XERDOXO 2.5mg film tableta

Lijek Xerdoxo je indikovan, primijenjen zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, za prevenciju aterotrombotičnih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) sa povećanim vrijednostima srčanih biomarkera (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijek Xerdoxo je indikovan, primijenjen zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), u prevenciji aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) sa visokim rizikom od ishemijskih događaja.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Aktivno klinički značajno krvarenje
• Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, pristustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne abnormalnosti.
• Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).
• Liječenje akutnog koronarnog sindroma udruženo sa primjenom antiagregacione terapije kod pacijenata koji su ranije imali moždani udar ili tranzitorni ishemijski napad (TIA, engl. transient ischaemic attack) (vidjeti dio 4.4).
• Istovremena terapija BKA/BPA acetilsalicilnom kiselinom, kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom ili bilo kojim moždanim udarom u prethodnih mjesec dana (vidjeti dio 4.4).
• Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 5.2).
• Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek Xerdoxo je kontraindikovan za primjenu tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju da zatrudne tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je lijek Xerdoxo kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Plodnost

Kod ljudi nisu sprovođene posebne studije koje bi procijenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).

Lijek Xerdoxo ima mali uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacije sa krvarenjem ili nekog drugog neželjenog dejstva (vidjeti dio „Postupak u slučaju krvarenja“). Usljed ograničene resorpcije, očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili višim.

Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

U slučaju predoziranja rivaroksabanom, može se razmotriti upotreba aktivnog uglja, kako bi se smanjila resorpcija.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (koncentrovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana, ili prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam djelovanja

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, nivo rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Akutni koronarni sindrom (AKS)

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (MI) ili moždanog udara kod osoba sa nedavnim AKS (infarkt miokarda sa ST-elevacijom [STEMI], infarkt miokarda bez ST-elevacije [NSTEMI] ili nestabilna angina pektoris [UA]). U dvostruko slijepom pivotalnom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, ukupno 15526 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe: rivaroksaban 2,5 mg primijenjen oralno dva puta dnevno, 5 mg primijenjen oralno dva puta dnevno ili placebo dva puta dnevno uz istovremenu primjenu samo ASK ili ASK u kombinaciji sa jednim tienopiridinom (klopidogrel ili tiklopidin). Pacijenti sa AKS mlađi od 55 godina morali su imati ili dijabetes melitus ili prethodni MI. Srednje vrijeme trajanja terapije je bilo 13 mjeseci, a ukupna dužina liječenja je bila skoro 3 godine. 93,2% pacijenata su istovremeno primali ASK uz terapiju tienopiridinima, a 6,8% su bili na terapiji samo sa ASK. Među pacijentima koji su primali dvojnu antiagregacionu terapiju, 98,8% je primalo klopidogrel, 0,9% su primali tiklopidin, a 0,3% pacijenata je primalo prasugrel. Pacijenti su primili prvu dozu rivaroksabana u periodu od najmanje 24 sata pa do 7 dana od dana prijema u bolnicu (srednja vrijednost 4,7 dana), odnosno što je moguće ranije, a nakon stabilizacije događaja AKS, uključujući i procedure revaskularizacije i period kada normalno treba obustaviti parenteralnu antikoagulacionu terapiju.

Oba režima doziranja rivaroksabana, 2,5 mg dva puta dnevno i 5 mg dva puta dnevno, uz standardnu antitrombocitnu zaštitu, bila su efikasna u daljem snižavanju incidence KV događaja. Režim doziranja od 2,5 mg dva puta dnevno je smanjio mortalitet, i pružio dokaz da niža doza ima niži rizik za nastanak krvarenja, stoga se doza rivaroksabana od 2,5 mg dva puta dnevno, istovremeno primijenjenog samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, preporučuje za prevenciju aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata nakon AKS sa povećanim vrijednostima srčanih biomarkera.

U odnosu na placebo, rivaroksaban značajno smanjuje primarni kompozitni ishod od KV smrti, infarkta miokarda (MI) ili moždanog udara. Korist se ispoljava rano u vidu smanjenja KV smrti i MI i ima konstantan efekat tokom cijelog perioda primjene terapije (vidjeti Tabelu 4 i Grafikon 1). Takođe, i prvi sekundarni ishod (svi uzroci smrti, MI ili moždani udar) je značajno smanjen. Dodatna retrospektivna analiza je pokazala nominalno značajno smanjenje incidence tromboze stenta u poređenju sa placebom (vidjeti Tabelu 4). Incidenca za glavni bezbjednosni ishod (ne-CABG TIMI značajni događaji krvarenja) bila je viša kod pacijenata koji su primali rivaroksaban nego kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti Tabelu 6). Međutim, incidenca za rivaroksaban i placebo je bila izjednačena za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom, hipotenziju koja zahtijeva terapiju intravenskim inotropnim agensima i hiruršku intervenciju za zaustavljanje krvarenja koje je u toku.

U Tabeli 5 su prikazani rezultati efikasnosti kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI). Rezultati bezbjednosti primjene lijeka su u ovoj podgrupi pacijenata podvrgnutih PCI bili uporedivi sa ukupnim rezultatima bezbjednosti primjene.

Pacijenti sa povišenim vrijednostima biomarkera (troponin ili CK-MB) i bez prethodnog moždanog udara/TIA činili su 80% populacije pacijenata u studiji. Rezultati za ovu populaciju pacijenata su takođe u skladu sa rezultatima ukupne efikasnosti i bezbjednosti primjene.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planiranih za terapiju (analiza ukupne grupe pacijenata planiranih za terapiju tromboze stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-rank p-vrijednost

*statistički superiorno

**nominalno značajno

Tabela 5: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 kod pacijenata podvrgnutih PCI

• modifikovana analiza grupe pacijenata planiranih za terapiju (analiza ukupne grupe pacijenata

planiranih za terapiju tromboze stenta)

• u odnosu na placebo; Log-rank p-vrijednost

** nominalno značajno

Tabela 6: Rezultati bezbjednosti u ispitivanju faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

• populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost, na terapiji

b) u odnosu na placebo; Log-rank p-vrijednost

*statistički značajno

Grafikon 1: Vrijeme proteklo do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (KV smrt, MI ili moždani udar)

BKA/BPA

Ispitivanje faze III pod nazivom COMPASS (27395 pacijenata, 78,0% muškaraca, 22,0% žena) pokazalo je efikasnost i bezbjednost rivaroksabana u prevenciji kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara kod pacijenata sa BKA ili simptomatskom BPA s visokim rizikom od ishemijskih događaja. Pacijenti su praćeni tokom medijane od 23 mjeseca, a maksimalno 3,9 godina.

Ispitanici kod kojih nije bila neophodna kontinuirana terapija inhibitorima protonske pumpe su randomizovani u grupu koja je primala pantoprazol i grupu koja je primala placebo. Svi pacijenti su nakon toga randomizovani u odnosu 1:1:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, zatim grupu koja je primala rivaroksaban u dozi od 5 mg dva puta dnevno i grupu koja je primala samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno i njima odgovarajuće grupe koje su primale placebo.

Pacijenati sa BKA imali su bolest više krvnih sudova i/ili prethodni infarkt miokarda. Zahtjev za uključivanje u ispitivanje je takođe bio i da pacijenti ispod 65 godina starosti imaju aterosklerozom zahvaćena najmanje dva krvna suda ili još najmanje dva dodatna faktora rizika za kardiovaskularnu bolest.

Pacijenti sa BPA-a imali su prethodne intervencije kao što su ugradnja bajpasa ili perkutana transluminalna angioplastika ili amputaciju ekstremiteta ili stopala zbog bolesti arterija ili intermitentne klaudikacije sa odnosom krvnog pritiska na članku i nadlaktici < 0,90 i/ili značajnu stenozu periferne arterije ili prethodnu revaskularizaciju karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije ≥ 50%.

Kriterijumi za isključivanje obuhvatali su potrebu za dvojnom antitrombocitnom terapijom ili drugom antitrombocitnom terapijom koja nije ASK ili oralnom antikoagulacionom terapijom i pacijente sa visokim rizikom od krvarenja ili srčanom slabošću sa ejekcijskom frakcijom <30% ili kategorije III ili IV prema NYHA (eng. New York Heart Association) klasifikaciji, ili bilo kakvim ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u prethodnih mjesec dana ili hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi do 100 mg jednom dnevno bio je superioran u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, u pogledu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (vidjeti Tabelu 7 i Grafikon 2).

Primarni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja prema modifikovanim kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, ISTH) bio je značajno povećan kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su primali ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno (vidjeti Tabelu 8).

U pogledu primarnog ishoda efikasnosti, zapažena korist terapije rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa primjenom samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno imala je odnos rizika 0,89 (95%, CI 0,7-1,1) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (incidenca: 6,3% nasuprot 7,0%), odnos rizika 0,70 (95% CI 0,6-0,8) kod pacijenata starosti < 75 godina (3,6% nasuprost 5,0%). Za ozbiljno krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH-a zapaženo povećanje rizika bilo je odnos rizika 2,12 (95% CI 1,5-3,0) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (5,2% nasuprot 2,5%) i odnos rizika 1,53 (95% CI 1,2-1,9) kod pacijenata starosti < 75 godina (2,6% nasuprot 1,7%).

Primjena pantoprazola u dozi od 40 mg jednom dnevno kao dodatak terapiji ispitivanim antitrombotikom kod pacijenata bez kliničke potrebe za inhibitorima protonske pumpe nije pokazala korist u prevenciji događaja vezanih uz gornji dio gastrointestinalnog sistema (tj. kompozita krvarenja u gornjem dijelu gastrointestinalnog sistema, ulceracije gornjeg dijela gastrointestinalnog sistema ili opstrukcije ili perforacije gornjeg dijela gastrointestinalnog sistema); stopa incidencije događaja vezanih uz gornji dio gastrointestinalnog sistema bila je 0,39/100 pacijent-godina u grupi koja je primala pantoprazol 40 mg jednom dnevno te 0,44/100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo jednom dnevno.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III-COMPASS

a) analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne analize

b) u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrijednost

*Smanjenje primarnog ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: interval pouzdanosti; KM%: Kaplan-Meier-ova procjena rizika kumulativne incidence rizika izračunatog nakon 900 dana

Tabela 8: Rezultati bezbjednosti primjene iz ispitivanja faze III COMPASS

a) analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne analize

b) u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrijednost

CI: interval pouzdanosti; kum. rizik: rizik kumulativne incidence (Kaplan-Meier-ova procjena) nakon 30 mjeseci; ISTH: međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Trombosis and Haemostasis)

Slika 2: Vrijeme do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) u ispitivanju COMPASS

bid: dva puta dnevno; od: jednom dnevno; CI: interval pouzdanosti

Pacijenti kod kojih je nedavno sproveden postupak revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskog BPA

U pivotalnom dvostruko slijepom ispitivanju faze III pod nazivom VOYAGER PAD, 6564 pacijenata kod kojih je nedavno uspješno sproveden postupak revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurškim ili endovaskularnim zahvatom, uključujući i kombinovani postupak) zbog simptomatskog BPA raspoređeno je nasumično u odnosu 1 : 1 u jednu od dvije grupe koje su primale antitrombocitnu terapiju: grupu koja je primala rivaroksaban od 2,5 mg dvaput na dan u kombinaciji s ASK-om u dozi od 100 mg jedanput na dan ili u grupu koja je primala ASK u dozi od 100 mg jedanput na dan. Pacijentima je bilo dopušteno dodatno da primaju standardnu dozu klopidogrela jednom dnevno najduže 6 mjeseci. Cilj ispitivanja bio je dokazati efikasnost i bezbjednost rivaroksabana uz dodatak ASK-a u prevenciji infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, KV smrti, akutne ishemije ekstremiteta ili velike amputacije zbog vaskularne etiologije kod pacijenata kod kojih je nedavno uspješno sproveden postupak revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskog BPA. Bili su uključeni pacijenti starosti ≥ 50 godina s dokumentovanim umjerenim do teškim simptomatskim aterosklerotskim BPA-om donjeg ekstremiteta dokazanim na svim sljedećim nivoima: kliničkom (tj. funkcionalna ograničenja), anatomskom (tj. snimak kao dokaz BPA distalno od spoljne ilijačne arterije) i hemodinamičkom (indeks članak-nadlaktica [engl. ankle-brachial index, ABI] ≤ 0,80 ili indeks palac-nadlaktica [engl. toe-brachial index, TBI] ≤ 0,60 kod pacijenata bez prethodne revaskularizacije ekstremiteta u anamnezi ili ABI ≤ 0,85 ili TBI ≤ 0,65 kod pacijenata s prethodnom revaskularizacijom u anamnezi). Bili su isključeni pacijenti kojima je bila potrebna dvojna antitrombocitna terapija > 6 mjeseci ili bilo koja dodatna antitrombocitna terapija osim ASK-a i klopidogrela, ili oralna antikoagulantna terapija, kao i pacijenti s anamnezom intrakranijalnog krvarenja, moždanog udara ili TIA-e ili pacijenti s eGFR < 15 ml/min.

Srednja vrijednost trajanja praćenja bila je 24 mjeseca, a najduže praćenje trajalo je 4,1 godinu. Srednja vrijednost starosti uključenih pacijenata bila je 67 godina, a 17% populacije pacijenata bilo je u starosnoj dobi od > 75 godina. Medijana vremena od indeksnog postupka revaskularizacije do početka ispitivanog liječenja iznosila je 5 dana u cjelokupnoj populaciji (6 dana nakon hirurške i 4 dana nakon endovaskularne revaskularizacije uključujući kombinovane postupke). Ukupno je 53,0% pacijenata primalo kratkotrajnu osnovnu terapiju klopidogrelom u medijani trajanja od 31 dana. Prema planu ispitivanja, ispitivano liječenje moglo je započeti čim je bilo moguće, ali najkasnije 10 dana nakon uspješnog postupka revaskularizacije, kao kriterijuma za uključenje, i nakon uspostavljene hemostaze.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta na dan u kombinaciji s ASK-om od 100 mg jedan put na dan bio je superioran u poređenju sa primjenom samo ASK-a u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, KV smrti, akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije zbog vaskularne etiologije (vidjeti Tabelu 9). Događaji TIMI velikog krvarenja kao primarni ishod bezbjednosti bili su češći kod pacijenata liječenih rivaroksabanom i ASK-om, bez povećanja smrtonosnog ili intrakranijalnog krvarenja (vidjeti Tabelu 10).

Sekundarni ishodi efikasnosti bili su ispitani prema unaprijed određenom, hijerarhijskom redoslijedu (vidjeti Tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja faze III VOYAGER PAD

a) skup podataka za analizu populacije planirane za liječenje, primarne analize; prema procjeni ICAC

b) kompozitni ishod sastavljen od infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, KV smrti (KV smrt i nepoznati uzrok smrti), akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije zbog vaskularne etiologije

c) U obzir se uzima samo prva pojava ishodnog događaja uključenog u analizu unutar opsega podataka za jednog ispitanika.

d) HR (95% CI) se zasniva na Cox-ovom modelu proporcionalnih rizika stratifikovanih prema vrsti postupka i primjeni klopidogrela sa liječenjem kao jedinom kovarijatom.

e) Jednostrana p-vrijednost se zasniva na log-rank testu stratifikovanom prema vrsti postupka i primjeni klopidogrela sa liječenjem kao faktorom.

f) Akutna ishemija ekstremiteta je definisana kao iznenadno značajno pogoršanje perfuzije ekstremiteta, bilo uz novi deficit pulsa ili uz potrebnu terapijsku intervenciju (tj. trombolizu ili trombektomiju ili hitnu revaskularizaciju), koja je dovela do hospitalizacije.

* Smanjenje ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: interval pouzdanosti; KV: kardiovaskularni, ICAC (engl. Independent Clinical Adjudication Committee): Nezavisni komitet za kliničku procjenu

Tabela 10: Rezultati bezbjednosti iz ispitivanja faze III VOYAGER PAD

a) skup podataka za analizu bezbjednosti (svi randomizovani ispitanici sa najmanje jednom dozom ispitivanog lijeka), ICAC (engl. Independent Clinical Adjudication Committee): Nezavisni komitet za kliničku procjenu

b) n = broj ispitanika sa događajem, N = broj ispitanika pod rizikom, % = 100 * n/N, n/100b-god = odnos broja ispitanika sa incidentnim događajima/kumulativno vrijeme pod rizikom

c) HR (95% CI) se zasniva na Cox-ovom modelu proporcionalnih rizika stratifikovanih prema vrsti postupka i primjeni klopidogrela sa liječenjem kao jedinom kovarijatom.

d) Dvostrana p-vrijednost se zasniva na log-rank testu stratifikovanom prema vrsti postupka i primjeni klopidogrela sa liječenjem kao faktorom.

Pacijenti s BKA-om koji imaju srčanu insuficijenciju

Ispitivanje COMMANDER HF je uključilo 5022 pacijenta sa srčanom insuficijencijom i značajnom bolešću koronarnih arterija (BKA) nakon hospitalizacije zbog dekompenzacije srčane insuficijencije, koji su randomizovani u jednu od dvije grupe: rivaroksaban 2,5 mg dvaput na dan (N=2507) ili placebo (N=2515). Ukupna medijana trajanja liječenja bila je 504 dana. Pacijenti su morali da imaju simptomatsku srčanu insuficijenciju najmanje 3 mjeseca i ejekcijsku frakciju lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤40% tokom jedne godine od uključenja. Medijana početnih vrijednosti ejekcijske frakcije bila je 34% (interkvartalni raspon 28% - 38%), a 53% ispitanika bili su kategorije III ili IV, prema NYHA klasifikaciji.

Primarna analiza efikasnosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtnost od svih uzroka, infarkt miokarda ili moždani udar) nije pokazala statistički značajnu razliku između grupe koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dvaput na dan i grupe koja je primala placebo s HR=0,94 (95% CI 0,84 - 1,05), p=0,270. Za smrtnost od svih uzroka, nije bilo razlike između rivaroksabana i placeba u broju događaja (stopa događaja na 100 pacijent-godina; 11,41 naspram 11,63, HR: 0,98; 95% CI: 0,87 - 1,10; p=0,743). Stopa događaja za infarkt miokarda na 100 pacijent-godina bila je 2,08 naspram 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 do 1,08; p=0,165), a za moždani udar stopa događaja na 100 pacijent-godina bila je 1,08 naspram 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 do 0,95; p=0,023). Glavni ishod bezbjednosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtonosna krvarenja ili krvarenja u kritični prostor s mogućnošću trajnog invaliditeta) javio se kod 18 (0,7%) pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dvaput na dan te kod 23 (0,9%) pacijenta u grupi koja je primala placebo (HR=0,80; 95% CI 0,43 - 1,49; p=0,484). Veliko krvarenje, prema kriterijumima ISTH-a, značajno je povećano u grupi s rivaroksabanom u odnosu na placebo (stopa događaja na 100 pacijent-godina: 2,04 naspram 1,21, HR 1,68; 95% CI: 1,18 - 2,39; p=0,003).

Kod pacijenata s blagom i umjerenom srčanom insuficijencijom, efekti liječenja za podgrupe iz ispitivanja COMPASS bili su slični onima iz cjelokupne ispitivane populacije (vidjeti dio BKA/BPA).

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je poređen sa varfarinom kod pacijenata s anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata s klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 - 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u skupinu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenata (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rivaroksabana u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa nakon unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80- 100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste. Ovo je više izraženo kada se lijek unosi prije jela, nego poslije jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti, odnosno Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.

Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se vjerovatno mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne vrijednosti tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih etničkih razlika između pacijenata bijelaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Latinoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 odnosno 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom, zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno u prevenciji aterotrombotičkih događaja u slučajevima AKS, vrijednost geometrijske sredine koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 - 4 h i oko 12 h nakon doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila redom 47 (13 - 123), odnosno 9,2 (4,4 - 18) mikrograma/l.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje je opisan Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3 - 4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II i III bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost u indikacijama akutni koronarni sindrom i BKA/BPA.

Pretklinički podaci nisu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama subakutne i hronične toksičnosti uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima izloženosti.

Kod pacova, nije primijećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete:

Manitol

Celuloza, mikrokristalna

Makrogol 8000

Poloksamer

Natrijum laurilsulfat

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum stearil fumarat

Obloga (film) tablete:

Hipromeloza

Makrogol 4000

Titanijum dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Blister (PVC/PVDC/PVC prozirna folija//Al folija), kalendarsko pakovanje: 28 (2x14) film tableta, u kutiji.

Kartica sa upozorenjima za pacijente nalazi se u svakom pakovanju lijeka.

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Xerdoxo

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; makrogol 8000; poloksamer; natrijum laurilsulfat; kroskarmeloza natrijum; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum stearil fumarat.

Film (obloga) tablete: makrogol 4000; hipromeloza; titanijum dioksid; gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Vidjeti dio 2. „Lijek Xerdoxo sadrži natrijum“.

Kako izgleda lijek Xerdoxo i sadržaj pakovanja

Film tablete su blijedo smeđežute do smeđežute, okrugle, blago bikonveksne, sa utisnutom oznakom 2.5 na jednoj strani tablete.

Dimenzije: promjer oko 6,5 mm.

Lijek Xerdoxo je dostupan u kutijama koje sadrže kalendarska pakovanja: 28 (2x14) film tableta, u neperforiranim blisterima.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta nalazi se u svakom pakovanju lijeka.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Xerdoxo, film tableta, 2.5 mg, blister, 28 (2x14) film tableta: 2030/22/990-3446 od 09.05.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg dva puta dnevno. Uzimajte lijek Xerdoxo u približno isto vrijeme svakog dana (npr. uzmite jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče). Ovaj lijek se može uzimati sa hranom ili bez hrane.

Ukoliko imate problema da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam takođe može dati smrvljenu tabletu lijeka Xerdoxo kroz želudačnu sondu.

Nećete uzimati samo lijek Xerdoxo.

Vaš ljekar će Vam propisati da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu. Ukoliko uzimate lijek Xerdoxo poslije akutnog koronarnog sindroma, Vaš ljekar će Vam takođe propisati da uzimate i klopidogrel ili tiklopidin.

Ako dobijete Xerdoxo nakon postupka otvaranja sužene ili začepljene arterije u nozi radi ponovnog uspostavljanja cirkulacije, ljekar Vam može propisati i klopidogrel koji kratko treba da uzimate uz acetilsalicilatnu kiselinu.

Vaš ljekar će Vam objasniti koju dozu ovih ljekova treba da uzimate (uobičajeno je od 75 do 100 mg acetilsalicilne kiseline dnevno, ili dnevna doza od 75 do 100 mg acetilsalicilne kiseline u kombinaciji sa dnevnom dozom od 75 mg klopidogrela ili uobičajenu dnevnu dozu tiklopidina).

Kada započeti terapiju lijekom Xerdoxo

Primjenu lijeka Xerdoxo poslije akutnog koronarnog sindroma treba započeti što je moguće ranije, nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kada bi terapija parenteralnim antikoagulantnim ljekovima bila normalno prekinuta.

Ako je kod Vas utvrđena bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija, Vaš ljekar će Vam reći kada da počnete liječenje lijekom Xerdoxo.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo morate da nastavite sa liječenjem.

Ako ste uzeli više lijeka Xerdoxo nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše Xerdoxo tableta. Uzimanje prevelike količine lijeka Xerdoxo povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Xerdoxo

Nikada ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu. Ako ste propustili da uzmete dozu, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Xerdoxo

Uzimajte lijek Xerdoxo redovno i onoliko dugo koliko Vam ljekar propiše.

Nemojte prestati da uzimate lijek Xerdoxo, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa svojim ljekarom. Ako prestanete da uzimate ovaj lijek, to može povećati rizik za nastanak još jednog srčanog udara, moždanog udara ili rizik od smrti uzrokovane oboljenjima vezanim za srce i krvne sudove.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Xerdoxo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, lijek Xerdoxo može izazvati krvarenja koja potencijalno mogu biti opasna po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah se obratite svom ljekaru ako se javi neko od sledećih neželjenih dejstava:

Znakovi krvarenja

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo je opasno medicinsko stanje. Potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, iscrpljenost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš ljekar može odlučiti hoćete li biti pod posebnim medicinskim nadzorom, ili će promijeniti Vašu terapiju.

Znakovi teške kožne reakcije

• intenzivan kožni osip koji se širi, plihovi ili mukozne lezije, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson sindrom/ Toksična epidermalna nekroliza).
• reakciju na lijek u vidu osipa na koži, groznice, zapaljenja unutrašnjih organa, hematološke promjene i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 000 osoba).

Znakovi teške alergijske reakcije

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremena (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Cjelokupna lista mogućih neželjenih dejstava

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bledila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)
• krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (hematomi, modrice)
• iskašljavanje krvi
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje
• krvarenje nakon operacije
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane
• otok ekstremiteta (udova)
• bol u ekstremitetima (udovima)
• oštećenje funkcije bubrega (može se vidjeti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar)
• groznica
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica prilikom ustajanja)
• pad opšteg nivoa snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica
• osip, svrab kože
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

-krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti gore, znakovi krvarenja)

-krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok

• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi)
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži
• poremećaj funkcija jetre (može se vidjeti u ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar)
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili broja trombocita
• nesvjestica
• osjećate se loše
• ubrzan rad srca
• suvoća usta
• koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišiću
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući povrede jetre)
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)
• lokalizovan otok
• nakupljanje krvi - podliv (hematom) u preponama, koje nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• nakupljanje eozinofila, vrste granulocitnih bijelih krvnih ćelija, što može uzrokovati upalu pluća (eozinofilna pneumonija)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• slabost bubrega nakon ozbiljnog krvarenja
• krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulansa)
• povećan pritisak u mišićima nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmijenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.