TROMBOCEN 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje vještačkog kuka ili koljena.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (pogledati dio 4.4 za informacije o primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje vještačkog kuka ili koljena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Početnu dozu treba uzeti 6 do 10 sati nakon hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj operaciji zamjene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedjelja.
• Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj operaciji zamjene (ugradnje) koljena, preporučuje se da terapija traje 2 nedjelje.

Ukoliko propusti dozu lijeka Trombocen, pacijent treba smjesta da uzme lijek, a zatim da od sljedećeg dana nastavi sa uzimanjem lijeka jednom dnevno, kao i prije.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega, za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE, treba nastaviti sa dozom od 20 mg jednom dnevno.

Treba razmotriti kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), kod pacijenata sa TDV ili PE koje su posljedica većeg prolaznog faktora rizika (tj. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, koje nijesu posljedica većeg prolaznog faktora rizika,
• neprovocirane TDV ili PE ili
• pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci), preporučena je doza od 10 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom od 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentna TDV ili PE, potrebno je primijeniti dozu od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1 – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije – kada se lijek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lijekom Trombocen

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Trombocen treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na Trombocen, vrijednosti INR (engl. International normalized ratio) će nakon unosa lijeka Trombocen biti lažno povećane. Vrijednost INR nije validna za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Trombocen i stoga je ne treba koristiti (pogledati dio 4.5).

Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja pacijenta sa lijeka Trombocen na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Trombocen može doprinjeti povećanju vrijednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka Trombocen na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrijednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sljedi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek Trombocen i VKA, INR ne treba mjeriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, ali treba prije sljedeće doze lijeka Trombocen. Nakon što se primjena lijeka Trombocen prekine, vrijednost INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Trombocen

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Trombocen 0 do 2 sata prije predviđenog termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Trombocen.

Posebne grupe pacijenata

Oštećena funkcija bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata rivaroksaban treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

• Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji ugradnje vještačkog kuka ili koljena, kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu lijeka (pogledati dio 5.2).
• Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) nije potrebno mijenjati preporučenu dozu (pogledati dio 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenim (30-49 ml/min) ili ozbiljnim (15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećena funkcija jetre

Primjena lijeka Trombocen je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati djelove 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta 0 do 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Trombocen ne preporučuje kod djece uzrasta ispod 18 godina.

Način primjene

Lijek Trombocen je namenjen za oralnu upotrebu.

Tablete lijeka Trombocen 10 mg se mogu uzimati uz obroke ili nezavisno od obroka (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Trombocen može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije oralne primjene lijeka.

Usitnjena tableta lijeka, takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta treba da bude primijenjena sa malom količinom vode (suspendovana u 50 ml vode) kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Primjenu distalno od želuca treba izbjegavati jer može da smanji resorpcju i posljedično dovede do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci, jer resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance. Nije potrebno enteralno hranjenje odmah nakon primjene lijeka (pogledati dio 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanja, za koja se smatra da predstavljaju značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, pristustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promjene antikoagulantne terapije (pogledati dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (pogledati dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primjene antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste rivaroksaban.

Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu rivaroksabana treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (pogledati dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, urogenitalna, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje skrivenog krvarenja i procjenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku, više podgrupa pacijenata, ima povećan rizik od krvarenja. Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma komplikacija krvarenja i anemija nakon započinjanja terapije (pogledati dio 4.8.). Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban za prevenciju VTE poslije elektivne hirurške intervencije ugradnje vještačkog koljena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim mjerenjem koncentracije hemoglobina.

Pri svakom neobjašnjivom smanjenju koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko kontrolisanje izloženosti lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (pogledati dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena odgovarajuće profilaktičke terapije (pogledati dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu hemoragije

Kao i drugi antikoagulansi, rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti koji boluju od malignih bolesti mogu istovremeno imati povećan rizik od krvarenja i tromboze. Korist antitrombotičke terapije treba individualno procijeniti u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stanja bolesti. Tumori koji su lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu su bili povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Trombocen se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (eng. Direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (za lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), liječenje DOAC-om može biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija kod preloma kuka

Primjena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata koji su podvrgnuti operaciji nakon preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju

Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, trebe razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (pogledati dio 5.2).

Mora proći najmanje 18 sati poslije posljednje primjene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koja nije elektivna operacija ugradnje vještačkog kuka ili koljena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg se mora prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procjene ljekara.

Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je procijeniti povećan rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Primjena rivaroksabana mora se što prije nastaviti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza koja je potvrđena od strane nadležnog ljekara (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem starosti može biti povećan rizik od krvarenja (pogledati dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana (pogledati dio 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i/ili kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama

Lijek Trombocen sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lijek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta /2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta srednju vrijednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se rivaroksaban ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (pogledati dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju vrijednost PIK-a rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: pogledati dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje PIK i Cmax vrijednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta vrijednosti Cmax rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (pogledati dio 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju vrijednost PIK 1,4 puta i srednju vrijednost Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: pogledati dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji. Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog efekta ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, mjerenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa hranom (pogledati dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).

Plodnost

Nijesu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju rivaroksabana na plodnost mužjaka i ženki pacova nijesu uočeni efekti (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primjena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost lijeka rivaroksaban nijesu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena rivaroksabana kontraindikovana tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (pogledati dio 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procijenjena u trinaest studija faze III (vidjeti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 412 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III primali su rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana.

**Podaci iz VOYAGER PAD studije.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (pogledati dio 4.4. i “Opis odbranih neželjenih reakcija“ niže) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

***Primijenjen je selektivan način prikupljanja neželjenih događaja.

# Podaci iz VOYAGER PAD studije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na rivaroksaban su prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sljedeći način:

Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100

Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000

Veoma rijetko: < 1/10 000

Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i kod pedijatrijskih pacijenata iz dvije studije faze II i jedne studije faze III

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena.

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često neželjeno dejstvo kod žena < 55 godina.

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS) (poslije perkutane koronarne intervencije).

* Primijenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (pogledati dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijent bi trebalo biti pažljivo posmatran zbog komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidi dio "Postupak liječenja u slučaju krvarenja"). Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona (ceiling effect) bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili višim.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana. (Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (pogledati dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu individualno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (pogledati dio 5.1).

Ne očekuje se da protaminsulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustava kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustava sa primjenom sistemskih hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primjećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin), 2-4 časa poslije uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose 12 do 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procijenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (pogledati dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time – aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (pogledati dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene zgloba kuka ili koljena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim studijama faze III (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom (10 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena najmanje 6 sati poslije hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena 12 sati prije hirurške intervencije).

U sve tri studije faze III (vidjeti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usljed VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni parametar bezbjednosti, obilno krvarenje, bilo je slične učestalosti kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studija faze III, sprovedena je neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon stavljanja lijeka u promet, na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji na kuku ili kolenu, da bi se rivaroksaban uporedio sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: hazard ratio (HR) 0,63; 95% CI 0,430,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost). Obilno krvarenje se javilo kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

U ispitivanja je uključeno preko 12 800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV kod kojih je ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, primijenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstein DTV i Enstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrijednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređena sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, PE bez smrtnog ishoda i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom i PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); HR 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna), kao i sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obje terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein DVT studije faze III

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje poslije čega sljedi 20 mg jednom dnevno.
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa VKA.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unapred određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (vidjeti Tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed određena ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između vrijednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) bile su neznatno niže u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (obilna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein PE studije faze III

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno.
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA.

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno.
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa incidence za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) je pokazao veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.

* p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 9) terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice studije faze III

* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59).

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47).

+ rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno).

++ rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno).

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet u više od 40 000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz četiri zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za ostala krvarenja.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je upoređivan sa varfarinom kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata poslije uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/poslije obroka. Uzimanje lijeka sa hranom ne utiče na vrijednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lijek uzima natašte nego kada se uzima poslije obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sljedećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti lijeku velika (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% srednje PIK vrijednosti, odnosno vrijednosti Cmax je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i smanjenoj izloženosti rivaroksabanu.

Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se vjerovatno mogu primijeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosječnim vrijednostima PIK-a koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne vrijednosti tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike između pacijenata bijele rase, osoba crne rase afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećena funkcija jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK-a rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrijednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost PIK-a slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dio 4.3).

Oštećena funkcija bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 odnosno 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 odnosno 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (pogledati dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno za prevenciju VTE, geometrijska sredina koncentracije (90% interval pouzdanosti) 2 – 4 sata, odnosno oko 24 sata nakon primjene doze (što okvirno predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja), iznosila je 101 (7-273), odnosno 14 (4-51) mikrograma/l.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i vrijednosti u stanju ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost za indikaciju primarna prevencija venske tromboembolije (VTE).

Pretklinički podaci nijesu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbjednosne farmakologije, studija akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim vrijednostima izloženosti.

Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete:

Natrijum laurilsulfat

Laktoza monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Skrob preželatinizovani

Povidon K30

Krospovidon

Film obloga tablete:

Opadry 03F240043 pink, sastava:

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Trombocen, film tableta, 10x10 mg

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC-Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Trombocen, film tableta, 30x10 mg

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC//PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 30 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Trombocen sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama poslije operacije zamjene zgloba kuka ili zgloba koljena/ugradnje vještačkog kuka ili koljena. Ljekar Vam je propisao ovaj lijek jer postoji povećan rizik za stvaranje krvnih ugrušaka poslije operacije.
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Trombocen pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotici. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka.

Lijek Trombocen ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ukoliko obilno krvarite.
• ukoliko imate bolest ili poremećaj nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždini ili očima).
• ukoliko uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promjene antikoagulantne terapije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i primate heparin da bi kateter ostao prohodan.
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja.
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Trombocen i obavjestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Trombocen.

Kada uzimate lijek Trombocen, posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

• umjerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koji deluje u Vašem organizmu.
• ako koristite druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate ljekove koje uzimate za sprečavanje zgrušavanja krvi ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i dobijate heparin da bi kateter ostao prohodan (pogledati dio „Drugi ljekovi i lijek Trombocen”).
• poremećaja krvarenja.
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije kontrolisan ljekovima.
• oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed oboljenja poznatog kao gastroezofagealni refluks (oboljenje kod koga kiselina iz želuca dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumori lokalizovani u želucu ili crijevima ili urogenitalnom traktu.
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija).
• oboljenja pluća pri kojima su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija) ili prethodnog krvarenja iz pluća.
• ukoliko imate vještački srčani zalistak.
• ukoliko znate da imate oboljenje zvano antifosfolipidni sindrom (oboljenje imunskog sistema koje uzrokuje povećani rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), obratite se svom ljekaru koji će odlučiti da li treba da promijenite liječenje.
• ukoliko Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavjestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Trombocen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Trombocen i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• veoma je važno da, lijek Trombocen, prije i poslije operacije, uzimate u tačno određeno vrijeme, koje je odredio Vaš ljekar.
• ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primjenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bolova):
• veoma je važno da lijek Trombocen uzmete prije injekcije i poslije injekcije ili nakon uklanjanja katetera tačno u vrijeme koje Vam je odredio Vaš ljekar.
• odmah obavjestite Vašeg ljekara, ukoliko Vam se pojavi osjećaj utrnulosti ili slabosti u nogama ili poremećaj funkcije crijeva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Trombocen se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o upotrebi rivaroksabana kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavjestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

• Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:
• neke ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), sa izuzetkom onih koji se nanose samo na kožu.
• ketokonazol tablete (primjenjuju se za liječenje Cushing-ovog sindroma – kada tijelo stvara previše kortizola).
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin).
• neke antivirusne ljekove za liječenje HIV/AIDS (npr. ritonavir).
• druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola).
• ljekove za liječenje zapaljenja (antiinflamatorni ljekovi) i ljekove za ublažavanje bola (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina).
• dronedaron, lijek za liječenje poremećaja srčanog ritma.
• neke ljekove za liječenje depresije (selijektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obavjestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Trombocen, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik od razvoja čireva (ulkusa) na želucu i crijevima, može Vam takođe propisati da uzimate ljekove za sprečavanje nastanka čira.

• Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:
• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni preparat za liječenje depresije
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavjestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Trombocen, jer to može umanjiti efekat lijeka Trombocen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Trombocen i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati lijek Trombocen ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Trombocen. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lijek Trombocen, odmah se obratite svom ljekaru, koji će odlučiti o Vašem daljem liječenju.

Uticaj lijeka Trombocen na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Trombocen može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (pogledati dio 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ako imate ove simptome, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Trombocen

Lijek Trombocen sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uzimanje lijeka Trombocen sa hranom ili pićem

Lijek Trombocen se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko tableta uzeti

• Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka poslije operacije ugradnje vještačkog kuka ili koljena:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Trombocen 10 mg jednom dnevno.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i za sprečavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka:

Poslije najmanje 6 mjeseci od početka liječenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta od 20 mg jednom dnevno. Vaš ljekar Vam je propisao lijek Trombocen 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lijek Trombocen se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Ukoliko imate poteškoća da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka. Tableta se može usitniti i pomješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu lijeka Trombocen kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lijek Trombocen

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vrijeme svakog dana da biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lijek.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da traje liječenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama poslije operacije ugradnje vještačkog kuka ili koljena:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati poslije operacije.

Ukoliko ste imali operaciju ugradnje vještačkog kuka, najvjerovatnije ćete uzimati tablete 5 nedjelja.

Ukoliko ste imali operaciju ugradnje vještačkog koljena, najvjerovatnije ćete uzimati tablete 2 nedjelje.

Ako ste uzeli više lijeka Trombocen nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Trombocen. Uzimanje prevelike količine lijeka Trombocen povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Trombocen

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se sjetite. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da uzimate tabletu jednom dnevno u uobičajeno vrijeme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Trombocen

Nemojte prestati da uzimate lijek Trombocen, ukoliko prethodno o tome nijeste razgovarali sa ljekarom, jer lijek Trombocen sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Trombocen se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Kao i svi ljekovi i lijek Trombocen može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Kao i drugi slični ljekovi (antikoagulansi), lijek Trombocen može izazvati krvarenja koja potencijalno mogu biti životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavjestite svog ljekara ako se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, epileptične napade, snižen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo su simptomi koji zahtijevaju da odmah potražite hitnu medicinsku pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje.
• neuobičajena slabost, zamor, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može odlučiti da budete pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni način Vašeg liječenja.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah obavijestite svog ljekara ako se kod Vas pojave kožne reakcije kao što su:

• intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• reakcija na lijek u vidu osipa na koži, groznice (povišena tjelesna temperatura), zapaljenja (upala) unutrašnjih organa, poremećaji krvi i sistemsko (opšte) oboljenje (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teških alergijskih reakcija:

Odmah obavjestite svog ljekara ako primjetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija što može dovesti do bljedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (hematomi (krvni podlivi), modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane;
• oticanje ekstremiteta (ruku i nogu);
• bol u ekstremitetima (rukama i nogama);
• oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koja uradi Vaš ljekar);
• groznica (povišena tjelesna temperatura);
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje crijeva, proliv (dijareja);
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvestica prilikom ustajanja);
• osjećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (pogledati dio „Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja“);
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koja uradi Vaš ljekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrijednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili enzima jetre ili broja trombocita;
• nesvjestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mišićima;

• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre uključujući oštećenje ćelija jetre);
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• lokalizovan otok;
• nakupljanje krvi - podliv (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija hirurške intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju Vaše noge (pseudoaneurizma).

Nepoznata učestalost (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon obilnog krvarenja;
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmijenjene osjetljivosti, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trombocen

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza monohidrat; celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat; skrob preželatinizovani; povidon K30; krospovidon.

Film obloga tablete: Opadry 03F240043 pink, sastava: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Trombocen i sadržaj pakovanja

Svijetlo ružičaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa prečnikom od približno 6 mm.

Trombocen 10mg, film tablete, 10 film tableta

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 film tableta i Uputstvo za lijek.

Trombocen 10mg, film tablete, 30 film tableta

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

HEMOFARM AD VRŠAC PJ PODGORICA

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac

Republika Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Trombocen, film tableta, 10mg, 10 film tableta: 2030/24/623 - 8288 od 15.02.2024. godine

Trombocen, film tableta, 10mg, 30 film tableta: 2030/24/622 - 8289 od 15.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine