XERDOXO 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena (ugradnji vještačkog kuka ili koljena).

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Prvu dozu treba primijeniti 6-10 časova poslije hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza. Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedjelja.
• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) koljena, preporučuje se da terapija traje 2 nedjelje.

Propuštenu dozu lijeka Xerdoxo pacijent treba smjesta da nadoknadi, a zatim da od sljedećeg dana nastavi sa uzimanjem jedne doze lijeka dnevno, kao i prije.

Liječenje TDV, liječenje PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta na dan tokom prve tri nedjelje. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju rekurentne TDV i PE uzima 20 mg jednom dnevno.

Potrebno je razmotriti kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca) kod pacijenata sa TDV i PE provociranima glavnim prolaznim faktorima rizika (tj. nedavnim velikim hirurškim zahvatom ili traumom). Duže trajanje liječenja potrebno je razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE koje nisu povezane sa glavnim prolaznim faktorima rizika, neprovociranom TDV ili PE ili rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka liječenja u trajanju od najmanje 6 mjeseci zbog TDV ili PE), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE visok, kao što su oni sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE nastala tokom produžene prevencije lijekom Xerdoxo 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primjenu lijeka Xerdoxo u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje liječenja i odabir doze treba da budu individualni, nakon pažljive procjene koristi od liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Dostupno je pakovanje lijeka u jačini od 15 mg i 20 mg.

Ukoliko pacijent propusti dozu u periodu uzimanja lijeka u dozi od 15 mg dva puta na dan (od 1. do 21. dana), mora uzeti lijek Xerdoxo odmah kako bi osigurao unos od 30 mg lijeka Xerdoxo u tom danu. U tom slučaju, mogu se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedećeg dana pacijent mora da nastavi da redovno uzima 15 mg dva puta na dan, kao što je preporučeno.

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu u periodu uzimanja lijeka jednom dnevno, mora da uzme lijek Xerdoxo odmah i da sljedeći dan nastavi sa uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istom danu se ne smiju uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelazak sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xerdoxo

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji ponovnog javljanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Xerdoxo treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na lijek Xerdoxo, INR vrijednosti će nakon unosa lijeka Xerdoxo biti lažno povećane. INR nije validna mjera za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Xerdoxo i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa lijeka Xerdoxo na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaska sa lijeka Xerdoxo na VKA. Tokom prelaska na zamjenski antikoagulans potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da lijek Xerdoxo može doprinijeti povišenom INR-u.

Ako pacijent prelazi sa lijeka Xerdoxo na VKA, oba lijeka se moraju davati istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaska mora se koristiti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR. Dok pacijenti istovremeno uzimaju lijek Xerdoxo i VKA, INR se ne smije određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xerdoxo. Nakon što se lijek Xerdoxo ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulansa na lijek Xerdoxo

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti sa primjenom parenteralnog antikoagulansa i započeti sa primjenom lijeka Xerdoxo od 0 do 2 sata prije nego što bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionisani heparin).

Prelazak sa lijeka Xerdoxo na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka Xerdoxo.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) ukazuju na to da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povišene. Stoga se lijek Xerdoxo kod tih pacijenata mora primjenjivati sa oprezom. Ne preporučuje se primjena lijeka kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

• Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena, nije potrebno mijenjati dozu lijeka kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) (vidjeti dio 5.2).
• Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE, nije potrebno mijenjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa umjerenim (30-39 ml/min) ili teškim (15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba liječiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2). Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Xerdoxo je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre povezanom sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijnete sa cirozom jetre Child-Pugh stadijuma B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Xerdoxo ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Lijek Xerdoxo je namijenjen za oralnu primjenu.

Tablete lijeka Xerdoxo se mogu uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Xerdoxo može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije oralne primjene lijeka. Usitnjena tableta lijeka takođe može biti primijenjena kroz gastričnu cijev (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu ozbiljnih krvarenja, kao što su postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili suspektni ezofagelani variksi, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremeno liječenje sa nekim od antikoagulantnih ljekova, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kada se mijenja antikoagulantna terapija (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre Child-Pugh stadijuma B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Preporučuje se klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom tokom trajanja čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, kod pacijenata koji uzimaju lijek Xerdoxo mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima sa povišenim rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Xerdoxo mora se prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje i genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem VKA. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti značajno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, kod više podgrupa pacijenata postoji povećan rizik od krvarenja. Kod tih pacijenata treba pažljivo pratiti pratiti pojavu znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju lijek Xerdoxo za prevenciju VTE poslije elektivnog hirurškog zahvata koljena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim mjerenjem koncentracije hemoglobina.

Kod svakog neobjašnjivog pada vrijednosti hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring izloženosti lijeku, koncentracije rivaroksabana mjerene kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Xerdoxo se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Primjena lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Xerdoxo treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Interakcije sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Xerdoxo se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te aktivne supstance su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp, pa stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni ljekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata koji imaju rizik od razvoja ulcerozne gastrointestinalne bolesti potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti sa:

• urođenim ili stečenim poremećajima krvarenja,
• nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom,
• drugom gastrointestinalnom bolešću bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija sa krvarenjem (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest),
• vaskularnom retinopatijom,
• bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim oboljenjima mogu istovremeno imati povišen rizik i od krvarenja i od tromboze. Procjenu nadilazi li korist antitrombotske terapije rizik od krvarenja potrebno je sprovesti zasebno za svakog pacijenta s aktivnom malignom bolešću, a zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani s povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom. Kod pacijenata sa malignim neoplazmama s visokim rizikom od krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement – TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ispitivane kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tome da rivaroksaban osigurava adekvatnu antikoagulaciju kod ove populacije pacijenata. Liječenje lijekom Xerdoxo se ne preporučuje kod tih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (eng. direct acting oral anticoagulants – DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a postavljena im je dijagnoza antifosfolipidnog sindroma. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja u poređenju sa terapijom VKA.

Hirurški zahvat zbog preloma kuka

Primjena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju zbog preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Lijek Xerdoxo se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa PE koji su hemodinamiski nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nisu potvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od pojave epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se može povećati i zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, ljekar mora prije neuroaksijalne intervencije da razmotri potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se sprovode kad je antikoagulantni efekat rivaroksabana procijenjen kao nizak (vidjeti dio 5.2).

Mora proći najmanje 18 sati poslije posljednje primjene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurškog zahvata koji nije elektivna operacija zamene kuka ili koljena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Xerdoxo 10 mg treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, ako je to moguće, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može odložiti, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Xerdoxo treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni ljekara (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

Sa starošču može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (eng. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti su izgleda pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva tokom prvih nedjelja liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezane sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) ili ritonavirom (600 mg dva puta na dan) dovela je do porasta srednje PIK vrijednosti rivaroksabana za 2,6 puta/2,5 puta, kao i do porasta srednje Cmax vrijednosti rivaroksabana za 1,7 puta/1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamskih efekata, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena lijeka Xerdoxo ne preporučuje kod pacijenata koji istvremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu, poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transporter, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dva puta na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp transportera, doveo je do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg tri puta na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, doveo je do povećanja srednje PIK i Cmax vrijednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je doveo do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,4 puta i srednje Cmax vrijednosti 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci sa dronedaronom ograničeni, istovremena primjena sa rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) i rivaroksabana (10 mg, jedna doza) uočen je aditivni efekat na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih efekata na rezultate testova koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) sa naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba kod kojih će farmakodinamski odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istovremeno sa 500 mg acetilsalicilne kiseline, nisu bile uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podgrupi pacijenata, koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primjene sa SSRI i SNRI zbog njihovog zabilježenog efekta na trombocite. Kada su se istovremeno primjenjivali u kliničkom ispitivanju rivaroksabana, bile su primijećene brojčano više stope većih i manjih klinički značajnih krvarenja u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prelaskom pacijenta sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0), produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su efekti na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bili aditivni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički efekti rivaroksabana tokom prelaznog perioda, mogu se koristiti mjerenja aktivnosti anti-faktora Xa, PCT i Heptest, jer na njih varfarin ne utiče. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamski efekti varfarina tokom prelaznog perioda, može se koristiti mjerenje INR kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana sa jakim induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovela je do smanjenja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana za oko 50%, uz istovremeno slabljenje njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom ili kantarionom (Hypericum perforatum)) takođe može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istovremena primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati, osim ako pacijent nije pod stalnim praćenjem, zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske interakcije. Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, poput CYP3A4.

Nije bilo klinički značajnih interakcija sa sastojcima hrane (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Uočen je efekat na parametre koagulacije (npr. na PT, aPTT, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod trudnica nisu ustanovljeni. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek Xerdoxo je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod dojilja nisu ustanovljeni. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je lijek Xerdoxo kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Potrebno je da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi u cilju procjene efekata na plodnost nisu rađene. U studijama efekata na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uočen nikakav efekat (vidjeti dio 5.3).

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ta neželjena dejstva ne smiju upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana procjenjivana je u trinaest pivotalnih studija faze III (vidjeti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenta koji su primali rivaroksaban su bile krvarenja (vidjeti takođe dio 4.4 i „Opis odabranih neželjenih dejstava“) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama Faze III

* Prikupljena su, zabilježena i procijenjena sva krvarenja u svim studijama rivaroksabana.

** U ispitivanju COMPASS, incidencija anemije je niska jer je primijenjen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja.

*** U prikupljanju prijava neželjenih događaja primijenjen je selektivan pristup.

# Iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija za rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 3, prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100

Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000

Veoma rijetko: < 1/10 000

Nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije Faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i kod pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III

A: Uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena.

B: Uočeno u terapiji TDV, PE i prevencije njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina.

C: Uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotičkih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (nakon perkutane koronarne intervencije).

* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih dejstava. Nakon analize tih ispitivanja incidencija neželjenih dejstava se nije povećala i nije utvrđeno nikakvo novo neželjeno dejstvo.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokalizaije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje, genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su zabilježeni češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti značajno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa jakom, nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom i/ili kod onih koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije zbog krvarenja mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima, kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i insuficijencija bubrega zbog hipoperfuzije, ili nefropatije povezane sa antikoagulansima. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacije krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidjeti dio „Postupak u slučaju krvarenja“). Zbog ograničene resorpcije, očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više.

Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa), koji djeluje antagonistički na farmakodinamski efekat rivaroksabana (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

U slučaju predoziranja rivaroksabanom, može se razmotriti upotreba aktivnog (medicinskog) uglja kako bi se smanjila resorpcija.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko dođe do komplikacija sa krvarenjem kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odložiti ili se terapija mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, prema ozbiljnosti i mjestu krvarenja. Po potrebi se može primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), hirurške hemostaze sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknade tečnosti i hemodinamske suportivne terapije, primjene derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji djeluje antagonistički na farmakodinamski efekat rivaroksabana, ili specifičnog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je vrlo ograničeno kliničko iskustvo primjene ovih ljekova kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva i na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titririrati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protamin sulfat ili vitamin K uticali na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo sa primjenom traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa primjenom aminokaproinske kiseline i aprotinina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao ukloniti dijalizom iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se intrizički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin), 2-4 časa poslije uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta), obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose 12- 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time – a PTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, nivo rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti odjeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurgiji zamjene zgloba kuka ili koljena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim studijama faze III (RECORD program). Terapija rivaroksabanom (10 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena najmanje 6 časova poslije hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (40 mg, jednom dnevno, prva doza primijenjena 12 časova prije hirurške intervencije).

U sve tri studije faze III (vidjeti Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja, ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih primarnih i sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin. Glavni parametar bezbjednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studija faze III, sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) nakon stavljanja lijeka u promet, kod 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili koljena, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji su se javili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43- 0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost). Velika krvarenja su se javila kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su dosljedni rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program za rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji ponovnog javljanja.

U ispitivanja je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstein PE studiju je uključeno 4832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 mjeseci, zavisno od kliničke procjene ispitivača. Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstein DTV i Enstein PE, u kontrolnoj grupi se terapija sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignut PT/INR u terapijskom opsegu ( 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Terapija rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno je upoređena sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili nefatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentnih TDV, nefatalnih PE i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija fatalne PE ili nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina terapije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalniin ili nefatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) su bili slični za obje terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein DVT studije faze III

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, poslije čega slijedi 20 mg jednom dnevno.
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja sa VKA.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (vidjeti Tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) zabilježena je sa odnosom rizika 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) bile su nešto niže u rivaroksaban grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/antagonista vitamina K terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Učestalost sekundarnog ishoda bezbjednosti (velika krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412) nego u enoksaparin/antagonista vitamina K terapijskoj grupi (2,2% (52/2405)), uz odnos rizika od 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 6: Rezultati efiksnosti i bezbjednosti iz Einstein PE faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno.

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K.

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 - 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize ispitivanja faze III Einstein DVT i Einstein PE

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno.

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 - 1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) objedinjene analize zabilježena je uz odnos rizika od 0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8) rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) postojala je nesignifikantno brojno viša stopa učestalosti kod pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) je pokazao više stope kod pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno.

* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 9) rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu od 100 mg u pogledu primarnog ishoda efikasnosti. Glavni ishod ispitivanja bezbjednosti (velika krvarenja) bio je sličan kod pacijenata liječenih rivaroksabanom 20 mg i rivaroksabanom 10 mg jedanput na dan u poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom od 100 mg.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein Choice faze III

* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20 - 0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14 - 0,47)

+ Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27 - 0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18 - 0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III EINSTEIN programa, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentnu vensku tromboemboliju, velika krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata sa akutnom TDV kako bi se ispitala dugotrajna bezbjednost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unaprijed određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim razlikama, ali rezidulani činioci (eng. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bili su za velika krvarenja 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za rekurentnu vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskj studiji nakon stavljanja lijeka u promet kod više od 40 000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz 4 zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji sponzorisanoj od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je poređen sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je postavljena dijagnoza antifosfolipidnog sindroma i koji su imali visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Studija je nakon uključivanja 120 pacijenata završena prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana nasumično je raspoređeno 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata nasumično raspoređenih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rivaroksabana u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakon uzimanja tablete.

Resropcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a oralna bioraspoloživost je velika (80- 100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan stomak/poslije jela. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, sa smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste. Ovo je više izraženo kada se lijek unosi prije jela nego poslije jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sljedećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti lijeku visoka (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti, odnosno Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i smanjenom dejstvu rivaroksabana.

Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se vjerovatno mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok, oko 92% do 95%, pri čemu je glavna komponenta na koju se lijek veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, od čega se oko polovina eliminiše putem bubrega, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se direktno putem bubrega u urin u obliku neizmijenjene aktivne supstance, pretežno kao posljedica aktivne bubrežne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše pomoću CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (eng. P-glycoprotein) i Bcrp (eng. breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Budući da mu sistemski klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među ljekove sa malim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon oralne primjene, eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba, odnosno 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nisu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata su koncentracije u plazmi bile veće nego kod mlađih, pri čemu je srednja vrijednost PIK bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (< 50 kg i > 120 kg) imale su mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međuetničke razlike

Nisu uočene klinički značajne međuetničke razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između pacijenata bijelaca, osoba crne rase (Afroamerikanaca), Latinoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child-Pugh stadijum A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje PIK rivaroksabana prosječno 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child-Pugh stadijum B) srednja vrijednost PIK rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca. PIK nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. Kod tih pacijenata se smanjila i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao i kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. PT se slično produžio za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je za posljedicu imalo strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child-Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), srednje teškim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, srednje teškim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min. Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju 10 mg rivaroksabana jednom dnevno za prevenciju TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze iznosila je 101 (7 - 273) odnosno 14 (4 - 51) mcg/l (što ugrubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja).

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) ispitivan je nakon primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta na dan). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens korišćen za mjerenje PT. Kada se za mjerenje PT koristio Neoplastin, početna vrijednost PT iznosila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mcg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II i III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i vrijednosti u ravnotežnom stanju.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu ustanovljeni u indikaciji primarne prevencije VTE.

Pretklinički podaci nisi otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljene doze uglavnom su posljedica pojačane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova je primijećeno povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni mužjaka ni ženki. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi primijećene su embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri), povećana učestlaost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Jezgro:

Manitol

Celuloza, mikrokristalna

Makrogol 8000

Poloksamer

Natrijum laurilsulfat

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum stearil fumarat

Obloga (film) tablete:

Hipromeloza

Makrogol 4000

Titanijum dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Blister (PVC/PVDC/PVC prozirna folija//Al folija), kalendarska pakovanja: 14 (1x14) i 28 (2x14) film tableta, u kutiji.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta nalazi se u svakom pakovanju lijeka.

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Xerdoxo

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; makrogol 8000; poloksamer; natrijum laurilsulfat; kroskarmeloza natrijum; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum stearil fumarat

Film (obloga) tablete: hipromeloza, makrogol 4000, titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Vidjeti dio 2. „Lijek Xerdoxo sadrži natrijum“.

Kako izgleda lijek Xerdoxo i sadržaj pakovanja

Film tableta (tablete) su smeđkastocrvene, okrugle, blago bikonveksne, s urezanom oznakom 10 na jednoj strani tablete.

Dimenzije: prečnik oko 6,5 mm.

Lijek Xerdoxo je dostupan u kutijama koje sadrže kalendarska pakovanja: 14 (1x14) i 28 (2x14) film tableta, u neperforiranim blisterima.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta nalazi se u svakom pakovanju lijeka.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 14 (1x14) film tableta:

2030/22/996 - 3447 od 09.05.2022. godine

Xerdoxo, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:

2030/22/997 - 3448 od 09.05.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

Lijek Xerdoxo ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na rivaroksaban ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• ako prekomjerno krvarite,
• ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od teškog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima),
• ako uzimate ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kod promjene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina venskim ili arterijskim putem da bi se održao otvorenim,
• ako imate bolest jetre zbog koje je povećan rizik od krvarenja,
• ako ste trudni ili ako dojite.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati lijek Xerdoxo i obavijestite o tome Vašeg ljekara.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Xerdoxo.

Kada uzimate lijek Xerdoxo, posebno vodite računa:

• ako imate povećan rizik od krvarenja, što može biti slučaj kod:
• umjerene ili teške bolesti bubrega, s obzirom na to da funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koji djeluje u Vašem tijelu,
• ako uzimate druge ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kod promjene antikoagulantnog liječenja ili dok primate heparin kroz postavljeni venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“),
• poremećaja krvarenja,
• veoma visokog krvnog pritska, koji nije kontrolisan ljekovima,
• bolesti želuca ili crijeva koje mogu da dovedu do krvarenja, npr. upala crijeva ili želuca, ili upala jednjaka npr. zbog gastroezofagealne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumora koji se nalaze u želucu ili crijevima ili genitalnom ili urinarnom sistemu,
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija),
• bolesti pluća kada su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazije), ili prethodnog krvarenja u plućima,
• ako imate vještački srčani zalistak,
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sistema koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome Vašeg ljekara koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije,
• ako Vaš ljekar ocijeni da Vam je krvni pritisak nestabilan ili ako je planirano drugo liječenje ili hirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća.

Ukoliko se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite o tome Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Xerdoxo. Vaš ljekar će odlučiti da li da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• veoma je važno da uzmete lijek Xerdoxo prije i poslije operacije tačno u vrijeme koje Vam je odredio ljekar,
• ako operacija obuhvata uvođenje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. radi epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bola):
• veoma je važno da uzmete lijek Xerdoxo tačno u ono vrijeme kako Vam je ljekar rekao,
• odmah obavijestite ljekara ako po prestanku djelovanja anestezije osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crijevima ili mokraćnom bešikom, jer je u tom slučaju neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Xerdoxo kod osoba mlađih od 18 godina. Nema dovoljno informacija o njegovoj primjeni kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

• Ako uzimate:
• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako ste ih primjenjivali samo na koži,
• tablete ketokonazola (primjenjuju se za liječenje Kušingovog sindroma - kada tijelo stvara previše kortizola),
• neke ljekove za bakterijske infekcije (npr. klaritromicin, eritromicin),
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir),
• druge ljekove koji smanjuju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K kao što su varfarin i acenokumarol),
• protivupalne ljekove i ljekove protiv bola (npr. naproksen ili acetilsalicilatnu kiselinu),
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma,
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitore preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI).

Ukoliko se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Xerdoxo, jer njegov efekat može biti pojačan. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li morate biti pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš ljekar smatra da kod Vas postoji povećan rizik od pojave čira na želucu ili crijevima, može Vam dati terapiju za sprječavanje nastajanja čira.

• Ako uzimate:
• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital),
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi protiv depresije,
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Xerdoxo, jer njegov efekat može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li morate biti pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati lijek Xerdoxo ako ste trudni ili dojite. Ako postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdanu kontracepciju dok uzimate lijek Xerdoxo. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lijek, odmah obavijestite Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba dalje da se liječite.

Uticaj lijeka Xerdoxo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Xerdoxo može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidjeti dio 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ukoliko se kod Vas pojave ovakvi simptomi, nemojte voziti, ni upravljati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Xerdoxo

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko uzeti

• Za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije kojom se ugrađuje vještački kuk ili koljeno:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xerdoxo od 10 mg jednom dnevno.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim sudovima pluća i prevenciju ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka:

Nakon najmanje 6 mjeseci liječenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta od 20 mg jednom dnevno. Ljekar Vam je propisao lijek Xerdoxo 10 mg jednom dnevno.

Tabletu progutajte, po mogućnosti sa vodom.

Lijek Xerdoxo se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ukoliko imate problema da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam takođe može dati smrvljenu tabletu lijeka Xerdoxo kroz želudačnu sondu.

Kada uzimati lijek Xerdoxo

Uzimajte tabletu (tablete) svakog dana, dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu (tablete) svakog dana u isto vrijeme, kako bi Vam to pomoglo da ne zaboravite da ih uzmete.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije kojom se ugrađuje vještački kuk ili koljeno:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati nakon operacije.

Ako ste imali veliku operaciju kuka, tablete je preporučeno uzimati 5 nedjelja.

Ako ste imali veliku operaciju koljena, tablete je preporučeno uzimati 2 nedjelje.

Ako ste uzeli više lijeka Xerdoxo nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta lijeka Xerdoxo, odmah se obratite Vašem ljekaru. Uzimanje prevelike količine lijeka Xerdoxo povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Xerdoxo

Ako ste propustili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Sljedeću tabletu uzmite sljedećeg dana, a potom nastavite da uzimate tabletu jednom dnevno, kao i obično.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Xerdoxo

Nemojte prestati da uzimate lijek Xerdoxo ukoliko prije toga ne razgovarate sa Vašim ljekarom, jer lijek Xerdoxo sprječava razvoj ozbiljnih poremećaja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Xerdoxo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, lijek Xerdoxo može izazvati krvarenje koje može biti potencijalno opasno po život. Prekomjerno krvarenje može dovesti do iznenadnog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

Znakovi krvarenja

• krvarenje u mozak ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo je opasno medicinsko stanje. Potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, umor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili angina pektoris.

Vaš ljekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Znakovi teške kožne reakcije

• intenzivni kožni osip koji se širi, stvaranje mjehurića ili lezije sluznice, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson sindrom/toksična epidermalna nekroliza).
• reakcija na lijek koja uzrokuje osip, povišenu tjelesnu temperaturu, upalu unutrašnjih organa, hematološke promjene i sistemsku bolest (DRESS sindrom).

Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 osoba).

Znakovi teške alergijske reakcije

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremena (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ukupni spisak mogućih neželjenih dejstava

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, zbog čega koža može postati blijeda, a može izazvati i slabost ili nedostatak vazduha
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)
• krvarenje u tkiva ili u tjelesne šupljine (hematom, modrica)
• iskašljavanje krvi
• krvarenje iz kože ili ispod kože
• krvarenje nakon hirurškog zahvata
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane
• oticanje ekstremiteta
• bol u ekstremitetima
• oštećena funkcija bubrega (može se vidjeti na laboratorijskim testovima koje uradi Vaš ljekar)
• povišena tjelesna temperatura
• bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtolgavica ili nesvjestica prilikom ustajanja)
• pad opšteg nivoa snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica
• osip, svrab kože
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povišene vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti gore, znakovi krvarenja)
• krvarenje u zglobu koje uzrokuje bol i oticanje
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži
• oštećenje funkcije jetre (može se vidjeti iz laboratorijskih analiza koje obavlja ljekar)
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećane vrijednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili povećan broj trombocita
• nesvjestica
• osjećate se loše
• ubrzan rad srca
• suvoća usta
• koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišiću
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis koji uključuje oštećenje ćelija jetre (upala jetre, uključujući oštećenje jetre)
• žuta boja kože i očiju (žutica)
• lokalizivan otok
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama kao komplikacija intervencije na srcu kada se uvodi kateter u arterije nogu radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 od 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• nakupljanje eozinofila, vrste granulocitnih bijelih krvnih ćelija, što može uzrokovati upalu pluća (eozinofilna pneumonija)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja
• krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulansa)
• povećan pritisak u mišićima nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promijenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.