XARELTO 2.5mg film tableta

Lijek Xarelto, primijenjen istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK) ili sa ASK –om uz klopidogrel ili tiklopidin, je indikovan za prevenciju aterotrombotičnih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) sa povišenim vrijednostima srčanih biomarkera (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijek Xarelto je indikovan, primijenjen zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom (ASK), u prevenciji aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija ili simptomatsku bolest perifernih arterija sa visokim rizikom od ishemijskih događaja.

Doziranje

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dva puta dnevno.

• Akutni koronarni sindrom

Pacijenti koji uzimaju lijek Xarelto 2,5 mg dva puta dnevno, takođe treba da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi 75-100 mg ili ASK u dnevnoj dozi 75-100 mg kao dodatak jednom od sljedeća dva lijeka, klopidogrelu u dnevnoj dozi od 75 mg ili tiklopidinu u standardnoj dnevnoj dozi.

Terapiju treba redovno procjenjivati individualno za svakog pacijenta, odmjeravajući rizik od nastanaka ishemijskih događaja u odnosu na rizik od krvarenja. Odluku o produžetku liječenja nakon perioda od 12 mjeseci, treba donijeti za svakog pacijenta individualno zato što su iskustva primjene do 24 mjeseca ograničena (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Xarelto treba započeti što prije po stabilizaciji AKS (uključujući i procedure revaskularizacije), a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kada normalno treba da se prekine primjena parenteralnih antikoagulanasa.

• Bolest koronarnih arterija (BKA) / Bolest perifernih arterija (BPA)

Pacijenti koji uzimaju lijek Xarelto 2,5 mg dva puta dnevno, treba takođe da uzimaju i ASK u dnevnoj dozi od 75-100 mg.

Kod pacijenata, poslije uspješne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurški ili endovaskularno, uključujući i kombinovani postupak), zbog simptomatske BPA, liječenje se ne smije početi dok se ne uspostavi hemostaza (vidjeti dio 5.1).

Dužinu trajanja terapije treba odrediti na osnovu redovnih kontrola i uzimajući u obzir rizik od trombotskih događaja u odnosu na rizike od krvarenja, kod svakog pacijenta pojedinačno.

• AKS, BKA/BPA

Istovremena primjena sa antitrombocitnom terapijom

Kod pacijenata sa akutnim trombotskim događajem ili hirurškim zahvatom na krvnim sudovima, kod kojih postoji potreba za dvojnom antitrombocitnom terapijom, nastavak primjene lijeka Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno treba procijeniti u odnosu na vrstu događaja ili procedure, kao i na osnovu režima antitrombocitne terapije.

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto 2,5 mg primijenjenog dva puta dnevno u kombinaciji dvojnom antitrombocitnom terapijom, ispitivana kod pacijenata

• sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom u kombinaciji sa ASA uz dodatak klopidogrel/tiklopidin (vidjeti dio 4.1)
• kod kojih je nedavno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA u kombinaciji s ASK i ako je primjenljivo, kratkotrajnom upotrebom klopidogrela (vidjeti djelove 4.4. i 5.1).

Propuštena doza

Ako propusti dozu, pacijent treba da nastavi sa sljedećom dozom u redovno preporučeno vrijeme. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena tableta.

Prelazak pacijenata sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xarelto

Prilikom prelaska pacijenata sa VKA na lijek Xarelto, vrijednosti INR (International Normalized Ratio) lažno će se povećati nakon uzimanja lijeka Xarelto. INR nije validan za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Xarelto i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa lijeka Xarelto na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji potencijal za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaska sa lijeka Xarelto na VKA. Tokom svakog prelaska na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da Xarelto može doprinijeti povišenom INR.

Ako pacijenti prelaze sa lijeka Xarelto na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaska, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok pacijenti istovremeno uzimaju Xarelto i VKA, INR se ne smije mjeriti prije nego što prođe 24 sata od prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Kada se primjena lijeka Xarelto prekine, INR se najranije pouzdano može izmjeriti 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Xarelto

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora se prekinuti primjena parenteralnog antikoagulansa i započeti primjena lijeka Xarelto 0 do 2 sata prije termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr.niskomolekularni heparin) ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionisani heparin).

Prelazak sa lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka Xarelto.

Specifične grupe pacijenata

Insuficijencija bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15  29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek Xarelto treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min) ili umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Insuficijencija jetre

Lijek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre udruženim sa koagulopatijom i klinički

značajnim rizikom za nastanak krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Rizik od krvarenja raste sa godinama starosti (vidjeti dio 4.4).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto 2,5 mg kod djece starosti 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Xarelto 2,5 mg kod djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Za oralnu upotrebu. Lijek Xarelto može se uzimati uz hranu ili nezavisno od nje (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu progutati cijelu tabletu, tableta lijeka Xarelto može se usitniti i pomiješati sa vodom ili sokom od jabuke, neposredno prije uzimanja lijeka. Usitnjena tableta lijeka takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu, nakon potvrde da je cijev pravilno postavljena u želudac. Usitnjenu tabletu treba primijeniti sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. (vidjeti dio 5.2 i 6.6)

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom od većeg krvarenja kao što su aktivne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, skorašnji hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznati ezofagealni variksi ili sumnja na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili značajne intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, apiksaban, dabigatran eteksilat, itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Liječenje akutnog koronarnog sindroma udruženo sa primjenom antitrombotičke terapije kod pacijenata koji su ranije imali šlog ili tranzitorni ishemijski atak (TIA, transient ischaemic attack) (vidjeti dio 4.4).

Istovremena terapija BKA/BPA acetilsalicilnom kiselinom, kod pacijenata sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom ili bilo kojim moždanim udarom u prethodnih mjesec dana (vidjeti dio 4.4).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

U terapiji akutnog koronarnog sindroma, efikasnost i bezbjednost lijeka XARELTO 2,5 mg je ispitana u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima: samo ASK ili ASK uz primjenu klopidogrela / tiklopidina. Kod pacijenata sa visokim rizikom od ishemijskih događaja sa BKA/BPA, efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Xarelto 2,5 mg, primijenjenog dva puta dnevno, ispitivana je samo u kombinaciji sa ASK.

Kod pacijenata kod kojih je nedavno urađen postupak revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA, efikasnost i bezbjednost lijeka Xarelto 2,5 mg primijenjenog dva puta dnevno, ispitana je u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima: samo ASK ili ASK uz dodatnu kratkotrajnu upotrebu klopidogrela. Ako je neophodna, dvojna antitrombocitna terapija sa klopidogrelom treba da bude kratkotrajna; dugotrajnu dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbjegavati. (vidjeti dio 5.1)

Liječenje u kombinaciji sa drugim antitrombocitnim ljekovima, kao što su prasugrel ili tikagrelor, nije ispitano i ne preporučuje se.

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lijek Xarelto. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Xarelto treba obustaviti ako se pojavi ozbiljno krvarenje. (vidjeti dio 4.9)

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna i genitourinarna krvarenja uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom kako uz pojedinačnu tako i uz dvojnu antitrombocitnu terapiju. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, prema procjeni.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povišen rizik od krvarenja. Stoga primjenu lijeka Xarelto, u kombinaciji sa dvostrukom antiagregacionom terapijom kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od krvarenja, treba procijeniti u odnosu na koristi u smislu prevencije aterotrombotičnih događaja. Osim toga, ove pacijente treba, nakon započinjanja terapije, pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog pada vrijednosti hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring ekspozicije lijeku, nivoi rivaroksabana mjereni kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) nivoi rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Xarelto treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Xarelto treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance su snažni inhibitori i CYP3A4 i Pgp, te stoga mogu povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi u klinički značajnom stepenu (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASK) i inhibitori agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak ulceroznog gastrointestinalnog oboljenja treba razmotriti primjenu odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).

Pacijenti koji su na terapiji lijekom Xarelto i antitrombocitnim ljekovima, konkomitantnu NSAIL terapiju mogu da prime samo ako korist od terapije prevazilazi rizik od krvarenja.

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest)
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Mora se primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom i BKA/BPA kod:

• kod starijih od 75 godina ako se istovremeno primjenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom. Odnos koristi i rizika treba redovno procijenjivati kod svakog pacijenta pojedinačno.
• kod pacijenata sa manjom tjelesnom masom (< 60 kg) ako se istovremeno primjenjuje samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom.
• kod pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija sa teškom simptomatskom srčanom slabošću. Podaci iz ispitivanja pokazuju da takvi pacijenti mogu imati manje koristi od liječenja rivaroksabanom. (vidjeti dio 5.1)

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i tromboza. Kod pacijenata sa aktivnim kancerom, korist antitrombotske terapije u odnosu na rizik od krvarenja, treba razmotriti kod svakog pacijenta posebno, zavisno od lokaliteta tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji se nalaze u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, povezuju se sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom za krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana. (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban ne treba koristiti za tromboprofilaksu kod pacijenata kod kojih je nedavno urađena transkateterska zamjena aortnog zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement-TAVR). Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da Xarelto obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifisfolipidnim sindromom

Direktni oralni antokoagulansi (DOAK), uključujući rivaroksaban se ne preporučuju pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu i dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2 glikoprotein I antitijela), terapija direktnim oralnim antikoagulansima može biti povezana sa povećanom stopom rekurenthih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti koji su imali moždani udar ili TIA

Pacijenti sa AKS

Lijek Xarelto 2,5 mg je kontraindikovan za terapiju akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata koji su imali moždani udar ili TIA (vidjeti dio 4.3). Nekoliko pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su ranije imali moždani udar ili TIA su ispitivani u studiji, ali su ograničeni podaci o efikasnosti ukazali da ovi pacijenti nijesu imali koristi od liječenja.

Pacijenti sa BKA/BPA

Pacijenti sa BKA/BPA sa prethodnim hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom ili ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u toku prethodnih mjesec dana nijesu ispitivani. (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti kod kojih je nedavno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA sa prethodnim moždanim udarom ili TIA nisu bili dio ispitivanja. Kod ovih pacijenata, koji primaju dvojnu antitrombocitnu terapiju treba izbjegavati primjenu lijeka Xarelto 2,5 mg.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti koji primaju antitrombotike u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene primjene ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaje funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji dobija antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

Nema kliničkog iskustva sa upotrebom lijeka Xarelto 2,5mg i antitrombocitnih ljekova u ovim situacijama. Primjenu inhibitora agregacije trombocita treba prekinuti u skladu sa Uputstvom za ljekove odgovarajućeg proizvođača.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je procijenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak (vidjeti dio 5.2). Tačno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niske antikoagulantne aktivnosti kod svakog pacijenta nije poznato.

Primjenu ljekova koji pripadaju grupi inhibitora agregacije trombocita treba prekinuti, kao što je navedeno u uputstvima za propisivanje koje daje proizvođač.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Xarelto treba prekinuti najmanje 12 sati prije intervencije, ukoliko je to moguće i na osnovu kliničke procjene ljekara. Ukoliko pacijent treba da se podvrgne elektivnoj hirurškoj intervenciji, a antiagregaciono dejstvo nije poželjno, primjenu inhibitora agregacije trombocita treba obustaviti prema uputstvu za propisivanje lijeka datom od strane proizvođača. Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik za nastanak krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Xarelto treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

Kod starije populacije može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Steven-Johnson sindrom / Toksična epidermalna nekroliza i DRESS sindrom povezane sa primjenom rivaroksabana. (vidjeti dio 4.8) Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o ostalim sastojcima

Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima intolerancije galaktoze, potpuni nedostatak laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, suštinski je bez natrijuma.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je za 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a za 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji mogu uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zato se Xarelto ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax za rivaroksaban 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, doveo je do povećanja srednje vrijednosti PIK i Cmax vrijednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja od 1,6 puta Cmax vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja od 1,6 puta vrijednosti Cmax u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je aditivan u zavisnosti od bubrežne insuficijencije. (vidjeti dio 4.4.).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (za pacijente sa insuficijencijom bubrega pogledajte dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni efekat na potiskivanje aktivnosti faktora Xa , bez dodatnih uticaja na rezultate testova koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ako se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim

drugim antikoagulansom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja nakon istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. I pored toga, mogu postojati pojedinci sa jače izraženim farmakodinamskim odgovorom.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban istovremeno primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (u početnoj dozi od 300 mg, praćenom dozom održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičke interakcije sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen značajan porast vremena krvarenja koji nije bio u korelaciji sa agregacijom trombocita, na nivou P-selektina ili nivoima receptora GPIIb/IIIa.

Potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe NSAIL (uključujući i acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenje kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prelazak pacijenata sa terapije varfarinom, antagonistom vitamina K (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0), produžava se protrombinsko vrijeme/INR (neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12), dok je dejstvo na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i potencijal endogenog trombina bilo aditivno.

Za ispitivanje farmakodinamskih dejstva rivaroksabana u periodu promjene terapije, mogu se koristiti mjerenja anti-faktor Xa aktivnosti, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaja na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo dejstvo rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu promjene terapije, INR mjerenje se moglo koristiti za Ctrough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjila je za približno 50% srednju PIK vrijednost rivaroksabana, sa istovremenim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata.

Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa drugim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi ni do indukcije niti do inhibicije glavnih CYP izoenzima, kao što je CYP3A4.

Klinički značajne interakcije sa hranom nijesu zapažene (vidjeti dio 4.2).

Uticaj na laboratorijske parametre

Uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) je očekivan na osnovu mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Plodnost

Kod ljudi nijesu sprovođene posebne studije koje bi procijenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nijesu uočeni bilo kakavi uticaji (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nijesu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek Xarelto je kontraindikovan za primjenu tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju da zatrudne tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nijesu ustanovljeni kod dojilja. Podaci dobijeni na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je lijek Xarelto kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti uzimanje lijeka.

Lijek Xarelto ima manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se ispolje ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procijenjena u trinaest pivotalnih studija Faze III (vidjeti tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i dvije studije faze III primilo je rivaroksaban.

Tabela 1: Broj ispitanih pacijenata, ukupna dnevna doza i dužina primjene u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijske populacije

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz VOYAGER PAD ispitivanja

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su se odnosila na krvarenja (vidjeti dio 4.4. i “Opis odbranih neželjenih dejstava “niže u tekstu) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijske populacije

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

*** Primijenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja

# Iz VOYAGER PAD ispitivanja

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija za Xarelto kod odraslih i pedijatrijske populacije prikazana je u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često: (≥ 1/10)

Često: (≥ 1/100 < 1/10)

Povremeno: (≥ 1/1.000 < 1/100)

Rijetko: (≥ 1/10.000 < 1/1.000)

Veoma rijetko: (<1/10.000)

Učestalost nepoznata: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije* prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u Fazu III studija ili tokom post-marketinškog praćenja* i u dvije studije faze II i dvije studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji DVT, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao rijetko u prevenciji aterotrombotičnih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma AKS (nakon perkutane koronarne intervencije)

* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon analize tih ispitivanja incidenca neželjenih reakcija nije se povećala i nije utvrđena nikakav nova neželjena reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena lijeka Xarelto može biti povezana sa povišenim rizikom od okultnog ili primjetnog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 Postupak u slučaju krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja kao i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povišen kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (vidjeti Rizik od krvarenja u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije uslijed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma, insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija usljed krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. (vidjeti dio „Postupak u slučaju krvarenja“). Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili više. Dostupno je specifično reverzno sredstvo (andexanet alfa) koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroxabana. (pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andexanet alfa). Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija krvarenja, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odložiti ili se terapija mora prekinuti. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa ozbiljnošću i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, mora se razmotriti primjena specifičnog, reverznog sredstva, inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana ili primjena specifičnog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (aPCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se razmatra i titruje u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. Zavisno od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa ekspertom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da je rivaroksaban dijalizibilan zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i razvoj tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (Prothrombin Time - PT), pri čemu postoji bliska korelacija sa njegovom koncentracijom u plazmi (r vrijednost jednaka 0,98) ukoliko se u testu koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamičkog efekta rivaroksabana u zdravih odraslih osoba (n=22), ocijenjeni su efekti pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) te PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PT-a, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni efekat na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano nivo rivaroksabana se može mjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara kod osoba sa nedavnim AKS (infarkt miokarda sa ST-elevacijom [STEMI], infarkt miokarda bez ST-elevacije [NSTEMI] ili nestabilnom anginom pektoris [UA]). U osnovnom dvostruko slijepom istraživanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, ukupno 15.526 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe: lijek Xarelto 2,5 mg primijenjen oralno dva puta dnevno, 5 mg primijenjeno oralno dva puta dnevno ili placebo dva puta dnevno uz istovremenu primjenu ASK izolovano ili ASK u kombinaciji sa jednim tienopiridinom (klopidogrel ili tiklopidin). Pacijenti sa AKS mlađi od 55 godina morali su imati ili dijabetes melitus ili su prethodno morali imati infarkt miokarda. Medijana dužine trajanja terapije bila je 13 mjeseci, a ukupna dužina liječenja bila je do skoro 3 godine. 93,2% pacijenata su istovremeno primali ASK uz terapiju tienopiridinima, a 6,8% samo ASK. Među pacijentima koji su primali dvojnu antiagregacionu terapiju 98,8% je primalo klopidogrel, 0,9% tiklopidin a 0,3% prasugrel. Pacijenti su primili prvu dozu lijeka Xarelto u periodu od minimum 24 sata pa do 7 dana od prijema u bolnicu (srednja vrijednost 4,7 dana), odnosno što je moguće ranije nakon stabilizacije AKS, uključujući i procedure revaskularizacije i period kada normalno treba obustaviti antikoagulacionu terapiju za parenteralnu primjenu.

Oba režima doziranja rivaroksabana, 2,5 mg dva puta dnevno i 5 mg dva puta dnevno, uz standardnu antiagregacionu zaštitu, bila su efikasna u daljem snižavanju incidence CV događaja. Režim doziranja 2,5 mg dva puta dnevno je smanjio mortalitet i pružio dokaz da niža doza ima niži rizik za nastanak krvarenja, te se stoga rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno preporučuje, primijenjen istovremeno samo sa ASK ili sa ASK u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom, za prevenciju aterotrombotičkih događaja kod odraslih pacijenata nakon ACS sa povećanim vrijednostima srčanih biomarkera.

U odnosu na placebo, rivaroksaban je značajno smanjio primarni kompozitni ishod KV smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara. Korist se ispoljava rano u vidu smanjenja KV smrti i MI i ima konstantan efekat tokom cijelog perioda primjene terapije (vidjeti tabelu 4 i grafikon 1). Takođe je i prvi sekundarni ishod efikasnosti (svi uzroci smrti, MI ili moždani udar) značajno smanjen. Dodatna retrospektivna analiza je u poređenju sa placebom pokazala uslovno značajno smanjenje incidence tromboze stenta (vidjeti tabelu 4). Incidenca za glavni bezbjedonosni ishod (ne-CABG TIMI značajni događaji krvarenja) bila je viša kod pacijenata koji su primali rivaroksaban nego kod pacijenata koji su primali placebo (vidjeti tabelu 6). Međutim incidenca je bila izjednačena za lijek Xarelto i placebo za sljedeće komponente: događaji krvarenja sa fatalnim ishodom, hipotenzija koja zahtijeva terapiju intravenskim inotropnim agensima i hirurških intervencija zbog krvarenja koje ne prestaje.

U tabeli 5 su prikazani rezultati efikasnosti kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI). Rezultati bezbjednosti primjene lijeka su u ovoj podgrupi pacijenata podvrgnutih PCI bili uporedivi sa ukupnim rezultatima bezbjednosti primjene.

Pacijenti sa povišenim vrijednostima biomarkera (troponin ili CK-MB) i bez prethodnog šloga/TIA činili su 80% populacije pacijenata u studiji. Rezultati za ovu populaciju pacijenata su takođe u skladu sa rezultatima ukupne efikasnosti i bezbjednosti primjene.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Tabela 5: Rezultati efikasnosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 kod pacijenata podvrgnutih PCI

Tabela 6: Rezultati bezbjednosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

Grafikon 1: vrijeme do pojave primarnog ishoda efikasnosti (CV smrt, infarkt miokarda ili moždani udar)

BKA/BPA

Ispitivanje faze III pod nazivom COMPASS (27 395 pacijenata, 78,0% muškaraca, 22.0% žena) pokazalo je efikasnost i bezbjednost lijeka Xarelto u prevenciji kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, moždanog udara kod pacijenata sa BKA ili simptomatskom BPA s visokim rizikom od ishemijskih događaja. Pacijenti su praćeni tokom medijane od 23 mjeseca, a maksimalno 3,9 godina.

Ispitanici kod kojih nije bila neophodna kontinuirana terapija inhibitorima protonske pumpe su randomizovani u grupu koja je primala pantoprazol i grupu koja je primala placebo. Svi pacijenti su nakon toga randomizovani u odnosu 1:1:1 u grupu koja je primala Xarelto u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, zatim grupu koja je primala Xarelto u dozi od 5 mg dva puta dnevno i grupu koja je primala samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno i njima odgovarajuće grupe koje su primale placebo.

Pacijenti sa BKA imali su višesudovnu bolest i/ili prethodni infarkt miokarda. Zahtjev za uključivanje u ispitivanje je takođe bio i da pacijenti ispod 65 godina starosti imaju aterosklerozom zahvaćena najmanje dva krvna suda ili još najmanje dva dodatna faktora rizika za kardiovaskularnu bolest.

Pacijenti sa BPA-a imali su prethodne intervencije kao što je bajpas hirurgija ili perkutana transluminalna angioplastika ili amputaciju ekstremiteta ili stopala zbog bolesti arterija ili intermitentne klaudikacije sa odnosom krvnog pritiska na gležnju i nadlaktici < 0,90 i/ili značajnu stenozu periferne arterije ili prethodnu revaskularizaciju karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije ≥ 50%.

Kriterijumi za isključivanje obuhvatali su potrebu za dvojnom antitrombocitnom terapijom ili drugom anti trombocitnom terapijom koja nije ASK ili oralnom antikoagulacionom terapijom i pacijente sa visokim rizikom od krvarenja ili srčanom slabošču sa ejekcionom frakcijom <30% ili kategorije III ili IV prema NYHA (eng. New York Heart Association) klasifikaciji, ili bilo kakvim ishemijskim, nelakunarnim moždanim udarom u prethodnih mjesec dana ili hemoragijskim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi do 100 mg jednom dnevno bio je superioran u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno, u pogledu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara (vidjeti tabelu 7 i grafikon 2).

Primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja prema modifikovanim kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, ISTH) bio je značajno povećan kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su koji su primali ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno. (vidjeti tabelu 8).

U pogledu primarnog ishoda efikasnosti, zapažena korist terapije rivaroksabanom u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno u poređenju sa primjenom samo ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno imala je odnos rizika 0,89 (95%, CI 0,7-1,1) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (incidenca: 6,3% nasuprot 7,0%), odnos rizika 0,70 (95% CI 0,6-0,8) kod pacijenata starosti < 75 godina (3,6% nasuprot 5,0%). Za ozbiljna krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH-a zapaženo povećanje rizika bilo je odnos rizika 2,12 (95% CI 1,2-3,0) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (5,2% nasuprot 2,5%) i odnos rizika 1,53 (95% CI 1,2-1,9) kod pacijenata starosti < 75 godina (2,6% nasuprot 1,7%).

Upotreba pantoprazola 40 mg jednom dnevno kao dodatak u istraživanju antitrombotskih ljekova, kod pacijenata bez kliničke potrebe za inhibitorom protonske pumpe, nije pokazala korist u prevenciji događaja gornjih djelova gastrointestinalog trakta (npr. kompozitna krvarenja gornjeg djela gastrointestinalnog trakta, ulceracije gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta ili opstrukcije i perforacije gornjeg djela gastrointestinalnog trakta). Stopa incidence događaja gornjih djelova gastrointestinalnog trakta bila je 0.39/100 pacijent-godina u grupi koja je koristila 40 mg jednom dnevno i 0.44/100 pacijent godina u grupi koja je dobijala placebo jednom dnevno.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti u ispitivanju faze III-COMPASS

a)analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne analize

b)u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrijednost

*Smanjenje primarnog ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: interval pouzdanosti; KM%: Kaplan-Meierova procjena rizika kumulativne incidence rizika izračunatog nakon 900 dana

Tabela 8: Rezultati bezbjednosti primjene iz ispitivanja faze III COMPASS

a)analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne analize

b)u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrijednost

CI: interval pouzdanosti; kum.rizik: rizik kumulativne incidence (Kaplan-Meierova procjena ) nakon 30 mjeseci; ISTH: međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Trombosis and Haemostasis)

Slika 2: Vrijeme do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) u ispitivanju COMPASS

Bid: dva puta dnevno; od: jednom dnevno; CI: interval pouzdanosti

Pacijenti kod kojih je nedavno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA

U pivotalnom dvostruko slijepom ispitivanju faze III pod nazivom VOYAGER PAD, 6564 pacijenata kod kojih je nedavno uspješno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurškom ili endovaskularnom procedurom, uključujući i kombinovanu proceduru) zbog simptomatske BPA, randomizovano u odnosu 1 : 1u jednu od dvije grupe koje su primale antitrombotsku terapiju: grupu koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno ili grupu koja je primala ASK 100 mg jednom dnevno. Pacijentima je bilo dozvoljeno da dodatno primaju standardnu dozu klopidogrela jednom dnevno najduže 6 mjeseci. Cilj ispitivanja bio je da se dokaže efikasnost i bezbjednost rivaroksabana uz dodatak ASK u prevenciji infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, KV smrti, akutne ishemije ekstremiteta ili velike amputacije zbog vaskularne etiologije kod pacijenata kod kojih je nedavno uspješno urađena procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti starosti ≥ 50 godina sa dokumentovanim umjerenom ili teškom simptomatskom aterosklerotskom BPA donjeg ekstremiteta dokazanom na sljedeće načine: klinički (tj. funkcionalna ograničenja), anatomski (tj. slikovni dokazi BPA distalno od eksterne ilijačne arterije) i hemodinamički (indeks članak-nadlaktica [engl. ankle-brachial index, ABI] ≤ 0,80 ili indeks palac-nadlaktica [engl. toe-brachial index, TBI] ≤ 60 kod pacijenata bez prethodne revaskularizacije ekstremiteta u anamnezi ili ABI ≤ 0,85 ili TBI≤ 0,65 kod pacijenata s prethodnom revaskularizacijom u anamnezi. Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti kojima je potrebna dualna antitrombocitna terapija u periodu dužem od 6 mjeseci ili bilo koja dodatna antitrombocitna terapija osim ASK i klopidogrela ili terapija oralnim antikoagulansima, kao i pacijenti koji u anamnezi imaju intrakranijalno krvarenje, moždani udar ili TIA ili pacijenti sa eGFR < 15 ml/min.

Srednja vrijednost trajanja praćenja bila je 24 mjeseci, a najduže praćenje trajalo je 4,1 godinu. Srednja vrijednost starosti uključenih pacijenata bila je 67 godina, a 17% populacije pacijenata bilo je starosti ˃ 75 godina. Medijana vrijednosti od indeksnog postupka revaskularizacije do početka ispitivanog liječenja iznosila je 5 dana u cjelokupnoj populaciji (6 dana nakon hirurške i 4 dana nakon endovaskularne revaskularizacije uključujući kombinovane procedure). Ukupno 53,0% pacijenata primilo je kratkotrajnu osnovnu terapiju klopidogrelom sa medijanom trajanja od 31 dana. Prema planu ispitivanja, ispitivano liječenje moglo je da bude započeto čim je to bilo moguće, ali najkasnije 10 dana nakon uspješne procedure revaskularizacije, kao kriterijuma za uključenje i nakon uspostavljene hemostaze.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK od 100 mg jednom dnevno, bio je superioran u poređenju s primjenom samo ASK u smanjenju kompozitnog ishoda koji se sastojao od infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, KV smrti, akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije zbog vaskularne etiologije (vidjeti tabelu 9). Događaji TIMI velikog krvarenja kao primarni ishod bezbjednosti bili su češći kod pacijenata liječenih rivaroksabanom i ASK, bez povećanja smrtonosnog ili intrakranijalnog krvarenja (vidjeti tabelu 10).

Sekundarni ishodi efikasnosti bili su ispitivani prema unaprijed određenom, hijerarhijskom redosljedu (vidjeti tabelu 9).

Tablela 9: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja faze III VOYAGER PAD

a)skup podataka za analizu populacije planirane za liječenje, primarne analize; prema procjeni ICAC

b)kompozitni ishod sastavljen od infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, KV smrti (KV smrt i nepoznati uzrok smrti), akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije zbog vaskularne etiologije

c)u obzir se uzima samo prva pojava ishodnog događaja uključenog u analizu unutar opsega podataka za jednog ispitanika.

d)HR (95% CI) se bazira na Koksovom modelu proporcionalnih hazarda stratifikovanih prema vrsti postupka i primjeni klopidogrela s liječenjem kao jedinom kovarijantom.

e)jednostrana p-vrijednost bazira se na log-rang testu stratifikovanom prema vrsti procedure i primjeni klopidogrela s liječenjem kao faktorom.

f)akutna ishemija ekstremiteta je definisana kao iznenadno značajno pogoršanje perfuzije ekstremiteta, bilo uz novi deficit pulsa ili uz potrebnu terapijsku intervenciju (tj. trombolizu ili tromboektomiju ili hitnu revaskularizaciju) koja je dovela do hospitalizacije

*smanjenje ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: interval pouzdanosti; KV: kardiovaskularni; ICAC (engl.Independent Clinical Adjucation Committee): Nezavisni komitet za kliničku procjenu

Tabela 10: Rezultati bezbjednosti u ispitivanju faze III VOYAGER PAD

a)Skup podataka za analizu bezbjednosti (svi randomizovani ispitanici s najmanje jednom dozom ispitivanog lijeka), ICAC (engl. Independent Clinical Adjucation Committee): Nezavisno tijelo za kliničku procjenu

b)n = broj ispitanika s događajem, N = broj ispitanika pod rizikom, % = 100 * n/N, n/100p-god = odnos broja ispitanika s incidentnim događajima / kumulativno vrijeme pod rizikom

c)HR (95% CI) se bazira na Koksovom modelu proporcionalnih hazarda stratifikovanih prema vrsti procedure i primjeni klopidogrela s liječenjem kao jedinom kovarijantom

d)Dvostrana p-vrijednost bazira se na log-rang testu stratifikovanom prema vrsti procedure i primjeni klopidogrela s liječenjem kao faktorom

Pacijenti koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) udruženu sa srčanom slabošću

Ispitivanje COMMANDER HF je obuhvatilo 5,022 pacijenta sa srčanom slabošću i ozbiljnom bolešću koronarnih arterija (BKA), a nakon hospitalizacije zbog dekompenzovane srčane slabosti (HF engl. heart failure), koji su nasumično dodijeljeni jednoj od dvije terapijske grupe: jednoj koja je uzimala rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno (N=2,507) i drugoj koja je uzimala placebo (N=2,515). Ukupna medijana dužine trajanja ispitivanja bila je 504 dana. Pacijenti su morali da imaju simptomatsku srčanu slabost najmanje 3 mjeseca i ejekcionu frakciju lijeve komore (LVEF) ≤ 40% u toku godine dana od uključivanja u ispitivanje. Na početku, medijana ejekcione frakcije bila je 34% (IQR:28%-38%) i 53% ispitanika je pripadalo NYHA (engl.New York Heart Association) klasi III i IV.

Analiza primarnog ishoda efikasnosti (tj. zbir smrtnosti svih uzroka, infarkt miokarda ili moždani udar), nije pokazala statistički značajnu razliku između grupe koja je uzimala rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno i placebo sa odnosom rizika (HR) =0,94 ( 95% CI 0,84-1,05), p=0,270. Za smrtnost svih uzroka nije bilo razlike u broju događaja između grupe koja je uzimala rivaroksaban i placebo grupe (stopa događaja na 100 pacijent- godina; 11,41 prema 11,63, HR:0,98; 95% CI: 0,87 do 1,10; p=0,743). Stope događaja za infarkt miokarda na 100 pacijent-godina (rivaroksaban u odnosu na placebo) bile su 2,08 prema 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 do 1,08; p=0,165). Za moždani udar stopa događaja na 100 pacijent-godina bila je 1,08 prema 1,62 (HR 0,66; 95% CI 0,47 do 0,95; p=0,023). Glavni ishod bezbjednosti (tj. zbir fatalnih krvarenja ili krvarenja u kritičnom organu sa potencijalnom trajnom onesposobljenošću), javio se kod 18 (0,7%) pacijenata u grupi pacijenata koji su uzimali rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno i kod 23 (0,9%) pacijenata u grupi koja je uzimala placebo (HR=0,80; 95% CI 0,43-1,49; p=0,484). Postojalo je statistički značajno povećanje u ISTH velikom krvarenju u grupi koja je uzimala rivaroksaban u odnosu na placebo grupu (stopa događaja na 100 pacijent –godina: 2,04 prema 1,21, HR 1,68; 95% CI: 1,18 do 2,39; p=0,003).

Rezultati COMPASS studije za podgrupu pacijenata sa blagom i umjerenom srčanom slabošću bili su slični rezultatima za cjelokupnu ispitivanu populaciju. (vidjeti dio BKA/BPA).

Visoko rizični pacijenti, kod kojih su pozitivna sva tri testa na antifosfolipidni sindrom

U sponzorisanom randomizovanom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju sa slijepom (nezavisnom) ocjenom ishoda, primjena rivaroksabana je poređena sa primjenom varfarina kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu sa dijagnostikovanim antifosfolipidnim sindromom i visokim rizikom za trombotske događaje (pozitivna sva 3 antifosfolipidna testa: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta-2-glikoproteinska I antitijela). Nakon uključivanja 120 pacijenata, ispitivanje je završeno ranije, usljed povećanog broja događaja u grupi pacijenata koji su uzimali rivaroksaban. Srednje vrijeme praćenja je bilo 569 dana. 59 pacijenata je randomizovano u grupu za primjenu rivaroksabana 20 mg (15 mg kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a 61 u grupu za primjenu varfarina (INR 2.0-3.0). Tromboembolijski događaji su se javili kod 12% pacijenata koji su uzimali rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). U grupi pacijenata koji su uzimali varfarin nije bilo događaja. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je uzimala rivaroksaban i kod 2 pacijenta (3%) u grupi koja je uzimala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja. Vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji.

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa nakon unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je visoka (80-100%) za tablete doze od 2,5 mg i od 10 mg, bez obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Uzimanje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Tablete rivaroksabana od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno. Pri većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više uočljivo pri gladovanju nego u sitom stanju. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa individualnom varijabilnošću (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti i Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.

Bioraspoloživost (PIK i Cmax) je ispitivana sa 20 mg rivaroksabana uzet oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa sokom od jabuke ili suspendovan u vodi i uzet pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u odnosu na cijelu tabletu. Oslanjajući se na dozno-proporcijalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Vezuje se za humane proteine plazme 92 – 95%, a najviše za serumske albumine. Volumen distribucije je umjeren, a VSS iznosi oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Nakon primijenjene doze, približno 2/3 doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina putem fecesa. Preostala 1/3 primijenjene doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega u mokraću u obliku nepromijenjene aktivne supstance, uglavnom putem tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše pomoću CYP3A4, CYP2J2 i mehanizmima nezavisnim o CYP-izoformama. Oksidativna razgradnja morfolinonske polovine molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavna mjesta biotransformacije. Prema in vitro studijama, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u supstance sa niskim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene eliminacija je ograničena brzinom resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosječnim PIK vrijednostima koje su približno 1,5 puta veće, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremi u tjelesnoj masi pacijenata (<50 kg i >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međurasne razlike

U pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana nijesu zapažene klinički značajne međurasne razlike između pacijenata pripadnika bijele rase, crne rase, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata.

Insuficijencija jetre

Pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, porast PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa srednje teškom insuficijencijom (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIKa rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Lijek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom za nastanak krvarenja, uključujući cirotične pacijente sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Insuficijencija bubrega

Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom, srednje teškom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Xarelto se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno za prevenciju aterotrombotičkih događaja u slučajevima AKS, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) 2 - 4 h i oko 12 h nakon doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bila 47 (13  123) odnosno 9,2 (4,4  18) μg/l, respektivno.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih ishoda efikasnosti (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje je opisan Emax modelom. PT podatke bolje opisuje linearni model. Nagib značajno varira u zavisnosti od različitih PT reagenasa. Kada se za mjerenje PT koristio Neoplastin, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3 - 4 s/(100 µg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente do 18 godina starosti bezbjednost i efikasnost nijesu ustanovljene.

Pretklinički podaci nijesu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne (razvojno-reproduktivne) toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama akutne i hronične toksičnosti uglavnom su posljedica povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova, nije primijećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro film tablete:

celuloza, mikrokristalna;

kroskarmeloza natrijum;

laktoza monohidrat;

hipromeloza 2910;

natrijum laurilsulfat;

magnezijum stearat;

Omotač film tablete:

makrogol 3350;

hipromeloza 2910;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Aluminijumski blister, koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 ml vode i primijeniti kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultirati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primjene usitnjenih tableta od 2,5 mg nije potrebna enteralna ishrana.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Dobijate lijek Xarelto zato što su Vam dijagnostifikovali dijagnozu akutnog koronarnog sindroma (skup stanja koje uključuje srčani udar i nestabilnu anginu pektoris, jak bol u grudima) i pokazano je da su Vam povišene vrijednosti određenih krvnih testova za bolesti srca.

Lijek Xarelto, kod odraslih osoba, smanjuje rizik od nastanka sljedećeg srčanog udara ili smanjuje rizik od umiranja od bolesti povezanih sa srcem ili krvnim sudovima.

Nećete uzimati samo lijek Xarelto. Vaš ljekar će Vam takođe propisati da uzimate ili:

• acetilsalicilnu kiselinu (poznatu kao aspirin) ili
• acetilsalicilnu kiselinu u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom

ili

• zato što su kod vas ustanovili visok rizik od nastanka krvnog ugruška zbog bolesti koronarnih arterija ili bolesti perifernih arterija koja uzrokuje simptome.

Lijek Xarelto smanjuje rizik od nastanka krvnih ugrušaka kod odraslih (aterotrombotski događaji). Nećete uzimati samo lijek Xarelto. Ljekar će Vam takođe reći da uzimate i acetilsalicilnu kiselinu.

Ako dobijete lijek Xarelto nakon postupka otvaranja sužene ili začepljene arterije u nozi zbog ponovnog uspostavljanja cirkulacije, u nekim slučajevima ljekar može da Vam propiše i klopidogrel koji treba kratko da uzimate uz acetilsalicilnu kiselinu.

Lijek Xarelto sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotička sredstva. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost krvi da formira krvne ugruške.

Lijek Xarelto ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (sastojci su navedeni u dijelu 6)
• ukoliko obilno krvarite
• ako imate oboljenje ili stanje nekog organa koje u Vašem organizmu može da poveća rizik od ozbiljnih krvarenja (npr. čir na želucu (ulkus), povredu ili krvarenje u mozgu, nedavni operativni zahvat na mozgu ili očima)
• ako koristite ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim ako nije u pitanju promjena ljekova koje uzimate za sprječavanje koagulacije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i dobijate heparin da bi kateter ostao prohodan
• ako imate srčani udar ili nestabilnu anginu pektoris, a prethodno ste imali moždani udar (bilo da je nastao kao posljedica krvarenja u mozgu ili začepljenja moždanog krvnog suda ugruškom)
• ako imate bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija i ako ste ranije imali krvarenje u mozgu (moždani udar) ili blokadu malih arterija koje dovode krv u duboko tkivo mozga (lakunarni moždani udar) ili ako ste u posljednjih mjesec dana imali krvni ugrušak u mozgu (ishemijski, nelakunarni moždani udar)
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja
• ukoliko ste trudni ili dojite

Nemojte uzimati lijek Xarelto i recite Vašem ljekaru ukoliko se nešto od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu prije nego što započnete uzimanje lijeka Xarelto.

Lijek Xarelto ne treba koristiti zajedno sa određenim ljekovima koji smanjuju zgrušavanje krvi, kao što su prasugrel ili tikagrelor, osim sa aspirinom i klopidogrelom/tiklodipinom.

Kada uzimate lijek Xarelto, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• ozbiljnog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koji djeluje u Vašem organizmu
• ako koristite druge ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) kada mijenjate ljekove koje uzimate za sprječavanje koagulacije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i dobijate heparin da bi kateter ostao prohodan (vidjeti dio Primjena drugih ljekova)
• poremećaja krvarenja
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima
• oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumora koji se nalaze u želucu ili crijevima ili polnim ili mokraćnim organima
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija)
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija) ili prethodnog krvarenja iz pluća
• ako ste stariji od 75 godina
• ako imate manje od 60 kg
• ako imate bolest koronarnih arterija sa teškom simptomatskom srčanom slabošću
• ako imate vještački srčani zalistak
• ako znate da imate bolest koja se zove antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), recite Vašem ljekaru, koji će onda odlučiti da li je za vas pogodniji neki drugi način liječenja.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite Vašem ljekaru prije nego što uzmete Xarelto. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• veoma je važno da uzmete Xarelto prije i poslije operacije tačno u ono vrijeme kada je to Vaš ljekar rekao.
• Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• vrlo je važno da lijek Xarelto uzmete prije i nakon injekcije ili uklanjanja katetera tačno u ono vrijeme kako Vam je ljekar rekao
• odmah se obratite Vašem ljekaru, ukoliko osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crijevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer je u tom slučaju neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Xarelto 2,5 mg se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj primjeni kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Recite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

• Ukoliko uzimate:
• neke ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose isključivo na kožu
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klarotromicin, eritromicin)
• ketokonazol tablete (primjenjuju se za liječenje Kušingovog sindroma –kada tijelo stvara previše kortizola)
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)
• neke ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K kao što su varfarin i acenokumarol, prasugrel i tigakrelor (vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza))
• ljekove protiv zapaljenja i bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina)
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitore preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Xarelto, pošto njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za razvoj čireva (ulkusa) na želucu ili crevima, može Vam takođe propisati da uzimate ljekove za sprječavanje nastajanja čira.

Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni lijek za liječenje depresije
• rifampicin, antibiotik

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Xarelto, jer njegovo dejstvo može biti oslabljeno. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Uzimanje lijeka Xarelto sa hranom ili pićem

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lijek Xarelto ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Xarelto. Ako ostanete u drugom stanju dok uzimate lijek Xarelto, smjesta se obratite svom ljekaru, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Xarelto na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Xarelto može uzrokovati vrtoglavicu (česta neželjena reakcija) ili nesvjesticu (neželjena reakcija koja se javlja povremeno) (vidjeti dio 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ne treba da upravljate motornim vozilima i rukujete mašinama ukoliko imate ove tegobe.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Xarelto

Xarelto sadrži laktozu.

U slučaju da Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju (nepodnošenje) nekog od šećera, obratite se svom ljekaru prije upotrebe lijeka Xarelto.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta od 2,5 mg dva puta dnevno. Uzmite lijek Xarelto u približno isto vrijeme svakog dana (npr. jednu tabletu ujutru, a jednu uveče). Ovaj lijek može se uzeti istovremeno sa hranom ili bez nje.

Ukoliko imate problema da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili sokom od jabuke neposredno prije primjene.

Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam takođe može dati smrvljenu tabletu lijeka Xarelto kroz želudačnu sondu.

Nećete uzimati samo lijek Xarelto. Vaš ljekar će Vam takođe propisati da uzimate acetilsalicilnu kiselinu (poznatu kao aspirin) . Ako uzimate lijek Xarelto nakon akutnog koronarnog sindroma, ljekar Vam može reći da uzimate i klopidogrel ili tiklodipin.

Ako dobijete Xarelto nakon postupka otvaranja sužene ili zapušene arterije u nozi zbog ponovnog uspostavljanja cirkulacije, ljekar može da Vam propiše i klopidogrel koji treba da uzimate kratko uz acetilsalicilnu kiselinu.

Vaš ljekar će Vam objasniti koliko ovih ljekova treba da uzimate (obično 75 do 100 mg acetilsalicilne kiseline dnevno ili dnevnu dozu od 75 do 100 mg acetilsalicilne kiseline u kombinaciji sa dnevnom dozom ili 75 mg klopidogrela ili standardnom dnevnom dozom tiklopidina).

Kada započeti uzimanje lijeka Xarelto

Primjenu lijeka Xarelto poslije akutnog koronarnog sindroma treba započeti što je moguće ranije, nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, a najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kada bi terapija parenteralnim (putem injekcije) antikoagulantnim ljekovima bila normalno prekinuta.

Ako je kod Vas utvrđena bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija, Vaš ljekar će Vam reći kada da počnete liječenje lijekom Xarelto.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da nastavite liječenje

Ako ste uzeli više lijeka Xarelto nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše Xarelto tableta. Uzimanje previše lijeka Xarelto povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Xarelto

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu. Ako ste propustili da uzmete dozu, sljedeću dozu uzmite u uobičajeno i predviđeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Xarelto

Uzimajte lijek Xarelto redovno i onoliko dugo koliko Vam ga ljekar propisuje.

Nemojte prestati da uzimate lijek Xarelto, ukoliko prethodno o tome nijeste razgovarali sa svojim ljekarom. Ako prestanete da uzimate ovaj lijek, to može povećati rizik od drugog srčanog ili moždanog udara ili Vam može povisiti rizik od umiranja od bolesti povezanih sa srcem ili krvnim sudovima.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Xarelto može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji sprječavaju zgrušavanje krvi, lijek Xarelto može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima krvarenja ne moraju biti očigledna.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah se obratite svom ljekaru ako se kod Vas javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• Znakovi krvarenja
• krvarenje u mozgu ili lobanji (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade grčeva, smanjen nivo svjesti i ukočenost vrata. Ovo predstavlja opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, iscrpljenost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, oticanje iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni način Vašeg liječenja.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak ozbiljne kožne reakcije:

Recite odmah Vašem ljekaru ako osjetite kožne reakcije kao što su:

• intenzivan kožni osip koji se širi, plikove ili mukozne lezije, npr. u ustima ili očima (Steven/Johnson sindrom/ Toksična epidermalna nekroza). Učestalost javljanja ovog neželjenog dejstva je veoma rijetko (kod manje od 1 na 10.000 pacijenata).
• reakciju na lijek u vidu osipa na koži, groznice, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Učestalost javljanja ovog neželjenog dejstva je veoma rijetko (kod manje od 1 na 10.000 pacijenata).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak ozbiljne alergijske reakcije:

Recite odmah Vašem ljekaru ako osjetite neke od sljedećih neželjenih dejstava:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Učestalost javljanja ovih neželjenih dejstava je veoma rijetko (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok; kod manje od 1 na 10.000 pacijenata) i povremeno (angioedem i alergijski edem; kod manje od 1 na 100 pacijenata).

Cjelokupna lista mogućih neželjenih dejstava:

Često: (mogu se javiti do kod 1 od 10 ljudi)

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do blijedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)
• krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (krvni podlivi, modrice)
• iskašljavanje krvi
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje
• krvarenje nakon operacije
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane
• otok ekstremiteta (udova)
• bol u ekstremitetima (udovima)
• oštećenje funkcije bubrega (može se vidjeti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar)
• groznica
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, dijareja
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica u stojećem stavu)
• pad opšteg nivoa snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica, nesvjestica
• osip, svrab kože
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti nekih enzima jetre

Povremeno: (mogu se javiti kod do 1 od 100 ljudi)

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti u tekstu iznad, Znakovi krvarenja)
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi)
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži
• poremećaj funkcija jetre (može se vidjeti u ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar)
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili broja trombocita
• nesvjestica
• osjećate se loše
• suvoća usta
• ubrzan rad srca
• koprivnjača

Rijetko: (mogu se javiti kod do 1 od 1000 ljudi)

• krvarenje u mišiću
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre uključujući povrede jetre)
• žuta prebojenost kože i očiju
• lokalizovani (ograničeni) otok
• nakupljanje krvi podliv (hematom) u preponama koja nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma)

Veoma rijetko: (mogu se javiti kod do 1 na 10000 ljudi)

• nakupljanje eozinofila, tipa granulocitnih bijelih krvnih zrnaca, koja izazivaju zapaljenje u plućima (eozinofilna pneumonija)

Neželjena dejstva čija učestalost nije poznata: (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• otkazivanje bubrega nakon ozbiljnog krvarenja

- krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulanasa)

• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promijenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Xarelto

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Svaka film tableta sadrži 2,5 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstanca su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; laktoza monohidrat; hipromeloza 2910; natrijum laurilsulfat; magnezijum stearat;

Omotač film tablete: makrogol 3350; hipromeloza 2910; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Xarelto i sadržaj pakovanja

Xarelto 2,5 mg film tableta je svijetložuta, okrugla, bikonveksna film tableta sa unakrsno utisnutom oznakom „BAYER“ sa jedne strane, i oznakama „2,5“ i trougao sa druge strane tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Aluminijumski blister, koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Njemačka

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.,Via delle Groane 126, 20024 Garbagnate Milanese, Italija

Bayer Bitterfeld GmbH, Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Njemačka

Bayer farmacevtska družba d.o.o., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, 1000, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/5497 – 2708 od 22.10.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine