do jednog mjeseca (0,06 - 0,6 mg/kg na dan) nije imala efekte na bubrege pri dozama jednakima ili višima od najviše terapijske doze namijenjene za primjenu kod ljudi. Dugotrajna primjena ponovljenih doza ekvivalentnih sa najvišim dozama zoledronske kiseline namijenjenim za primjenu kod ljudi izazvala je toksične efekte na drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezinu i pluća, kao i promjene na mjestu primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronska kiselina primijenjena supkutano u dozama ≥ 0,2 mg/kg kod pacova pokazala je teratogeno djelovanje. Iako kod kunića nije bila primijećena ni teratogenost ni fitotoksičnost, utvrđena je toksičnost za majku. Distocija je bila zapažena kod pacova pri primjeni najniže ispitivane doze (0,01 mg/kg tjelesne mase).

Mutagenost i kancerogenost

Zoledronska kiselina nije pokazala mutageno djelovanje na sprovedenim testovima mutagenosti, a ispitivanje kancerogenosti nije dalo nikakav dokaz o kancerogenom potencijalu.

manitol (E421)

natrijum citrat

voda za injekcije

Da bi se izbjegle moguće inkompatibilnosti, koncentrat Zoledronic acid Accord treba razblažiti sa 0,9% m/V rastvorom natrijum hlorida za injekciju ili sa 5% m/V rastvorom glukoze.

Ovaj lijek se ne smije miješati s kalcijumom ili drugim rastvorima za infuziju koji sadrže dvovalentne katjone, kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba ga primijeniti samostalno, kao jednokratni intravenski rastvor kroz posebnu infuzionu liniju.

30 mjeseci.

Dokazana hemijska i fizička stabilnost iznosi 36 sati na temperaturi od 2 - 8°C.

Nakon razrjeđenja: s mikrobiološke tačke gledišta, lijek treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C - 8°C, osim ako se razblaživanje sprovelo u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Uslove čuvanja razblaženog rastvora za infuziju vidjeti u dijelu 6.3.

Plastična bočica od 5 ml izrađena od prozirnog cikloolefinskog kopolimera s čepom od hlorobutilne gume i aluminijskim poklopcem s „flip-off“ dijelom.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

(i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Prije primjene, 5 ml koncentrata iz jedne bočice ili izvučena potrebna zapremina koncentrata mora se dodatno razblažiti sa 100 ml rastvora za infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% m/V rastvor natrijum hlorida za injekciju ili 5% m/V rastvor glukoze).

Dodatne informacije o rukovanju lijekom Zoledronic acid Accord, uključujući uputstvo za pripremu sniženih doza, nalaze se u dijelu 4.2.

Tokom pripreme infuzije moraju se koristiti aseptičke tehnike. Samo za jednokratnu primjenu. Smije se primijeniti samo bistar rastvor koji ne sadrži čestice i nije promijenio boju.

Zdravstvenim radnicima se savjetuje da ne uklanjaju neiskorišćen lijek Zoledronic acid Accord putem kanalizacionog sistema.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca u lijeku Zoledronic acid Accord je zoledronska kiselina, koja pripada grupi ljekova koji se zovu bisfosfonati. Zoledronska kiselina djeluje tako što se veže za kost i usporava brzinu promjene na kostima. Koristi se za:

• Sprečavanje komplikacija na kostima, npr. preloma, kod odraslih pacijenata s metastazama na kostima (širenje raka sa primarnog mjesta na kosti).
• smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi kod odraslih pacijenata u slučajevima kad je ona previsoka zbog prisutnosti tumora. Tumori mogu da ubrzaju normalne promjene na kostima, zbog čega se kalcijum pojačano oslobađa iz kostiju. Ovo stanje se zove hiperkalcijemija izazvana tumorom.

Pažljivo se pridržavajte uputstva koje ste dobili od ljekara.

Prije početka liječenja lijekom Zoledronic acid Accord, ljekar će Vam uraditi analize krvi

i u redovnim vremenskim razmacima provjeravati Vaš odgovor na liječenje.

Lijek Zoledronic acid Accord ne smijete koristiti:

• ako dojite
• ako ste alergični (preosjetljivi) na zoledronsku kiselinu, druge bisfosfonate (grupa supstanci kojoj pripada lijek Zoledronic acid Accord) ili neku drugu supstancu ovog lijeka (vidjeti dio 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što počnete da primate lijek Zoledronic acid Accord, ako:

• imate ili ste imali problema s bubrezima
• osjećate ili ste osjećali bol, otok ili utrnulost vilice, težinu u vilici ili klimanje zuba. Vaš ljekar može preporučiti stomatološki pregled prije nego počnete liječenje lijekom Zoledronic acid Accord.
• ako ste na stomatološkom liječenju ili namjeravate da se podvrgnete stomatološko-hirurškoj intervenciji, obavijestite svog stomatologa da se liječite lijekom Zoledronic acid Accord i obavijestite svog ljekara o Vašem liječenju kod stomatologa.

Za vrijeme liječenja lijekom Zoledronic acid Accord, morate održavati dobru oralnu higijenu (uključujući redovno pranje zuba) i obavljati rutinske preglede kod stomatologa.

Odmah se obratite svom ljekaru i stomatologu ako imate bilo koji problem s Vašim ustima ili zubima kao što su klimavi zubi, bol ili otok, ili ranice koje ne zarastaju ili iscjedak, jer to mogu biti znaci stanja koje se zove osteonekroza vilice.

Pacijenti kod kojih je u toku hemoterapija i/ili radioterapija, koji uzimaju steroide, koji namjeravaju da se podvrgnu stomatološko-hirurškoj intervenciji, koji ne obavljaju rutinske preglede kod stomatologa, koji imaju bolest desni, koji su pušači, ili koji su se prije liječili bisfosfonatima (u svrhu liječenja ili prevencije poremećaja kostiju) mogu imati veći rizik od razvoja osteonekroze vilice.

Smanjene koncentracije kalcijuma u krvi (hipokalcijemija), koja ponekad dovodi do grčeva u mišićima, suve kože, osjećaja peckanja, zabilježene su kod pacijenata koji su liječeni lijekom Zoledronic acid Accord.

Nepravilan rad srca (srčana aritmija), konvulzije, spazam i grčevi (tetanija) zabilježeni su kao posljedica teške hipokalcijemije. U nekim slučajevima hipokalcijemija može biti opasna po život. Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, odmah obavijestite svog ljekara. Ako već imate hipokalcijemiju, ona se mora korigovati prije uvođenja prve doze lijeka Zoledronic acid Accord. Dobićete odgovarajuće suplemente kalcijuma i vitamina D.

Pacijenti uzrasta od 65 ili više godina

Lijek Zoledronic acid Accord može se davati osobama starosti od 65 ili više godina. Nema dokaza koji bi ukazivali na potrebu dodatnih mjera opreza.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Zoledronic acid Accord kod adolescenata i djece mlađe od 18 godina

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove. Posebno je važno da obavijestite ljekara ako uzimate:

• aminoglikozide (ljekovi za liječenje teških infekcija), kalcitonin (vrsta lijeka za liječenje postmenopauzalne osteoporoze i hiperkalcijijemije), diuretike Henleove petlje (vrsta ljekova za liječenje visokog krvnog pritiska ili edema) ili druge ljekove koji snižavaju koncentraciju kalcijuma, s obzirom na to da istovremeno uzimanje ovih ljekova s bisfosfonatima može previše sniziti koncentraciju kalcijuma u krvi
• talidomid (lijek za liječenje određenih vrsta karcinoma krvi koji zahvataju kost) ili neke druge ljekove koji mogu oštetiti Vaše bubrege
• druge ljekove koji takođe sadrže zoledronsku kiselinu i koji se koriste za liječenje osteoporoze i drugih oboljenja kostiju koja nijesu uzrokovane karcinomom ili bilo koji drugi bisfosfonat, s obzirom na to da efekti kombinacije ovih ljekova sa lijekom Zoledronic acid Accord nijesu poznati
• anti-angiogene ljekove (primjenjuju se za liječenje karcinoma), s obzirom na to da je kombinovana primjena ovih ljekova sa lijekom Zoledronic acid Accord povezana s povećanim rizikom od osteonekroze vilice.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, ne smijete primati lijek Zoledronic acid Accord. Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, obavijestite svog ljekara.

Ne smijete da primate lijek Zoledronic acid Accord ako dojite.

Obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek tokom trudnoće ili dojenja.

Uticaj lijeka Zoledronic acid Accord na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

U vrlo rijetkim slučajevima je uz primjenu lijeka Zoledronic acid Accord nastupila opijenost i pospanost. Zato morate biti oprezni dok upravljate vozilima, rukujete mašinama ili obavljate druge zadatke koji zahtijevaju Vašu punu pažnju.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Zoledronic acid Accord

Lijek Zoledronska kiselina Accord sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, tj. zanemarljive količine natrijuma. Ako Vaš ljekar koristi rastvor obične soli za razblaživanje lijeka Zoledronic acid Accord, primljena doza natrijuma bi bila viša.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

• Lijek Zoledronic acid Accord treba da primjenjuju samo zdravstveni radnici iskusni u davanju bisfosfonata intravenskim putem, tj. kroz venu.
• Ljekar će Vam savjetovati da prije svakog liječenja popijete dovoljnu količinu vode, kako bi se spriječila pojava dehidratacije.
• Pažljivo slijedite sva uputstva koja su Vam dali ljekar, farmaceut ili medicinska sestra.

Koliko se lijeka Zoledronic acid Accord daje

• Uobičajena pojedinačna doza je 4 mg zoledronske kiseline.
• Ako imate probleme s bubrezima, Vaš ljekar će Vam dati nižu dozu zavisno od težine problema koje imate s bubrezima.

Koliko se često daje lijek Zoledronic acid Accord

• Ako se liječite zbog sprečavanja koštanih komplikacija izazvanih metastazama, dobijaćete jednu infuziju lijeka Zoledronic acid Accord svake tri do četiri nedjelje.
• Ako se liječite zbog snižavanja količine kalcijuma u krvi, obično ćete dobiti samo jednu infuziju lijeka Zoledronic acid Accord.

Kako se daje lijek Zoledronic acid Accord

• Lijek Zoledronic acid Accord se obično daje u venu kao infuzija (drip) u trajanju od najmanje 15 minuta i mora se primijeniti kao posebni intravenski rastvor u odvojenom infuzionom sistemu.

Pacijentima čije koncentracije kalcijuma u krvi nijesu previsoke takođe će biti propisan kalcijum i vitamin D koje moraju uzimati svaki dan.

Ako ste uzeli više lijeka Zoledronic acid Accord nego što je trebalo

Ako je doza koju ste primili viša od preporučene, morate biti pod pažljivim ljekarskim nadzorom, zato što može nastupiti poremećaj elektrolita u serumu (npr. abnormalne koncentracije kalcijuma, fosfora i magnezijuma) i/ili promjena funkcije bubrega, uključujući teško oštećenje bubrega. Ako Vam koncentracija kalcijuma padne do preniske vrijednosti, možda ćete morati putem infuzije da primite dopunski kalcijum.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Zoledronic acid Accord može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Najčešća neželjena dejstva obično su blaga i vjerovatno će nestati nakon kratkog vremena.

Odmah obavijestite svog ljekara o svakom sljedećem ozbiljnom neželjenom dejstvu:

Često (može se javiti kod do 1 na 10 osoba):

• teško oštećenje funkcije bubrega (obično će ga utvrditi ljekar pomoću određenih specifičnih analiza krvi)
• niska koncentracija kalcijuma u krvi.

Povremeno (može se javiti kod do 1 na 100 osoba):

• bol u ustima, zubima i/ili vilice, otok ili ranice u ustima ili vilici koje ne zarastaju, iscjedak, utrnulost ili osjećaj “teške vilice”, klimanje zuba. Ovo mogu biti znaci oštećenja vilične kosti (osteonekroza). Ako osjetite ove simptome za vrijeme liječenja lijekom Zoledronic acid Accord ili nakon prestanka liječenja odmah obavijestite svog ljekara ili stomatologa.
• nepravilan srčani ritam (atrijalna fibrilacija) zapažen je kod pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu zbog postmenopauzalne osteoporoze. Trenutno nije jasno da li zoledronska kiselina uzrokuje taj nepravilan srčani ritam, ali treba da prijavite ljekaru ako osjetite ovakve simptome nakon primanja zoledronske kiseline
• teška alergijska reakcija: nedostatak vazduha, otok koji uglavnom zahvata lice i grlo.

Rijetko (može se javiti kod do 1 na 1000 osoba):

• kao posljedica niskih koncentracija kalcijuma: nepravilni otkucaji srca (srčana aritmija, usljed hipokalcijemije).
• poremećaj rada bubrega koji se zove Fanconijev sindrom (kojeg inače može odrediti Vaš ljekar pomoću određenih testova urina).

Veomo rijetko (može se javiti kod do 1 na 10 000 osoba):

• kao posljedica niskih vrijednosti kalcijuma: napadi, utrnulost tetanija (kao posljedica hipokalcijemije).
• Obratite se ljekaru ako imate bol u uhu, iscjedak iz uha i/ili infekciju uha. To mogu biti znaci oštećenja kosti u uhu.
• Uočeno je da se osteonekroza takođe vrlo rijetko pojavila i na drugim kostima osim vilice, naročito na kuku ili bedrima. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako za vrijeme liječenja lijekom Zoledronic acid Accord ili nakon prestanka liječenja dobijete simptome kao što su novonastali ili pogoršani bolovi ili ukočenost.

Obavijestite svog ljekara čim prije o svakom sljedećom neželjenom dejstvu:

Veoma često (može se javiti kod više od 1 na 10 osoba):

• niska koncentracija fosfata u krvi.

Često (može se javiti kod do 1 na 10 osoba):

• glavobolja i sindrom sličan gripu koji se sastoji od povišene tjelesne temperature, umora, slabosti, opijenosti, jeze i bolova u kostima, zglobovima i/ili mišićima; u većini slučajeva nije potrebno posebno liječenje i simptomi nestaju nakon kratkog vremena (nekoliko sati ili dana).
• reakcije probavnog sistema, kao što su mučnina i povraćanje, kao i gubitak apetita.
• konjunktivitis.
• smanjeni broj crvenih krvnih ćelija (anemija).

Povremeno (može se javiti kod do 1 na 100 osoba):

• reakcije preosjetljivosti.
• nizak krvni pritisak.
• bol u grudima
• kožne reakcije (crvenilo i otok) na mjestu primjene infuzije, osip, svrab
• visok krvni pritisak, nedostatak vazduha, vrtoglavica, tjeskoba, poremećaje spavanja, poremećaj ukusa, drhtavica, bockanje ili trnjenje šaka ili stopala, proliv, zatvor, bol u stomaku, suvoća usta.
• nizak broj bijelih krvnih ćelija i krvnih pločica.
• niska koncentracija magnezijuma i kalijuma u krvi; Vaš ljekar će pratiti ove elektrolite i preduzeti potrebne mjere.
• povećanje tjelesne težine.
• pojačano znojenje
• pospanost.
• zamagljen vid, suzenje oka, osjetljivost očiju na svjetlost.
• iznenadan osjećaj hladnoće s nesvjesticom, posrtanjem ili kolapsom.
• otežano disanje sa zviždanjem u grudima ili kašljem.
• koprivnjača.

Rijetko (može se javiti kod do 1 na 1000 osoba):

• usporen rad srca.
• smetenost.
• rijetko može nastati neobičan prelom butne kosti posebno kod pacijenata koji se dugotrajno liječe zbog osteoporoze; ako osjetite bol, slabost ili nelagodu u butini, kuku ili preponama, odmah se javite ljekaru, jer to mogu biti rani znaci mogućeg preloma butne kosti.
• intersticijalna bolest pluća (upala tkiva oko vazdušnih šupljina u plućima).
• Simptomi nalik gripu uključujući artritis i otok zglobova.
• bolno crvenilo i/ili otok oka.

Veoma rijetko (može se javiti kod do 1 na 10 000 osoba):

• nesvjestica zbog niskog krvnog pritiska.
• jaki, ponekad onesposobljavajući bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Vaš ljekar, farmaceut ili medicinska sestra znaju kako na pravilan način da čuvaju lijek Zoledronic acid Accord (vidjeti dio 6).

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Zoledronic acid Accord

• Aktivna supstanca je zoledronska kiselina. Jedna bočica sadrži 4 mg zoledronske kiseline (u obliku hidrata).
• Pomoćne supstance su: manitol, natrijum citrat, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Zoledronic acid Accord i sadržaj pakovanja

Lijek Zoledronic acid Accord je dostupan kao tečni koncentrat u bočici. Jedna bočica sadrži 4 mg zoledronske kiseline.

Pakovanje sadrži 1 bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera,

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poljska

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept

Broj i datum dozvole

2030/23/77 – 7029 od 12.01.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2023. godine

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Kako pripremiti i primijeniti lijek Zoledronic acid Accord

• Da biste pripremili rastvor za infuziju koja sadrži 4 mg zoledronske kiseline, dodatno razblažite koncentrat lijeka Zoledronic acid Accord (5 ml) sa 100 ml rastvora za infuziju koja ne sadrži kalcijum niti druge dvovalentne katjone.

Ako je potrebna niža doza lijeka Zoledronic acid Accord, prvo izvucite odgovarajuću zapreminu kako je navedeno niže, i potom ga dodatno razrijedite sa 100 ml rastvora za infuziju. Da biste izbjegli moguće inkompatibilnosti, rastvor za infuziju koji se koristi za razblaženje mora biti 0,9% m/V rastvor natrijum hlorida ili 5% m/V rastvor glukoze.

Nemojte miješati koncentrat lijeka Zoledronic acid Accord s rastvorma koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor.

Uputstvo za pripremu sniženih doza lijeka Zoledronic acid Accord:

Izvucite sljedeću odgovarajuću zapreminu tečnog koncentrata:

• 4,4 ml za dozu od 3,5 mg
• 4,1 ml za dozu od 3,3 mg
• 3,8 ml za dozu od 3,0 mg
• Samo za jednokratnu primjenu. Sav neiskorišćeni rastvor treba baciti. Smije se primijeniti samo bistar rastvor koji ne sadrži čestice i nije promijenio boju. Tokom pripreme infuzije morate se pridržavati aseptičkih tehnika.
• Dokazana hemijska i fizička stabilnost iznosi 36 sati na temperaturi od 2 - 8°C. S mikrobiološke tačke gledišta, razrijeđen rastvor za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C-8°C. Prije primjene, rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu.
• Rastvor koji sadrži zoledronsku kiselinu daje se kao posebni intravenski rastvor u odvojenom infuzionom sistemu, kao 15-minutna intravenska infuzija.
• Prije i poslije primjene lijeka Zoledronic acid Accord mora se provjeriti status hidratacije pacijenta kako bi se obezbjedila dovoljna hidriranost.
• Ispitivanja s nekoliko vrsta infuzionih sistema napravljenih od polivinilhlorida, polietilena i polipropilena pokazala su da nema inkompatibilnosti sa lijekom Zoledronic acid Accord.

S obzirom na to da nema dostupnih podataka o kompatibilnosti lijeka Zoledronic acid Accord s drugim supstancama za intravensku primjenu, lijek Zoledronic acid Accord se ne smije miješati s drugim ljekovima/supstancama i uvijek se mora primjenjivati kroz posebnu infuzionu liniju.

Kako čuvati lijek Zoledronic acid Accord

• Lijek Zoledronic acid Accord čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Lijek Zoledronic acid Accord se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju.
• Neotvorena bočica ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
• Razrijeđen rastvor Zoledronic acid Accord za infuziju treba primijeniti odmah kako bi se izbjegla mikrobiološka kontaminacija.