ZOLEDRONIC ACID HOSPIRA® 4mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju

• Prevencija komplikacija na kostima (patološke frakture, kompresija kičme, zračenje ili operacija kostiju ili tumorom izazvana hiperkalcijemija) kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti.
• Terapija odraslih pacijenata sa hiperkalcijemijom usljed malignih bolesti (TIH).

Zoledronsku kiselinu može propisati i davati pacijentima samo ljekar sa iskustvom u primjeni intravenskih bisfosfonata.

Primjena

Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti

Odrasli i stariji pacijenti

Za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti preporučuje se doza od 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedjelje.

Pacijenti treba, takođe, svakodnevno da dobijaju oralno 500 mg suplemenata kalcijuma i 400 i.j. vitamina D.

Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 mjeseca.

Terapija hiperkalcijemije kod malignih bolesti

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza u hiperkalcijemiji (albuminom korigovan serumski kalcijum ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Hiperkalcijemija usljed malignih oboljenja:

Kod pacijenata sa hiperkalcijemijom usljed malignih oboljenja, a koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega, zoledronska kiselina se može uvesti u terapiju tek poslije procjene odnosa koristi i rizika od terapije. U kliničkim ispitivanjima lijek nisu dobijali pacijenti sa koncentracijom kreatinina u serumu 400 mikromol/l ili 4,5 mg/dl. Kod pacijenata sa hiperkalcijemijom usljed malignih oboljenja i kod onih kod kojih je koncentracija kreatinina u serumu < 400 mikromol/1 ili < 4,5 mg/dl, nije neophodno podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.4).

Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti:

Kada se zoledronska kiselina uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima porijeklom od solidnih tumora, neophodno je odrediti nivoe kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu nivoa kreatinina u serumu pomoću Cockcroft-Gault formule. Zoledronska kiselina se ne preporučuje pacijentima kod kojih je prije započinjanja terapije bilo prisutno teško oštećenje bubrega, definisano za ovu populaciju pacijenata kao CLCr 30 ml/min. Iz kliničkih ispitivanja sa zoledronskom kiselinom bili su isključeni pacijenti sa serumskim kreatininom 265 mikromol/l ili 3,0 mg/dl.

Kod pacijenata sa metastazama na kostima, kod kojih je prije započinjanja terapije utvrđeno blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije, definisano za ovu populaciju pacijenata kao CLCr 30-60 ml/min, preporučuju se sljedeće doze zoledronske kiseline (vidjeti takođe odjeljak 4.4):

Početne vrijednosti klirensa kreatinina (ml/min)	Preporučene doze zoledronske kiseline
60	4,0 mg zoledronske kiseline

*Doze se računaju u odnosu na ciljne vrijednosti od 0,66 (mg•h/l) (CLCr = 75 ml/min). Očekuje se da će redukovane doze lijeka kod pacijenata sa oštećenjem bubrega postići isti kao kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon započinjanja terapije, kreatinin u serumu treba da se određuje prije svake doze zoledronske kiseline i liječenje treba obustaviti ako se bubrežna funkcija pogorša. U kliničkim ispitivanjima, pogoršanje bubrežne funkcije je definisano na sljedeći način:

• za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu (1,4 mg/dl ili < 124 mikromol/1), porast od 0,5 mg/dl ili 44 mikromol/1;
• za pacijente sa abnormalnom početnom koncentracijom kreatinina u serumu (1,4 mg/dl ili > 124 mikromol/1), porast od 1,0 mg/dl ili 88 mikromol/1.

U kliničkim studijama, liječenje zoledronskom kiselinom je bilo nastavljeno samo kada su se vrijednosti kreatinina vratile unutar 10% od njegove početne vrijednosti (vidjeti odjeljak 4.4 ). Liječenje zoledronskom kiselinom treba nastaviti sa istom dozom s kojom je i prekinuto.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene zoledronske kiseline kod djece uzrasta od 1 do 17 godina nisu utvrđene.

Trenutno raspoloživi podaci o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji su opisani u odjeljku 5.1, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju lijeka u ovoj populaciji.

Način primjene

Intravenska upotreba.

Koncentrat za rastvor za infuziju zoledronske kiseline od 4 mg, dalje se razblažuje sa 100 ml (vidjeti odjeljak 6.6), i daje kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučuju se redukovane doze zoledronske kiseline (vidjeti dio ″Primjena″ i odjeljak 4.4).

Uputstva za pripremanje redukovanih doza zoledronske kiseline

Izvucite potrebnu količinu koncentrata, na sljedeći način:

4,4 ml za dozu od 3,5 mg

4,1 ml za dozu od 3,3 mg

3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Izvučenu količinu koncentrata treba dalje razblažiti sa 100 ml sterilnog rastvora 0,9% NaCl ili s istom količinom 5% rastvora glukoze. Ovako pripremljenu dozu lijeka treba primijeniti odjednom, u intravenskoj infuziji koja ne smije trajati manje od 15 minuta.

Koncentrat zoledronske kiseline se ne smije miješati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se daje kao jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.

Pacijenti moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene zoledronske kiseline.

•Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka Zoledronic Acid Hospira (vidjeti listu pomoćnih supstanci u odjeljku 6.1).

•Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6.)

Opšta

Prije primjene zoledronske kiseline pacijente treba procijeniti kako bi se utvrdilo da li su odgovarajuće hidrirani.

Treba izbjegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane insuficijencije.

Nakon započinjanja terapije zoledronskom kiselinom treba pažljivo kontrolisati standardne metaboličke parametre povezane sa hiperkalcijemijom, kao što su: nivoi kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se pojave hipokalcijemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija). Pacijenti sa neliječenom hiperkalcijemijom generalno imaju izvjestan stepen poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo kontrolisati funkciju bubrega.

Pacijenti koji koriste zoledronsku kiselinu ne treba istovremeno da dobijaju ljekove čija je aktivna supstanca zoledronska kiselina ili drugi bisfosfonati, s obzirom da su kombinovani efekti ovih ljekova nepoznati.

Bubrežna insuficijencija

Kod pacijenata sa hiperkalcijemijom usljed malignih oboljenja i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega, neophodno je na odgovarajući način procijeniti da li potencijalna korist od terapije zoledronskom kiselinom nadmašuje mogući rizik.

Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 mjeseca.

Primjena zoledronske kiseline je povezana sa slučajevima bubrežne disfunkcije. Faktori kao što su dehidratacija, već postojeće oštećenje bubrega, višestruki ciklusi primjene zoledronske kiseline ili drugih bisfosfonata, kao i upotreba drugih nefrotoksičnih ljekova, mogu još više pogoršati funkciju bubrega. Iako je tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se zoledronska kiselina daje u vremenskom periodu ne kraćem od 15 minuta. Poslije početne ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline zabilježeni su slučajevi pogoršanja bubrežne funkcije, progresije do bubrežne insuficijencije i dijalize. Rjeđe se može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se zoledronska kiselina hronično primjenjuje u preporučenim dozama za prevenciju komplikacija na kostima.

Nivo kreatinina u serumu potrebno je određivati prije svake doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata sa metastazama na kostima, koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega, preporučuje se započeti liječenje nižim dozama zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom liječenja, terapiju zoledronskom kiselinom treba prekinuti. Terapija zoledronskom kiselinom smije biti nastavljena tek kada se nivo kreatinina u serumu vrati unutar 10% od njegovih početnih vrijednosti. Liječenje zoledronskom kiselinom treba nastaviti sa istom dozom s kojom je i prekinuto.

Uzimajući u obzir potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu funkciju, manjak kliničkih podataka o bezbjednosti primjene lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (u kliničkim ispitivanjima to su pacijenti sa hiperkalcijemijom izazvanom tumorom čiji je nivo kreatinina u serumu ≥400 mikromol/1 ili ≥ 4,5 mg/dl kao i pacijenti sa karcinomom i metastazama na kostima, čiji je nivo kreatinina u serumu ≥ 265 mikromol/1 ili ≥ 3,0 mg/dl) na početku liječenja i uzimajući u obzir samo ograničene farmakokinetičke podatke kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega na početku liječenja (klirens kreatinina < 30 ml/min), primjena zoledronske kiseline se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su dostupni samo ograničeni klinički podaci o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre, nema specifičnih preporuka za ovu populaciju pacijenata.

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice zabilježena je prvenstveno kod pacijenata sa karcinomom koji su bili na terapiji ljekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata su, takođe, primali hemoterapiju i kortikosteroide. Većina opisanih slučajeva bila je povezana sa stomatološkim procedurama poput vađenja zuba. Mnogi su imali znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis.

Pri procjeni svakog pacijenta ponaosob za razvoj osteonekroze vilice, neophodno je uzeti u razmatranje sljedeće faktore rizika:

• Potentnost bisfosfonata (veći rizik nose potentniji bisfosfonati), način primjene (veći je rizik kod parenteralne primjene) i kumulativna doza
• Karcinom, hemoterapija (vidjeti odjeljak 4.5), radioterapija, kortikosteroidi, pušenje
• Stomatološke bolesti u anamnezi, loša oralna higijena, parodontopatija, invazivne stomatološke procedure, loše prijanjajuće proteze.

Prije početka terapije bisfosfonatima kod pacijenata sa propratnim faktorima rizika, treba razmotriti potrebu za stomatološkim pregledom uz obavljanje preventivnih stomatoloških zahvata.

Ukoliko je moguće, dok su na terapiji, ovi pacijenti treba da izbjegavaju invazivne stomatološke procedure. Kod pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, stomatološka operacija bi mogla da pogorša stanje. Nema raspoloživih podataka koji bi ukazivali na to da prestanak terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilice kod pacijenata kojima je neophodan stomatološki zahvat. Procjena ljekara treba biti zasnovana na kliničkom statusu svakog pacijenta ponaosob, kao i na procjeni rizika u odnosu na potencijalnu korist.

Mišićno-skeletni bol

U postmarketinškom iskustvu, opisivani su slučajevi teškog i povremeno onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima, i/ili mišićima kod pacijenata koji su na terapiji zoledronskom kiselinom. Ipak, ovakvi izvještaji su bili rijetki. Vrijeme do pojave simptoma je variralo od jednog dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja. Većina pacijenata je imala olakšanje ovih simptoma poslije prekida liječenja. Kod manje grupe pacijenata simptomi su se ponovo pojavili kada je zoledronska kiselina ili drugi bisfosfonat ponovo uveden u terapiju.

Atipične frakture femura

Prilikom terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične subtrohanterične i dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju za osteoporozu. Ove transverzalne ili kratke dijagonalne frakture se mogu pojaviti bilo gdje na femuru odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog dijela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod minimalne traume i neki pacijenti osećaju bol u butini ili preponi, koji je često povezan sa radiološkim nalazom stres fraktura, nedjeljama do mjesecima prije nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture su obično obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod pacijenata koji su na terapiji bisfosofonatima i koji su imali frakturu vrata femura. Često je prijavljivano sporo zarastanje ovih fraktura. Prekid terapije bisfosofonatima kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura treba razmotriti na osnovu procjene pacijenta, zasnovane na individualnom odnosu korist/rizik.

Tokom terapije bisfosfonatima pacijente treba savjetovati da prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi i svaki pacijent kod koga se jave ovi simptomi se mora pregledati zbog nekompletne frakture femura.

Hipokalcijemija

Hipokalcijemija je prijavljena kod pacijenata liječenih lijekom Zoledronic Acid Hospira. Srčana aritmija kao i neurološki neželjeni događaji (uključujući napade, ukočenost i tetaniju) su prijavljeni kod slučajeva umjerene do teške hipokalcijemije. Prijavljeni su i slučajevi teške hipokalcijemije koja nekad zahtijeva hospitalizaciju i može biti životno ugrožavajuća (vidjeti odjeljak 4.8). Savjetuje se oprez prilikom korišćenja lijeka Zoledronic Acid Hospira sa ljekovima koji mogu uzrokovati hipokalcijemiju, jer može imati sinergistički efekat i dovesti do ozbiljne hipokalcijemije (vidjeti odjeljak 4.5.). Prije započinjanja terapije lijekom Zoledronat Acid Hospira potrebno je izmjeriti koncentraciju kalcijuma u serumu i iskorigovati hipokalcijemiju ukoliko je prisutna. Kod pacijenata je potrebno adekvatno nadoknaditi kalcijum i vitamin D.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da praktično ne sadrži natrijum.

U kliničkim ispitivanjima, zoledronska kiselina je primjenjivana istovremeno sa često korišćenim antikancerskim ljekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez pojave klinički značajnih interakcija. Zoledronska kiselina pokazuje slabo vezivanje za proteine plazme i in vitro ne inhibira humane enzime P450 (vidjeti odjeljak 5.2), međutim, sa ovim lijekom nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se opreznost kad se bisfosfonati primjenjuju sa aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje jer istovremena primjena ovih ljekova rezultuje dodatnim snižavanjem koncentracije serumskog kalcijuma tokom dužeg vremenskog perioda (vidjeti odeljak 4.4).

Treba biti oprezan kad se zoledronska kiselina koristi sa drugim potencijalno nefrotoksičnim ljekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da se tokom liječenja razvije hipomagnezijemija.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, može se povećati rizik od bubrežne disfunkcije kada se zoledronska kiselina koristi u kombinaciji sa talidomidom.

Porast incidence osteonekroze vilice primijećen je kod pacijenata koji su istovremeno liječeni zoledronskom kiselinom i antiangiogenim ljekovima pa se stoga savjetuje oprez kod ovih pacijenata.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni zoledronske kiseline u trudnoći. Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik primjene kod ljudi. Zoledronsku kiselinu ne treba koristiti u toku trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da ne planiraju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mlijeko. Zoledronska kiselina je kontraindikovana kod žena koje doje (vidjeti odjeljak 4.3).

Fertilitet

Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline su procjenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji. Došlo je do pretjeranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima od strane jedinjenja, i dovodi do hipokalcijemije u periodu okota, kao klasni efekat bisfosofonata, distocije i ranog završavanja studije. Dodatno su ovi podaci odredili definitivno dejstvo zoledronske kiseline na fertilitet ljudi.

Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost, mogu imati uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili korišćenja mašina. Zbog toga je neophodno biti oprezan kada se zoledronska kiselina koristi u isto vrijeme tokom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

U okviru tri dana od primjene zoledronske kiseline, često je prijavljivana reakcija akutne faze, sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor, artralgiju, mialgiju, ukočenosti i artritis sa posljedičnim otokom zglobova; ovi simptomi obično nestaju tokom narednih nekoliko dana (vidjeti opis izabranih neželjenih reakcija).

Navedeni su važni identifikovani rizici pri primjeni zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama:

oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija akutne faze, hipokalcijemija, atrijalna fibrilacija, anafilaksa, intersticijalna bolest pluća. Učestalost za svaki određeni rizik je prikazana u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija i postmarketinških izveštaja, i prate uglavnom hroničnu terapiju zoledronskom kiselinom u dozi od 4 mg:

Tabela 1

Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, počevši od najčešćih, koristeći sljedeću konvenciju:

veoma česte (≥l/10), česte (≥l/100, <1/10), povremene (≥l/l000, <1/100), rijetke (≥l/10000, <1/1000), veoma rijetke (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Česte:	anemija
Povremene:	trombocitopenija, leukopenija
Rijetke:	pancitopenija
Imunološki poremećaji
Povremene:	reakcija preosjetljivosti
Rijetke:	angioneurotski edem
Psihijatrijski poremećaji
Povremene:	anksioznost, poremećaj spavanja
Rijetke:	konfuzija
Poremećaji nervnog sistema
Česte:	glavobolja
Povremene:	vrtoglavica, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija, hiperestezija, tremor, somnolencija
Veoma rijetke:	konvulzije, hipoestezija i tetanija (posljedica hipokalcijemije)
Poremećaji na nivou oka
Česte:	konjunktivitis
Povremene:	zamagljen vid, skleritis i orbitalna inflamacija
Rijetke:	uveitis
Veoma rijetke:	episkleritis
Srčani poremećaji
Povremene:	hipertenzija, hipotenzija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija koja vodi u sinkopu ili cirkulatorni kolaps
Rijetke:	bradikardija, srčana aritmija (posljedica hipokalcijemije)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremene:	dispnea, kašalj, bronhokonstrikcija
Rijetke:	intersticijalna bolest pluća
Gastrointestinalni poremećaji
Česte:	mučnina, povraćanje, smanjen apetit
Povremene:	dijareja, konstipacija, abdominalni bol, dispepsija, stomatitis, suvoća usta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremene:	svrab, osip (uključujući eritematozni i makulozni osip), pojačano znojenje
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Česte:	bol u kostima, mialgija, artralgija, opšti bol
Povremene:	grčevi u mišićima, osteonekroza vilice
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Česte:	poremećaj funkcije bubrega
Povremene:	akutna bubrežna insuficijencija, hematurija, proteinurija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Česte:	groznica, sindrom sličan gripu (uključujući zamor, ukočenost, slabost i nalete vrućine)
Povremene:	astenija, periferni edem, reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući bol, iritaciju, otok, induraciju), bol u grudima, porast tjelesne mase, anafilaktička reakcija/šok, urtikarija
Rijetke:	artritis i otok zglobova kao simptom reakcije akutne faze
Ispitivanja
Veoma česte:	hipofosfatemija
Česte:	porast nivoa kreatinina i ureje u krvi, hipokalcijemija
Povremene:	hipomagnezijemija, hipokalijemija
Rijetke:	hiperkalijemija, hipernatrijemija

Opis izabranih neželjenih reakcija

Poremećaj bubrežne funkcije

Zoledronska kiselina je povezana sa prijavama bubrežne disfunkcije. Pri analizi bezbjednosnih podataka porijeklom iz ispitivanja primjene zoledronske kiseline u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, može se zaključiti da je učestalost oštećenja renalne funkcije, neželjene reakcije za koju se sumnja da je povezana sa primjenom zoledronske kiseline, bila kao što slijedi: kod multiplog mijeloma (3,2%), kod karcinoma prostate (3,1%), kod karcinoma dojke (4,3%), kod tumora pluća i drugih solidnih tumora (3,2%).

Faktori koji mogu da povećaju potencijalno pogoršanje bubrežne funkcije uključuju: dehidrataciju, prethodno postojeće bubrežno oštećenje, višestruku terapiju zoledronskom kiselinom ili drugim bisfosfonatima, kao i istovremenu primjenu nefrotoksičnih ljekova ili davanje lijeka kroz infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je preporučeno. Pogoršanje bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize su prijavljeni kod pacijenata poslije početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline (vidjeti odjeljak 4.4).

Osteonekroza vilice

Slučajevi osteonekroze (primarno vilice) prijavljeni su, prije svega kod pacijenata sa karcinomom koji su liječeni ljekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina prijava se odnosi na pacijente sa karcinomom nakon vađenja zuba ili druge oralne hirurgije. Osteonekroza vilice ima višestruke dokumentovane faktore rizika uključujući dijagnozu karcinoma, terapiju koja se primjenjuje istovremeno (npr. hemoterapiju, radioterapiju, kortikosteroide) i komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcije, postojeće bolesti usta). Iako nije utvrđena uzročna veza, preporuka je da se izbjegava oralna hirurgija pošto oporavak može biti produžen (vidjeti odjeljak 4.4).

Atrijalna fibrilacija

U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji kojom je procijenjena efikasnost i bezbjednost primjene 5 mg zoledronske kiseline primjenjivane jednom godišnje nasuprot placebu u terapiji postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Nesrazmjera uočena u ovom ispitivanju nije bila uočena u drugim kliničkim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom, uključujući ona u kojima je kod onkoloških pacijenata primjenjivano 4 mg zoledronske kiseline svake 3-4 nedjelje. Mehanizam koji stoji u pozadini povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova neželjena reakcija na lijek sastoji se od grupe simptoma koji uključuju groznicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju, artralgiju i artritis sa posljedičnim otokom zglobova. Vrijeme početka je ≤3 dana poslije infuzije zoledronske kiseline, i ova reakcija se takođe opisuje kao simptomi ’’slični gripu’’ ili simptomi ’’poslije doze’’.

Atipični prelomi butne kosti

Tokom postmarketinškog perioda prijavljene su sljedeće neželjene reakcije (učestalost rijetka): atipični subtrohanterični i dijafizalni prelomi butne kosti (klasna neželjena reakcija bisfosfonata).

Neželjene reakcije povezane sa hipokalcijemijom

Hipokalcijemija je važan identifikovani rizik kod primjene zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda kliničkih ispitivanja i prijavljenih post-marketinških slučajeva, postoji dovoljno dokaza koji potvrđuju vezu između terapije zoledronskom kiselinom, hipokalcijemije, i sekundarnog razvoja srčanih aritmija. Osim toga, postoje dokazi o povezanosti hipokalcijemije i sekundarnih neuroloških događaja prijavljenih u ovim slučajevima, uključujući: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju (vidjeti odjeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem zoledronskom kiselinom je ograničeno. Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline. Pacijente koji su primili doze više od preporučenih (vidjeti odjeljak 4.2), treba pažljivo kontrolisati pošto su uočeni poremećaji bubrežne funkcije (uključujući bubrežnu insuficijenciju) i poremećaji koncentracije serumskih elektrolita (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcijemije, treba primijeniti infuziju kalcijum glukonata kada je klinički indikovano.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi u terapiji bolesti kostiju, bisfosofonati

ATC kod: M05BA08

Zoledronska kiselina pripada klasi bisfosfonata i djeluje prvenstveno na kosti. Ona je inhibitor osteoklastne resorpcije kostiju.

Selektivno dejstvo bisfosfonata na kost se zasniva na njihovom visokom afinitetu za mineralizovanu kost, ali tačan molekularni mehanizam koji dovodi do inhibicije osteoklastne aktivnosti još uvijek je nejasan. U dugotrajnim ispitivanjima sprovedenim na životinjama, zoledronska kiselina inhibira resorpciju kostiju bez neželjenih dejstava na oblik, mineralizaciju ili mehanička svojstva kostiju.

Osim što je moćan inhibitor resorpcije kostiju, zoledronska kiselina takođe posjeduje nekoliko antitumorskih svojstava koja mogu da doprinesu njenoj opštoj efikasnosti u liječenju metastatskih bolesti kostiju. U pretkliničkim ispitivanjima pokazana su sljedeća svojstva:

• In vivo: Inhibicija osteoklastne resorpcije kostiju, koja mijenja mikrookruženje kostne srži, čineći je manje pogodnom za rast tumorskih ćelija, antiangiogenu aktivnost i analgetsku aktivnost.
• In vitro: Inhibicija osteoblastne proliferacije, direktna citostatska i pro-apoptozna aktivnost na tumorske ćelije, sinergistički citostatski efekat sa drugim antikancerskim ljekovima, antiadheziona/invazivna aktivnost.

Rezultati kliničkih ispitivanja u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetima koji zahvataju kosti

Prva randomizovana, dvostruko-slijepa, placebo-kontrolisana studija poredila je 4 mg zoledronske kiseline sa placebom u prevenciji komplikacija vezanih za kosti kod pacijenata sa karcinomom prostate. Zoledronska kiselina u dozi od 4 mg značajno je smanjila procenat pacijenata koji su imali najmanje jednu komplikaciju vezanu za kosti, produžila je srednje vrijeme do prve komplikacije vezane za kosti za > 5 mjeseci, i smanjila godišnju incidencu događaja po pacijentu – stopa skeletnog morbiditeta. Analiza višestrukih događaja pokazala je 36% smanjenja rizika od razvoja komplikacija vezanih za kosti u grupi koja je primala 4 mg zoledronske kiseline u poređenju sa placebom. Pacijenti koji su primali 4 mg zoledronske kiseline prijavili su manji porast intenziteta bola od onih na placebu, a razlike su postale značajne u 3., 9., 21. i 24. mjesecu. Manji broj pacijenata, koji su dobijali 4 mg zoledronske kiseline, imalo je patološke frakture. Efekti terapije bili su manje izraženi kod pacijenata sa blastnim lezijama. Rezultati efikasnosti dati su u

Pojedinačne i višestruke infuzije u trajanju od 5 i 15 minuta sa 2, 4, 8 i 16 mg zoledronske kiseline kod 64 pacijenta sa metastazama na kostima dale su sljedeće farmakokinetičke podatke, za koje je ustanovljeno da nisu dozno zavisni.

Nakon početka primjene infuzije zoledronske kiseline, koncentracija lijeka u plazmi se naglo povećala, dostižući svoj maksimum na kraju infuzije, nakon čega je uslijedio nagli pad do < 10% od maksimuma poslije 4 sata i < 1% od maksimuma poslije 24 sata, sa narednim produženim periodom veoma niskih koncentracija koje nisu prelazile 0,1% od maksimuma prije druge infuzije lijeka 28. dana.

Intravenski primijenjena zoledronska kiselina je eliminisana procesom koji ima tri faze: brzi dvofazni nestanak iz sistemske cirkulacije, sa poluvremenom eliminacije od t1/2α 0,24 i t1/2β 1,87 sati, nakon čega slijedi faza duge eliminacije sa terminalnim poluvremenom eliminacije od t1/2γ 146 sati. Nije bilo akumulacije zoledronske kiseline u plazmi poslije višestrukih doza lijeka davanih svakih 28 dana. Zoledronska kiselina se nije metabolisala i izlučena je nepromijenjena putem bubrega. Tokom prvih 24 sata, 39 ± 16% od primijenjene doze je nađeno u urinu, dok je ostatak uglavnom ostao vezan za koštano tkivo. Iz koštanog tkiva lijek je oslobođen veoma sporo nazad u sistemsku cirkulaciju i izlučen putem bubrega. Ukupan klirens u organizmu iznosi 5,04 ± 2,5 l/h, nezavisno od doze, i bez obzira na pol, starost, rasu i tjelesnu težinu. Povećanje vremena trajanja infuzije od 5 do 15 minuta izazvalo je 30% smanjenja koncentracije zoledronske kiseline na kraju infuzije, ali nije imalo efekta na površinu ispod krive (PIK) plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme.

Varijabilnost među pacijentima u farmakokinetičkim parametrima za zoledronsku kiselinu je bila velika, što je primijećeno i kod ostalih bisfosfanata.

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za pacijente sa hiperkalcijemijom ili sa insuficijencijom jetre koji su koristili zoledronsku kiselinu. Zoledronska kiselina ne inhibira humane P450 enzime in vitro, ne podliježe biotransformaciji, a u studijama na životinjama je < 3% primijenjene doze nađeno u fecesu, što govori da funkcija jetra nema značajnu ulogu u farmakokinetici zoledronske kiseline.

Bubrežni klirens zoledronske kiseline povezan je sa klirensom kreatinina, tako što bubrežni klirens predstavlja 75 ± 33% klirensa kreatinina, čija je srednja vrijednost od 84 ± 29 ml/min (opseg od 22 do 143 ml/min) kod 64 ispitivana pacijenta sa karcinomom. Populaciona analiza pokazala je da bi kod pacijenta sa klirensom kreatinina od 20 ml/min (težak bubrežni poremećaj), ili 50 ml/min (umjereni bubrežni poremećaj), odgovarajući predviđeni klirens zoledronske kiseline iznosio 37% , odnosno 72%, u odnosu na pacijenta koji ima klirens kreatinina od 84 ml/min. Rasploživi su samo ograničeni farmakokinetski podaci za pacijente sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 30 ml/min).

U in vitro ispitivanju zoledronska kiselina pokazuje nizak afinitet za ćelijske komponente krvi sa srednjom vrijednošću odnosa koncentracije u krvi i plazmi 0,59 u opsegu koncentracija od 30 ng/ml do 5000 ng/ml. Vezivanje za proteine plazme je malo, sa nevezanom frakcijom u rasponu od 60% sa 22 ng/ml do 77% sa 2000 ng/ml zoledronske kiseline.

Posebne populacije pacijenata

Pedijatrijska populacija

Ograničeni farmakokinetički podaci kod djece sa teškim oblikom osteogenesis imperfecta ukazuju da je farmakokinetika zoledronske kiseline kod djece uzrasta od 3 do 17 godina slična farmakokinetici kod odraslih, pri sličnom rasponu doze u mg/kg. Izgleda da uzrast, tjelesna težina, pol i klirens kreatinina nemaju efekte na sistemsku izloženost zoledronskoj kiselini.

Akutna toksičnost

Najviša neletalna pojedinačna intravenska doza bila je 10 mg/kg tjelesne mase kod miševa i 0,6 mg/kg kod pacova.

Subhronična i hronična toksičnost

Zoledronska kiselina se dobro podnosila kad se davala supkutano pacovima i intravenski psima u dozama do 0,02 mg/kg dnevno tokom 4 nedjelje. Primjena doza od 0,001 mg/kg/dnevno supkutano kod pacova i 0,005 mg/kg kod pasa intravenski na svake 2-3 nedjelje u trajanju do 52 nedjelje, takođe je bilo dobro podnošeno.

Najčešći nalaz u ispitivanjima sa ponovljenim doziranjem sastojao se od povećane primarne spongioze na metafizama dugih kostiju kod životinja koje rastu, prilikom primjene skoro svih doza i predstavlja nalaz koji reflektuje farmakološku antiresorpcijsku aktivnost jedinjenja.

U dugotrajnim ispitivanjima ponavljanih parenteralnih doza na životinjama uočene su uske granice bezbjednosti vezane za djelovanje na bubrege, ali kumulativno, nivoi na kojima nisu uočene neželjene reakcije (NOAELs) u ispitivanjima primjene pojedinačnih doza (1,6 mg/kg), kao i višestrukih doza u periodu od najduže jednog mjeseca (0,06-0,6 mg/kg/dan) nisu ukazali na mogući uticaj na bubrege pri dozama ekvivalentnim ili većim od najviše terapijske doze namijenjene za primjenu kod ljudi. Dugotrajna primjena ponavljenih doza ekvivalentnih sa najvišim dozama zoledronske kiseline namijenjenim za primjenu kod ljudi izazvala je toksikološke efekte na drugim organima, uključujući gastrointestinalni trakt, jetru, slezinu i pluća, kao i na mjestima primjene intravenske injekcije.

Reproduktivna toksičnost

Zoledronska kiselina bila je teratogena kod pacova pri supkutanim dozama ≥ 0,2 mg/kg. Mada nije bila zabilježena teratogenost ili fetotoksičnost kod kunića, utvrđeno je toksično djelovanje na samu gravidnu životinju. Distocija je zapažena kod pacova pri primjeni najmanje ispitivane doze (0,01 mg/kg tjelesne težine).

Mutagenost i kancerogeni potencijal

Zoledronska kiselina nije ispoljila mutagenost u sprovedenim testovima mutageneze, a testiranje kancerogenosti nije dalo nikakvih dokaza o kancerogenom potencijalu.

Manitol;

Natrijum citrat;

Voda za injekcije.

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, koncentrat zoledronske kiseline se mora razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Koncentrat zoledronske kiseline se ne smije miješati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor i treba ga primjenjivati samostalno, putem odvojenog infuzionog sistema.

3 godine.

Nakon rekonstituisanja lijek treba odmah upotrebiti.

Nemojte koristiti lijek poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljnjem pakovanju. Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog mjeseca.

Nakon razblaženja: Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor za infuziju treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe odgovoran je korisnik i normalno ne smije biti duže od 24 h na temperaturi od 2°C-8C. Rashlađeni rastvor treba da dostigne sobnu temperaturu prije davanja.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja razblaženog rastvora za infuziju, vidjeti odjeljak 6.3.

Pakovanje koncentrata za rastvor za infuziju zoledronske kiseline od 4 mg/5 ml sadrži 1 bočicu.

Bočica: 5 ml, bezbojna plastična bočica, zatvorena halobutilnim čepom obloženim flourpolimerom, aluminijumskim prstenom i flip-off poklopcem.

Prije primjene, 5 ml koncentrata iz jedne bočice ili potrebna količina koncentrata koja se izvuče iz bočice, se dalje razblažuje sa 100 ml rastvora za infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze).

Dodatne informacije o primjeni zoledronske kiseline, uključujući način pripreme redukovanih doza, je naveden u odjeljku 4.2.

Infuzija se mora pripremati pod aseptičnim uslovima. Samo za jednokratnu upotrebu.

Treba koristiti samo bistar rastvor bez prisutnih čestica i promjene boje.

Zdravstvenim radnicima se savjetuje da ne uklanjaju ovaj lijek putem kanalizacije.

Odlaganje materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka se obavlja u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca u lijeku Zoledronic Acid Hospira je zoledronska kiselina, koja pripada grupi ljekova koji se nazivaju bisfosfonati. Zoledronska kiselina djeluje tako što se vezuje za kosti i usporava brzinu promjene na kostima. Koristi se za:

• Sprječavanje komplikacija na kostima, npr. preloma, kod odraslih pacijenata sa metastazama u kostima (širenje karcinoma sa primarnog mjesta na kosti).
• Smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi kod odraslih pacijenata u slučajevima gdje je ona previsoka zbog prisustva tumora. Tumori mogu da ubrzaju normalne promjene na kostima na takav način da se oslobađanje kalcijuma iz kostiju povećava. Ovo stanje je poznato kao hiperkalcijemija izazvana tumorom.

Pažljivo se pridržavajte uputstava koja Vam je dao ljekar.

Vaš ljekar će sprovesti analize Vaše krvi prije početka liječenja lijekom Zoledronic Acid Hospira i u redovnim vremenskim intervalima će provjeravati Vaš odgovor na liječenje.

Lijek Zoledronic Acid Hospira ne smijete koristiti:

-ako dojite

-ako ste alergični (preosjetljivi) na zoledronsku kiselinu, na druge bisfosfonate (grupa supstanci kojoj pripada Zoledronic Acid Hospira) ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu lijeka Zoledronic Acid Hospira (vidjeti odjeljak 6).

Kada uzimate lijek Zoledronic Acid Hospira posebno vodite računa:

Prije nego što počnete da primate lijek Zoledronic Acid Hospira recite svom ljekaru:

- Ako imate ili ste imali problema sa bubrezima

Smanjeni nivo kalcijuma u krvi (hipokalcijemija) koji ponekad dovodi do grčeva u mišićima, suva koža i osjećaj peckanja prijavljeni su kod pacijenata na terapiji zolendronskom kiselinom. Nepravilan rad srca (srčana aritmija), konvulzije, spazam i grčevi (tetanija) su prijavljeni kao posljedica teške hipokalcijemije. U nekim slučajevima hipokalcijemija može biti opasna po život. Ako se nešto od gore navedenog odnosi na Vas, odmah obavijestite svog ljekara. Ako već imate hipokalcijemiju, mora biti korigovana prije uvođenja lijeka Zoledronic Acid Hospira u terapiju. Biće Vam dati adekvatni suplementi kalcijuma i vitamina D.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ako uzimate ili ste do nedavno uzimali neke druge ljekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez recepta. Naročito je važno da kažete Vašem ljekaru ukoliko takođe uzimate:

- aminoglikozide (vrsta ljekova za liječenje teških infekcija), kalcitonin (vrsta ljekova koji se koriste za liječenje postmenopauzalne osteoporoze i hiperkalcijemije), diuretike Henleove petlje (vrsta ljekova koji se koriste za liječenje povišenog krvnog pritiska ili edema) ili druge ljekove koji dovode do smanjenja nivoa kalcijuma budući da njihovo istovremeno uzimanje sa bisfosfonatima može previše sniziti nivo kalcijuma u krvi

-talidomid (lijek koji se koristi u liječenju određenih vrsta karcinoma krvi koji zahvataju kost) ili bilo koje druge ljekove koji mogu oštetiti Vaše bubrege

-bilo koje druge ljekove koji takođe sadrže zoledronsku kiselinu i koji se koriste u liječenju osteoporoze i drugih nemalignih oboljenja kostiju (npr. aklasta), ili bilo koji drugi bisfosfonat, s obzirom da su efekti kombinacije ovih ljekova sa lijekom Zoledronic Acid Hospira nepoznati

-anti-angiogene ljekove (koriste se u liječenju karcinoma), s obzirom da je kombinovana primjena ovih ljekova sa lijekom Zoledronic Acid Hospira povezana sa povećenim rizikom od osteonekroze vilice.

Pacijenti starosti 65 godina i stariji

Lijek Zoledronic Acid Hospira se može davati osobama starosti 65 godina i starijima. Nema dokaza koji bi ukazali da je potrebna bilo kakva dodatna predostrožnost.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Zoledronic Acid Hospira se ne preporučuje za upotrebu kod adolescenata i djece mlađih od 18 godina.

Uzimanje lijeka Zoledronic Acid Hospira sa hranom ili pićima

Nije primjenljivo.

Primjena lijeka Zoledronic Acid Hospira u periodu trudnoće i dojenja

Lijek Zoledronic acid Hospira ne biste trebali da primate ako ste trudni. Recite svom ljekaru ako ste trudni ili mislite da ste trudni.

Ne smijete da primate lijek Zoledronic Acid Hospira ako dojite.

Potražite savjet od svog ljekara prije nego što uzmete bilo koji lijek dok ste trudni ili dojite.

Uticaj lijeka Zoledronic Acid Hospira na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Veoma rijetko prijavljeni su slučajevi pospanosti i uspavanosti povezani sa primjenom lijeka Zoledronic Acid Hospira. Zato bi trebalo da budete oprezni kad vozite, kad koristite mašine ili obavljate druge poslove za koje je potrebna Vaša puna pažnja.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Zoledronic Acid Hospira

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da praktično ne sadrži natrijum.

- Lijek Zoledronic Acid Hospira treba da primjenjuju zdravstveni radnici koji su edukovani o načinu intravenske upotrebe bisfosofonata, tj. kroz venu.

- Vaš ljekar će Vam preporučiti da pijete dovoljno vode prije svake terapije kako biste spriječili pojavu dehidratacije.

-Pažljivo slijedite sva uputstva koje Vam daje ljekar, medicinska sestra ili farmaceut.

Koliko se daje lijek Zoledronic Acid Hospira

- Uobičajena pojedinačna doza je 4 mg.

- Ako imate problema sa bubrezima, Vaš ljekar može da Vam da manju dozu u zavisnosti od težine Vašeg problema sa bubrezima.

Koliko često ćete dobijati lijek Zoledronic Acid Hospira

- Ako ste na terapiji zbog prevencije komplikacija na kostima zbog metastaza u kostima, dobijaćete jednu infuziju lijeka Zoledronic Acid Hospira svake 3 do 4 nedjelje.

- Ako ste na terapiji radi smanjenja količine kalcijuma u Vašoj krvi, dobićete obično samo jednu infuziju lijeka Zoledronic Acid Hospira.

Kako se daje lijek Zoledronic Acid Hospira

- Lijek Zoledronic Acid Hospira se obično daje ukapavanjem (kao infuzija) u venu što treba da traje najmanje 15 minuta i treba ga davati kao poseban intravenski rastvor u odvojenom infuzionom sistemu.

Pacijentima čiji nivo kalcijuma u krvi nije previsok biće takođe propisano da svakodnevno uzimaju kalcijum i vitamin D.

Primjena kod djece

Lijek je namijenjen za odrasle.

Ako ste uzeli više lijeka Zoledronic Acid Hospira nego što je trebalo

Ako ste primili doze koje su više od preporučenih, Vaš ljekar Vas mora pažljivo kontrolisati. To je zato što može da Vam se pojavi poremećaj serumskih elektrolita (npr. nenormalni nivoi kalcijuma, fosfora i magnezijuma) i/ili promjene u bubrežnoj funkciji, uključujući teško oštećenje bubrega. Ako Vam nivo kalcijuma padne prenisko, možda će morati da Vam se daje dopunski kalcijum putem infuzije.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Zoledronic Acid Hospira

Nije primjenljivo.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Zoledronic Acid Hospira

Nije primjenljivo.

Kao i svi ljekovi, i lijek Zoledronic Acid Hospira može dovesti do neželjenih dejstava, mada se ona ne javljaju kod svih pacijenata. Najčešća neželjena dejstava su obično blaga i vjerovatno će nestati nakon kratkog vremenskog perioda.

Učestalost mogućih neželjenih dejstava navedenih niže u tekstu je definisana prema sljedećoj konvenciji:

-Veoma često: javlja se kod više od 1 na 10 pacijenata

-Često: javlja se kod 1 do 10 na 100 pacijenata

-Povremeno: javlja se kod 1 do 10 na 1000 pacijenata

-Rijetko: javlja se kod 1 do 10 na 10000 pacijenata

-Veoma rijetko: javlja se kod manje od 1 na 10000 pacijenata

-Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka

Što prije obavijestite svog ljekara o bilo kojem navedenom neželjenom dejstvu:

Često:

-Teško oštećenje bubrega (uobičajeno ga određuje ljekar putem određenih analiza krvi).

-Nizak nivo kalcijuma u krvi.

Povremeno:

-Bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje i ranice u ustima, trnjenje ili osjećaj ”teške vilice” ili ispadanje zuba. Ovo mogu biti znaci oštećenja kosti u vilici (osteonekroza). Odmah obavijestite Vašeg ljekara ili zubara, ako Vam se pojave ovakvi simptomi

-Nepravilan srčani ritam (atrijalna fibrilacija) je zabilježena kod pacijentkinja koje su primale zoledronsku kiselinu zbog postmenopauzalne osteoporoze. Trenutno je nejasno da li zoledronska kiselina izaziva nepravilan srčani ritam, ali treba da prijavite ljekaru ako osjetite ovakve simptome nakon primanja zoledronske kiseline

-Teška reakcija preosjetljivosti: gubitak daha, oticanje uglavnom lica i grla.

Rijetko:

• Kao posljedica niskog nivoa kalcijuma: nepravilan rad srca (srčana aritmija; posljedica hipokalcijemije).

Veoma rijetko:

• Kao posljedica niskog nivoa kalcijuma: iznenadni napadi, ukočenost, tetanija (posljedica hipokalcijemije).

Recite što prije Vašem ljekaru za bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Veoma često:

• Nizak nivo fosfata u krvi.

Često:

-Glavobolja i sindrom sličan gripu kojeg čine groznica, zamor, slabost, pospanost, osjećaj hladnoće (jeza) i bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U većini slučajeva nije potrebno specifično liječenje, a simptomi se povlače nakon kraćeg vremena (nekoliko sati ili dana)

-Gastrointestinalne reakcije kao što su mučnina i povraćanje, kao i gubitak apetita

-Konjunktivitis

-Nizak nivo crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Povremeno:

-Reakcije preosjetljivosti

-Nizak krvni pritisak

-Bol u grudima

-Reakcije na koži (crvenilo i oticanje) na mjestu infuzije, osip, svrab.

-Visok krvni pritisak, nedostatak daha, vrtoglavica, anksioznost, poremećaj spavanja, poremećaj ukusa, drhtanje, bockanje ili trnjenje u šakama ili stopalima, proliv, zatvor, bol u stomaku, suva usta

-Nizak broj bijelih krvnih zrnaca i krvnih pločica

-Nizak nivo magnezijuma i kalijuma u krvi. Vaš ljekar će to pratiti i preduzeti sve neophodne mjere

-Porast tjelesne težine

-Pojačano znojenje

-Nesanica

-Zamućenje vida, suzenje oka, osjetljivost oka na svjetlost

-Iznenadan osjećaj hladnoće sa nesvjesticom, mlitavošću ili kolapsom

-Tegobe pri disanju sa zviždanjem u grudima ili kašljem

-Koprivnjača.

Rijetko:

-Usporen rad srca

-Konfuzija

-Rijetko se mogu javiti neobični prelomi butne kosti, posebno kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji zbog osteoporoze. Obratite se svom ljekaru ako osjetite bol, slabost ili nelagodnost u butini, kuku ili preponi jer ovo mogu biti rani znaci moguće frakture butne kosti

-Intersticijalna bolest pluća (zapaljenje jednog dijela tkiva u plućima)

-Simptomi slični gripu uključujući artritis i otok zgloba

-Bolno crvenilo i/ili oticanje oka.

Veoma rijetko:

-Nesvjestica zbog niskog krvnog pritiska

-Teški bolovi u kostima, zglobovima i/ili mišićima, povremeno onesposobljavajući.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Rok upotrebe

3 godine

Čuvanje

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Vaš ljekar, medicinska sestra ili farmaceut znaju kako na pravilan način da čuvaju lijek Zoledronic Acid Hospira.

Šta sadrži lijek Zoledronic Acid Hospira

Aktivna supstanca lijeka Zoledronic Acid Hospira je zoledronska kiselina.

Jedna bočica sa 5 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 4 mg zoledronske kiseline u obliku monohidrata.

Pomoćne supstance su: manitol, natrijum citrat, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Zoledronic Acid Hospira i sadržaj pakovanja

Lijek Zoledronic Acid Hospira je dostupan u bočici u obliku koncentrata tečnosti (koja se naziva ″koncentrat za rastvor za infuziju″ ili ″sterilni koncentrat″).

Jedna bočica sadrži 4 mg zoledronske kiseline.

U pakovanju se nalazi jedna bočica.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Hospira Enterprises B.V., Randstad 22-11, 1316 BN Almere, Holandija

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2014.

Režim izdavanja lijeka

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole

ZOLEDRONIC ACID HOSPIRA®, koncentrat za rastvor za infuziju, 4mg/5ml, bočica, 1x5ml:

2030/14/419 – 1278 od 28.10.2014. godine

Informacije koje su namijenjene isključivo zdravstvenim radnicima

Terapijske indikacije

• Prevencija komplikacija na kostima (patološke frakture, kompresija kičme, zračenje ili operacija kostiju ili tumorom izazvana hiperkalcijemija) kod odraslih pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti.
• Terapija odraslih pacijenata sa hiperkalcijemijom usljed malignih bolesti (TIH).

Doziranje i način primjene

Zoledronsku kiselinu može propisati i davati pacijentima samo ljekar sa iskustvom u primjeni intravenskih bisfosfonata.

Primjena

Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti

Odrasli i stariji pacijenti

Za prevenciju komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti preporučuje se doza od 4 mg zoledronske kiseline svake 3 do 4 nedjelje.

Pacijenti treba, takođe, svakodnevno da dobijaju oralno 500 mg suplemenata kalcijuma i 400 i.j. vitamina D.

Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 mjeseca.

Terapija hiperkalcijemije kod malignih bolesti

Odrasli i stariji pacijenti

Preporučena doza u hiperkalcijemiji (albuminom korigovan serumski kalcijum ≥ 12,0 mg/dl ili 3,0 mmol/l) je pojedinačna doza od 4 mg zoledronske kiseline.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Hiperkalcijemija usljed malignih oboljenja:

Kod pacijenata sa hiperkalcijemijom usljed malignih oboljenja, a koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega, zoledronska kiselina se može uvesti u terapiju tek poslije procjene odnosa koristi i rizika od terapije. U kliničkim ispitivanjima lijek nisu dobijali pacijenti sa koncentracijom kreatinina u serumu 400 mikromol/l ili 4,5 mg/dl. Kod pacijenata sa hiperkalcijemijom usljed malignih oboljenja i kod onih kod kojih je koncentracija kreatinina u serumu < 400 mikromol/1 ili < 4,5 mg/dl, nije neophodno podešavanje doze.

Prevencija komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti:

Kada se zoledronska kiselina uvodi u terapiju kod pacijenata sa multiplim mijelomom ili metastatskim lezijama na kostima porijeklom od solidnih tumora, neophodno je odrediti nivoe kreatinina u serumu i klirens kreatinina (CLCr). CLCr se izračunava na osnovu nivoa kreatinina u serumu pomoću Cockcroft-Gault formule. Zoledronska kiselina se ne preporučuje pacijentima kod kojih je prije započinjanja terapije bilo prisutno teško oštećenje bubrega, definisano za ovu populaciju pacijenata kao CLCr 30 ml/min. Iz kliničkih ispitivanja sa zoledronskom kiselinom bili su isključeni pacijenti sa serumskim kreatininom 265 mikromol/l ili 3,0 mg/dl.

Kod pacijenata sa metastazama na kostima, kod kojih je prije započinjanja terapije utvrđeno blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije, definisano za ovu populaciju pacijenata kao CLCr 30-60 ml/min, preporučuju se sljedeće doze zoledronske kiseline:

Početne vrijednosti klirensa kreatinina (ml/min)	Preporučene doze zoledronske kiseline
60	4,0 mg zoledronske kiseline

*Doze se računaju u odnosu na ciljne vrijednosti PIK od 0,66 (mg•h/l) (CLCr = 75 ml/min). Očekuje se da će redukovane doze lijeka kod pacijenata sa oštećenjem bubrega postići isti PIK kao kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 75 ml/min.

Nakon započinjanja terapije, kreatinin u serumu treba da se određuje prije svake doze zoledronske kiseline i liječenje treba obustaviti ako se bubrežna funkcija pogorša. U kliničkim ispitivanjima, pogoršanje bubrežne funkcije je definisano na sljedeći način:

• za pacijente sa normalnim početnim koncentracijama kreatinina u serumu (1,4 mg/dl ili < 124 mikromol/1), porast od 0,5 mg/dl ili 44 mikromol/1;
• za pacijente sa abnormalnom početnom koncentracijom kreatinina u serumu (1,4 mg/dl ili > 124 mikromol/1), porast od 1,0 mg/dl ili 88 mikromol/1.

U kliničkim studijama, liječenje zoledronskom kiselinom je bilo nastavljeno samo kada su se vrijednosti kreatinina vratile unutar 10% od njegove početne vrijednosti. Liječenje zoledronskom kiselinom treba nastaviti sa istom dozom s kojom je i prekinuto.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene zoledronske kiseline kod djece uzrasta od 1 do 17 godina nisu utvrđene.

Trenutno raspoloživi podaci o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji su opisani u odjeljku 2 “Primjena kod djece i adolescenata”, ali se na osnovu njih ne mogu dati preporuke o doziranju lijeka u ovoj populaciji.

Način primjene

Intravenska upotreba.

Koncentrat za rastvor za infuziju zoledronske kiseline od 4 mg, dalje se razblažuje sa 100 ml, i daje kao jednokratna intravenska infuzija u trajanju od najmanje 15 minuta.

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučuju se redukovane doze zoledronske kiseline.

Uputstva za pripremanje redukovanih doza zoledronske kiseline

Izvucite potrebnu količinu koncentrata, na sljedeći način:

4,4 ml za dozu od 3,5 mg

4,1 ml za dozu od 3,3 mg

3,8 ml za dozu od 3,0 mg

Izvučenu količinu koncentrata treba dalje razblažiti sa 100 ml sterilnog rastvora 0,9% NaCl ili s istom količinom 5% rastvora glukoze. Ovako pripremljenu dozu lijeka treba primijeniti odjednom, u intravenskoj infuziji koja ne smije trajati manje od 15 minuta.

Koncentrat zoledronske kiseline se ne smije miješati sa infuzionim rastvorima koji sadrže kalcijum ili druge dvovalentne katjone kao što je laktatni Ringerov rastvor, i treba da se daje kao jednokratna intravenska infuzija u posebnoj infuzionoj liniji.

Pacijenti moraju biti dobro hidrirani prije i nakon primjene zoledronske kiseline.

Kontraindikacije

•Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge bisfosfonate ili na bilo koju pomoćnu supstancu lijeka Zoledronic Acid Hospira

•Dojenje

Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Opšta

Prije primjene zoledronske kiseline pacijente treba procijeniti kako bi se utvrdilo da li su odgovarajuće hidrirani.

Treba izbjegavati preveliki unos tečnosti kod pacijenata kod kojih postoji rizik od srčane insuficijencije.

Nakon započinjanja terapije zoledronskom kiselinom treba pažljivo kontrolisati standardne metaboličke parametre povezane sa hiperkalcijemijom, kao što su: nivoi kalcijuma, fosfata i magnezijuma u serumu. Ako se pojave hipokalcijemija, hipofosfatemija ili hipomagnezijemija, može biti neophodna kratkotrajna terapija nadoknade (suplementna terapija). Pacijenti sa neliječenom hiperkalcijemijom generalno imaju izvjestan stepen poremećaja bubrežne funkcije, zbog čega je neophodno pažljivo kontrolisati funkciju bubrega.

Pacijenti koji koriste zoledronsku kiselinu ne treba istovremeno da dobijaju ljekove čija je aktivna supstanca zoledronska kiselina ili drugi bisfosfonati, s obzirom da su kombinovani efekti ovih ljekova nepoznati.

Bubrežna insuficijencija

Kod pacijenata sa hiperkalcijemijom usljed malignih oboljenja i dokazanim pogoršanjem funkcije bubrega, neophodno je na odgovarajući način procijeniti da li potencijalna korist od terapije zoledronskom kiselinom nadmašuje mogući rizik.

Prilikom odlučivanja o tome da li prevenciju komplikacija na kostima sprovoditi kod pacijenata sa metastazama na kostima, potrebno je imati u vidu da pojavu terapijskih efekata treba očekivati tek za 2-3 mjeseca.

Primjena zoledronske kiseline je povezana sa slučajevima bubrežne disfunkcije. Faktori kao što su dehidratacija, već postojeće oštećenje bubrega, višestruki ciklusi primjene zoledronske kiseline ili drugih bisfosfonata, kao i upotreba drugih nefrotoksičnih ljekova, mogu još više pogoršati funkciju bubrega. Iako je tada rizik manji, do pogoršanja funkcije bubrega može doći i kada se zoledronska kiselina daje u vremenskom periodu ne kraćem od 15 minuta. Poslije početne ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline zabilježeni su slučajevi pogoršanja bubrežne funkcije, progresije do bubrežne insuficijencije i dijalize. Rjeđe se može javiti porast kreatinina u serumu kod nekih pacijenata kod kojih se zoledronska kiselina hronično primjenjuje u preporučenim dozama za prevenciju komplikacija na kostima.

Nivo kreatinina u serumu potrebno je određivati prije svake doze zoledronske kiseline. Kod pacijenata sa metastazama na kostima, koji imaju blago do umjereno oštećenje bubrega, preporučuje se započeti liječenje nižim dozama zoledronske kiseline. Kod pacijenata koji pokazuju znakove pogoršanja bubrežne funkcije tokom liječenja, terapiju zoledronskom kiselinom treba prekinuti. Terapija zoledronskom kiselinom smije biti nastavljena tek kada se nivo kreatinina u serumu vrati unutar 10% od njegovih početnih vrijednosti. Liječenje zoledronskom kiselinom treba nastaviti sa istom dozom s kojom je i prekinuto.

Uzimajući u obzir potencijalni uticaj zoledronske kiseline na bubrežnu funkciju, manjak kliničkih podataka o bezbjednosti primjene lijeka kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (u kliničkim ispitivanjima to su pacijenti sa hiperkalcijemijom izazvanom tumorom čiji je nivo kreatinina u serumu ≥400 mikromol/1 ili ≥ 4,5 mg/dl kao i pacijenti sa karcinomom i metastazama na kostima, čiji je nivo kreatinina u serumu ≥ 265 mikromol/1 ili ≥ 3,0 mg/dl) na početku liječenja i uzimajući u obzir samo ograničene farmakokinetičke podatke kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega na početku liječenja (klirens kreatinina < 30 ml/min), primjena zoledronske kiseline se ne preporučuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega.

Insuficijencija jetre

Budući da su dostupni samo ograničeni klinički podaci o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre, nema specifičnih preporuka za ovu populaciju pacijenata.

Osteonekroza vilice

Osteonekroza vilice zabilježena je prvenstveno kod pacijenata sa karcinomom koji su bili na terapiji ljekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata su, takođe, primali hemoterapiju i kortikosteroide. Većina opisanih slučajeva bila je povezana sa stomatološkim procedurama poput vađenja zuba. Mnogi su imali znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis.

Pri procjeni svakog pacijenta ponaosob za razvoj osteonekroze vilice, neophodno je uzeti u razmatranje sljedeće faktore rizika:

• Potentnost bisfosfonata (veći rizik nose potentniji bisfosfonati), način primjene (veći je rizik kod parenteralne primjene) i kumulativna doza
• Karcinom, hemoterapija, radioterapija, kortikosteroidi, pušenje
• Stomatološke bolesti u anamnezi, loša oralna higijena, parodontopatija, invazivne stomatološke procedure, loše prijanjajuće proteze.

Prije početka terapije bisfosfonatima kod pacijenata sa propratnim faktorima rizika, treba razmotriti potrebu za stomatološkim pregledom uz obavljanje preventivnih stomatoloških zahvata.

Ukoliko je moguće, dok su na terapiji, ovi pacijenti treba da izbjegavaju invazivne stomatološke procedure. Kod pacijenata kod kojih se razvije osteonekroza vilice dok su na terapiji bisfosfonatima, stomatološka operacija bi mogla da pogorša stanje. Nema raspoloživih podataka koji bi ukazivali na to da prestanak terapije bisfosfonatima smanjuje rizik od osteonekroze vilice kod pacijenata kojima je neophodan stomatološki zahvat. Procjena ljekara treba biti zasnovana na kliničkom statusu svakog pacijenta ponaosob, kao i na procjeni rizika u odnosu na potencijalnu korist.

Mišićno-skeletni bol

U postmarketinškom iskustvu, opisivani su slučajevi teškog i povremeno onesposobljavajućeg bola u kostima, zglobovima, i/ili mišićima kod pacijenata koji su na terapiji zoledronskom kiselinom. Ipak, ovakvi izvještaji su bili rijetki. Vrijeme do pojave simptoma je variralo od jednog dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja. Većina pacijenata je imala olakšanje ovih simptoma poslije prekida liječenja. Kod manje grupe pacijenata simptomi su se ponovo pojavili kada je zoledronska kiselina ili drugi bisfosfonat ponovo uveden u terapiju.

Atipične frakture femura

Prilikom terapije bisfosfonatima prijavljivane su atipične subtrohanterične i dijafizalne frakture femura, prvenstveno kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju za osteoporozu. Ove transverzalne ili kratke dijagonalne frakture se mogu pojaviti bilo gdje na femuru odmah ispod malog trohantera do odmah iznad suprakondilarnog dijela. Ove frakture se javljaju ili u slučaju kada nema traume ili kod minimalne traume i neki pacijenti osjećaju bol u butini ili preponi, koji je često povezan sa radiološkim nalazom stres fraktura, nedjeljama do mjesecima prije nego što se ispolji kompletna fraktura femura. Frakture su obično obostrane, tako da se mora pregledati i femur druge noge kod pacijenata koji su na terapiji bisfosofonatima i koji su imali frakturu vrata femura. Često je prijavljivano sporo zarastanje ovih fraktura. Prekid terapije bisfosofonatima kod pacijenata za koje se sumnja da imaju atipičnu frakturu femura treba razmotriti na osnovu procjene pacijenta, zasnovane na individualnom odnosu korist/rizik.

Tokom terapije bisfosfonatima pacijente treba savjetovati da prijave bilo kakav bol u butini, kuku ili preponi i svaki pacijent kod koga se jave ovi simptomi se mora pregledati zbog nekompletne frakture femura.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da praktično ne sadrži natrijum.

Hipokalcijemija

Hipokalcijemija je prijavljena kod pacijenata liječenih lijekom Zoledronic Acid Hospira. Srčana aritmija kao i neurološki neželjeni događaji (uključujući napade, ukočenost i tetaniju) su prijavljeni kod slučajeva umjerene do teške hipokalcijemije. Prijavljeni su i slučajevi teške hipokalcijemije koja nekad zahtijeva hospitalizaciju i može biti životno ugrožavajuća. Savjetuje se oprez prilikom korišćenja lijeka Zoledronic Acid Hospira sa ljekovima koji mogu uzrokovati hipokalcijemiju, jer može imati sinergistički efekat i dovesti do ozbiljne hipokalcijemije). Prije započinjana terapije lijekom Zoledronat Acid Hospira potrebno je izmjeriti koncentraciju kalcijuma u serumu i iskorigovati hipokalcijemiju ukoliko je prisutna. Kod pacijenta je potrebno adekvatno nadoknaditi kalcijum i vitamin D.

Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

U kliničkim ispitivanjima, zoledronska kiselina je primjenjivana istovremeno sa često korišćenim antikancerskim ljekovima, diureticima, antibioticima i analgeticima bez pojave klinički značajnih interakcija. Zoledronska kiselina pokazuje slabo vezivanje za proteine plazme i in vitro ne inhibira humane enzime P450, međutim, sa ovim lijekom nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja interakcija.

Savjetuje se opreznost kad se bisfosfonati primjenjuju sa aminoglikozidima, kalcitoninom ili diureticima Henleove petlje jer istovremena primjena ovih ljekova rezultuje dodatnim snižavanjem koncentracije serumskog kalcijuma tokom dužeg vremenskog perioda.

Treba biti oprezan kad se zoledronska kiselina koristi sa drugim potencijalno nefrotoksičnim ljekovima. Takođe treba obratiti pažnju na mogućnost da se tokom liječenja razvije hipomagnezijemija.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, može se povećati rizik od bubrežne disfunkcije kada se zoledronska kiselina koristi u kombinaciji sa talidomidom.

Porast incidence osteonekroze vilice primijećen je kod pacijenata koji su istovremeno liječeni zoledronskom kiselinom i antiangiogenim ljekovima pa se stoga savjetuje oprez kod ovih pacijenata.

Primjena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni zoledronske kiseline u trudnoći. Reproduktivne studije na životinjama sa zoledronskom kiselinom pokazale su reproduktivnu toksičnost. Nije poznat potencijalni rizik primjene kod ljudi. Zoledronsku kiselinu ne treba koristiti u toku trudnoće. Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da ne planiraju trudnoću.

Dojenje

Nije poznato da li se zoledronska kiselina izlučuje u humano mlijeko. Zoledronska kiselina je kontraindikovana kod žena koje doje.

Fertilitet

Potencijalni neželjeni efekti zoledronske kiseline su procjenjivani na pacovima na roditeljskoj i F1 generaciji. Došlo je do pretjeranog farmakološkog efekta za koji se smatra da je povezan sa inhibicijom metabolizma kalcijuma u kostima od strane jedinjenja, i dovodi do hipokalcijemije u periodu okota, kao klasni efekat bisfosofonata, distocije i ranog završavanja studije. Dodatno su ovi podaci odredili definitivno dejstvo zoledronske kiseline na fertilitet ljudi.

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama

Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i pospanost, mogu imati uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili korišćenja mašina. Zbog toga je neophodno biti oprezan kada se zoledronska kiselina koristi u isto vrijeme tokom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

U okviru tri dana od primjene zoledronske kiseline, često je prijavljivana reakcija akutne faze, sa simptomima koji uključuju bol u kostima, groznicu, zamor, artralgiju, mialgiju, ukočenosti i artritis sa posljedičnim otokom zglobova; ovi simptomi obično nestaju tokom narednih nekoliko dana (vidjeti opis izabranih neželjenih reakcija).

Navedeni su važni identifikovani rizici pri primjeni zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama:

oštećenje bubrežne funkcije, osteonekroza vilice, reakcija akutne faze, hipokalcijemija, atrijalna fibrilacija, anafilaksa, intersticijalna bolest pluća. Učestalost za svaki određeni rizik je prikazana u Tabeli 1.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija i postmarketinških izveštaja, i prate uglavnom hroničnu terapiju zoledronskom kiselinom u dozi od 4 mg:

Tabela 1

Neželjene reakcije su rangirane prema učestalosti, počevši od najčešćih, koristeći sljedeću konvenciju:

veoma česte (≥l/10), česte (≥l/100, <1/10), povremene (≥l/l000, <1/100), rijetke (≥l/10000, <1/1000), veoma rijetke (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Česte:	anemija
Povremene:	trombocitopenija, leukopenija
Rijetke:	pancitopenija
Imunološki poremećaji
Povremene:	reakcija preosjetljivosti
Rijetke:	angioneurotski edem
Psihijatrijski poremećaji
Povremene:	anksioznost, poremećaj spavanja
Rijetke:	konfuzija
Poremećaji nervnog sistema
Česte:	glavobolja
Povremene:	vrtoglavica, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija, hiperestezija, tremor, somnolencija
Veoma rijetke:	konvulzije, hipoestezija i tetanija (posljedica hipokalcijemije)
Poremećaji na nivou oka
Česte:	konjunktivitis
Povremene:	zamagljen vid, skleritis i orbitalna inflamacija
Rijetke:	uveitis
Veoma rijetke:	episkleritis
Srčani poremećaji
Povremene:	hipertenzija, hipotenzija, atrijalna fibrilacija, hipotenzija koja vodi u sinkopu ili cirkulatorni kolaps
Rijetke:	bradikardija, srčana aritmija (posljedica hipokalcijemije)
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Povremene:	dispnea, kašalj, bronhokonstrikcija
Rijetke:	intersticijalna bolest pluća
Gastrointestinalni poremećaji
Česte:	mučnina, povraćanje, smanjen apetit
Povremene:	dijareja, konstipacija, abdominalni bol, dispepsija, stomatitis, suvoća usta
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Povremene:	svrab, osip (uključujući eritematozni i makulozni osip), pojačano znojenje
Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva
Česte:	bol u kostima, mialgija, artralgija, opšti bol
Povremene:	grčevi u mišićima, osteonekroza vilice
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Česte:	poremećaj funkcije bubrega
Povremene:	akutna bubrežna insuficijencija, hematurija, proteinurija
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Česte:	groznica, sindrom sličan gripu (uključujući zamor, ukočenost, slabost i nalete vrućine)
Povremene:	astenija, periferni edem, reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući bol, iritaciju, otok, induraciju), bol u grudima, porast tjelesne mase, anafilaktička reakcija/šok, urtikarija
Rijetke:	artritis i otok zglobova kao simptomi reakcije akutne faze
Ispitivanja
Veoma česte:	hipofosfatemija
Česte:	porast nivoa kreatinina i ureje u krvi, hipokalcijemija
Povremene:	hipomagnezijemija, hipokalijemija
Rijetke:	hiperkalijemija, hipernatrijemija

Opis izabranih neželjenih reakcija

Poremećaj bubrežne funkcije

Zoledronska kiselina je povezana sa prijavama bubrežne disfunkcije. Pri analizi bezbjednosnih podataka porijeklom iz ispitivanja primjene zoledronske kiseline u prevenciji komplikacija na kostima kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, može se zaključiti da je učestalost oštećenja renalne funkcije, neželjene reakcije za koju se sumnja da je povezana sa primjenom zoledronske kiseline, bila kao što slijedi: kod multiplog mijeloma (3,2%), kod karcinoma prostate (3,1%), kod karcinoma dojke (4,3%), kod tumora pluća i drugih solidnih tumora (3,2%).

Faktori koji mogu da povećaju potencijalno pogoršanje bubrežne funkcije uključuju: dehidrataciju, prethodno postojeće bubrežno oštećenje, višestruku terapiju zoledronskom kiselinom ili drugim bisfosfonatima, kao i istovremenu primjenu nefrotoksičnih ljekova ili davanje lijeka kroz infuziju u kraćem vremenskom periodu nego što je preporučeno. Pogoršanje bubrežne funkcije, progresija do bubrežne insuficijencije i dijalize su prijavljeni kod pacijenata poslije početne doze ili jednokratne doze od 4 mg zoledronske kiseline.

Osteonekroza vilice

Slučajevi osteonekroze (primarno vilice) prijavljeni su, prije svega kod pacijenata sa karcinomom koji su liječeni ljekovima koji inhibiraju resorpciju kostiju, kao što je zoledronska kiselina. Mnogi od ovih pacijenata imali su znakove lokalne infekcije uključujući osteomijelitis, a većina prijava se odnosi na pacijente sa karcinomom nakon vađenja zuba ili druge oralne hirurgije. Osteonekroza vilice ima višestruke dokumentovane faktore rizika uključujući dijagnozu karcinoma, terapiju koja se primjenjuje istovremeno (npr. hemoterapiju, radioterapiju, kortikosteroide) i komorbiditetna stanja (npr. anemija, koagulopatije, infekcije, postojeće bolesti usta). Iako nije utvrđena uzročna veza, uputno je da se izbjegava oralna hirurgija pošto oporavak može biti produžen.

Atrijalna fibrilacija

U jednoj 3-godišnjoj, randomizovanoj, dvostruko-slijepoj kontrolisanoj studiji kojom je procijenjena efikasnost i bezbjednost primjene 5 mg zoledronske kiseline primjenjivane jednom godišnje nasuprot placebu u terapiji postmenopauzalne osteoporoze (PMO), ukupna incidenca atrijalne fibrilacije bila je 2,5% (96 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 1,9% (75 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Stopa teških atrijalnih fibrilacija bila je 1,3% (51 od 3862) kod pacijenata koji su primali 5 mg zoledronske kiseline i 0,6% (22 od 3852) kod pacijenata koji su primali placebo. Nesrazmjera uočena u ovom ispitivanju nije bila uočena u drugim kliničkim ispitivanjima sa zoledronskom kiselinom, uključujući ona u kojima je kod onkoloških pacijenata primjenjivano 4 mg zoledronske kiseline svake 3-4 nedjelje. Mehanizam koji stoji u pozadini povećane incidence atrijalnih fibrilacija u ovom pojedinačnom kliničkom ispitivanju nije poznat.

Reakcija akutne faze

Ova neželjena reakcija na lijek sastoji se od grupe simptoma koji uključuju groznicu, mialgiju, glavobolju, bol u ekstremitetima, mučninu, povraćanje, dijareju, artralgiju i artritis sa posledičnim otokom zglobova. Vrijeme početka je ≤3 dana poslije infuzije zoledronske kiseline, i ova reakcija se takođe opisuje kao simptomi ’’slični gripu’’ ili simptomi ’’poslije doze’’.

Atipični prelomi butne kosti

Tokom postmarketinškog perioda prijavljene su sljedeće neželjene reakcije (učestalost rijetka): atipični subtrohanterični i dijafizalni prelomi butne kosti (klasna neželjena reakcija bisfosfonata).

Neželjene reakcije povezane sa hipokalcijemijom

Hipokalcijemija je važan identifikovani rizik kod primjene zoledronske kiseline u odobrenim indikacijama. Na osnovu pregleda kliničkih ispitivanja i prijavljenih post-marketinških slučajeva, postoji dovoljno dokaza koji potvrđuju vezu između terapije zoledronskom kiselinom, hipokalcijemije, i sekundarno razvoja srčanih aritmija. Osim toga, postoje dokazi o povezanosti hipokalcemije i sekundarnih neuroloških događaja prijavljenih u ovim slučajevima, uključujući: konvulzije, hipoesteziju i tetaniju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti

Kliničko iskustvo sa akutnim predoziranjem zoledronskom kiselinom je ograničeno. Prijavljena je greškom data doza od 48 mg zoledronske kiseline. Pacijente koji su primili doze više od preporučenih treba pažljivo kontrolisati pošto su uočeni poremećaji bubrežne funkcije (uključujući bubrežnu insuficijenciju) i poremećaji koncentracije serumskih elektrolita (uključujući kalcijum, fosfor i magnezijum). U slučaju hipokalcijemije, treba primijeniti infuziju kalcijum glukonata kada je klinički indikovano.

Kako pripremiti i primijeniti lijek Zoledronic Acid Hospira

Da bi se izbjegle potencijalne inkompatibilnosti, koncentrat lijeka Zoledronic Acid Hospira se mora razblažiti sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Prije primjene, 5 ml koncentrata iz jedne bočice ili potrebna količina koncentrata koja se izvuče iz bočice se dalje razblažuje sa 100 ml rastvora za infuziju koji ne sadrži kalcijum (0,9% rastvor natrijum hlorida ili 5% rastvor glukoze).