RUFIXALO 2.5mg film tableta

Lijek Rufixalo, primjenjen istovremeno samo sa acetilsalicilnom kisjelinom (ASK) ili sa ASK-om uz primjenu klopidogrela ili tiklopidina, indikovan je za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma sa povišenim srčanim biomarkerima (pogledati djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Lijek Rufixalo, primjenjen istovremeno sa acetilsalicilatnom kisjelinom (ASK), indikovan je za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata koji imaju bolest koronarnih arterija (BKA) ili simptomatsku bolest perifernih arterija (BPA) sa visokim rizikom od ishemijskih događaja.

Doziranje

Preporučena doza je 2,5 mg dva puta na dan.

• Akutni koronarni sindrom

Pacijenti koji uzimaju lijek Rivaroxaban Alkaloid u dozi od 2,5 mg dva puta na dan takođe treba svakodnevno da uzimaju dozu od 75-100 mg ASK-a ili dnevnu dozu od 75-100 mg ASK-a uz dodatak doze od 75 mg klopidogrela na dan ili uobičajene dnevne doze tiklopidina.

Terapiju treba redovno procjenjivati za svakog pojedinačnog pacijenta uzimajući u obzir rizik od ishemijskih događaja nasuprot rizika od krvarenja. O produženju terapije preko 12 mjeseci mora se donijeti odluka za svakog pacijenta pojedinačno, jer je iskustvo primjene do 24 mjeseca ograničeno (pogledati dio 5.1).

Terapija lijekom Rufixalo mora da se započne što prije nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma (uključujući postupke revaskularizacije), a najranije 24 sata nakon hospitalizacije, u vrijeme kad bi se parenteralna antikoagulaciona terapija obično prekinula.

• Bolest koronarnih arterija/Bolest perifernih arterija

Pacijenti koji uzimaju lijek Rufixalo u dozi od 2,5 mg dva puta na dan, trebaju uzimati ASK u dozi od 75-100 mg dnevno.

Kod pacijenata nakon uspješnog postupka revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurške ili endovaskularne, uključujući hibridne procedure) zbog simptomatske bolesti perifernih arterija, liječenje ne treba započeti dok se ne postigne hemostaza (pogledati dio 5.1).

Dužinu trajanja terapije treba odrediti za svakog pojedinačnog pacijenta na osnovu redovnih procjena i treba uzeti u obzir rizik od trombotskih događaja u odnosu na rizik od krvarenja.

• Akutni koronarni sindrom, BKA Bolest koronarnih arterija /BPA Bolest perifernih arterija

Istovremena primjena s antitrombocitnom terapijom

Kod pacijenata sa akutnim trombotskim događajem ili vaskularnom procedurom i potrebom za dvostrukom antitrombocitnom terapijom, treba razmotriti primjenu lijeka Rufixalo 2,5 mg dva puta dnevno u zavisnosti od tipa događaja ili procedure i antitrombocitne terapije.

Bezbjednost i efikasnost primjene rivaroksabana 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK uz klopidogrel/tiklopidin ispitivana je kod pacijenata:

• sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom, u kombinaciji sa ASK uz dodatak klopdogrel/tiklopidinom (pogledati dio 4.1) i
• nakon nedavne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske BPA u kombinaciji sa ASK i, ako je primenjivo, kratkotrajne upotrebe klopidogrela (pogledati djelove 4.4 i 5.1)

Propuštena doza

Ako se propusti doza, pacijent treba da nastavi sa doziranjem po uobičajenom rasporedu doziranja. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonist, VKA) na terapiju lijekom Rufixalo

Kada se pacijenti prevode sa terapije antagonistima vitamina K na lijek Rufixalo, vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR) mogu biti lažno povećane nakon uzimanja lijeka Rufixalo. Vrijednost INR nije odgovarajuća mjera antikoagulantne aktivnosti lijeka Rufixalo i stoga se ne smije koristiti (pogledati dio 4.5).

Prevođenje sa terapije lijekom Rufixalo na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Može doći do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa lijeka Rufixalo na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Rufixalo može doprinijeti povećanju INR-a.

Ako se pacijenti prevode sa lijeka Rufixalo na VKA, VKA treba primijeniti istovremeno dok INR ne dostigne vrijednost ≥ 2.0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok su pacijenti i na terapiji lijekom Rufixalo i na terapiji sa VKA, INR ne treba mjeriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Rufixalo. Kada se primjena lijeka Rufixalo obustavi, mjerenje INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Rufixalo

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Rufixalo do 2 sata prije termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina) po rasporedu ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lijekom Rufixalo na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Rufixalo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su plazmatske koncentracije rivaroksabana značajno povećane. Stoga kod ovih pacijenata lijek Rufixalo treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 mL/min (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) (pogledati dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Rufixalo je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (pogledati djelove 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Rizik od krvarenja se povećava sa godinama starosti (pogledati dio 4.4).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se lijek Rufixalo ne preporučuje za primjenu kod djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Lijek Rufixalo namijenjen je za oralnu upotrebu.

Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Lomljenje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Rufixalo može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije oralne primjene lijeka.

Usitnjena tableta lijeka Rufixalo takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu (pogledati djelove 5.2 i 6.6).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu velikih krvarenja. Ovo može uključivati trenutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom za krvarenje, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, skorašnje hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, poznate ili potencijalne ezofagealne varikse, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili većih intraspinalnih, odnosno intracerebralnih vaskularnih anomalija.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promjene antikoagulantne terapije (pogledati dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (pogledati dio 4.5).

Istovremena terapija akutnog koronarnog sindroma sa antitrombocitnom terapijom kod pacijenata sa prethodnim moždanim udarom ili prolaznim ishemijskim napadom (engl. transient ishaemic attack, TIA) (pogledati dio 4.4).

Istovremena terapija BKA/BPA sa acetilsalicilnom kisjelinom kod pacijenata sa prethodnim hemoragičnim ili lakunarnim moždanim udarom, ili bilo kojim moždanim udarom u roku od mjesec dana (pogledati dio 4.4).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

Kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom, efikasnost i bezbjednost rivaroksabana 2,5 mg su ispitivani u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima, kao što je acetilsalicilna kisjelina sama ili acetilsalicilna kisjelina u kombinaciji sa klopidogrelom/tiklopidinom. Kod pacijenata sa visokim rizikom od ishemijskih događaja sa BKA/BPA, efikasnost i bezbjednost rivaroksabana 2,5 mg su ispitivani samo u kombinaciji sa acetilsalicilnom kisjelinom.

Kod pacijenata posle nedavne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske bolesti koronarnih arterija, ispitivane su efikasnost i bezbednost primene rivaroksabana od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji samo sa antiagregacionim agensom ASK ili ASK plus kratkotrajna primena klopidogrela. Ako je potrebno, dvostruka antitrombocitna terapija klopidogrelom treba da bude kratkotrajna; treba izbjegavati dugotrajnu dvostruku antitrombocitnu terapiju (pogledati dio 5.1).

Terapija u kombinaciji sa drugim antitrombocitnim ljekovima, npr. prasugrel ili tikagrelor, nije ispitivana i ne preporučuje se.

Klinički nadzor u sklopu antikoagulantne prakse se preporučuje tokom čitavog perioda terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, kod pacijenta koji koriste lijek Rufixalo treba pažljivo pratiti znake krvarenja. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Rufixalo treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (pogledati dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa pojedinačnom ili dualnom antitrombocitnom terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Prema tome, upotrebu lijeka Rufixalo u kombinaciji sa dvostrukom antitrombocitnom terapijom kod pacijenata sa poznatim povećanim rizikom od krvarenja treba procijeniti u odnosu na korist tako da se preveniraju aterotrombotski događaji. Pored toga, ove pacijente treba pažljivo pratiti na znakove i simptome komplikacija krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (pogledati dio 4.8).

Prilikom svakog neobjašnjivog smanjenja vrijednosti hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring izloženosti lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili hitnih hirurških intervencija (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu biti značajno povećane (u prosjeku 1.6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Rufixalo treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 mL/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Lijek Rufixalo treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 mL/min) koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Rufixalo se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2.6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (pogledati dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kisjeline i inhibitora agregacije trombocita, ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (pogledati djelove 4.5 i 5.1).

Pacijenti koji se liječe lijekom Rufixalo i antitrombocitnim ljekovima, treba da primaju istovremenu terapiju NSAIL-ima samo ako je korist veća od rizika krvarenja.

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i drugi antitrombotici, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

- kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;

- teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);

- vaskularna retinopatija;

- bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Treba ga koristiti sa oprezom kod pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom i pacijenata sa BKA/BPA:

- ≥ 75 godina starosti ako se primjenjuje istovremeno samo sa acetilsalicilnom kisjelinom ili sa acetilsalicilnom kisjelinom u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom. Odnos korist-rizik liječenja treba redovno procjenjivati kod svakog pacijenta pojedinačno;

- sa manjom tjelesnom masom (< 60 kg) ako se primjenjuje istovremeno samo sa acetilsalicilnom kisjelinom ili sa acetilsalicilnom kisjelinom u kombinaciji sa klopidogrelom ili tiklopidinom;

- kod pacijenata sa BKA koji imaju tešku simptomatsku srčanu insuficijenciju. Podaci iz ispitivanja ukazuju na to da ovi pacijenti mogu imati manje koristi od liječenja rivaroksabanom (pogledati dio 5.1).

Pacijenti koji boluju od malignih bolesti

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog liječenja treba da se odmjeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da lijek Rufixalo obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Rufixalo se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti koji su prethodno imali moždani udar i/ili TIA

Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom

Lijek Rufixalo 2,5 mg je kontraindikovan za liječenje akutnog koronarnog sindroma kod pacijenata koji su prethodno imali moždani udar ili TIA (pogledati dio 4.3). Ispitano je nekoliko pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom koji su imali moždani udar ili TIA, ali ograničeni podaci o efikasnosti koji su dostupni pokazuju da ovi pacijenti nemaju koristi od terapije.

Pacijenti sa BKA/BPA

Pacijenti sa BKA/BPA koji su imali hemoragijski ili lakunarni moždani udar, ili ishemijski, nelakunarni moždani udar u prethodnih mjesec dana nijesu ispitivani (pogledati dio 4.3).

Pacijenti nakon nedavnih procedura revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatskog BKA sa prethodnim moždanim udarom ili TIA nisu proučavani. Liječenje lijekom Rufixalo, 2,5 mg, treba izbjegavati kod ovih pacijenata koji primaju dvostruku antitrombocitnu terapiju.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene primjene ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom rivaroksabana 2,5 mg sa antitrombocitnih ljekova u ovim situacijama. Terapiju inhibitorima agregacije trombocita treba prekinuti kao što se preporučuje u uputstvu proizvođača.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (pogledati dio 5.2). Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Rufixalo 2,5 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 12 sati prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara. Ako se kod pacijenta planira elektivni hirurški zahvat i antitrombocitni efekat nije poželjan, potrebno je prekinuti primjenu inhibitora agregacije trombocita u skladu sa uputstvima proizvođača.

Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Rufixalo treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti

Sa godinama starosti može biti povećan rizik od krvarenja (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana (pogledati dio 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku od pojave ove reakcije na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početak reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti udruženog sa mukoznim lezijama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lijek Rufixalo sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, t.j suštinski je bez natrijuma.

Pedijatrijska populacija

Ovaj lijek nije namjenjen za korišćenje kod djece i adolescenata.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), ili ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta/2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, i 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lijek Rufixalo ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (pogledati dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp, povećao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, i Cmax rivaroksabana 1.4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega pogledajte dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećao je srednje vrijednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja Cmax vrijednosti rivaroksabana 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (pogledati dio 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,4 puta i srednju vrijednost Cmax rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega pogledajte dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kisjeline.

Klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno relevantno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kisjelinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja prilikom istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nijesu obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) odražavali su samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, mjerenje INR se može koristiti pri najmanjoj postignutoj koncentraciji (Ctrough) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrijednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije primijećena klinički značajna interakcija sa hranom (pogledati dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).

Plodnost

Nijesu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti, kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek Rufixalo je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga, primjena lijeka Rufixalo je kontraindikovana tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Lijek Rufixalo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (pogledati dio 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procijenjena u trinaest studija Faze III. (pogledajte tabeli 1).

Ukupno, 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dve studije faze II i jedne studije faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama Faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja (pogledati dio 4.4. i „Opis odabranih neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4.5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3.8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim studijama sa rivaroksabanom.

**U studiji COMPASS postoji niska incidenca anemije, jer je primijenjen selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja

# Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom upotrebe rivaroksabana kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sljedeći način:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma rijetko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije Faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i u dvije pedijatrijske studije faze II i jednoj pedijatrijskoj studiji faze III

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili kolena

B: uočeno u terapiji DVT, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS) (poslije perkutane koronarne intervencije)

* primijenjen je unaprijed određeni selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja. Pošto se učestalost neželjenih dejstava nije povećala i nije utvrđeno novo neželjeno dejstvo.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (pogledati dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće su se javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procjeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije lijekom koji utiče na hemostazu (pogledati „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao: slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije, poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa primjenom antikoagulansa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenata treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (videti u nastavku odjeljak „Postupak liječenja u slučaju krvarenja“). Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (pogledati dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (pogledati dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kisjelinom, dok sa aminokaproinskom kisjelinom i aprotininom nema iskustva kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika poput dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da rivaroksaban podliježe dijalizi zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva:

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procijenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrijednosti PT-a sa neoplastinom za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (pogledati dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (pogledati dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Akutni koronarni sindrom

Klinički program za rivaroksaban dizajniran je da bi se pokazala efikasnost rivaroksabana u sprečavanju kardiovaskularne (KV) smrti, infarkta miokarda (IM) ili moždanog udara kod ispitanika sa nedavnim akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda sa povećanjem ST segmenta [engl. ST-elevation myocardial infarction, STEMI], infarkt miokarda bez povećanja ST segmenta [engl. non-ST-elevation myocardial infarction, NSTEMI] ili nestabilna angina pektoris). U osnovnom dvostruko slijepom ispitivanju ATLAS ACS 2 TIMI 51, 15 526 pacijenata bilo je nasumično raspodijeljeno u odnosu 1:1:1 u jednu od tri terapijske grupe: rivaroksaban 2,5 mg oralno dva puta na dan, 5 mg oralno dva puta na dan ili placebo dva puta na dan primijenjeni istovremeno samo sa ASK-om ili sa ASK-om uz dodatak tienopiridina (klopidogrel ili tiklopidin). Pacijenti sa akutnim koronarnim sindromom, mlađi od 55 godina, morali su imati dijabetes melitus ili prethodni infarkt miokarda. Medijana trajanja terapije iznosila je 13 mjeseci i ukupno trajanje terapije bilo je skoro 3 godine. 93,2 % pacijenata istovremeno je primalo ASK uz dodatak tienopiridina, a 6,8 % samo ASK. Među pacijentima koji su primali dvostruku antitrombocitnu terapiju, 98,8 % primalo je klopidogrel, 0,9 % primalo je tiklopidin, a 0,3 % primalo je prasugrel. Pacijenti su primili prvu dozu rivaroksabana najmanje 24 sata i najviše 7 dana (srednja vrijednost 4.7 dana) nakon prijema u bolnicu, ali čim je to bilo moguće nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, uključujući postupke revaskularizacije i kada bi se obično prekinula antikoagulantna terapija.

Oba režima primjene rivaroksabana, 2,5 mg dvaput na dan i 5 mg dvaput na dan, bila su djelotvorna u daljnjem smanjivanju incidence kardiovaskularnih događaja u odnosu na standardnu antitrombocitnu terapiju. Režim doziranja od 2,5 mg dva puta na dan smanjio je smrtnost, a dokazi pokazuju da je manja doza imala manji rizik od krvarenja, pa se stoga rivaroksaban od 2,5 mg dva puta na dan primijenjen istovremeno samo sa acetilsalicilatnom kisjelinom (ASK) ili sa ASK-om uz dodatak klopidogrela ili tiklopidina preporučuje za prevenciju aterotrombotskih događaja kod odraslih pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma sa povećanim srčanim biomarkerima.

U odnosu na placebo, rivaroksaban je značajno smanjio primarni kompozitni ishod kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda ili moždanog udara. Pozitivni efekat je rezultat smanjenja kardiovaskularne smrti i infarkt miokarda i javlja se rano sa neprekidnim efektom tokom čitavog trajanja terapije (pogledati Tabelu 4 i Sliku 1). Prvi sekundarni ishod (smrt iz bilo kog razloga, infarkt miokarda ili moždani udar) takođe je bio značajno smanjen. Dodatna retrospektivna analiza pokazala je nominalno značajno smanjenje stope incidence tromboze stenta u poređenju sa placebom (pogledati Tabelu 4). Stope incidence glavnog ishoda bezbjednosti (nekoronarni arterijski bajpas graft (engl. non-coronary artery bypass graft, CABG) TIMI veća krvarenja) bile su više kod pacijenata liječenih rivaroksabanom nego kod pacijenata koji su primali placebo (pogledati Tabelu 6). Međutim, stope incidencije bile su slične kod rivaroksabana i placeba za komponente krvarenja sa smrtnim ishodom, hipotenzije koja je zahtijevala liječenje intravenskim inotropnim sredstvima i hirurških zahvata zbog krvarenja koje ne prestaje.

U Tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti kod pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji. Rezultati bezbjednosti u ovoj podgrupi pacijenata koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji bili su uporedivi sa ukupnim rezultatima bezbjednosti.

Pacijenti sa povišenim biomarkerima (troponin ili CK-MB) koji prethodno nijesu imali moždani udar/TIA činili su 80% populacije uključene u ispitivanje. Rezultati ove populacije pacijenata bili su takođe u skladu sa rezultatima ukupne efikasnosti i bezbjednosti primjene.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planirane za liječenje (ukupna analiza pacijenata koji su planirani za liječenje za trombozu stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrijednost

* statistički superiorno

** nominalno značajno

Tabela 5: Rezultati efikasnosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51 kod pacijenata podvrgnutih PCI

a) modifikovana analiza grupe pacijenata planirane za liječenje (ukupna analiza pacijenata koji su planirani za liječenje za trombozu stenta)

b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrijednost

** nominalno značajno

Tabela 6: Rezultati bezbjednosti studije faze III ATLAS ACS 2 TIMI 51

a) populacija za analizu bezbjednosti primjene terapije

b) u odnosu na placebo; Log-Rank p-vrijednost

* statistički značajno

Slika 1: Vrijeme proteklo do prve pojave primarnog ishoda efikasnosti (KV smrt, IM ili moždani udar)

1958340704850015

32124654191000Rivaroksaban 2,5 mg

dva puta dnevno

14 Placebo - - - - - - - -

143256011430Kumulativna stopa događaja (%)00Kumulativna stopa događaja (%)

13

5647690958850056527703365500578231034290005951855387350012

52451001746250053066951485900053479701085850053955959144000556514064770005590540-361950011

502348560325005126990158750010

9

8

7

6

5

4

3

2 Hazard Ratio: 0,84

1 95% CI: (0,72; 0,97)

P-vrednost=0,020*

0

0 90 180 270 360 450 540 630 720 810

Br. pacijenata u rizikuBroj relativnih dana od randomizacije

BKA/BPA

Faza III studije COMPASS (27395 pacijenata, 78,0% muškaraca, 22,0% žena) pokazala je efikasnost i bezbjednost rivaroksabana u prevenciji kompozitne kardiovaskularne smrtnosti, IM, moždanog udara kod pacijenata sa BKA ili simptomatskom BPA sa velikim rizikom od ishemijskih događaja. Pacijenti su praćeni tokom medijane od 23 mjeseca i najviše 3,9 godina.

Ispitanici bez kontinuirane potrebe za terapijom inhibitorom protonske pumpe bili su randomizovani u grupu koja je primala pantoprazol ili placebo. Svi pacijenti su zatim randomizovani u odnosu 1:1:1 u grupu koja je primala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno i ASK 100 mg jednom dnevno, grupu koja je primala 5 mg rivaroksabana dva puta dnevno, ili grupu koja je primala samo ASK 100 mg jednom dnevno, i njima odgovarajuće grupe koje su dobijale placebo.

BKA pacijenti su imali bolest koja je zahvatila više arterija i/ili prethodni IM. Pacijenti starosti < 65 godina morali su imati aterosklerozu koja zahvata najmanje dva vaskularna sloja ili imaju najmanje dva dodatna kardiovaskularna faktora rizika.

BPA pacijenti su imali prethodne intervencije kao što su ugradnja bajpasa ili perkutana transluminalna angioplastika ili amputacija ekstremiteta ili stopala zbog arterijske vaskularne bolesti ili intermitentne klaudikacije sa odnosom krvnog pritiska na članku/nadlaktici < 0,90 i/ili značajnu stenozu perifernih arterija ili prethodnu revaskularizaciji karotidne arterije ili asimptomatsku stenozu karotidne arterije ≥ 50%.

Kriterijumi za isključivanje su uključivali potrebu za dvostrukom antitrombocitnom ili drugom antitrombocitnom ili oralnom antikoagulantnom terapijom koja se ne zasniva na acetilasalicilnoj kisjelini i pacijente sa velikim rizikom od krvarenja ili srčanom insuficijencijom sa ejekcijskom frakcijom < 30% ili klase III ili IV prema Njujorškom udruženju za srce (engl. New York Heart Association), ili bilo kakvim ishemijskim, ne-lakunarnim moždanim udarom u roku od 1 mjeseca ili sa hemoragičnim ili lakunarnim moždanim udarom u anamnezi.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa 100 mg ASK jednom dnevno bio je superiorniji u odnosu na ASK u dozi od 100 mg u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda kardiovaskularne smrti, IM, moždanog udara (pogledati Tabelu 7 i Sliku 2).

Došlo je do značajnog povećanja primarnog bezbjednosnog ishoda (događaji velikog krvarenja prema modifikovanim kriterijumima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu, ISTH) kod pacijenata koji su primali 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno u kombinaciji sa 100 mg ASK jednom dnevno u poređenju sa pacijentima koji su primali 100 mg ASK (pogledati Tabelu 8).

Za primarni ishod efikasnosti, uočena korist rivaroksabana u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno poređena je sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno je HR=0.89 (95% CI 0,7-1,1) kod pacijenata starosti ≥ 75 godina (učestalost: 6,3% u poređenju sa 7,0%) i HR=0,70 (95% CI 0,6-0,8) kod pacijenata starosti < 75 godina (3,6% u poređenju sa 5,0%). Za veliko krvarenje prema modifikovanim kriterijumima ISTH, uočeno povećanje rizika je bilo HR= 2,12 (95% CI 1,5-3,0) kod pacijenata ≥ 75 godina (5,2% u poređenju sa 2,5%) i HR=1.53 (95% CI 1,2-1,9) kod pacijenata < 75 godina (2,6% u poređenju sa 1,7%).

Primjena pantoprazola u dozi od 40 mg jednom dnevno kao dodatak liječenju ispitivanim antitrombotikom pacijentima bez kliničke potrebe za inhibitorima protonske pumpe nije pokazala korist u prevenciji događaja vezanih za gornji dio gastrointestinalnog trakta (tj. kombinacije krvarenja u gornjem dijelu gastrointestinalnog trakta, ulceracije gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta ili opstrukcije ili perforacije gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta); stopa incidence događaja vezanih za gornji dio gastrointestinalnog trakta bila je 0,39/100 pacijent-godina u grupi koja je primala pantoprazol 40 mg jednom dnevno i 0,44/100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo jednom dnevno.

Tabela 7: Rezultati efikasnosti faze III studije COMPASS

a) analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne analize

b) u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrijednost

* Smanjenje primarnog ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: raspon pouzdanosti; KM %: Kaplan-Meier-ova procjena rizika kumulativne incidencije izračunatog nakon 900 dana; IM: infarkt miokarda

Tabela 8: Rezultati bezbjednosti studije faze III COMPASS

a) analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne analize

b) u odnosu na ASK 100 mg; Log-Rank p-vrijednost

CI: raspon pouzdanosti; kum. rizik: rizik kumulativne incidencije (Kaplan-Meier-ova procjena) nakon 30 mjeseci; ISTH: Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis)

Slika 2: Vrijeme proteklo do prve pojave primarnog ishoda efiksanosti (moždani udar, infarkt miokarda, kardiovaskularna smrt) u studiji COMPASS

bid: dva puta na dan; od: jedanput na dan; CI: raspon pouzdanosti

Pacijenti nakon nedavne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta zbog simptomatske bolesti koronarnih arterija

U pivotalnom dvostruko slijepom ispitivanju VOYAGER PAD faze III, 6564 pacijenta nakon nedavne uspješne procedure revaskularizacije donjeg ekstremiteta (hirurške ili endovaskularne uključujući hibridne procedure) zbog simptomatske bolesti perifernih arterija nasumično su raspoređene u jednu od dvije grupe za antitrombocitnu terapiju: rivaroksaban 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK 100 mg jednom dnevno, ili ASK 100 mg jednom dnevno, u odnosu 1:1. Pacijentima je dozvoljeno da dodatno primaju standardnu dozu klopidogrela jednom dnevno do 6 meseci. Cilj studije je bio da se pokaže efikasnost i bezbednost rivaroksabana plus ASK za prevenciju infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta ili velike amputacije vaskularne etiologije kod pacijenata posle nedavnih uspješnih procedura revaskularizacije donjih ekstremiteta zbog simptomatske bolesti perifernih arterija. Uključeni su pacijenti starosti ≥ 50 godina sa dokumentovanom umjerenom do teškom simptomatskom aterosklerotskom bolešću perifernih arterija donjih ekstremiteta dokazanom na svim sljedećim nivoima: kliničkom (tj. funkcionalna ograničenja), anatomskom (tj. slikovni dokazi BPA distalno od spoljašnje ilijačne arterije) i hemodinamskom (indeks članak-nadlaktica [engl. ankle-brachial index, ABI] ≤ 0,80 ili indeks prst na nozi-nadlaktica [TBI] ≤ 0,60 za pacijente bez prethodne istorije revaskularizacije ekstremiteta ili ABI ≤ 0,85 ili TBI ≤ 0,65 za pacijente sa prethodnom istorijom revaskularizacije ekstremiteta). Pacijenti kojima je potrebna dvostruka antitrombocitna terapija u trajanju od > 6 meseci, ili bilo koja dodatna antitrombocitna terapija osim ASK i klopidogrela, ili oralna antikoagulantna terapija, kao i pacijenti sa intrakranijalnim krvarenjem, moždanim udarom ili TIA u anamnezi, ili pacijenti sa eGFR < 15 mL/min su isključeni.

Prosječno trajanje praćenja bilo je 24 mjeseca, a maksimalno praćenje je bilo 4,1 godina. Prosječna starost uključenih pacijenata bila je 67 godina, a 17% populacije pacijenata je bilo starosti > 75 godina. Medijana vremena od procedure indeksne revaskularizacije do početka terapije u studiji bila je 5 dana u ukupnoj populaciji (6 dana nakon hirurške i 4 dana nakon endovaskularne revaskularizacije uključujući hibridne procedure). Sve u svemu, 53,0% pacijenata primalo je kratkotrajnu terapiju klopidogrelom sa medijanom trajanja od 31 dan. Prema protokolu studije, liječenje u studiji može da se započne što je prije moguće, ali najkasnije 10 dana nakon uspešne kvalifikacione procedure revaskularizacije i kada je hemostaza osigurana.

Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno bio je bolji u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda infarkta miokarda, ishemijskog moždanog udara, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije ekstremiteta i velike amputacije vaskularne etiologije u poređenju sa primjenom same ASK (videti tabelu 9). Primarni ishod bezbjednosti TIMI velikih krvarenja je povećan kod pacijenata liječenih rivaroksabanom i ASK, bez povećanja krvarenja sa smrtnim ishodom ili intrakranijalnog krvarenja (videti tabelu 10).

Sekundarni ishodi efikasnosti su testirani po unapred određenom, hijerarhijskom redosledu (videti tabelu 9).

Tabela 9: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja faze III VOYAGER PAD

a) analiza grupe pacijenata planirane za liječenje, primarne analize, ICAC odluka

b) kombinacija IM, ishemijskog moždanog udara, KV smrti (KV smrt i nepoznat uzrok smrti), akutna ishemija ekstremiteta i velike amputacije vaskularne etiologije

c) razmatra se samo prvo pojavljivanje ishoda događaja koji se analizira u okviru opsega podataka od subjekta

d) HR (95% CI) je zasnovan je na Cox-ovom modelu proporcionalnih opasnosti stratifikovanom po tipu procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji kao jedinom opcijom.

e) Jednostrana p-vrijednost je zasnovana na log-rank testu stratifikovanom po tipu procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji.

f) Akutna ishemija ekstremiteta se definiše kao iznenadno značajno pogoršanje perfuzije ekstremiteta, bilo sa novim deficitom pulsa ili zahtijevom za terapijsku intervenciju (tj. trombolizu ili trombektomiju, ili hitnu revaskularizaciju), što dovodi do hospitalizacije

* Smanjenje ishoda efikasnosti bilo je statistički superiorno.

CI: interval pouzdanosti; IM: infarkt miokarda; KV: kardiovaskularni; ICAC: Nezavisna komisija za kliničko odlučivanje (engl. Independent Clinical Adjudication Committee, ICAC)

Tabela 10: Rezultati procene bezbednosti iz faze III VOYAGER PAD

a) Skup bezbjednosnih analiza (svi randomizovani pacijenti sa najmanje jednom dozom ispitivanog lijeka), ICAC: Nezavisna komisija za kliničko odlučivanje

b) n = broj pacijenata sa događajem, N = broj pacijenata sa rizikom % = 100 * n/N, n/100p-yrs = odnos broja pacijenata sa incidentnim događajem/kumulativno vrijeme rizika

c) HR (95% CI) je zasnovan na Cox-ovom modelu proporcionalnih opasnosti stratifikovanom po tipu procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji kao jedinom opcijom.

d) Dvostrana p-vrijednost je zasnovana na log-rank testu stratifikovanom po tipu procedure i upotrebi klopidogrela u terapiji

Pacijenti sa BKA koji imaju srčanu insuficijenciju

COMMANDER HF ispitivanje uključilo je 5022 pacijenata sa srčanom insuficijencijom i značajnom bolešću koronarnih arterija (BKA) nakon hospitalizacije radi dekompenzacije srčane insuficijencije, koji su randomizovani u jednu od dvije grupe: rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan (N=2507) ili placebo (N=2515). Ukupna medijana trajanja liječenja bila je 504 dana. Pacijenti su morali da imaju simptomatsku srčanu insuficijenciju najmanje 3 mjeseca i ejekcionu frakciju lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) ≤ 40% unutar jedne godine od uključenja. Medijana vrijednosti ejekcione frakcije na početku je bio 34% (interkvartilni raspon 28% - 38%), a 53% ispitanika bili su kategorije III ili IV, prema NYHA klasifikaciji.

Primarna analiza efikasnosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtnost iz bilo kog razloga, infarkt miokarda ili moždani udar) nije pokazala statistički značajnu razliku između grupe koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan i grupe koja je primala placebo sa HR=0,94 (95% CI 0,84 – 1,05), p=0,270. Za smrtnost zbog bilo kog uzroka, nije bilo razlike između rivaroksabana i placeba u broju događaja (stopa događaja na 100 pacijent-godina; 11,41 naspram 11,63; HR: 0,98; 95% CI: 0,87 – 1,10; p=0,743). Stopa događaja za infarkt miokarda na 100 pacijent-godina (rivaroksaban naspram placebo) bila je 2,08 naspram 2,52 (HR 0,83; 95% CI: 0,63 do 1,08; p=0,165), a za moždani udar stopa događaja na 100 pacijent-godina bila je 1,08 naspram 1,62 (HR: 0,66; 95% CI: 0,47 do 0,95; p=0,023). Glavni ishod bezbjednosti (tj. kompozitni ishod koji obuhvata smrtonosna krvarenja ili krvarenja u kritični prostor sa mogućnosti trajnog invaliditeta) javio se kod 18 (0,7%) pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban 2,5 mg dva puta na dan i kod 23 (0,9%) pacijenata u grupi koja je primala placebo (HR=0,80; 95% CI 0,43 – 1,49; p=0,484). Veliko krvarenje, prema kriterijima ISTH-a, statistički značajno je povećano u grupi sa rivaroksabanom u odnosu na placebo (stopa događaja na 100 pacijent-godina: 2,04 naspram 1,21; HR 1,68; 95% CI: 1,18 – 2,39; p=0,003). Kod pacijenata sa blagom i umjerenom srčanom insuficijencijom učinci liječenja za podgrupe iz ispitivanja COMPASS bili su slični onima iz cjelokupne ispitivane populacije (pogledati dio BKA/BPA).

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je bio upoređivan sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete.

Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – uzimanje natašte/poslije jela. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban 2,5 mg i 10 mg tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je više izraženo kada se lijek uzima natašte nego nakon obroka. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti, odnosno Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivaroksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (preko vrijednosti PIK i Cmax) je uporediva za 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja rivaroksabana za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je serumski albumin glavni prenosilac. Volumen distribucije je srednje veličine, sa Vss od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježu metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glykoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u humanoj plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4.5 sata. Nakon oralne primjene eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosječnim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1.5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Etničke razlike

Nema klinički značajnih inter-etničkih razlika između pacijenata bjelaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, porast vrijednosti PIK –a rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrijednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana, 2,3 puta u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je smanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (pogledati dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 mL/min (pogledati dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 2,5 mg dva puta dnevno za prevenciju aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa AKS-om, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) 2 – 4 sata i oko 12 sati nakon primjene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) iznosila je 47 (13 – 123) i 9,2 (4,4 - 18) mikrograma/L.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje E max modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuju linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrogram/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost nijesu ustanovljene za indikacije ASK i BKA/BPA kod djece i adolescente uzrasta do 18 godina.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrijednostima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete

Natrijum laurilsulfat;

Laktoza;

Poloksamer 188;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum;

Magnezijum stearat (E470b);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Film obloga tablete

Hipromeloza (E464);

Titan dioksid (E171);

Makrogol 400 (E1521);

Gvožđe oksid, žuti (E172).

Nije primjenjivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-PVC/PE/PVdC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lomljenje tableta

Rivaroksaban tablete mogu se slomiti i suspendovati u 50 ml vode i primijeniti preko nazogastrične sonde ili sonde za gastrično hranjenje nakon što se gastrična sonda postavi sa sigurnošću. Posle aplikacije, sondu treba isprati vodom. Budući da apsorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje nije potrebno odmah nakon primjene tableta od 2.5 mg.

Lijek Rufixalo Vam je propisan:

• jer Vam je dijagnostikovan akutni koronarni sindrom (skup stanja koja uključuju srčani udar i nestabilnu anginu, specifično jak bol u grudima) i ukoliko je došlo do porasta određenih vrijednosti analize krvi koji su povezani sa bolestima srca.

Lijek Rufixalo smanjuje rizik od ponovnog srčanog udara kod odraslih ili smanjuje rizik od umiranja od bolesti koje su povezane sa srcem ili krvnim sudovima.

Lijek Rufixalo Vam neće biti propisan sam. Vaš ljekar će vam takođe propisati da uzimate:

• acetilsalicilnu kisjelinu ili
• acetilsalicilnu kisjelinu i klopidogrel ili tiklopidin.

ili

- ukoliko Vam je dijagnostikovan visok rizik od dobijanja krvnog ugruška zbog bolesti koronarne arterije ili bolesti perifernih arterija koje uzrokuju simptome.

Lijek Rufixalo smanjuje rizik od stvaranja krvnih ugrušaka (aterotrombotski događaji) kod odraslih.

Lijek Rufixalo Vam neće biti propisan sam. Vaš ljekar će vam takođe propisati da uzimate acetilsalicilnu kisjelinu.

U nekim slučajevima, ako Vam je propisan lijek Rufixalo nakon procedure otvaranja sužene ili začepljene arterije na nozi radi ponovnog uspostavljanja cirkulacije, Vaš lekar takođe može da Vam propiše i klopidogrel da ga uzimate uz acetilsalicilatnu kisjelinu u kratkom periodu.

Lijek Rufixalo sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotički ljekovi. Djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost krvi da formira krvne ugruške.

Lijek Rufixalo ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);

- ukoliko obilno krvarite;

- ukoliko imate oboljenje ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja

(npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili očima);

- ukoliko uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer: varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kod promjene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;

- ukoliko imate akutni koronarni sindrom i ranije ste imali krvarenje ili krvni ugrušak u mozgu (moždani udar);

- ukoliko imate bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija i ranije ste imali krvarenje u mozgu (moždani udar) ili začepljenje malih arterija koje dovode krv dubokim tkivima mozga (lakunarni udar) ili ako ste u posljednjih mjesec dana imali krvni ugrušak u mozgu (ishemični, nelakunarni moždani udar);

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;

- ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Rufixalo i obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Rufixalo.

Lijek Rufixalo ne treba koristiti u kombinaciji sa nekim drugim ljekovima koji smanjuju zgrušavanje krvi (osim acetilsalicilne kisjeline i klopidogrel/tiklopidina) kao što su prasugrel ili tikagrelor.

Kada uzimate lijek Rufixalo, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

- teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem tijelu;

- ako uzimate druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer: varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulntno liječenje ili dok primate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledati dio „Primjena drugih ljekova“);

- poremećaja krvarenja;

- veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima;

- oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje se želudačna kisjelina vraća nazad u jednjak ili tumori koji se nalaze u želucu ili crijevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;

- problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

- oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;

- stariji ste od 75 godina;

- Vaša tjelesna masa je 60 kg ili manja;

- imate bolest koronarnih arterija sa teškom simptomatskom slabošću srca;

• ukoliko imate vještački srčani zalistak;
• ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog ljekara koji će odlučiti postoji li potreba za promjenom terapije.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Rufixalo. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Rufixalo i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji:

- Veoma je važno da lijek Rufixalo, prije i poslije operacije, uzmete u tačno određeno vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

- Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primjenu injekcije u Vaš

kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

• vrlo je važno da lijek Rufixalo uzmete tačno u ono vrijeme koje Vam je rekao Vaš ljekar, prije i poslije primjene injekcije ili uklanjanja katetera;
• odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crijevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Rufixalo, 2.5 mg, tablete se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se dobijaju bez ljekarskog recepta.

Ukoliko uzimate:

- neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;

- tablete ketokonazola (primjenjuju se za liječenje Cushing-ovog sindroma – kada tijelo stvara previše kortizola);

- neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);

- neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);

- druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola, prasugrel i tikagrelor (pogledati dio „Upozorenja i mjere opreza”);

- ljekove za liječenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kisjelina);

- dronedaron, lijek za liječenje poremećaja srčanog ritma;

- neke ljekove za liječenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Rufixalo, pošto efekat lijeka može biti pojačan. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čireva na želucu ili crijevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Ukoliko uzimate:

- neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton);

- kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za liječenje depresije;

- rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Rufixalo, pošto efekat lijeka može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Rufixalo i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Uzimanje lijeka Rufixalo sa hranom i pićem

Nema posebnih napomena.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lijek Rufixalo ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdane mjere kontracepcije dok uzimate lijek Rufixalo. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovaj lijek, odmah obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Rufixalo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Rufixalo može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (pogledati dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte voziti, upravljati biciklom niti rukovati bilo kakvim alatima ili mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rufixalo

Lijek Rufixalo sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko uzeti lijeka Rufixalo

Preporučena doza je jedna tableta od 2.5 mg dva puta dnevno. Uzimajte lijek Rufixalo u približno isto vrijeme svakog dana (npr. uzmite jednu tabletu ujutru i jednu tabletu uveče). Ovaj lijek se može uzeti uz obrok ili nezavisno od njega.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cijele tablete, razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka Rufixalo. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije nego što je uzmete.

Ako je potrebno, Vaš ljekar Vam može dati i usitnjenu tabletu lijeka Rufixalo kroz želudačnu sondu.

Lijek Rufixalo Vam neće biti propisan sam.

Vaš ljekar će Vam takođe propisati da uzimate acetilsalicilnu kisjelinu. Ako dobijete lijek Rufixalo nakon akutnog koronarnog sindroma, ljekar Vam može reći da uzimate i klopidogrel ili tiklopidin.

Ako Vam je propisan lijek Rufixalo nakon procedure otvaranja sužene ili začepljene arterije na nozi radi ponovnog uspostavljanja cirkulacije, Vaš ljekar takođe može da Vam propiše i klopidogrel, da ga uzimate uz acetilsalicilatnu kisjelinu u kratkom periodu.

Vaš ljekar će Vam objasniti koju dozu ovih ljekova treba da uzimate (uobičajena je doza od 75 do 100 mg acetilsalicilne kisjeline dnevno ili dnevna doza od 75 do 100 mg acetilsalicilne kisjeline u kombinaciji sa dnevnom dozom od 75 mg klopidogrela ili standardnom dnevnom dozom tiklopidina).

Kada započeti uzimanje lijeka Rufixalo

Primjenu lijeka Rufixalo nakon pojave akutnog koronarnog sindroma treba započeti što je moguće ranije, nakon stabilizacije akutnog koronarnog sindroma, najranije 24 sata nakon prijema u bolnicu i u vrijeme kada bi terapija parenteralnim antikoagulantnim ljekovima (putem injekcije) bila uobičajeno prekinuta.

Ako Vam je dijagnostikovana bolest koronarnih arterija ili bolest perifernih arterija, ljekar će Vam reći kada da počnete liječenje lijekom Rufixalo.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo morate nastaviti sa liječenjem.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek Rufixalo, 2.5 mg, tablete se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod djece i adolescenata.

Ako ste uzeli više lijeka Rufixalo nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Rufixalo. Uzimanje previše lijeka Rufixalo povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Rufixalo

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako zaboravite da uzmete dozu lijeka, uzmite sljedeću u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete da uzimate lijek Rufixalo

Uzimajte lijek Rufixalo redovno i onoliko dugo koliko Vam to propisuje ljekar.

Nemojte prekinuti sa upotrebom lijeka Rufixalo, a da se prije toga ne konsultujete sa ljekarom. Ako prestanete sa uzimanjem ovog lijeka, može biti povećan rizik od još jednog srčanog ili moždanog udara ili od umiranja usljed bolesti povezane sa Vašim srcem ili krvnim sudovima.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek Rufixalo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji se koriste da smanje stvaranje krvnih ugrušaka, lijek Rufixalo može izazvati krvarenja koja mogu biti životno ugrožavajuća. Pretjerano krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Odmah obavijestite svog ljekara ako Vam se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Znaci krvarenja:

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu biti glavobolja, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napadi, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ozbiljno medicinsko stanje. Odmah potražite ljekarsku pomoć!);

- dugotrajno ili obilno krvarenje;

- neuobičajena slabost, zamor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš ljekar može odlučiti da budete pod posebnim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Znaci teške kožne reakcije:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikove ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Steven Johnson–ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza);

- reakcija na lijek u vidu osipa na koži, povišene tjelesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, poremećaja na nivou krvi i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Znaci teške alergijske reakcije:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Ozbiljne alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bljedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje u beonjačama);

- krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (krvni podlivi, modrice);

- iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;

- krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;

- oticanje ekstremiteta;

- bol u ekstremitetima;

- oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar);

- povišena tjelesna temperatura;

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje crijeva, dijareja;

- nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica prilikom ustajanja);

- osjećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,

- osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (pogledati prethodno navedeno, znaci krvarenja);

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);

- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se vidjeti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrijednosti bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili enzima jetre, ili broja trombocita;

- nesvjestica;

- opšte loše stanje;

- ubrzan rad srca;

- suva usta;

- koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mišiću;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis, uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre,

uključujući oštećenje jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);

- lokalizovan otok;

- nakupljanje krvi (hematom) u preponi kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se kateter

postavlja u arteriju noge radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nakupljanje eozinofila, vrste granulocitnih bijelih krvnih stanica, što može uzrokovati upalu pluća (eozinofilna pneumonija).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

- slabost bubrega nakon teškog krvarenja;

- krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u urinu, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulansa);

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmijenjenog osjećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rufixalo

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 2.5 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza; poloksamer 188; celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat (E470b); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Film obloga tablete: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); gvožđe oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Rufixalo i sadržaj pakovanja

Rufixalo. 2.5 mg. film tablete su svijetlo žute, okrugle bikonveksne tablete, prečnika oko 8,6 mm ± 0,2 mm, sa utisnutom oznakom „2.5“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-PVC/PE/PVdC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera (ukupno 56 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Rufixalo, 2.5 mg, film tableta, 56 film tableta: 2030/23/3239 - 3500 od 23.11.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine

_______________________________________________________________________________________

Kartica upozorenja za pacijenta

Rufixalo, 2.5 mg, film tableta

♦ Ovaj dio uputstva za lijek uvijek držite kod sebe

♦ Pokažite ovu karticu svakom ljekaru ili stomatologu prije liječenja.

Ja sam na antikoagulacionoj terapiji lijekom Rufixalo (rivaroksabanom)

Ime i prezime:

Adresa:

Datum rođenja:

Težina:

Ostali ljekovi /bolesti:

U hitnom slučaju, molimo Vas obavijestite:

Ime i prezime ljekara:

Broj telefona ljekara:

Pečat ljekara:

Molimo Vas da takođe obavijestite:

Ime i prezime:

Broj telefona:

Srodstvo:

Informacije za zdravstvene radnike:

♦ Vrijednosti INR ne bi trebalo da se koriste, jer nijesu pouzdano merilo antikoagulantne aktivnosti lijeka Rufixalo.

Šta treba da znam o lijeku Rufixalo?

♦ Lijek Rufixalo razrjeđuje krv i tako sprečava stvaranje opasnih krvnih ugrušaka.

♦ Lijek Rufixalo mora se uzimati tačno onako kako je propisao ljekar. Da biste osigurali optimalnu zaštitu od krvnih ugrušaka, nikada ne preskačite dozu.

♦ Ne smijete prestati uzimati lijek Rufixalo bez prethodnog savjetovanja sa ljekarom, jer se tako može povećati rizik od nastanka krvnih ugrušaka.

♦ Obavijestite svog ljekara o bilo kojim drugim ljekovima koje trenutno uzimate, nedavno ste uzimali ili namjeravate da počnete da uzimate, prije nego što počnete da uzimate lijek Rufixalo.

♦ Obavijestite svog zdravstvenog radnika da uzimate lijek Rufixalo prije bilo kakve hirurške intervencije ili invazivnog postupka.

Kada treba tražiti savjet od svog ljekara?

Kada uzimate lijek za razrjeđivanje krvi kao što je lijek Rufixalo, važno je da budete svjesni pojave mogućih neželjenih dejstava.

Krvarenje je najčešće neželjeno dejstvo. Nemojte počinjati sa uzimanjem lijeka Rufixalo bez prethodnog dogovora sa ljekarom, ako znate da kod Vas postoji rizik od pojave krvarenja. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate bilo kakve znake ili simptome krvarenja kao što su:

♦ bol

♦ otok ili nelagodnost

♦ glavobolja, vrtoglavica ili slabost

♦ neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje iz nosa, krvarenje desni, posjekotine kojima je potrebno dugo vremena da prestanu da krvare

♦ menstrualno krvarenje ili vaginalno krvarenje obilnije od normalnog

♦ krv u mokraći koja može biti ružičasta ili smeđa, crvena ili crna stolica

♦ iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi ili sadržaja koji izgleda kao talog kafe

Kako da uzimam lijek Rufixalo?

♦ Da bi se osigurala optimalna zaštita, Rufixalo, 2.5 mg, film tableta mogu se uzimati sa hranom ili bez nje.