XARELTO® 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena (ugradnji vještačkog kuka ili koljena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti odjeljak 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Prvu dozu treba primijeniti 6-10 časova poslije hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina liječenja zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

•Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) kuka, preporučuje se da liječenje traje 5 nedjelja.

•Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) koljena, preporučuje se da liječenje traje 2 nedjelje.

Propuštenu dozu preparata Xarelto pacijent treba smjesta da nadoknadi, a zatim da od sljedećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze lijeka dnevno, kao i prije.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su provocirane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod

•provocirane TDV ili PE, koja nije provocirana većim prolaznim faktorom rizika,

•neprovocirane TDV ili PE ili

•pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.

Za produženu prevenciju rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano, koristi se doza od 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti koji su uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE. Trajanje terapije i izbor doze treba da bude individualno, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lijek Xarelto da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Xarelto dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lijek treba da se koristi jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Xarelto i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xarelto

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurence, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Xarelto treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Xarelto, INR vrijednosti će nakon unosa lijeka Xarelto biti lažno povišene. INR nije validan za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Xarelto i stoga ga ne treba koristiti (pogledati dio 4.5).

Prelaz sa lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu koagulaciju tokom prelaza sa lijeka Xarelto na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da Xarelto može doprinijeti povišenom INR.

Ukoliko pacijenti prelaze sa lijeka Xarelto na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primjeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na lijeku Xarelto i na VKA, INR treba mjeriti poslije najmanje 24 sata nakon primjene prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Kada se Xarelto prekine, INR mjerenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Xarelto

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Xarelto 0 do 2 sata prije vremena za sljedeću dozu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina (LMWH)) po rasporedu ili u vrijeme prekida primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelaz sa lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vrijeme kada bi bilo potrebno uzeti sljedeću doza lijeka Xarelto.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da se kod njih koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećavaju, stoga lijek Xarelto treba koristiti sa oprezom kod ovih pacijenata. Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

-Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili kolena, nije potrebno mijenjati dozu lijeka kod pacijenata sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min) ili umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) (pogledati dio 5.2).

-Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE nije potrebno mijenjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) (pogledati dio 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenom (50-80 ml/min) ili ozbiljnom (15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega: - pacijente treba liječiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba razmotriti ukoliko se procjeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

-Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Insuficijencija jetre

Lijek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući bolesnike sa cirozom koji imaju Child Pugh skor B i C, (pogledati djelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu. (pogledati dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu. (pogledati dio 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu. (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbijednost i efikasnost lijeka Xarelto 10 mg kod djece starosti od 0 do 18 godina nije utvrđena. S obzirom da ne postoje podaci, ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto kod djece ispod 18 godina.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Tablete lijeka Xarelto 10 mg se mogu uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2)

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tabletu, tableta lijeka Xarelto može da se usitni i pomiješa sa vodom ili sokom od jabuke, neposredno prije primjene lijeka .

Usitnjena tableta lijeka takođe može biti primijenjena kroz gastričnu cijev, poslije potvrde da je cijev postavljena pravilno. Usitnjena tableta treba da bude primijenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu cijev, poslije čega cijev treba isprati vodom. (pogledati djelove 5.2 i 6.6)

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi sastojak preparata naveden u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra da nosi značajan rizik od većeg krvarenja. To može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost maligne neoplazme sa visokim rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili sumnja na varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istovremeno liječenje s bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom,

niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran-eteksilat, apiksaban i drugi) osim određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (pogledati dio 4.2) ili kad se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (pogledati dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lijek Xarelto. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Xarelto treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje.

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to procjeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata, ima povišen rizik za pojavu krvarenja. Kod ovih bolesnika treba pažljivo kontrolisati pojavu znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemija po započinjanju liječenja (pogledati dio 4.8.). Kod pacijenata koji uzimaju lijek Xarelto za prevenciju VTE poslije elektivnog hirurškog zahvata koljena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim mjerenjem nivoa hemoglobina.

Kod svakog neobjašnjivog pada nivoa hemoglobina ili krvnog pritiska treba utvrditi mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije, mjerenje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima, može biti korisno u izuzetnim situacijama kada znanje o koncentraciji rivaroksabana kod pacijenata može pomoći u drugim kliničkim odlukama kao npr. predoziranje ili hitna operacija (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (1,6 puta u odnosu na prosječne vrijednosti) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min.

Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Lijek Xarelto treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).

Interakcije sa drugim ljekovima

Ne preporučuje se upotreba lijeka Xarelto kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i P-gp-a, pa stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi, (2,6 puta više u odnosu na prosječne vrijednosti), a time i rizik od krvarenja (pogledati dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe ljekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), acetilsalicilna kisjelina (ASA), inhibitori agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (pogledati dio 4.5).

Ostali faktori rizika od krvarenja

Kao i druga antitrombotička sredstva i rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećani rizik od krvarenja, npr.:

• kongenitalne i stečene poremećaje krvarenja;
• tešku nekontrolisanu arterijsku hipertenziju;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)
• vaskularnu retinopatiju;
• bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i tromboza. Kod pacijenata sa aktivnim kancerom korist antitrombotske terapije u odnosu na rizik od krvarenja treba razmotriti kod svakog pacijenta posebno, zavisno od lokaliteta tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji se nalaze u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, povezuju se sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom za krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Pacijenti sa vještačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti

transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali činjenicu da Xarelto obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifisfolipidnim sindromom

Primjena direktnih oralnih antokoagulanasa (DOAK), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2 glikoprotein I antitijela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurenthih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurško zbrinjavanje preloma kuka

Primjena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju preloma kuka nije ispitivana u interventnim kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka kod ove grupe pacijenata. Terapija lijekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaskijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti liječeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, pod rizikom su od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primjeti neurološki ispad, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos moguće koristi i rizika kod pacijenata koji dobija antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne ( epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Zamjenu ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je procijenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak.(pogledati dio 5.2)

Mora proći najmanje 18 sati od posljednje primjene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurškog zahvata koji nije elektivna operacija zamjene kuka ili koljena

Ako je potrebna invazivna procedura ili hirurški zahvat, Xarelto 10 mg se mora prekinuti najmanje 24 sata prije zahvata, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procjene ljekara. Ako se postupak ne može odložiti, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja s obzirom na hitnost zahvata.

Primjena lijeka Xarelto mora se što prije nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurškog zahvata pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni nadležnog ljekara (pogledati dio 5.2).

Starija populacija

Sa starošću može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Steven-Johnson sindrom / Toksična epidermalna nekroliza i DRESS sindrom povezane sa primjenom rivaroksabana. (pogledati dio 4.8) Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o ostalim sastojcima

Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima netolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, suštinski je bez natrijuma.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp a

Kombinacija rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga, Xarelto se ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp-a (pogledati dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa insuficijencijom bubrega: pogledati dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, povećavao je srednju PIK i Cmax vrijednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta povećanja od 1,6 puta vrijednosti Cmax u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina se povećava ukoliko je bubrežna insuficijencija. (pogledati dio 4.4.)

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (za pacijente sa insuficijencijom bubrega pogledat dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (pogledati djelove 4.3. i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vrijemena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vrijemena krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita ili nivoima P-selektina i GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih ljekova na trombocite. Kod istovrjemene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primjećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prebacivanjem pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za Cthrough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjivati koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Drugi istovremeno primijenjeni ljekovi

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban bio primjenjen istovremeno sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa sastojcima hrane (pogledati dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, očekivano, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, Xarelto je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga, Xarelto je kontraindikovan tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procjenili uticaji na plodnost. Studija o uticaju na plodnost muških i ženskih pacova nije pokazala efekte (pogledati dio 5.3).

Xarelto ima manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Prijavljene su i neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost:često) (pogledati dio 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je ocjenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (pogledati tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i dvije studije faze III primilo je rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji u studijama Faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Najčešće prijavljena neželjene dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja ( pogledati dio 4.4. i “Opis odredjenih neželjenih dejstava “) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i kod pedijatrijske populacije

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** Primijenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja

# Iz VOYAGER PAD ispitivanja

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost neželjenih dejstava prijavljenih kod odraslih i kod pedijatrijske populacije u studijama III faze sa lijekom Xarelto je data u tabeli 2 ispod klasifikovano prema sistemima organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često (≥ 1/10)

Često: ≥ 1/100 do 1/10

Povremeno: ≥ 1/1.000 do 1/100

Rijetko: ≥ 1/10.000 do 1/1.000

Veoma rijetko: < 1/10.000

Incidenca nepoznata: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dvije studije faze II i dvije studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno u prevenciji venskog tromboembolizma (VTE) kod odraslih pacijenata koji se pripremaju za elektivnu operaciju zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji DVT, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C. uočeno je kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS), (nakon perkutane koronarne intervencije)

* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon analize tih ispitivanja incidenca neželjenih reakcija nije se povećala i nije identifikovana nikakva nova neželjena reakcija.

Opis određenih neželjenih dejstava

Zbog njegovog farmakološkog mehanizma dejstva upotreba lijeka Xarelto može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog (okultnog) ili primjetnog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa koje može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući i fatalni ishod) mogu varirati u zavisnosti od lokacije i položaja ili stepena krvarenja i/ili anemije (pogledati 4.9 Postupak u slučaju krvarenja). U kliničkim ispitivanjima mukozna krvarenje (tj. epistakse, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. pacijenti sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji sa drugim ljekovima koji utiču na hemostazu (vidjeti Rizik od krvarenja u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Hemoragijske komplikacije mogu se javiti u obliku slabosti, bljedila, vrtoglavice, glavobolje ili neobjašnjivog otoka, dispneje i neobjašnjivog šoka. U nekim slučajevima kao posljedica anemije primjećeni su simptomi ishemije srca kao što su bol u grudima ili angina pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja kao što su kompartment sindrom, bubrežna insuficijencija usljed hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoagulansima. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg bez komplikacija. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija koje mogu nastati usljed krvarenja ili drugih neželjenih reakcija.(pogledati odjeljak “Postupak u slučaju krvarenja”). Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme pri dozama iznad terapijskih od 50 mg rivaroksabana ili višim.

Dostupan je specifičan agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivarokabana (pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, već kako je odgovarajuće. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti odjeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa ozbiljnošću i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog reverznog agensa inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili primjenu specifičnog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti odjeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, aminokapronskom kiselinom kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin,) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da je rivaroksaban dijalizibilan zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici; direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efeki na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin) 2-4 časa poslije unosa tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od 13-25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose 12-15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1.0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3.5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (pogledati dio 4.9)

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana može se mjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (pogledati dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurgiji zamjene zgloba kuka i koljena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9.500 pacijenata (7.050 sa ugradnjom vještačkog kuka i 2.531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom (10 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena 6 časova poslije hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom dnevno, prva doza 12 časova prije hirurške intervencije).

U fazi III sve tri studije (vidi tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska DVT, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna DVT, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska DVT, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar bezbjednosti, učestalost velikih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faza III studija potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu studije faze III RECORD, sprovedena je neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon stavljanja lijeka u promet, na 17,413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili koljena, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simtomatski VTE događaji su se javili kod 57 (0.6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n = 8,778) i 88 (1%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8,635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; bezbjednosna populacija);.

Velika krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i 29 (0,3%) kod pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su dosljedni rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji recidiva.

U ispitivanja je uključeno preko 12.800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE , Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3.449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju uključeno je 4.832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obije studije, Einstein DTV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primjenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsegu (³ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju uključeno je 1.197 pacijenata sa TDV ili PE radi prevjencije rekurentne TDV i PE. Dužina prevjencije trajala je dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnihili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, nefatalnih PE i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3.396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju fatalne PE ili ne-fatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina prevencije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana:351 dana). Urađeno je poređenje rivaroksabana od 20 mg i 10 mg primjenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primjenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih DVT ili fatalnih ili ne-fatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (vidjeti tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Predefinisana ukupna klinička korist tzv.net clinical benefit (primarni ishod efikasnosti plus major krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja krvarenja) su bili slični za obije terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz faze III Einstein DVT

a)Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje poslije čega slijedi 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa VKA

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (vidjeti tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1.123 (0,749-1,684)). Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus major krvarenja) zabilježila je sa odnosom rizika 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, redom. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa projsečnog TTR centra (Time in Target INR Range 2.0 – 3.0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI : 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (major krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III Einstein PE

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

*p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedjena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani hazard ratio 1,75); hazard ratio: 0,886 (0,661 – 1,186)

Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus major krvarenja) objedinjene analize zabilježila je uz odnos rizika 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) postojala je nesignifikantna numerički veća stopa incidence za pacijente na prevenciji rekurence VTE rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) su pokazali više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension sudije faze III

a)Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

*p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti tabelu 9) rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg pokazali su superiornost za primarni ishod efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti Einstein Choice studije faze III

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+ rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 bolesnika sa akutnom DVT kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama bolesnika, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, utjecati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0.40-1.50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0.54-1.54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0.24-1.07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, rivaroksaban je primjenjivan za liječenje TDV i PE kod više od 40000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije, bila je u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,22-2,51) u Njemačkoj. Stopa događaja na 100 pacijent-godina koja se odnosila na hospitalizaciju usljed krvarenja iznosila je 0,31 (95% CI 0,23-0,74) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) za gastrointestinalna krvarenja, 0,44 (95% CI 0,26-0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31-0,54) za ostala krvarenja.

Visoko rizični pacijenti, kod kojih su pozitivna sva tri testa na antifosfolipidni sindrom

U sponzorisanom randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju sa slijepom ocjenom ishoda, primjena rivaroksabana je poređena sa primjenom varfarina kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu sa dijagnostikovanim antifosfolipidnim sindromom i visokim rizikom za trombotske događaje (pozitivna sva 3 antifosfolipidna testa: lupus antoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta-2-glikoproteinska I antitijela). Nakon uključivanja 120 pacijenata, ispitivanje je završeno ranije, usljed povećanog broja događaja u grupi pacijenata koji su uzimali rivaroksaban. Srednje vrijeme praćenja je bilo 569 dana. 59 pacijenata je randomizovano u grupu za primjenu rivaroksabana 20 mg (15 mg kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina (CrCl) < 50ml/min), a 61 u grupu za primjenu varfarina (INR 2.0-3.0). Tromboembolijski događaji su se javili kod 12% pacijenata koji su uzimali rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). U grupi pacijenata koji su uzimali varfarin nije bilo događaja. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je uzimala rivaroksaban i kod 2 pacijenta (3%) u grupi koja je uzimala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lijekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja. (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa poslije unosa tablete. Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primjene je velika (80-100%) za dozu od 2,5 i 10 mg, bez obzira na prazan/pun želudac. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste. Ovo je više izraženo kada se lijek unosi prije jela nego poslije jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV %) u opsegu od 30 do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sljedećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti lijeku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti i Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.

Bioraspoloživost (PIK i Cmax) je ispitivana sa 20 mg rivaroksabana uzet oralno kao usitnjena tableta pomešana sa sokom od jabuke ili suspendovan u vodi i uzet pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u odnosu na cijelu tabletu. Oslanjajući se na dozno-proporcijalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umjeren, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacijai eliminacija

Približno dvije trećine unete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala trećina unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

Neizmjenjeni rivaroksaban je najvažnija komponenta u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance sa niskim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (<25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nema klinički značajnih međuetničkih razlika između pacijenata bijelaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Insuficijencija jetre

Cirotični pacijenti sa blagom insuficijencijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa srednje teškom insuficijencijom (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIKa rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je bilo produženo za sličnu vrijednost (faktor 2,1). Pacijenti sa srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Xeralto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući cirotične pacijenate sa Child Pugh skor B i C (pogledati dio 4.3).

Insuficijencija bubrega

Izloženost rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom, srednje teškom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Xarelto se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (pogledati dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u prevenciji VTE, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) od 2-4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) μg/l.

Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između dana poslije operacije i dana uspostavljanja ravnotežnih koncentracija.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente do 18 godina nisu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost.

Pretklinički podaci (standardne pretkliničke studije bezbjednosti, studije akutne toksičnosti, fototoksičnosti genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti) ne pokazuju da postoji poseban rizik za ljude.

Efekti dobijeni u studijama subakutne i hronične toksičnosti uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primjećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- natalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za ženke.

Jezgro tablete:

celuloza, mikrokristalna;

kroskarmeloza natrijum;

laktoza, monohidrat;

hipromeloza;

natrijum laurilsulfat;

magnezijum stearat.

Film-omotač:

makrogol 3350;

hipromeloza;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

PP/Aluminijumski blisteri u kutijama sa 10 tableta.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 ml vode i primjeniti kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želudca jer to može rezultirati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primjene tableta od 10 mg nije potrebna enteralna ishrana.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Xarelto se koristi da spreči stvaranje krvnih ugrušaka u venama posle operativne ugradnje veštačkog kuka ili kolena. Doktor Vam je propisao ovaj lek pošto posle operacije kod Vas postoji povećan rizik da dobijete krvne ugruške.

Xarelto pripada grupi lekova koji se zovu antitrombotička sredstva. On deluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lek Xarelto ne smete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na rivaroksaban ili bilo koji drugi sastojak leka Xarelto

Sastojci su nabrojani na kraju ovog uputstva.

• ukoliko obilno krvarite
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja
• ukoliko ste trudni ili dojite

Nemojte uzimati Xarelto i recite Vašem lekaru ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Kada uzimate lek Xarelto, posebno vodite računa:

• ukoliko imate umereno tešku ili tešku bolest bubrega
• ukoliko imate umereno tešku bolest jetre
• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja kao npr.
• poremećaji krvarenja
• veoma visok krvni pritisak koji nije pod kontrolom lekova
• aktivni čir ili čir koji je nedavno bio aktivan, u želucu ili crevima
• problem sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija)
• nedavna krvarenja u mozgu (intrakranijalna ili intracerebralna krvarenja)
• probleme sa krvnim sudovima u mozgu ili kičmenoj moždini
• nedavnu operaciju mozga, kičmene moždine ili oka

Recite Vašem lekaru pre nego što uzmete Xarelto, ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

• Xarelto se ne preporučuje posle operacije kod preloma kuka.
• kod dece i adolescenata, Xarelto se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Nema dovoljno informacija o njegovoj primeni kod dece i adolescenata.

• ukoliko Vaša operacija uključuje postavljanje katetera ili injekciju u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili smanjenje bola):
• veoma je važno uzeti Xarelto pre i nakon injekcije ili uklanjanja katetera u tačno određeno vreme koje Vam je lekar odredio
• da odmah kažete svom lekaru ukoliko Vam se javi utrnulost ili slabost u nogama ili problemi sa crevima ili mokraćnom bešikom po završetku anestezije, pošto je tada neophodna hitna intervencija.

Primena drugih lekova

Kažite svom lekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

• Ukoliko uzimate:
• neke lekove za gljivične infekcije (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, flukonazol), osim ako se oni nanose na kožu
• neke antivirusne lekove za HIV / AIDS (npr. ritonavir)
• neke lekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin ili klopidogrel)
• lekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina)

Recite to Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate Xarelto, pošto mu efekti mogu biti pojačani. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

• Ukoliko uzimate:
• neke lekove za lečenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion, biljni proizvod za lečenje depresije
• rifampicin, antibiotik

Recite to Vašem lekaru pre nego što počnete da uzimate Xarelto, pošto mu efekti mogu biti oslabljeni. Vaš lekar će odlučiti da li treba da se lečite lekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Uzimanje leka Xarelto sa hranom ili pićima

Xarelto se može uzimati pre, za vreme ili posle jela.

Primena leka Xarelto u periodu trudnoće i dojenja

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati Xarelto. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate Xarelto. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate Xarelto, smesta obavestite o tome Vašeg lekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje lečite.

Uticaj leka Xarelto na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedene studije uticaja leka Xarelto na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, Xarelto može uzrokovati neželjene efekte kao što su vrtoglavica ili nesvestica. Ne bi trebalo da vozite ili rukujete mašinama ukoliko imate ove tegobe. Kada je Xarelto u pitanju, ovi neželjeni efekti su povremeni (videti poglavlje 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Važne informacije o nekim sastojcima leka Xarelto

Xarelto sadrži laktozu. U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Xarelto uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Koliko uzeti

Uobičajena doza je jedna tableta (10 mg) jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Xarelto se može uzimati pre, za vreme ili posle jela.

Kada uzeti Xarelto

Prvu tabletu uzmite 6-10 časova posle Vaše operacije.

Zatim uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vreme svakog dana da bi lakše zapamtili.

Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedelja.

Ukoliko ste imali operaciju zamene (ugradnje) kolena, obično ćete uzimati tablete 2 nedelje.

Ako ste uzeli više leka Xarelto nego što je trebalo

Obavestite odmah Vašeg lekara ukoliko ste uzeli previše Xeralto tableta. Uzimanje previše leka Xarelto povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Xarelto

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se setite. Uzmite sledeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da normalno uzimate tablete jednom dnevno.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu tabletu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Xarelto

Nemojte prestati da uzimate Xarelto, ukoliko prethodno o tome ne obavestite lekara, pošto Xarelto sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Lek Xarelto, kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Kao i drugi slični lekovi (antitrombotička sredstva), Xarelto može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Recite Vašem lekaru, ukoliko iskusite bilo koji od sledećih neželjenih efekata:

• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, iscrpljenost, bledilo, vrtoglavicu, glavobolju ili oticanje iz neobjašnjivog razloga.

Vaš lekar može odlučiti da vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promeni Vašu terapiju.

Učestalost mogućih neželjenih efekata, prikazana u tekstu koji sledi, definisana je na osnovu sledeće konvencije:

veoma česti (češće od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

česti (kod 1-10 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

povremeni (kod 1-10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lek)

retki (kod 1-10 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)

veoma retki (ređe od 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lek)

nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Česti neželjeni efekti

• krvarenje posle Vaše operacije
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca koje može Vašu kožu učiniti bledom i uzrokovati malaksalost i zadihanost
• osećate se bolesno
• laboratorijski testovi mogu pokazati povećanje nekih enzima jetre u krvi

Povremeni neželjeni efekti

• krvarenje u želucu ili crevima, genitalno krvarenje, krvarenje iz nosa
• krvarenje u tkiva ili telesne šupljine (krvni podlivi, modrice)
• krv u mokraći
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane
• ubrzani otkucaji srca
• snižen krvni pritisak
• osećate se loše (slabost, malaksalost), glavobolja, vrtoglavica, nesvestica
• bol u želucu, loša probava, zatvor, proliv, mučnina
• suvoća usta
• lokalizovani otoci, otoci u ekstremitetima
• groznica
• bol u ekstremitetima
• kožna ospa, svrab, koprivnjača
• poremećaj funkcije bubrega
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili broja trombocita

Retki neželjeni efekti

• poremećaj funkcije jetre
• alergijske reakcije kože

Neželjeni efekti čija učestalost nije poznata

• krvarenje u vitalne organe (npr. u mozak)
• krvarenje u nadbubrežnu žlezdu
• krvarenje u beonjače
• iskašljavanje krvi
• žuta prebojenost kože i oka (žutica)
• preosetljivost

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Držati van domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe

3 godine.

Nemojte koristiti lek Xarelto posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i na svakom blisteru.

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvanje

Nema posebnih uslova čuvanja.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lek Xarelto

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Svaka tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
• Ostali sastojci su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat; kroskarmeloza-natrijum; hipromeloza (5 cP); natrijum-laurilsulfat; magnezijum-stearat;

Film omotač: gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); hipromeloza (15 cP); makrogol 3350; titan-dioksid (E171).

Kako izgleda lek Xarelto i sadržaj pakovanja

Film tablete su svetlo crvene, okrugle i sa jedne strane unakrsno utisnutom oznakom „BAYER“, a sa druge strane je utisnuto „trougao i 10". Pakovane su u PP/Aluminijumskim blisterima, u kutiji sa 10 i 30 tableta.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole: Bayer d.o.o., Omladinskih brigada 88b, 11070 Novi Beograd, Srbija

Proizvođač: Bayer Schering pharma AG, D-51368 Levrkuzen, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar 2008.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Pakovanje od 10 komada 261/2009/12 od 28.01.2009.

Pakovanje od 30 komada 260/2009/12 od 28.01.2009.