XERDOXO 15mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju jedan ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, pretrpljenog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog ataka.

Liječenje tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Pedijatrijska populacija

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponavljajućeg VTE-a kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina i tjelesne mase od 30 kg do 50 kg nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i maksimalna preporučena doza.

Liječenje lijekom Xerdoxo mora da se nastavi dugotrajno, ako je korist od prevencije moždanog udara i sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko pacijent propusti dozu, mora odmah da uzme lijek Xerdoxo, a potom od narednog dana da nastavi da uzima lijek jednom dnevno kao što mu je preporučeno. U istom danu se ne smiju uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje TDV, liječenje PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta na dan tokom prve tri nedjelje. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju rekurentne TDV i PE uzima 20 mg jednom dnevno.

Potrebno je razmotriti kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca) kod pacijenata sa TDV i PE provociranim glavnim prolaznim faktorima rizika (tj. nedavnim velikim hirurškim zahvatom ili traumom). Duže trajanje liječenja potrebno je razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE koje nisu povezane sa glavnim prolaznim faktorima rizika, neprovociranom TDV ili PE ili rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE (nakon završetka liječenja u trajanju od najmanje 6 mjeseci zbog TDV ili PE), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE visok, kao što su oni sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna TDV ili PE nastala tokom produžene prevencije lijekom Xerdoxo 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primjenu lijeka Xerdoxo u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje liječenja i odabir doze treba da budu individualni, nakon pažljive procjene koristi od liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ukoliko pacijent propusti dozu u periodu uzimanja lijeka u dozi od 15 mg dva puta na dan (od 1. do 21. dana), mora uzeti lijek Xerdoxo odmah kako bi osigurao unos od 30 mg lijeka Xerdoxo u tom danu. U tom slučaju, mogu se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Sljedećeg dana pacijent mora da nastavi da redovno uzima 15 mg dva puta na dan, kao što je preporučeno.

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu u periodu uzimanja lijeka jednom dnevno, mora da uzme lijek Xerdoxo odmah, i sljedećeg dana da nastavi sa uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. U istom danu se ne smiju uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a kod djece i adolescenata

Terapiju lijekom Xerdoxo kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne mase.

• Tjelesna masa od 30 do 50 kg:

preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

• Tjelesna masa od 50 kg ili više:

preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

• Za pacijente tjelesne mase manje od 30 kg vidjeti sažetak karakteristika lijeka za rivaroksaban granule za oralnu suspenziju.

Potrebno je redovno pratiti tjelesnu masu djeteta i revidirati dozu. Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Doza se smije prilagoditi samo na osnovu promjene tjelesne mase.

Kod djece i adolescenata potrebno je nastaviti liječenje najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produžiti do najviše 12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Kod primjene kod djece, nema dostupnih podataka o smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. Kod svakog pacijenta pojedinačno, potrebno je procijeniti odnos koristi i rizika kontinuirane terapije nakon 3 mjeseca, uzimajući u obzir rizik od ponavljajuće tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je prije moguće nakon što se to primijeti, ali samo u toku istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da pacijent preskoči dozu i nastavi sa uzimanjem sljedeće doze kako je propisano. Pacijent ne smije uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prelazak sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xerdoxo

Pacijenti koji uzimaju ljekove za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, terapiju VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Xerdoxo treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.

Pacijenti koji se liječe zbog TDV, PE ili uzimaju ljekove za prevenciju recidiva i terapiju VTE i prevenciju ponavljajućeg VTE kod pedijatrijskih pacijenata, terapiju VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Xerdoxo treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Kada pacijenti prelaze sa terapije VKA na lijek Xerdoxo, vrijednosti INR lažno će se povećati nakon uzimanja lijeka Xerdoxo. INR nije odgovarajuća mjera antikoagulantne aktivnosti lijeka Xerdoxo i stoga se ne smije koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa lijeka Xerdoxo na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaska sa lijeka Xerdoxo na VKA. Tokom prelaska na zamjenski antikoagulans, potrebno je osigurati neprekidnu adekvatnu antikoagulaciju. Mora se uzeti u obzir da lijek Xerdoxo može doprinijeti povišenom INR-u.

Ako pacijent prelazi sa lijeka Xerdoxo na VKA, oba lijeka se moraju davati istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaska mora se koristiti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR. Dok pacijenti istovremeno uzimaju lijek Xerdoxo i VKA, INR se ne smije određivati ako je prošlo manje od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xerdoxo. Nakon što se lijek Xerdoxo ukine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Djeca koja prelaze sa lijeka Xerdoxo na terapiju antagonistom vitamina K, treba da nastave sa primjenom lijeka Xerdoxo još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene potrebno je odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Xerdoxo. Savjetuje se nastavak istovremene primjene lijeka Xerdoxo i antagoniste vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon što se prekine primjena lijeka Xerdoxo, INR se može pouzdano odrediti 24 sata nakon poslednje doze (vidjeti prethodni tekst i dio 4.5).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulansa na lijek Xerdoxo

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, mora se prekinuti sa primjenom parenteralnog antikoagulansa i započeti sa primjenom lijeka Xerdoxo od 0 do 2 sata prije nego što bi bila sljedeća planirana primjena parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparini) ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionisani heparin).

Prelazak sa lijeka Xerdoxo na parenteralne antikoagulanse

Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Xerdoxo i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka Xerdoxo.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) ukazuju na to da su koncentracije rivaroksabana u plazmi kod te populacije pacijenata značajno povišene. Stoga se lijek Xerdoxo kod tih pacijenata mora primjenjivati sa oprezom. Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 – 49 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

• Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).
• Za liječenje TDV, liječenje PE i prevenciju rekurentne TDV i PE: pacijent se mora liječiti dozom od 15 mg dva puta na dan prve 3 nedjelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ako za pacijente procijenjen rizik od krvarenja premašuje rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za uzimanje 15 mg zasniva se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim uslovima (vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 – 80 ml/min), dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija:

• Djeca i adolescenti sa blago oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 – 80 ml/min/1,73 m2 ): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
• Djeca i adolescenti sa umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2 ): Primjena lijeka Xerdoxo se ne preporučuje jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Xerdoxo je kontraindikovan kod pacijenata sa bolešću jetre povezanom sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijnete sa cirozom jetre Child-Pugh stadijuma B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije jetre.

Starija populacija

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Dozu za odrasle ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Kod pedijatrijskih pacijenata doza se određuje na osnovu tjelesne mase.

Pol

Dozu ne treba prilagođavati (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primijena lijeka Xerdoxo može da se započne ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju.

Kod kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) kod pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antikoagulansima, liječenje lijekom Xerdoxo treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala odgovarajuća antikoagulacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije kardioverzije mora se zatražiti potvrda da je pacijent uzimao lijek Xerdoxo kako mu je bilo propisano. Odluku o započinjanju i trajanju liječenja treba donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention – PCI) sa postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze rivaroksabana, 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega [klirens kreatinina 30 – 49 ml/min]), dodatno uz inhibitor receptora P2Y12 tokom najduže 12 mjeseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kojima je potrebna terapija oralnim antikoagulansom i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xerdoxo kod djece uzrasta od 0 < 18 godina nijesu ustanovljene u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrija. Nema dostupnih podataka. Stoga se ne preporučuje primjena kod djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE-a i prevencije ponavljajućeg VTE-a.

Način primjene

Odrasli

Lijek Xerdoxo je namijenjen za oralnu primjenu.

Tablete lijeka Xerdoxo treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 5.2.).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Xerdoxo može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Xerdoxo od 15 mg ili 20 mg odmah treba da uslijedi hrana.

Usitnjena tableta lijeka Xerdoxo takođe se može dati kroz gastričnu sondu (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti tjelesne mase od 30 kg do 50 kg

Lijek Xerdoxo je namijenjen za oralnu upotrebu.

Pacijenta treba savjetovati da popije tabletu sa tečnošću. Takođe, lijek treba uzimati uz obrok (vidjeti dio 5.2). Tablete treba uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent ispljune dozu ili povrati tokom perioda do 30 minuta nakon uzimanja lijeka, neophodno je dati novu dozu. Međutim, ukoliko pacijent povrati nakon više od 30 minuta od primjene lijeka, nije neophodno primijeniti novu dozu. Sljedeću dozu uzeti kako je propisano.

Tablete se ne smiju dijeliti kako bi se obezbijedila manja doza lijeka.

Usitnjavanje tablete

Pacijenti koji ne mogu progutati cijelu tabletu treba da koriste rivaroksaban u obliku granula za oralnu suspenziju. Ukoliko oralna suspenzija nije dostupna, kada su propisane doze lijeka rivaroksaban od 15 mg ili 20 mg, one se mogu obezbijediti usitnjavanjem tablete od 15 mg ili 20 mg i miješanjem sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije upotrebe i oralnom primjenom.

Usitnjena tableta može se pacijentu dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje (vidjeti djelove 5.2 i 6.6)

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu ozbiljnih krvarenja, kao što su postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, nedavni hirurški zahvat na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđeni ili suspektni ezofagelani variksi, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremeno liječenje sa nekim od antikoagulantnih ljekova, npr. nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin i drugi), derivatima heparina (fondaparinuks i drugi), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban i drugi) osim u specifičnim situacijama kada se mijenja antikoagulantna terapija (vidjeti dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin daje u dozama potrebnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre Child-Pugh stadijuma B i C (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Preporučuje se klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom tokom trajanja čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, kod pacijenata koji uzimaju lijek Xerdoxo mora se paziti na znakove krvarenja. Preporučuje se njegova pažljiva primjena u stanjima sa povišenim rizikom od krvarenja. Primjena lijeka Xerdoxo mora se prekinuti ako se pojavi teško krvarenje (vidjeti dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje i genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija zabilježeni su češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem VKA. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti značajno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, kod više podgrupa pacijenata postoji povećan rizik od krvarenja. Kod tih pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu znakova i simptoma komplikacija zbog krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (vidjeti dio 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog pada vrijednosti hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring ekspozicije lijeku, mjerenje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci o primjeni lijeka kod djece sa trombozom cerebralne vene i sinusa koja imaju infekciju CNS-a (vidjeti dio 5.1). Prije i tokom terapije rivaroksabanom potrebno je pažljivo procijeniti rizik od krvarenja.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) mogu se značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (prosječno 1,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Xerdoxo se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15 – 29 ml/min. Primjena lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Xerdoxo se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Primjena lijeka Xerdoxo se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1.73 m2) jer nema dostupnih kliničkih podataka

Interakcije sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Xerdoxo se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Te aktivne supstance su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp, pa stoga mogu klinički značajno povećati koncentraciju rivaroksabana u plazmi (prosječno 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece koja primaju istovremenu sistemsku terapiju jakim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni ljekovima koji utiču na hemostazu, kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina i inhibitori agregacije trombocita ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata koji imaju rizik od razvoja ulcerozne gastrointestinalne bolesti, potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (vidjeti dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, kao što su pacijenti sa:

• urođenim ili stečenim poremećajima krvarenja,
• nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom,
• drugom gastrointestinalnom bolešću bez aktivnog ulkusa koja može dovesti do komplikacija sa krvarenjem (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest),
• vaskularnom retinopatijom,
• bronhiektazijama ili anamnezom plućnog krvarenja.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim oboljenjima mogu istovremeno imati povišen rizik i od krvarenja i od tromboze. Procjenu nadilazi li korist antitrombotske terapije rizik od krvarenja potrebno je sprovesti zasebno za svakog pacijenta s aktivnom malignom bolešću, a zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani s povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom. Kod pacijenata sa malignim neoplazmama s visokim rizikom od krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3)

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement – TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nisu ispitivane kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima, stoga nema podataka u prilog tome da rivaroksaban osigurava adekvatnu antikoagulaciju kod ove populacije pacijenata. Liječenje rivaroksabanom se ne preporučuje kod tih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants – DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a postavljena im je dijagnoza antifosfolipidnog sindroma. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja u poređenju sa terapijom VKA.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio utvrđivanje bezbjednosti primjene kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Nisu dostupni podaci za takve pacijente sa moždanim udarom/tranzitornom ishemijskom atakom (TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Lijek Xerdoxo se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa PE koji su hemodinamiski nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nisu potvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji primaju antitrombotike za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od pojave epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji mogu dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od tih događaja može se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se može povećati i zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod pacijenata treba često pratiti pojavu znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, ljekar mora prije neuroaksijalne intervencije da razmotri potencijalnu korist u odnosu na rizik. Nema kliničkog iskustva sa primjenom 15 mg rivaroksabana u ovakvim situacijama.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, mora se uzeti u obzir farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se sprovode kad je antikoagulantni efekat rivaroksabana procijenjen kao nizak. Ipak, tačno vrijeme potrebno za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog efekta kod svakog pacijenta nije poznato.

Za vađenje epiduralnog katetera, bazirano na temelju opštih farmakokinetičkih karakteristika, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme, odnosno najmanje 18 sati kod mlađih pacijenata, odnosno 26 sati kod starijih pacijenata od posljednje primjene rivaroksabana (vidjeti dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o periodu za stavljanje ili vađenje neuraksijalnog katetera kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. U tom slučaju, treba prekinuti primjenu rivaroksabana i razmotriti uvođenje kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Xerdoxo 15 mg treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, ako je to moguće, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može odložiti, mora se procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Xerdoxo treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza prema ocjeni ljekara (vidjeti dio 5.2).

Starija populacija

Sa starošču može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom (vidjeti dio 4.8). Pacijenti su izgleda pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva tokom prvih nedjelja liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Nema podataka o obimu interakcija u pedijatrijskoj populaciji. Podaci o interakcijama navedeni u nastavku teksta, dobijeni su kod odraslih. Za primjenu kod pedijatrijske populacije treba uzeti u obzir upozorenja u dijelu 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg jednom dnevno) ili ritonavirom (600 mg dva puta na dan) dovela je do porasta srednje PIK vrijednosti rivaroksabana za 2,6 puta/2,5 puta, kao i do porasta srednje Cmax vrijednosti rivaroksabana za 1,7 puta/1,6 puta, uz značajno povećanje farmakodinamskih efekata, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Stoga se primjena lijeka Xerdoxo ne preporučuje kod pacijenata koji istvremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola, ili inhibitore HIV proteaza. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transporter, u manjoj mjeri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Na primjer, klaritromicin (500 mg dva puta na dan), koji se smatra jakim inhibitorom CYP3A4 i umjerenim inhibitorom P-gp transportera, doveo je do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

Eritromicin (500 mg tri puta na dan), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, doveo je do povećanja srednje PIK i Cmax vrijednosti rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg tri puta na dan) je doveo do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je doveo do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 2,0 puta i do povećanja Cmax 1,6 puta u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Flukonazol (400 mg jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,4 puta i srednje Cmax vrijednosti 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom vjerovatno nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da su dostupni klinički podaci sa dronedaronom ograničeni, istovremena primjena sa rivaroksabanom mora se izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon kombinovane primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) i rivaroksabana (10 mg, jedna doza), uočen je aditivni efekat na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez ikakvih dodatnih efekata na rezultate testova koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nakon istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) sa naproksenom u dozi od 500 mg nije uočeno klinički značajno produženje vremena krvarenja. Ipak, moguće je da ima osoba kod kojih će farmakodinamski odgovor biti izraženiji.

Kad se rivaroksaban primijenio istovremeno sa 500 mg acetilsalicilne kiseline, nisu bile uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske interakcije.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je uočeno značajno produženje vremena krvarenja u podgrupi pacijenata, koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa-receptora.

Neophodan je oprez ako su pacijenti istovremeno liječeni NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, može postojati mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primjene sa SSRI i SNRI zbog njihovog zabilježenog efekta na trombocite. Kada su se istovremeno primjenjivali u kliničkom ispitivanju rivaroksabana, bile su primijećene brojčano više stope većih i manjih klinički značajnih krvarenja u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prelaskom pacijenta sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne vrijednosti INR do 12), dok su efekti na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bili aditivni.

Ako se žele ispitati farmakodinamički efekti rivaroksabana tokom prelaznog perioda, mogu se koristiti mjerenja aktivnosti anti-faktora Xa, PCT i Heptest jer na njih varfarin ne utiče. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo efekat rivaroksabana.

Ako se žele ispitati farmakodinamski efekti varfarina tokom prelaznog perioda, može se koristiti mjerenje INR kod Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na ovaj test u to vrijeme.

Nije uočena farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana sa jakim induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovela je do smanjenja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana za oko 50%, uz istovremeno slabljenje njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim jakim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom ili kantarionom (Hypericum perforatum)) takođe može dovesti do smanjene koncentracije rivaroksabana u plazmi. Stoga se istovremena primjena jakih induktora CYP3A4 mora izbjegavati osim ako pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe) nisu uočene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamske interakcije. Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, poput CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Uočen je efeakt na parametre koagulacije (npr. na PT, aPTT, Heptest), kao što se i očekivalo s obzirom na način djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod trudnica nisu ustanovljeni. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičnog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek Xerdoxo je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod dojilja nisu ustanovljeni. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je lijek Xerdoxo kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Potrebno je da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Plodnost

Specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi u cilju procjene efekata na plodnost nisu rađene. U studijama efekata na plodnost mužjaka i ženki pacova nije uočen nikakav efekat (vidjeti dio 5.3).

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljena su neželjena dejstva poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ta neželjena dejstva ne smiju upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana procjenjivana je u trinaest pivotalnih studija faze III (vidjeti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i dvije studije faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama Faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenta koji su primali rivaroksaban bila su krvarenja (vidjeti dio 4.4 i „Opis odabranih neželjenih dejstava“) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje iz gastrointestinalnog trakta (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama Faze III

* Prikupljena su, zabilježena i procijenjena sva krvarenja u svim studijama rivaroksabana.

** U ispitivanju COMPASS, incidencija anemije je niska jer je primijenjen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja.

*** U prikupljanju prijava neželjenih događaja primijenjen je selektivan pristup.

# Iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija za rivaroksaban kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli 3, prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

veoma često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do < 1/10)

povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000)

veoma rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije Faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i u dvije studije Faze II i u dvije studije Faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: Uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena.

B: Uočeno u terapiji TDV, PE i prevencije njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina.

C: Uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotičkih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (nakon perkutane koronarne intervencije).

* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih dejstava. Nakon analize tih ispitivanja učestalost neželjenih dejstava se nije povećala i nije utvrđeno nikakvo neželjeno dejstvo.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa, što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati u zavisnosti od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno krvarenje, genitourinarno krvarenje uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su zabilježeni češće tokom dugotrajnog liječenja rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem antagonistima vitamina K. Stoga, osim adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita može biti značajno za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa jakom, nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom i/ili kod onih koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji utiču na hemostazu (vidjeti dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije zbog krvarenja mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima, kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije kao sekundarna posljedica teškog krvarenja, kao što su kompartment sindrom i insuficijencija bubrega zbog hipoperfuzije, ili nefropatija povezana sa primjenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija ponovnog javljanja VTE

Procjena bezbjednosti kod djece i adolescenata bazira se na bezbjednosnim podacima dobijenim iz dvije studije faze II i jedne studije faze III (otvorene studije sa aktivnom kontrolom) sprovedene kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od novorođenčeta do 18 godina starosti. Bezbjednosni podaci su uopšteno bili slični poređenjem rivaroksabana sa komparatorom, kod različitih uzrasnih grupa djece. Sveukupno, bezbjednosni profil lijeka uočen kod 412 djece i adolescenata koji su primali rivaroksaban bio je sličan bezbjednosnom profilu lijeka kod odraslih i konzistentan kod različitih uzrasnih podgrupa. Ipak, procjena je ograničena malim brojem pacijenata.

Kod pedijatrijskih pacijenata u poređenju sa odraslim, češće su prijavljene sljedeće reakcije: glavobolja (veoma često 16,7%), povišena tjelesna temperatura (veoma često 11,7%), epistaksa (veoma često 11,2%), povraćanje (veoma često 10,7%), tahikardija (često 1,5%), povećane koncentracije bilirubina (1,5%) i povećanje koncentracije konjugovanog bilirubina (povremeno 0,7%). U skladu sa podacima iz populacije odraslih, menoragija se javila kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija se javljala često (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama kao što je prijavljeno i u postmarketinškom iskustvu kod odraslih. Neželjene reakcije kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom su bile blage do umjerene.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1,960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacije krvarenja ili druge nuspojave (vidjeti dio „Postupak u slučaju krvarenja“). Podaci o predoziranju kod djece su ograničeni. Zbog ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi kod doza koje su veće od terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više kod odraslih. Međutim, nema dostupnih podataka o primjeni supraterapijskih doza kod djece.

Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji djeluje antagonistički na farmakodinamski efekat rivaroksabana za odrasle, ali nije utvrđeno kod djece (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti upotreba aktivnog (medicinskog) uglja kako bi se smanjila resorpcija.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko dođe do komplikacija sa krvarenjem kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban, sljedeća primjena rivaroksabana se mora odložiti ili se terapija mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati. Primjenom modela populacione farmakokinetike (popPK) procijenjeno je da je poluvrijeme eliminacije kod djece kraće (vidjeti dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno, prema težini i mjestu krvarenja. Po potrebi se može primijeniti primjereno simptomatsko liječenje, poput mehaničke kompresije (npr. za tešku epistaksu), hirurške hemostaze sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknade tečnosti i hemodinamske suportivne terapije, primjene derivata krvi (koncentrovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji djeluje antagonistički na farmakodinamski efekat rivaroksabana, ili specifičnog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno je vrlo ograničeno kliničko iskustvo primjene ovih ljekova kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji primaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva i na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titririrati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da bi protamin sulfat ni vitamin K uticali na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Iskustvo sa primjenom traneksamične kiseline je ograničeno, dok nema iskustva sa primjenom aminokaproinske kiseline i aprotinina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema iskustva o upotrebi ovih agenasa kod djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao ukloniti dijalizom iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visokoselektivni, direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon oralne primjene. Inhibicijom faktora Xa prekida se intrizički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade zgrušavanja krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II), a nisu pokazani ni efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je uočena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothromin time - PT) u zavisnosti od doze, pri čemu postoji bliska korelacija sa njegovom koncentracijom u plazmi (r = 0,98) ako se u testu koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama jer je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji su primali rivaroksaban za liječenje TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, protrombinsko vrijeme (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za 15 mg rivaroksabana uzetog dva puta na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 17 s, a u 5% slučajeva duže od 32 s, a za 20 mg rivaroksabana uzetog jednom dnevno u 5% slučajeva bilo je manje od 15 s, a u 5% slučajeva duže od 30 s. Kod Cmin (8-16 h nakon uzimanja tablete) protrombinsko vrijeme za 15 mg rivaroksabana uzetog dva puta na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 14 s, a u 5% slučajeva duže od 24 s, a kod doze od 20 mg jednom dnevno (18-30 h nakon uzimanja tablete) u 5% slučajeva protrombinsko vrijeme bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva duže od 20 s.

Kod pacijenata koji boluju od nevalvularne atrijalne fibrilacije i koji rivaroksaban dobijaju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, trajanje PT (Neoplastin) 1-4 sati nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata koji dobijaju 20 mg lijeka jednom dnevno u 5% slučajeva bilo je manje od 14 s, a u 5% slučajeva duže od 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji su dobijali 15 mg lijeka na dan u 5% slučajeva bilo je manje od 10 s, a u 5% slučajeva duže od 50 s. Kod najnižih koncentracija (16-36 h nakon uzimanja tablete) trajanje PT je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva duže od 26 s kod pacijenata koji su dobijali 20 mg lijeka jednom dnevno, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrega koji su dobijali 15 mg lijeka jednom dnevno je bilo u 5% slučajeva manje od 12 s, a u 5% slučajeva duže od 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačne doze (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktor II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktor II, VII, IX i X). PCC koji sadrži 3 faktora smanjio je srednju vrijednost PT, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde zabilježeno PCC-om koji sadrži 4 faktora. Suprotno tome, PCC koji sadrži 3 faktora imao je veći i brži ukupni efekat na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina nego PCC koji sadrži 4 faktora (vidjeti dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time - PTT) i vrijeme izmjereno Heptestom takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Tokom liječenja rivaroksabanom nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može mjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Procijenjene vrijednosti PT (neoplastin reagens), aPTT i anti-Xa (kalibrisanim kvantitativnim testom) su u bliskoj korelaciji sa koncentracijama u plazmi kod djece. Korelacija između anti-Xa i koncentracije u plazmi je linearna sa nagibom blizu 1. Mogu se javiti individualna odstupanja sa vrijednostima anti-Xa većim ili manjim u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Tokom terapije rivaroksabanom nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije. Ipak, ukoliko je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana se mogu mjeriti kalibrisanim kvantitativnim anti faktor Xa testom u mikrogram/l (vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2 za opseg uočenih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece). Kada se anti-Xa test koristi za kvantifikaciju koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece mora se uzeti u obzir donji limit kvantifikacije. Nije utvrđen prag za efikasnost ili bezbjednost.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata koji boluju od nevalvularne atrijalne fibrilacije

Klinički program za rivaroksaban osmišljen je kako bi pokazala efikasnost rivaroksabana u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenata koji su primali 20 mg rivaroksabana jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2,5 (terapijski raspon od 2,0 do 3,0). Medijana vremena liječenja iznosila je 19 mjeseci, a ukupno trajanje liječenja iznosilo je najviše 41 mjesec.

34,9% pacijenata uzimalo je acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% uzimalo je antiaritmike klase III, uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i ne-CNS sistemske embolije. Kod ispitanika uključenih prema protokolu ispitivanja, moždani udar ili sistemska embolija dogodila se kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% godišnje) i 241 na varfarinu (2,16% godišnje) (HR 0,79; 95% CI, 0,66-0,96; p<0,001 za neinferiornost). Među svim nasumično odabranim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT (engl. Intention to treat), primarni događaji dogodili su se kod 269 pacijenata na rivaroksabanu (2,12% godišnje) i 306 na varfarinom (2,42% godišnje) (HR 0,88; 95% CI, 0,74-1,03; p<0,001 za neinferiornost; p=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarni ishod, hijerarhijski poređani u ITT analizi, prikazani su u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile u terapijskom rasponu (2,0 do 3,0) - srednja vrijednost od 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana nije se razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range) od 2,0-3,0 u kvartilima podjednake veličine (p=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (engl. hazard ratio) sa rivaroksabanom u odnosu na varfarin iznosio je 0,74 (95% CI, 0,49 do 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (velika krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) su bile slične za obje terapijske grupe (vidjeti Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz ispitivanja faze III ROCKET AF

a) Populacija na kojoj se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji

* Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i velika krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i ne-CNS sistemske embolije u kliničkoj praksi. U ispitivanju XANTUS, srednja vrijednost CHADS2 skora je bila 1.9 i HAS-BLED skora je bila 2,0, u odnosu na ispitivanje ROCKET AF, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3,5, a srednja vrijednost za HAS-BLED skor 2,8. Velika krvarenja javila su se kod 2,1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje prijavljeno je kod 0,2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili ne-CNS sistemska embolija zabilježeni su kod 0,8 na 100 pacijent-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskoj studiji, sprovedenoj nakon stavljanja lijeka u promet, kod više od 162 000 pacijenata iz četiri zemlje, rivaroksaban je propisan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,70 (95% CI 0,44 - 1,13) na 100 pacijent-godina. Krvarenje koje je zahtijevalo hospitalizaciju dešavalo se pri stopama događaja na 100 pacijent-godina od 0,43 (95% CI 0,31 - 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 - 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41% (95% CI 0.31 - 0.53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25 - 0,65) za druga krvarenja.

Paijcenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Sprovedena je prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) kod 1504 pacijenata (sa ili bez prethodne terapije oralnim antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom kod kojih je bila zakazana kardioverzija, da bi se uporedili rivaroksaban i dozno-prilagođeni VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Korišćene su metode kardioverzije vođene transezofagealnim ehokardiogramom (s prethodnim liječenjem u trajanju od 1 – 5 dana) ili konvencionalne kardioverzije (s prethodnim liječenjem najmanje 3 nedjelje). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, ne-CNS sistemska embolija, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) pojavio se kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978), odnosno kod 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95 % CI 0,15-1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (veliko krvarenje) pojavio se, redom, kod 6 (0,6%) i 4 (0,8%) pacijenta na rivaroksabanu (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,76; 95% CI 0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između terapijskih grupa sa rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbjednosti primjene dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog terapijskog režima sa antagonistom vitamina K (VKA). Pacijenti su bili nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupno trajanje 12-mjesečne terapije. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je primala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina 30 – 49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor. Grupa 2 je primala 2,5 mg rivaroksabana dva puta na dan uz dvojnu antitrombocitnu terapiju (tj. klopidogrel u dozi od 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz nisku dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom 1, 6 ili 12 mjeseci nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg (ili 10 mg za ispitanike sa klirensom kreatinina 30 – 49 ml/min) jednom dnevno uz nisku dozu ASK. Grupa 3 je primala prilagođenu dozu antagonista vitamina K (VKA) uz dvojnu antitrombocitnu terapiju tokom 1, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju antagonistima vitamina K (VKA) uz nisku dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, javila su se kod 109 (15,7%) ispitanika u prvoj grupi, kod 117 (16,6%) u drugoj grupi, odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u trećoj grupi (prva grupa u odnosu na treću grupu HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p< 0,001; druga grupa u odnosu na treću grupu HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p< 0,001). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja – kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda ili moždani udar) javio se kod 41 (5,9%) ispitanika u prvoj grupi, kod 36 (5,1%) u drugoj grupi, odnosno kod 36 (5,2%) u trećoj grupi. Svaki od režima sa rivaroksabanom pokazao je značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA režimom kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su se podvrgnuli PCI sa postavljanjem stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije bila je procjena bezjednosti primjene. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Liječenje TDV, PE i prevencija rekurentne TDV i PE

Klinički program za rivaroksaban dizajniran je tako da pokaže efikasnost rivaroksabana u inicijalnom i kontinuiranom liječenju akutne TDV i PE, kao i njihovih recidiva.

Ispitano je preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje liječenja u svim studijama bilo je do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiji ispitivano je liječenje TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskom PE nisu bili uključeni u ovu studiju) na 3449 pacijenata sa akutnom TDV. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje liječenja akutne TDV primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dva puta na dan, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno.

U Einstein PE studiji ispitivano je liječenje PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod 4832 pacijenata sa akutnom PE. Liječenje je trajalo 3, 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača.

Za početno liječenje akutne PE primjenjivao se rivaroksaban od 15 mg dva puta na dan tokom tri nedjelje, a nakon toga rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno.

U obje studije, Einstein DVT i Einstein PE, terapija u kontrolnoj grupi sastojala se od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K sve dok PT/INR nije bio u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Liječenje je nastavljeno prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrijednosti PT/INR održale unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji proučavana je prevencija rekurentne TDV i PE kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE. Liječenje je trajalo dodatnih 6 ili 12 mjeseci, kod pacijenata koji su završili 6 do 12 mjeseci liječenja zbog venske tromboembolije, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača. Terapija rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno poređena je sa placebom.

U Einstein DVT, PE i Extension studijama koristili su se isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna venska tromboembolija definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili nefatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao zbir rekurentne TDV, nefatalne PE i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji ispitivana je prevencija fatalne PE ili nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE koji su završili 6 do 12 mjeseci antikoagulantne terapije. Pacijenti sa indikacijom za kontinuiranu terapijski doziranu antikoagulaciju bili su izuzeti iz studije. Liječenje je trajalo do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Rivaroksaban od 20 mg jednom dnevno i rivaroksaban od 10 mg jednom dnevno poređeni su sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna venska tromboembolija (VTE) definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih PE ili nefatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) prijavljena je uz odnos rizika od 0,67 ((95% CI: 0,47- 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona – srednja vrijednost od 60,3% vremena u slučaju srednjeg trajanja liječenja od 189 dana, odnosno 55,4% vremena u grupi sa planiranim trajanjem liječenja od 3 mjeseca, 60,1% u grupi sa planiranim trajanjem liječenja od 6 mjeseci i 62,8% vremena u grupi sa planiranim trajanjem liječenja od 12 mjeseci. U grupi sa enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centra TTR-a (engl. Time in Target INR Range od 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne venske tromboembolije (p=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili klinički relevantna krvaerenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) bile su slične u obje terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein DVT faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno.

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i zatim nastavak sa antagonistom vitamina K.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (vidjeti Tabelu 7) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/antagonist vitamina K za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test neinferiornosti); odnos rizika: 1,123 (0,749 - 1,684)). Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) zabilježena je uz odnos rizika od 0,849 ((95% CI: 0,633 - 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti bile su unutar terapijskog raspona - srednja vrijednost od 63% vremena u slučaju prosječne dužine terapije od 215 dana, odnosno 57%, 62% i 65% vremena kod grupa sa planiranom dužinom terapije od 3, 6 i 12 mjeseci. U grupi sa enoksaparinom/antagonistom vitamina K nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centra TTR (eng. Time in Target INR Range od 2,0 - 3,0) u tercilima podjednake veličine i učestalosti rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom u odnosu na varfarin bio je 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) bile su nešto niže u rivaroksaban grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/antagonista vitamina K terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Učestalost sekundarnog ishoda bezbjednosti (velika krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412) nego u enoksaparin/antagonista vitamina K terapijskoj grupi (2,2% (52/2405)), uz odnos rizika od 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein PE faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno.

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K.

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 - 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize Einstein DVT i Einstein PE studija faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta na dan tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno.

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 - 1,186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabilježena je uz odnos rizika od 0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) postojala je nesignifikantno brojno viša stopa učestalosti kod pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao velika) je pokazao više stope kod pacijenata liječenih rivaroksabanom od 20 mg jednom dnevno u odnosu na placebo.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein Extension faze III

a) Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno

* p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti Tabelu 10), rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu od 100 mg u pogledu primarnog ishoda efikasnosti. Glavni ishod ispitivanja bezbjednosti (velika krvarenja) bio je sličan kod pacijenata liječenih rivaroksabanom 20 mg i rivaroksabanom 10 mg jedanput na dan u poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom od 100 mg.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja Einstein Choice faze III

* p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20 - 0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14 - 0,47)

+ Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27 - 0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18 - 0,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III EINSTEIN programa, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentnu vensku tromboemboliju, velika krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata sa akutnom TDV kako bi se ispitala dugotrajna bezbjednost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa velikih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne venske tromboembolije 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega. Koristila se unaprijed određena stratifikovana analiza prema vjerovatnoći sklonosti (engl. propensity score) u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim razlikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bili su za velika krvarenja 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), za rekurentnu vensku tromboemboliju 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi u skladu su sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskoj studiji nakon stavljanja lijeka u promet na više od 40 000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz 4 zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija ponavljajuće VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih studija ispitano je ukupno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenta uzrasta od rođenja do manje od 18 godina dovelo je do izloženosti rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata sa TDV liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom sprovedeno kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 djeteta uzrasta < 2 godine.

Prva VTE bila je kategorisana ili kao VTE povezana sa centralnim venskim kateterom (CVK-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (engl. cerebral vein and sinus thrombosis, CVST), (74/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi uključujući TDV i PE (ne-CVK-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod djece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVK-VTE, i to kod 211 (76,4%) djece; kod djece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST, (engl. cerebral vein and sinus thrombosis), i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a kod djece uzrasta od < 2 godine to je bio CVK-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece uzrasta < 6 mjeseci sa CVST. 22 pacijenta sa CVST imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bila izazvana trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87,6%) djece.

Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. Unfractionated Heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. Low molecular weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana i zatim randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim tjelesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog liječenja ponovljeno je dijagnostičko snimanje, sprovedeno na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano liječenje se moglo zaustaviti u tom trenutku, ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu uzrasta < 2 godine sa CVK-VTE do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatska ponavljajuća VTE. Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od velikog i klinički značajnog manjeg krvarenja (engl. clinically relevant non major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbjednosti primjene procijenio je nezavisni komitet koji nije bio upoznat sa dodijeljenim liječenjem. Rezultati za efikasnost i bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Ponavljajuća VTE u grupi koja je primala rivaroksaban javila se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kompozitna mjera sastavljena od velikog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom, i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) liječena komparatorom. Neto klinička korist (simptomatski ponavljajuća VTE plus događaji velikog krvarenja) prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata, i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja trombima na ponovljenim snimanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata liječenih rivaroksabanom kao i kod 43 od 165 pacijenata liječenih komparatorom. Ti nalazi su bili uglavnom slični u svim uzrasnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece sa bilo kojim krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati za efikasnost na kraju glavnog perioda liječenja

*FAS= (engl. full analysis set) = analiza svih uključenih pacijenata, sva djeca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati za bezbjednost primjene na kraju glavnog perioda liječenja

* SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka

Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana u pedijatrijskoj populaciji sa VTE bio je uglavnom sličan onome u odrasloj populaciji sa TDV/PE, međutim, jedan dio ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je veći u pedijatrijskoj populaciji sa VTE, u poređenju sa odraslom populacijom sa TDV/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj studiji sponzorisanoj od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je poređen sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je postavljena dijagnoza antifosfolipidnog sindroma i koji su imali visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Studija je nakon uključivanja 120 pacijenata završena prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana nasumično je raspoređeno 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Kod pacijenata nasumično raspoređenih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3%) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja rivaroksabana u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Informacije navedene u nastavku odnose se na podatke dobijene kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakon uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primjene je visoka (80%-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – prazan/pun želudac. Unošenje lijeka sa hranom ne utiče na površinu ispod krive (PIK) ili Cmax rivaroksabana pri dozi od 2,5 mg i 10 mg.

Zbog smanjenog opsega resorpcije, utvrđena je oralna bioraspoloživost od 66% za tablete od 20 mg kada se uzimaju na prazan želudac. Kada se rivaroksaban tablete od 20 mg uzimaju zajedno sa hranom, primjećuje se povećanje srednje vrijednosti PIK za 39% u poređenju sa uzimanjem tablete na prazan želudac, što ukazuje na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban tablete od 15 mg i 20 mg moraju se uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana približno je linearna do doza od 15 mg jednom dnevno na prazan želudac. Rivaroksaban tablete od 10 mg, 15 mg i 20 mg na pun želudac pokazuju proporcionalnost sa dozom. Pri višim dozama, rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je srednje izražena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% to 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje vrijednosti PIK za 29% i Cmax za 56% u poređenju tablete i rivaroksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dodatno smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili početnom dijelu kolona. Stoga, treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to vodi smanjenoj resorpciji i slabijem dejstvu rivaroksabana.

Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno u obliku usitnjene tablete pomiješane sa kašom od jabuke ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečan obrok, u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete. S obzirom na dozno-proprocionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati ove studije bioraspoloživosti vjerovatno su primjenjivi i na niže doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su primila rivaroksaban u tableti ili oralnoj suspenziji tokom ili neposredno nakon dohrane ili uzimanja hrane kao i uz odgovarajuću količinu tečnosti, kako bi se obezbjedilo pouzdano doziranje kod djece. Kao i kod odraslih, kod djece se rivaroksaban brzo resorbuje nakon oralne primjene u obliku tablete. Nije zapažena nikakva razlika u brzini rosorpcije ili opsegu resorpcije između formulacija u obliku tablete i granula za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod djece, tako da nije poznata apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod djece. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti kod povećanja doza (u mg/kg tjelesne mase), što upućuje na to da za veće doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju sa hranom. Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti sa dohranom ili hranom (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je visok, oko 92% do 95%, pri čemu je glavna komponenta na koju se lijek veže serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, pri čemu Vss iznosi oko 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o vezivanju rivaroksabana za proteine plazme specifične za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Oko 2/3 primijenjene doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, od čega se oko polovina eliminiše putem bubrega, a druga polovina putem crijeva. Preostala 1/3 primijenjene doze izlučuje se direktno putem bubrega u urin u obliku neizmijenjene aktivne supstance, pretežno kao posljedica aktivne bubrežne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše pomoću CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza glavna su mjesta biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Budući da mu sistemski klirens iznosi oko 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati među ljekove sa malim klirensom. Nakon intravenski primijenjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4,5 sata. Nakon oralne primjene, eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme odvija se sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba, odnosno 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifičnom za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena CL pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (uzrasta od 0 do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti poluvremena (t1/2) dispozicije procijenjene pomoću populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuju se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta od 0,5 do < 2 godine, odnosno mlađe od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nijesu uočene klinički značajne razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije otkrila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između djece muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata koncentracije u plazmi su bile veće nego kod mlađih, pri čemu je srednja vrijednost PIK bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imale su mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod djece, rivaroksaban se dozira na osnovu tjelesne mase. Eksplorativna analiza nije otkrila značajan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod djece.

Međuetničke razlike

Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici rivaroksabana između između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata

Eksplorativa analiza nije otkrila značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu između japanske, kineske i azijske djece izvan Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child-Pugh stadijum A) uočene su samo manje promjene u farmakokinetici rivaroksabana (povećanje PIK rivaroksabana prosječno 1,2 puta), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child-Pugh stadijum B) srednja vrijednost PIK rivaroksabana značajno se povećala 2,3 puta u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca. PIK nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. Kod tih pacijenata se smanjila i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao i kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. PT se slično produžio za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je za posljedicu imalo strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child-Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Kod djece sa oštećenjem funkcije jetre nema dostupnih kliničkih podataka.

Oštećenje funkcije bubrega

Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min. Ne očekuje se da se rivaroksaban uklanja dijalizom zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4).

Kod djece starije od 1 godine sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije <50 mL/min/1,73 m2) nema dostupnih kliničkih podataka.

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju 20 mg rivaroksabana jednom dnevno za liječenje TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 h i oko 24 h nakon doze iznosila je 215 (22 - 535) i 32 (6 - 239) mcg/l (što ugrubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali rivaroksaban u dozi prilagođenoj njihovoj tjelesnoj masi, koja je dovela do izloženosti slične postignutoj kod odraslih pacijenata sa TDV koji su primali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzoraka, koje približno predstavljaju najveće i najmanje koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u Tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90% interval))

koncentracija rivaroksabana u plazmi (mikrogram /l) u stanju dinamičke ravnoteže prema

režimu doziranja i uzrastu

n.i. = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrijednosti manje od donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 mikrograma/l).

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

Farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) ispitivan je nakon primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta na dan). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se može opisati modelom Emax. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens korišćen za mjerenje PT. Kada se za mjerenje PT koristio Neoplastin, početna vrijednost PT iznosila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mcg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II i III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina nijesu ustanovljeni za primjenu u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci nisi otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljene doze uglavnom su posljedica pojačane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova je primijećeno povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni mužjaka ni ženki. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi primijećene su embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri), povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima primijećana je smanjena sposobnost preživljavanja okota pri dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Rivaroksaban je ispitan na mladim pacovima tretiranim od 4. postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinsularnom području, koje nije zavisno od doze. Nijesu zapaženi znaci toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro:

Manitol

Celuloza, mikrokristalna

Makrogol 8000

Poloksamer

Natrijum laurilsulfat

Kroskarmeloza natrijum

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Natrijum stearil fumarat

Obloga (film) tablete:

Hipromeloza

Makrogol 4000

Titanijum dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Blister (PVC/PVDC/PVC prozirna folija//Al folija), kalendarsko pakovanje: 28 (2x14) film tableta, u kutiji.

Kartica s upozorenjima za pacijenta nalazi se u svakom pakovanju lijeka.

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Xerdoxo

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

15 mg:

Svaka film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

20 mg:

Svaka film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: manitol; celuloza, mikrokristalna; makrogol 8000; poloksamer; natrijum laurilsulfat; kroskarmeloza natrijum; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni i natrijum stearil fumarat

Film (obloga) tablete: hipromeloza, makrogol 4000, titan dioksid (E171), gvožđe oksid crveni (E172) i gvožđe oksid žuti (E172) (samo za 15 mg film tablete)

Vidjeti dio 2. „Lijek Xerdoxo sadrži natrijum“.

Kako izgleda lijek Xerdoxo i sadržaj pakovanja

15 mg:

Film tableta (tablete) su crvenkasto-narandžaste do smeđe-narandžaste, okrugle, blago bikonveksne, s urezanom oznakom „15“ na jednoj strani tablete.

Dimenzije: promjer oko 6,5 mm.

20 mg:

Film tableta (tablete) su ružičaste do tamno-ružičaste, okrugle, blago bikonveksne, s urezanom oznakom „20“ na jednoj strani tablete.

Dimenzije: promjer oko 7 mm.

Xerdoxo, film tableta, 15 mg i 20mg:

Lijek Xerdoxo je dostupan u kutijama koje sadrže:

• kalendarska pakovanja od 28 (2x14) film tableta, u neperforiranim blisterima.

Kartica sa upozorenjima za pacijenta nalazi se u svakom pakovanju lijeka.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Xerdoxo, film tableta, 15 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:

2030/22/998 - 3449 od 09.05.2022. godine

Xerdoxo, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:

2030/22/999 - 3450 od 09.05.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

Lijek Xerdoxo ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na rivaroksaban ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• ako prekomjerno krvarite,
• ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od teškog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu mozga ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima),
• ako uzimate ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kod promjene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim,
• ako imate bolest jetre zbog koje je povećan rizik od krvarenja,
• ako ste trudni ili ako dojite.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati lijek Xerdoxo i obavijestite o tome Vašeg ljekara.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete lijek Xerdoxo.

Kada uzimate lijek Xerdoxo, posebno vodite računa:

• ako imate povećan rizik od krvarenja, što može biti slučaj kod:
• teške bolesti bubrega kod odraslih, ili teškog ili umjerenog oboljenja bubrega kod djece i adolescenata, s obzirom na to da funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koji djeluje u Vašem tijelu,
• ako uzimate druge ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) kod promjene antikoagulantnog liječenja ili dok primate heparin kroz postavljeni venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte dio „Primjena drugih ljekova“),
• poremećaja krvarenja,
• veoma visokog krvnog pritiska, koji nije kontrolisan ljekovima,
• bolesti želuca ili crijeva koje mogu da dovedu do krvarenja, npr. upala crijeva ili želuca, ili upala jednjaka npr. zbog gastroezofagealne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom), ili tumore koji se nalaze u želucu ili crijevima ili genitalnom ili mokraćnom traktu,
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija),
• bolesti pluća kada su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazije), ili prethodnog krvarenja u plućima,
• ako imate vještački srčani zalistak,
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sistema koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome Vašeg ljekara koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije,
• ako Vaš ljekar ocijeni da Vam je krvni pritisak nestabilan ili ako je planirano drugo liječenje ili hirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća.

Ukoliko se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite o tome Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Xerdoxo. Vaš ljekar će odlučiti da li da se liječite ovim lijekom i da li trebate da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete

• veoma je važno da uzmete lijek Xerdoxo prije i poslije operacije tačno u vrijeme koje Vam je odredio ljekar,
• ako operacija obuhvata uvođenje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. radi epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bola):
• veoma je važno da uzmete lijek Xerdoxo prije i nakon injekcije ili uklanjanja katetera tačno u ono vrijeme kako Vam je ljekar rekao,
• odmah obavijestite ljekara ako po prestanku djelovanja anestezije osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crijevima ili mokraćnom bešikom, jer je u tom slučaju neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Xerdoxo kod djece tjelesne mase manje od 30 kg. Nema dovoljno informacija o njegovoj primjeni kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta..

• Ako uzimate:
• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako ste ih primjenjivali samo na koži,
• tablete ketokonazola (primjenjuju se za liječenje Kušingovog sindroma - kada tijelo stvara previše kortizola),
• neke ljekove za bakterijske infekcije (npr. klaritromicin, eritromicin),
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir),
• druge ljekove koji smanjuju stvaranje krvnih ugrušaka (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K, kao što su varfarin i acenokumarol),
• protivupalne ljekove i ljekove protiv bola (npr. naproksen ili acetilsalicilatnu kiselinu),
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma,
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitore preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI).

Ukoliko se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Xerdoxo, jer njegov efekat može biti pojačan. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li morate biti pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš ljekar smatra da kod Vas postoji povećan rizik od pojave čira na želucu ili crijevima, može Vam dati terapiju za sprječavanje nastajanja čira.

• Ako uzimate:
• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital),
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod koji se koristi protiv depresije,
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo što od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što počnete da uzimate lijek Xerdoxo, jer njegov efekat može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li morate biti pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati lijek Xerdoxo ako ste trudni ili dojite. Ako postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdanu kontracepciju dok uzimate lijek Xerdoxo. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lijek, odmah obavijestite Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba dalje da se liječite.

Uticaj lijeka Xerdoxo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Xerdoxo može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidjeti dio 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ukoliko se kod Vas pojave ovakvi simptomi, nemojte voziti automobil ili biciklo, ni upravljati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Xerdoxo

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Xerdoxo morate uzeti zajedno sa obrokom.

Progutajte tabletu (tablete), po mogućnosti sa vodom.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cijele tablete, razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima na koje možete uzeti lijek Xerdoxo. Tableta se može zdrobiti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon toga odmah treba da uslijedi hrana.

Po potrebi, ljekar Vam može dati zdrobljeni lijek Xerdoxo tabletu kroz želudačnu sondu.

Koliko uzeti

• Odrasli
• Za sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xerdoxo od 20 mg jednom dnevno.

Ako imate probleme s bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu lijeka Xerdoxo od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (koja se naziva perkutana koronarna intervencija - PCI sa postavljanjem stenta), postoje ograničeni dokazi za smanjenje doze na jednu tabletu lijeka Xerdoxo 15 mg jednom dnevno (ili jednu tabletu lijeka Xerdoxo 10 mg jednom dnevno ako imate problema s bubrezima) kao dodatak antiagregacijskom lijeku kao što je klopidogrel.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i u krvnim sudovima pluća i prevenciju ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka:

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xerdoxo od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Nakon tronedjeljnog liječenja, preporučena doza je jedna tableta lijeka Xerdoxo od 20 mg jednom dnevno.

Nakon najmanje 6 mjeseci liječenja krvnih ugrušaka, Vaš ljekar može odlučiti da liječenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema s bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka Xerdoxo od 20 mg jednom dnevno, Vaš ljekar može odlučiti da Vam se nakon 3 nedjelje terapije doza smanji na jednu tabletu lijeka Xerdoxo od 15 mg jednom dnevno, ako je rizik od krvarenja veći nego rizik od dobijanja drugog krvnog ugruška.

• Djeca i adolescenti

Doziranje lijeka Xerdoxo zavisi od tjelesne mase pacijenta i ljekar će je izračunati.

• Preporučena doza lijeka Xerdoxo za djecu i adolescente tjelesne mase veće od 30 kg i manje od 50 kg je jedna tableta od 15 mg jednom dnevno.
• Preporučena doza lijeka Xerdoxo za djecu i adolescente tjelesne mase od 50 kg i više je jedna tableta od 20 mg jednom dnevno.

Uzmite svaku dozu lijeka Xerdoxo uz piće (vodu ili sok) tokom obroka. Uzimajte tablete svaki dan približno u isto vrijeme. Razmislite o postavljanju alarma da Vas podsjeti.

Napomena za roditelje i staratelje: kontrolišite dijete kako biste bili sigurni da je uzeta puna doza.

S obzirom da se doziranje lijeka Xerdoxo određuje na osnovu tjelesne mase, važno je redovno odlaziti kod ljekara, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se tjelesna masa mijenja.

Nikada nemojte sami prilagođavati dozu lijeka Xerdoxo. Vaš ljekar će prilagoditi dozu, ako je potrebno.

Nemojte dijeliti tabletu u pokušaju da dobijete manju dozu lijeka. Ako je potrebna manja doza, uzmite drugi lijek koji sadrži rivaroksaban, u obliku granula za oralnu suspenziju.

Za djecu i adolescente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, nemojte koristiti tablete Xerdoxo.

Ako oralna suspenzija rivaroksabana nije dostupna, možete usitniti tabletu Xerdoxo i pomiješati je sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon uzimanja ovako pripremljenog lijeka uzmite obrok. Ako je potrebno, Vaš ljekar Vam može dati usitnjenu tabletu lijeka Xerdoxo kroz želudačnu sondu.

Kada uzimati lijek Xerdoxo

Uzimajte tabletu (tablete) svakog dana, dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu (tablete) svakog dana u isto vrijeme, kako bi Vam to pomoglo da ne zaboravite da ih uzmete.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Za sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu:

Ako Vaši srčani otkucaji treba da budu vraćeni u normalu postupkom koji se zove kardioverzija, uzmite lijek Xerdoxo u vrijeme koje Vam je rekao Vaš ljekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Xerdoxo

• Odrasli, djeca i adolescenti:Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a zaboravili ste da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti dvostruku dozu u jednom danu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana, a potom nastavite da uzimate jednu tabletu jednom dnevno.
• Odrasli:Ako uzimate jednu tabletu od 15 mg dva puta na dan i zaboravili ste da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg u jednom danu. Ako zaboravite da uzmete dozu, možete istovremeno uzeti dvije tablete od 15 mg kako biste došli do ukupno dvije tablete (30 mg) na dan. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta na dan.

Ako ste uzeli više lijeka Xerdoxo nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta lijeka Xerdoxo, odmah se obratite Vašem ljekaru. Uzimanje prevelike količine lijeka Xerdoxo povećava rizik od krvarenja.

Ako prestanete da uzimate lijek Xerdoxo

Nemojte prestati da uzimate lijek Xerdoxo ukoliko prije toga ne obavijestite Vašeg ljekara, jer lijek Xerdoxo sprečava razvoj ozbiljnih poremećaja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Xerdoxo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka, lijek Xerdoxo može izazvati krvarenje koje može biti potencijalno opasno po život. Prekomjerno krvarenje može dovesti do iznenadnog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava kod Vas ili Vašeg djeteta:

Znakovi krvarenja

• krvarenje u mozak ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo je opasno medicinsko stanje. Potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje
• dugotrajno ili prekomjerno krvarenje
• neuobičajena slabost, umor, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudnom košu ili angina pektoris.

Vaš ljekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Znakovi teške kožne reakcije

• intenzivni kožni osip koji se širi, stvaranje mjehurića ili lezije sluznice, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson sindrom/toksična epidermalna nekroliza).
• reakcija na lijek koja uzrokuje osip, povišenu tjelesnu temperaturu, upalu unutrašnjih organa, hematološke promjene i sistemsku bolest (DRESS sindrom).

Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 000 osoba).

Znakovi teške alergijske reakcije

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremena (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ukupni spisak mogućih neželjenih dejstava kod odraslih, djece i adolescenata:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, zbog čega koža može postati blijeda, a može izazvati i slabost ili nedostatak vazduha
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)
• krvarenje u tkiva ili u tjelesne šupljine (hematom, modrica)
• iskašljavanje krvi
• krvarenje iz kože ili ispod kože
• krvarenje nakon hirurškog zahvata
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane
• oticanje ekstremiteta
• bol u ekstremitetima
• oštećena funkcija bubrega (može se vidjeti na laboratorijskim testovima koje uradi Vaš ljekar)
• povišena tjelesna temperatura
• bol u stomaku, otežano varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtolgavica ili nesvjestica prilikom ustajanja)
• pad opšteg nivoa snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica
• osip, svrab kože
• laboratorijska analize krvi mogu pokazati povišene vrijednosti nekih enzima jetre.

Poremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti gore, znakovi krvarenja)
• krvarenje u zglobu koje uzrokuje bol i oticanje
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži
• oštećenje funkcije jetre (može se vidjeti iz laboratorijskih analiza koje obavlja ljekar)
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povišene vrijednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili povećan broj trombocita
• nesvjestica
• osjećate se loše
• ubrzan rad srca
• suvoća usta
• koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišiću
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis koji uključuje oštećenje ćelija jetre (upala jetre, uključujući oštećenje jetre)
• žuta prebojenost kože i očiju (žutica)
• lokalizivan otok
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se postavlja kateter u arteriju noge radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• nakupljanje eozinofila, tipa bijelih krvnih ćelija (granulocita) koji izazivaju zapaljenje pluća (eozinofilna pneumonija).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon teškog krvarenja
• krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulansa)
• povećan pritisak u mišićima nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promijenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Generalno, neželjena dejstva koja su uočena kod djece i adolescenata koji su lijčeni lijekom rivaroksaban bila su slična onima koja su primijećena kod odraslih i bila su prvenstveno blage do umjerene težine.

Neželjena dejstva koja su češće primijećena kod djece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja,
• povišena tjelesna temperatura,
• krvarenje iz nosa,
• povraćanje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povećan broj otkucaja srca,
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanu koncentraciju bilirubina (žučnog pigmenta),
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, krvnih ćelija koje učestvuju u zgrušavanju krvi),
• obilno menstrualno krvarenje.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanu koncentraciju jednog oblika bilirubina (direktnog bilirubina, žučnog pigmenta)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.