CORVIVA 15mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za informacije o primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponavljajuće VTE kod djece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina i tjelesne težine 30 kg-50 kg nakon najmanje 5 dana početne terapije parenteralnim antikolagulansom.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i maksimalna preporučena doza.

Liječenje lijekom Corviva mora se nastaviti dugotrajno ako korist prevencije moždanog udara i sistemske embolije prevazilazi rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako propusti dozu, pacijent mora odmah da uzme lijek Corviva, a potom od narednog dana da nastavi da uzima lijek jednom dnevno kao što mu je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorima rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom intervencijom ili traumom).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, koja nije povezana sa većim prolaznim faktorom rizika,
• neprovocirane TDV ili PE, ili
• pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci) preporučena doza je 10 mg jednom dnevno.

Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih su se, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno razvili rekurentna TDV ili PE, treba razmotriti primjenu doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Corviva dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lijek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Corviva i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvije doze lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje VTE i prevencija rekurentne VTE-a kod djece i adolescenata

Liječenje lijekom Corviva kod djece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne težine.

• Tjelesna težina od 30 do 50 kg:

preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

• Tjelesna težina od 50 kg ili više:

preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

• Za pacijente tjelesne težine manje od 30 kg su dostupni drugi farmaceutski oblici.

Potrebno je redovno pratiti tjelesnu težinu djeteta i revidirati dozu. Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Doza se smije prilagoditi samo na osnovu promjene tjelesne težine.

Kod djece i adolescenata potrebno je nastaviti liječenje najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produžiti do najviše 12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Kod primjene kod djece, nema dostupnih podataka o smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. Kod svakog pojedinačnog pacijenta potrebno je procijeniti odnos koristi i rizika kontinuirane terapije nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od rekurentne tromboze naspram potencijalnog rizika od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je prije moguće nakon što se to primijeti, ali samo tog istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da pacijent preskoči dozu i nastavi sa uzimanjem sljedeće doze kako je propisano. Pacijent ne smije uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K (engl. Vitamin K Antagonist, VKA) na terapiju lijekom Corviva

• Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Corviva treba da započnu kada je vrijednost INR (engl. International Normalised Ratio) ≤ 3,0.
• Odrasli pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva i pedijatrijski pacijenti koji su na terapiji VTE i u prevenciji recidiva terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Corviva treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa VKA na lijek Corviva, INR vrijednosti će nakon uzimanja lijeka Corviva biti lažno povećane. INR nije validan parametar za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Corviva i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prevođenje pacijenata sa terapije lijekom Corviva na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost da dođe do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja pacijenta sa terapije lijekom Corviva na terapiju lijekom iz grupe VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulacionu terapiju treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Corviva može doprinijeti povećanju vrijednosti INR.

Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka Corviva na VKA, oba lijeka treba primjenivati istovremeno dok vrijednost INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek Corviva i VKA, INR treba određivati ako je prošlo manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Corviva. Kada se primjena lijeka Corviva prekine, određivanje vrijednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Potrebno je da djeca, koja prelaze sa lijeka Corviva na antagonist vitamina K, nastave da uzimaju lijek Corviva još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene potrebno je odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Corviva. Savjetuje se da se nastavi sa istovremenom primjenom lijeka Corviva i antagonista vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine primjena lijeka Corviva, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti prethodni tekst i dio 4.5).

Prevođenje pacijenata sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Corviva

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, primjenu parenteralnih antikoagulanasa treba prekinuti (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH)) i započeti primjenu lijeka Corviva 0 do 2 sata prije termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka po rasporedu ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje pacijenata sa terapije lijekom Corviva na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Corviva i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Corviva.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga kod ovih pacijenata lijek Corviva treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2);
• za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija:

• Djeca i adolescenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 – 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
• Djeca i adolescenti sa umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): rivaroksaban se ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Primjena lijeka Corviva je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre stadijuma Child-Pugh B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2). Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu kod odraslih (vidjeti dio 5.2).

Kod pedijatrijskih pacijenata doza se određuje na osnovu tjelesne težine.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primjena lijeka Corviva može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lijekom Corviva treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je lijek Corviva uziman kako je propisano. Odluku o započinjanju i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa postavljanjem (ugradnjom stenta)

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze lijeka Corviva, 15 mg jednom dnevno (ili 10 mg lijeka Corviva jednom dnevno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta od 0 do <18 godina nisu ustanovljene u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena kod djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE i prevencije rekurentne VTE.

Način primjene

Odrasli

Lijek Corviva je namijenjen za oralnu upotrebu.

Tablete treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Corviva može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije upotrebe i primijeni oralno. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Corviva od 15 mg ili 20 mg, odmah treba unijeti hranu.

Usitnjena tableta lijeka takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

Djeca i adolescenti tjelesne težine od 30 kg do 50 kg

Lijek Corviva namijenjen je za oralnu upotrebu.

Pacijenta je potrebno savjetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Tablete takođe treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati u roku od 30 minuta nakon uzimanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povrati nakon što je od uzimanja doze prošlo više od 30 minuta, doza se ne smije ponovno primijeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne smije lomiti u cilju primjene dijela doze iz tablete.

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, dostupni su drugi farmaceutski oblici. Ako drugi farmaceutski oblici nisu dostupni, a propisane su doze rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg, mogu se dati tako da se tableta od 15 mg ili 20 mg usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja i primijeni oralno.

Usitnjena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezija ili stanje za koje se smatra da predstavlja značajan rizik od obilnog krvarenja. To može uključivati postojeće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom za krvarenje, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavno intrakranijalno krvarenje, poznate ezofagealne varikse ili sumnju na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa bilo kojim drugim antikoagulansom, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim okolnostima promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom stadijuma Child-Pugh B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji koriste lijek Corviva. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Corviva treba prekinuti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za antifaktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama kada poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći u donošenju kliničkih odluka, kao što je npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci kod djece sa trombozom moždanih vena i venskih sinusa, koja imaju infekciju centralnog nervnog sistema (vidjeti dio 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Corviva treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Lijek Corviva treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Rivaroksaban se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Corviva se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka za djecu koja istovremeno primaju sistemsku terapiju jakim inhibitorima i CYP 3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su pacijenti sa:

• kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
• teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
• drugim gastrointestinalnim oboljenjima bez aktivne ulceracije koja potencijalno može da dovede do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);
• vaskularnom retinopatijom;
• bronhiektazijama ili pulmonalnim krvarenjem u anamnezi.

Pacijenti sa vještačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije koristiti za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Corviva se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima sa trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipin antitijela i antitijela na beta-2-glikoprotein I), liječenje antikoagulansima sa direktnim dejstvom može biti povezano sa povećanom stopom ponovljenih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procjena bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili plućnu embolektomiju

Primjena lijeka Corviva se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili stalne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

Nema kliničkog iskustva sa upotrebom lijeka Corviva 15 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab. Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato i potrebno ga je procijeniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.

Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od posljednje primjene rivaroksabana do uklanjanja epiduralnog katetera, treba da prođe najmanje dvostruko poluvrijeme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih odraslih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (vidjeti dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sljedeće primjene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o vremenu kada se djeci smije postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji rivaroksabanom. U takvim slučajevima potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Corviva 15 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Corviva treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (vidjeti dio 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem starosnog doba, može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije koje su povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom (vidjeti dio 4.8). Izgleda da su pacijenti izloženi najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početak reakcije se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plikova), ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa lezijama na sluzokoži.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Lijek Corviva sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol-a natrijuma (23 mg) po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Nije poznato u kom se opsegu događaju interakcije kod pedijatrijske populacije. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, navedene u daljem tekstu, kao i upozorenja u dijelu 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lijek Corviva ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu, kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednje vrijednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,8 puta i povećanja vrijednosti Cmax rivaroksabana od 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje vrijednosti PIK za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivno dejstvo na oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4.).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) za koji se smatra da umjereno inhibira CYP3A4, dovodi do povećanja srednje vrijednosti PIK 1,4 puta i srednje vrijednosti Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom vjerovatno nije klinički značajna za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega vidjeti dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni antifaktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansima (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi ljekovima iz grupe NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa velikih ili klinički značajnih manjih krvarenja u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenje pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost antifaktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana. Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala - 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod strogim nadzorom, kako bi se uočili znaci i simptomi tromboze.

Drugi istovremeno primijenjeni ljekovi

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, Hetest) mijenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, rizika od unutrašnjeg krvarenja i dokaza o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primjena lijeka Corviva je kontraindikovana tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena lijeka Corviva kontraindikovana tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Nisu sprovedene specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi kako bi se procijenili uticaji na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).

Lijek Corviva ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8).

Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procjenjivana kod odraslih pacijenata u trinaest studija faze III, u koje je bilo uključeno 53103 pacijenta koji su primali rivaroksaban, kao i u dvije pedijatrijske studije faze II i jednu studiju faze III, koje su uključile 412 pacijenata (vidjeti studije faze III navedene u Tabeli 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i dio „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Krvarenja koja su najčešće prijavljena bila su epistaksa (4,5%) i krvarenja iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata izloženih rivaroksabanu tokom završenih studija faze III

* Za sve studije rivaroksabana svi događaji krvarenja se prikupljaju, prijavljuju i procjenjuju.

** U COMPASS studiji postoji mala učestalost anemije, jer je primijenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalosti neželjenih dejstava prijavljenih na rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata su prikazane u Tabeli 3 u nastavku prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često: (≥ 1/10)

Često: (≥1/100 do 1/10)

Povremeno: (≥1/1000 do 1/100)

Rijetko: (≥1/10000 do 1/1000)

Veoma rijetko: (< 1/10000)

Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III ili tokom primjene nakon stavljanja lijeka u promet*, kao i kod pedijatrijskih pacijenata uključenih u dvije studije faze II i jednu studiju faze III

A uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj operaciji zamjene kuka ili koljena

B uočeno tokom terapije TDV, PE i prevencije recidiva kao vrlo često kod žena <55 godina

C uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon AKS (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup prikupljanja neželjenih događaja. Kako se učestalost neželjenih reakcija nije povećavala i nije utvrđena nova neželjena reakcija, podaci studije COMPASS nisu uključeni u izračunavanje učestalosti u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena lijeka Corviva može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima, krvarenje sluzokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji drugim ljekovima koji utiču na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima, kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije, poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao posljedica teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom procjene stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Procjena bezbjednosti primjene kod djece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbjednosti primjene iz dvije otvorene studije faze II i jedne studije faze III sa aktivnom kontrolom kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina. Nalazi u pogledu bezbjednosti primjene između rivaroksabana i komparatora bili su uglavnom slični u različitim starosnim grupama pedijatrijskih pacijenata. Ukupno je bezbjednosni profil kod 412 djece i adolescenata liječenih rivaroksabanom bio sličan onome zabilježenom kod odrasle populacije i dosljedan u svim starosnim podgrupama, iako je ta procjena ograničena malim brojem pacijenata. U poređenju sa odraslima, kod pedijatrijskih pacijenata češće su bile prijavljene glavobolja (vrlo često, 16,7%), groznica (vrlo često, 11,7%), epistaksa (vrlo često, 11,2%), povraćanje (vrlo često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povišene vrijednosti bilirubina (često, 1,5%) i povišene vrijednosti konjugovanog bilirubina (manje često, 0,7%). Kao i kod odrasle populacije, menoragija je bila opažena u 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je bila zabilježena kod odrasle populacije nakon stavljanja lijeka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama. Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata bila su uglavnom blage do umjerene težine.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Kod odraslih pacijenata su prijavljeni rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija u vidu krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti dio “Postupak liječenja u slučaju krvarenja”) . Za djecu su dostupni ograničeni podaci. Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih, međutim, nema dostupnih podataka o dozama koje su veće od terapijskih kod djece.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji reverzibilno antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih. Prema procjeni pomoću populacionog farmakokinetičkog (popPK) modeliranja, poluvrijeme eliminacije kod djece je kraće (vidjeti dio 5.2). Postupak liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (koncentrovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno navedenim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog sredstva za poništavanje inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koje antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod odraslih i djece koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju velikih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa stručnjakom za koagulaciju (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod odraslih osoba koje primaju rivaroksaban. Nema iskustva sa primjenom ovih supstanci kod djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom zbog toga što se u velikom stepenu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (na kraju doznog intervala – pred narednu dozu) (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji dozom od 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji dozom od 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Nasuprot tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i Heptest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PV (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) kod djece pokazuju usku korelaciju sa koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog liječenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu se izmjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u μg/l (za raspone zabilježenih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za efikasnost i bezbjednost primjene.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je 14264 pacijenata koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjeseca, 34,9% pacijenata je dobijalo acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (engl. hazard ratio (HR) 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se dogodili kod 269 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (2,12% po godini) i 306 pacijenata na terapiji varfarinom (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range - vrijeme u ciljnom INR rasponu od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvećeg kvartila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (velika krvarenja ili klinički značajna manja krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe (vidjeti Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF

a) Populacija na kojoj se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji

* Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i velika krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS, srednja vrijednost i CHADS2 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 skora bila 3,5 dok je srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2,8. Velika krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent- godina.

Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana prethodnog liječenja) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje prethodnog liječenja). Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski napad, sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (veliko krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili tranzitornim ishemijskim napadom u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Pacijenti u grupi 1 su dobijali 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Pacijenti u grupi 2 su dobijali 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK] tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je primjenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirensom kreatinina od 30- 49 ml/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Pacijenti u grupi 3 su dobijali prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju prilagođenom dozom VKA uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja - kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda (IM) ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3 . Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bio procjena bezbjednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u početnom i kontinuiranom liječenju akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primjenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg jednom dnevno.

U Einstain PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstein DVT i Einstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K, dok nije postignuta vrijednost PT/INR unutar terapijskog opsega (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji je kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnih ishoda usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za kontinuiranu terapiju antikoagulansima u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika ili klinički značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja faze III Einstein DVT

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon čega slijedi doza od 20 mg jednom dnevno.

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042),p=0,076 (superiornost)

U Einstain PE studiji (vidjeti Tabelu 7) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 (95%CI: 0,633 – 1,139) nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 63% vremena za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR – engl. Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (velika ili klinički značajna manja krvarenja) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (događaji velikog krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III Einstein PE

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon toga 20 mg jednom dnevno.

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA.

*p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR od 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize studija faze III Einstein DVT i Einstein PE

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, nakon toga doza od 20 mg jednom dnevno.

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja sa VKA.

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)

Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus događaji velikog krvarenja) objedinjene analize prijavljena je uz HR 0,771 (95% CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (velika i klinički značajna manja krvarenja) pokazao je veće stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III Einstein Extension

a)Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.

*p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 10) su rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (događaji velikog krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije faze III Einstein Choice

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR =0,34 (0,20-0,59)

**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III EINSTEIN programa, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa velikih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i oštećenje funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza procjene sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene početne razlike, ali ostali ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za velika krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Kroz 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih studija ispitano je ukupno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj težini pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu koja je bila slična onoj zabilježenoj kod odraslih pacijenata sa DVT liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Studija faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bila je randomizovana, otvorena, multicentrična klinička studija kontrolisana aktivnim komparatorom kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE.

Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do < 6 godina, i 54 djeteta uzrasta < 2 godine.

Prva VTE bila je kategorizovana ili kao VTE povezana sa centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod djece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to kod 211 (76,4%) djece; kod djece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a kod djece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci sa CVST-om. 22 pacijenta sa CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bila izazvana trajnim, prolaznim, ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) djece.

Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcioniranog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenima tjelesnoj težini ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom razdoblju ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta < 2 godine sa CVC-VTE-om). Na kraju glavnog razdoblja ispitivanog liječenja ponovljeno je dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano se liječenje moglo zaustaviti u toj tački, ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu uzrasta < 2 godine sa CVC-VTE-om do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE. Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbjednosti primjene procijenila je nezavisna komisija zaslijepljena za dodijeljenu terapiju. Rezultati za efikasnost i bezbjednost primjene prikazani su u Tabelama 11 i 12 u daljem tekstu.

Rekurentna VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenata (1,9%) liječenih komparatorom. Neto klinička korist (simptomatska ponavljajuća VTE plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenta, i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja tromba na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata liječenih rivaroksabanom, kao i kod 43 od 165 pacijenata liječenih komparatorom. Ti su nalazi bili uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece sa bilo kojim krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala rivaroksaban, i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog razdoblja liječenja

*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva djeca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati za bezbjednost primjene na kraju glavnog razdoblja liječenja

*SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji sa VTE bio je umnogome sličan onome kod odrasle populacije sa DVT/PE, međutim, odnos ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je veći u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom populacijom sa DVT/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj otvorenoj studiji sponzorisanoj od strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitijela). Studija je nakon uključivanja 120 pacijenata završena prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu u kojoj su pacijenti primali 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata studija sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Sljedeće informacije zasnivaju se na podacima dobijenim kod odraslih pacijenata.

Rivaroksaban se brzo resorbuje, sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna i bioraspoloživost nakon oralne primjene je velika (80-100%) za tablete od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/poslije obroka. Unošenje lijeka uz obrok ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.

Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom, uočeno je povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39%, u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban tablete od 15 mg i 20 mg treba uzimati uz obrok (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima natašte. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg uzete poslije obroka su pokazale proporcionalnost sa dozom. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% vrijednosti PIK, odnosno vrijednosti Cmax je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu. Bioraspoloživost (izražena preko vrijednosti PIK i Cmax) je uporediva za 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su primala rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane, kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se osiguralo pouzdano doziranje kod djece. Kao i kod odraslih, kod djece se rivaroksaban brzo resorbuje nakon oralne primjene u obliku tablete ili granula za oralnu suspenziju. Nije zabilježena nikakva razlika u brzini resorpcije ili opsegu resorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti zbog povećanja doza (u mg/kg tjelesne težine), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kada se uzimaju sa hranom.

Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzimati sa dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod odraslih ljudi je visok i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću populacionog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne težine i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih, približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno aktivnom renalnom sekrecijom.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba, i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnih za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena CL pomoću populacionog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon peroralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne težine i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za ispitanika tjelesne težine 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti poluvremena (t1/2) dispozicije procijenjene pomoću populacionog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Kod odraslih nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dječaka i djevojčica.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Kod odraslih su ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imale mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod djece se rivaroksaban dozira na osnovu tjelesne težine. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod djece.

Etničke razlike

Kod odraslih nisu uočene klinički značajne međurasne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata.

Eksplorativna analiza nije pokazala relevantne međurasne razlike u izloženosti rivaroksabanu između japanske, kineske i azijske djece izvan Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blago oštećenom funkcijom jetre (klasifikovana kao Child-Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je približno uporedivo sa vrijednostima kod odgovarajućih zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child-Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost PIK slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i eliminacija rivaroksabana putem bubrega, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; PT je bilo produženo za sličnu vrijednost (faktor 2,1). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji farmakokinetsko/farmakodinamski (FK/FD) odnos između koncentracije i PT.

Primjena rivaroksabana je kontraindikovana kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa stadijumom Child-Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih se izloženost rivaroksabanu povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrijednost PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi, zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine ili starije sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) od 2 do 4 sata i oko 24 sata nakon uzimanja doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/l.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj težini, koja je dovela do izloženosti sličnoj onoj kod odraslih pacijenata sa DVT koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u Tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90% interval)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

o.d. = jednom dnevno, b.i.d. = dvaput dnevno, t.i.d. = triput dnevno, n.c. = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (FK/FD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/l). Rezultati FK/FD analize u studijama faze II i III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu standardnih ispitivanja bezbjednosne farmakologije, ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Efekti uočeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrijednostima izloženosti.

Nije primijećen uticaj na plodnost mužjaka ni ženki pacova. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost čestih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje je nezavisno od doze. Nisu zabilježeni znaci toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro tablete:

Natrijum laurilsulfat

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II 85F230074 Orange, sastava:

Polivinil alkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203)

Makrogol/PEG (MW 3350)

Talk (E553b)

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Nije primjenljivo.

2 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta), Uputstvo za lijek i Kartica sa upozorenjima za pacijente.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana se mogu usitniti i suspendovati u 50 mL vode i primjeniti preko nazogastrične sonde ili gastrične sonde za hranjenje nakon potvrde pravilnog postavljanja sonde u želudac. Nakon toga, sondu treba isprati vodom. Pošto apsorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbjegavati davanje rivaroksabana distalno od želuca, jer to može dovesti do smanjene apsorpcije, a time i do smanjene izloženosti aktivnoj supstanci. Nakon primjene doze pripremljene od zdrobljenih tableta rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg odmah mora uslijediti enteralna ishrana.

Lijek Corviva sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

-sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u tijelu, ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija;

-liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Corviva se primjenjuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina i tjelesne težine od 30 kg ili više za:

-liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili u krvnim sudovima pluća, nakon početnog liječenja u trajanju od najmanje 5 dana ljekovima koji se daju injekcijom i koriste se za liječenje krvnih ugrušaka.

Lijek Corviva pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotski agensi. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lijek Corviva ne smijete koristiti:

-ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);

-ukoliko obilno krvarite;

-ukoliko imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu ili očima);

-ukoliko koristite ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promjene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;

-ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;

-ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Corviva i obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka Corviva.

Budite posebno oprezni sa lijekom Corviva:

-ukoliko imate povećan rizik od krvarenja, što bi mogao biti slučaj u sljedećim situacijama:

• kod teškog oboljenja bubrega kod odraslih, i umjerenog ili teškog oboljenja bubrega kod djece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem organizmu;
• ako uzimate druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulacionu terapiju ili dok dobijate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“);
• kod poremećaja krvarenja;
• kod veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima;
• kod oboljenja želuca i crijeva koja mogu da dovedu do krvarenja (kao što su zapaljenje crijeva ili želuca, zapaljenje jednjaka, npr. usljed gastroezofagealne refluksne bolesti (bolest gdje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom));
• kod problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• kod oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;

-ukoliko imate vještački srčani zalistak;

-ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog ljekara koji će odlučiti da li treba promijeniti terapiju;

-ukoliko Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Corviva. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Corviva i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

-veoma je važno da lijek Corviva, prije i poslije operacije, uzimate u tačno određeno vrijeme, koje je odredio Vaš ljekar;

-ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primjenu injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bola):

• veoma je važno da lijek Corviva uzmete prije i nakon injekcije ili uklanjanja katetera tačno u određeno vrijeme koje Vam je ljekar odredio;
• odmah obavijestite svog ljekara, ukoliko osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crijevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Corviva se ne preporučuje kod djece tjelesne težine ispod 30 kg. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod djece i adolescenata u indikacijama za odrasle.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

-Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;
• ketokonazol tablete (koriste se za liječenje Cushing-ovog sindroma - kada tijelo proizvodi veće količine hormona kortizola);
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);
• druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• ljekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilnu kiselinu);
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma;
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina [SSRI] ili inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina [SNRI]).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Corviva, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Corviva i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko Vaš ljekar smatra da kod Vas postoji povećan rizik od nastanka ulkusa (čira) na želucu ili crijevima, možda će Vam uvesti terapiju za sprečavanje nastanka (ulkusa) čira.

-Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za liječenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Corviva, jer njegov efekat može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Corviva i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

NEMOJTE uzimati lijek Corviva ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, treba da koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Corviva. Ako ostanete trudni tokom uzimanja ovog lijeka, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Corviva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Corviva može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidjeti dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte da upravljate vozilima, biciklom niti da rukujete bilo kojim alatima ili mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Corviva

Lijek Corviva sadrži laktozu i natrijum.

U slučaju da Vam je ljekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Corviva morate uzeti uz obrok.

Tabletu (tablete) je poželjno progutati sa vodom.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cijele tablete, razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima na koje možete uzeti lijek Corviva. Tableta se može izmrviti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon toga odmah mora uslijediti hrana.

Po potrebi, ljekar Vam može dati izmrvljenu tabletu lijeka Corviva kroz želudačnu sondu.

Koliko uzeti

Odrasli

-Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Corviva od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu lijeka Corviva od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija - PCI sa postavljanjem stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu lijeka Corviva od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu lijeka Corviva od 10 mg na dan, u slučaju da Vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji, kao što je klopidogrel.

-Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća, i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Corviva od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Za liječenje nakon 3 nedjelje, preporučena doza je jedna tableta lijeka Corviva od 20 mg jednom dnevno.

Nakon najmanje 6 mjeseci od početka liječenja krvnih ugrušaka, Vaš ljekar može da odluči da liječenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka Corviva 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš ljekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedjelje terapije doza lijeka smanji na 15 mg jednom dnevno.

Djeca i adolescenti

Doza lijeka Corviva zavisi od tjelesne težine i odrediće je ljekar.

-Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine između 30 kg i manje od 50 kg je jedna Corviva 15 mg tableta jednom dnevno.

-Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine 50 kg ili više je jedna Corviva 20 mg tableta jednom dnevno.

Uzmite svaku dozu lijeka Corviva sa pićem (npr. vodom ili sokom) tokom obroka. Uzimajte tablete svakog dana u približno isto vrijeme. Možete postaviti alarm da Vas podsjeti.

Za roditelje ili staratelje: molimo propratite dijete kako biste bili sigurni da je uzeta cijela doza.

Budući da se doza lijeka Corviva temelji na tjelesnoj težini, važno je odlaziti na dogovorene ljekarske preglede, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se mijenja tjelesna težina.

Nikada nemojte sami prilagođavati dozu lijeka Corviva. Dozu će prilagoditi ljekar ako to bude bilo potrebno.

Nemojte lomiti tabletu kako biste dobili dio doze sadržane u tableti. Ako je potrebna niža doza, upotrijebite drugi dostupni farmaceutski oblik lijeka.

Za djecu i adolescente koji ne mogu da progutaju cijele tablete, potrebno je primijeniti drugi dostupni farmaceutski oblik lijeka.

Ako drugi farmaceutski oblik lijeka nije dostupan, možete izmrviti Corviva tabletu i pomiješati je sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon te mješavine treba uzeti hranu. Ako je potrebno, ljekar takođe može dati usitnjenu tabletu lijeka Corviva kroz želudačnu sondu.

Ako ispljunete dozu ili povratite

• manje od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Corviva, uzmite novu dozu.
• više od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Corviva, nemojte uzeti novu dozu. U tom slučaju uzmite sljedeću dozu lijeka Corviva u uobičajeno vrijeme.

Ako nakon uzimanja lijeka Corviva opet ispljunete dozu ili povratite, obratite se ljekaru.

Kada uzeti lijek Corviva

Uzimajte tabletu(e) svakog dana, sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vrijeme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Da bi se spriječio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu:

Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalne vrijednosti procedurom koja se naziva kardioverzija, lijek Corviva uzimajte tačno u ono vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Corviva

Odrasli, djeca i adolescenti:

-Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. NEMOJTE uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

Odrasli:

-Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. NEMOJTE uzeti više od dvije tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu, možete uzeti dvije tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dvije tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više lijeka Corviva nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Corviva. Uzimanje previše lijeka Corviva povećava rizik od krvarenja.

Ako prestanete da uzimate lijek Corviva

NEMOJTE prestati da uzimate lijek Corviva, ukoliko prethodno o tome niste razgovarali sa svojim ljekarom, jer lijek Corviva sprečava razvoj ozbiljnih medicinskih stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Corviva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, i lijek Corviva može izazvati krvarenja koja mogu biti potencijalno opasna po život. Pretjerano krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Odmah recite svom ljekaru ukoliko se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Znaci krvarenja

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, epileptične napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata.

Opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!);

• dugotrajno ili obilno krvarenje;
• izražena slabost, umor, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja, otoci iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Znaci teških kožnih reakcija

• intenzivni kožni osip koji se širi, stvaranje plikova ili lezije sluznice, na primjer u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza);
• reakcija na lijek koja izaziva osip, groznicu, upalu unutrašnjih organa, hematološke abnormalnosti i sistemsku bolest (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Znaci teških alergijskih reakcija

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i poteškoće sa disanjem; iznenadni pad krvnog pritiska. Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Lista svih mogućih neželjenih dejstava zabilježenih kod odraslih, djece i adolescenata:

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija, što može dovesti do blijedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili tjelesnu šupljinu (hematom, modrica);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;
• otok ekstremiteta (ruku i nogu);
• bol u ekstremitetima (rukama i nogama);
• poremećaj funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih analiza koje uradi Vaš ljekar);
• groznica;
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica u stojećem stavu);
• opšti osjećaj nedostatka snage ili energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povišene vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti iznad - Znaci krvarenja);
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih analiza koje uradi Vaš ljekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita;
• nesvjestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suvoća usta;
• koprivnjača.

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišićima;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući oštećenje ćelija jetre (upala jetre uključujući oštećenje jetre);
• žuta prebojenost kože i oka (žutica);
• lokalizovan otok;
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama nakon komplikacije kod intervencije na srcu kada je kateter postavljen u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• otkazivanje bubrega nakon ozbiljnog krvarenja;
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promjene osjećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Neželjena dejstva zabilježena kod djece i adolescenata liječenih lijekom Corviva uglavnom su bila slična po tipu onima zabilježenim kod odraslih i pretežno su bila blage do umjerene težine.

Neželjena dejstva koja su češće bila zabilježena kod djece i adolescenata:

Veoma često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

-glavobolja;

-groznica;

-krvarenje iz nosa;

-povraćanje.

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

-ubrzan rad srca;

-laboratorijske analize krvi mogu pokazati povišene vrijednosti bilirubina (žučnog pigmenta);

-trombocitopenija (nizak broj krvnih pločica; to su ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi);

-obilno menstrualno krvarenje.

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

-laboratorijske analize krvi mogu pokazati povišenje jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon oznake “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Zdrobljene tablete

Zdrobljene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Corviva

Corviva, 15 mg, film tablete

Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza, monohidrat; hipromeloza; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat;

Film obloga tablete: polivinil alkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203); titan dioksid (E171); makrogol 3350; talk (E553b); gvožđe (III) oksid, žuti (E172); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Corviva, 20 mg, film tablete

Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza, monohidrat; hipromeloza; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat;

Film obloga tablete: polivinil alkohol, parcijalno hidrolizovani (E1203); makrogol 3350; talk (E553b); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Corviva i sadržaj pakovanja

Corviva, 15 mg, film tablete:

Okrugle film tablete narandžaste boje, prečnika oko 7 mm, sa utisnutim oznakama “T” na jednoj strani i “3R” na drugoj strani tablete.

Corviva, 20 mg, film tablete:

Okrugle film tablete crvene boje, prečnika oko 8 mm, sa utisnutim oznakama “T” na jednoj strani I “7R” na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC-aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta), Uputstvo za lijek i Kartica sa upozorenjima za pacijente.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači

Balkanpharma Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shosse Str., Dupnitsa 2600, Bugarska

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1, Hafnarfjoerdur, 220, Island

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Corviva, film tableta, 15mg, blister, 30 film tableta: 2030/22/2359 – 5603 od 27.09.2022. godine

Corviva, film tableta, 20mg, blister, 30 film tableta: 2030/22/2360 – 5604 od 27.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine