RUNAPLAX 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu ugradnje vještačkog kuka ili koljena.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija ponavljajuće/rekurentne duboke venske tromboze i plućne embolije kod odraslih pacijenata (vidjeti dio 4.4 za hemodinamički nestabilne pacijente sa plućnom embolijom).

Doziranje

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu ugradnje vještačkog kuka ili koljena

Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg uzeta oralnim putem, jednom dnevno. Prvu dozu treba primjeniti 6 - 10 časova poslije hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.

Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je uslovljeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.

• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedjelja.
• Kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zamjene (ugradnje) koljena, preporučuje se da terapija traje 2 nedjelje.

Ako se propusti doza, pacijent mora odmah uzeti rivaroksaban a zatim od slijedećeg dana nastaviti sa uzimanjem jedne doze lijeka dnevno, kao i prije.

Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije

Preporučena doza za početnu terapiju akutne duboke venske tromboze ili plućne embolije je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije uzima 20 mg jednom dnevno.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod pacijenata sa dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom koje su provocirane većim prolaznim faktorima rizika (tj. nedavnom velikom operacijom ili traumom). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom, koje nijesu povezane sa većim prolaznim faktorom rizika, neprovociranom dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom ili ponavljajućom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije (nakon završetka terapije venske tromboze ili plućne embolije koja je trajala najmanje 6 mjeseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne duboke venske tromboze ili plućne embolije smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom od 10 mg rivaroksabana jednom dnevno, razvili rekurentnu duboku vensku trombozu ili plućnu emboliju, treba razmotriti primjenu doze od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4)

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1.–21. dan) propusti doza, pacijent mora odmah uzeti rivaroksaban da bi obezbijedio unos od 30 mg rivaroksabana dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent mora nastaviti redovno da uzima 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije jednom dnevno, pacijent mora odmah uzeti rivaroksaban i nastaviti narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. U istom danu ne smiju se uzeti 2 doze kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Prelaz pacijenata sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek rivaroksaban

Pacijenti koji su na terapiji duboke venske tromboze ili plućne embolije i u prevenciji recidiva, terapiju sa VKA moraju da prekinu, a terapiju rivaroksabanom treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na rivaroksaban, INR vrijednosti će nakon unosa rivaroksabana biti lažno povišene. INR nije validan za mjerenje antikoagulantne aktivnosti rivaroksabana i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti odjeljak 4.5).

Prelaz pacijenata sa rivaroksabana na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji potencijal za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa rivaroksabana na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba obezbijediti kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da rivaroksaban može doprinijeti povišenom INR.

Ako pacijenti prelaze sa rivaroksabana na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR. Dok su pacijenti i na lijeku rivaroksaban i na VKA, INR se ne smije određivati ranije od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije sljedeće doze rivaroksabana. Kada se prekine primjena rivaroksabana, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).

Prelaz pacijenata sa parenteralnih antikoagulanasa na rivaroksaban

Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora se prekinuti primjena parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjena rivaroksabana 0 do 2 sata prije vrijemena za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparin) po rasporedu ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionisani heparin).

Prelaz pacijenata sa rivaroksabana na parenteralne antikoagulanse

Prva doza parenteralnog antikoagulansa mora se dati u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza rivaroksabana.

Specifične grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15 29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povišene. Stoga kod ovih pacijenata treba pažljivo koristiti rivaroksaban. Primjena se ne preporučje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

• Za prevenciju venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena, nije potrebno mjenjati dozu lijeka kod pacijenata sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min) ili umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) (vidjeti odjeljak 5.2).
• Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije, nije potrebno mjenjati preporučenu dozu kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) (vidjeti odjeljak 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ili ozbiljnom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega: pacijente treba liječiti sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procjeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od poonavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (vidjeti odjeljke 4.4, 5.1 i 5.2).

-Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child- Pugh stadijuma B i C (vidjeti odjeljke 4.3 i 5.2).

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece starosti od 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se rivaroksaban ne preporučuje za primjenu kod djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Za oralnu upotrebu.

Rivaroksaban se može uzimati sa ili bez hrane (vidjeti odjeljak 5.2).

Drobljenje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka rivaroksaban može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije peroralne primjene lijeka.

Usitnjena tableta rivaroksabana takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno. Usitnjena tableta rivaroksabana treba da bude primijenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. (vidjeti odjeljak 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanje, ukoliko se smatra da nosi značajan rizik od velikih krvarenja. To može uključivati postojeće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, hirurške zahvate na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, poznati varikse ezofagusa ili sumnju na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova na primjer nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.) oralni antikoagulansi (varfarin, dabigatran, eteksilan, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (vidjeti odjeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti odjeljak 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B i C (vidjeti odjeljak 5.2).

Trudnoća i dojenje (vidjeti odjeljak 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu rivaroksabana treba obustaviti ako se pojavi teško krvarenje. (vidjeti odjeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povišen rizik od krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti odjeljak 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju lijek Runaplax za prevenciju VTE poslije elektivnog hirurškog zahvata ugradnje vještačkog koljena ili kuka, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, temeljnom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim mjerenjem hemoglobina. Kod svakog neobjašnjivog pada nivoa hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring izloženosti lijeku, nivoi rivaroksabana mjereni kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) nivoi rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja.

Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).

Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa umjereno oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (vidjeti odjeljak 4.5).

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i Pgp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASA) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja noradrenalina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se primijeniti odgovarajuća profilaktička terapija (vidjeti odjeljak 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana pacijenatima sa povećanim rizikom od krvarenja kao što su pacijenti sa:

• kongenitalnim i stečenim poremećajima krvarenja;
• teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
• drugim gastrointestinalnim bolestima bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)
• vaskularnom retinopatijom
• bronhiektazijama ili pulmonarnim krvarenjem u anamnezi

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati povišen rizik i od krvarenja i od tromboze. Procjenu nadilazi li korist antitrombotske terapije rizik od krvarenja potrebno je sprovesti posebno za svakog pacijenta sa aktivnom malignom bolešću, a zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu bili su povezani sa povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim tumorima sa visokim rizikom od krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Pacijenti sa vještačkim srčanim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (eng. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata.

Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (eng. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurški zahvat zbog preloma kuka

Primjena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškom zbrinjavanju preloma kuka.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Rivaroksaban se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaje funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji dobijaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Zamjenu ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je procijenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak (vidjeti odjeljak 5.2).

Treba da prođe najmanje 18 sati nakon posljednje primjene rivaroksabana prije vađenja epiduralnog katetera. Nakon vađenja katetera, mora da prođe najmanje 6 sati prije primjene iduće doze rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurškog zahvata koji nije elektivna operacija zamjene kuka ili koljena

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, primjenu rivaroksabana 10 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Primjena rivaroksabana mora se nastaviti što je prije moguće nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (vidjeti odeljak 5.2).

Starija populacija

Sa porastom starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens - Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, DRESS (eng. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) sindrom, prijavljene su tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti odjeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvišim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: reakcije nastupaju u većini slučajeva unutar prvih nedjelja liječenja. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem mjehurića) ili na bilo koji drugi znak preosjetljivosti povezan sa lezijama sluznice.

Informacije o ostalim sastojcima

Lijek Runaplax sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Lijek Runaplax sadrži boju sunset yellow FCF aluminium lake (E110). Ova pomoćna supstanca može da uzrokuje alergijske reakcije.

Lijek Runaplax sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj.suštinski je bez natrijuma.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana i ketokonazola (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavira (600 mg, dva puta dnevno), povećala je za 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a za 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se primjena rivaroksabana ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp-a (vidjeti odjeljak 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp-a, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom vjerovatno nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega vidjeti odjeljak 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp, povećavao je srednju PIK i Cmax vrijednost rivaroksabana 1,3 puta. Ova interakcija sa eritromicinom vjerovatno nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i povećanja od 1,6 puta vrijednosti Cmax u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 4.4.).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Ova interakcija sa flukonazolom vjerovatno nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa insuficijencijom bubrega: vidjeti odjeljak 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni efekat na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, jer je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekata ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene sa rivaroksabanom u kliničkom programu, primjećena je numerički viša stopa većih i manjih klinički značajnih krvarenja u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prebacivanje pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12 ), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za Cmin rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na ovaj test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nije bilo klinički relevantnih interakcija sa hranom (vidjeti odjeljak 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mjenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti odjeljak 5.1).

Plodnost

Kod ljudi nijesu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti odjeljak 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, rivaroksaban je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti odjeljak 4.3).

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je rivaroksaban kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Rivaroksaban ima manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) su prijavljene (vidjeti odjeljak 4.8).

Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Sigurnost rivaroksabana procjenjivana je u trinaest pivotalnih ispitivanja faze III (vidjeti tabelu 1).

Rivaroksabanu je ukupno bilo izloženo 69 608 odraslih pacijenata u devetnaest ispitivanja faze III.

Tabela 1: Broj pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

**Iz VOYAGER PAD studije

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su se odnosile na krvarenja (Tabela 2, takođe vidjeti i dio 4.4. i u daljem tekstu „Opis odabranih neželjenih reakcija“). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

****U prikupljanju prijava neželjenih događaja primijenjen je selektivan pristup.

#Iz VOYAGER PAD studije

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija za rivaroksaban je prikazana u Tabeli 3, prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način: veoma često: ( ≥ 1/10), često: ( ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno: (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko: (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko: (< 1/10000), nepoznato: (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije faze III ili tokom postmarketinškog praćenja*

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije).

*U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih dejstava. Nakon analize tih ispitivanja incidencija neželjenih dejstava nije se povećala i nije utvrđeno nikakvo drugo neželjeno dejstvo.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 „Postupak u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, krvarenje desni, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (vidjeti „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije uslijed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon većeg krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijentatreba pažljivo pratiti na komplikacije krvarenja ili druge neželjene reakcije (vidjeti dio „ Postupak u slučaju krvarenja. Usljed ograničene resorpcije očekuje se maksimalni efekat bez daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme pri dozama iznad terapijskih, a to je 50 mg rivaroksabana ili više.

Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamički efekatrivaroksabana (vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeća primjena rivaroksabana mora se odložiti ili se terapija mora prekinuti na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (vidjeti odjeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizira farmakodinamički efekat rivaroksabana, ili specifičnog agensa za podsticanje zgrušnjavanja poput koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. (vidjeti odjeljak 5.1).

Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin,) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivni direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički i ekstrinzinčki put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (eng. Prothrombin Time - PT), pri čemu postoji značajna koreliracija sa njegovom koncentracijom u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (eng. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji su podvrgnuti velikim ortopedskim intervencijama, PT vrijednosti (Neoplastin) 2-4 časa nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) u 5% slučajeva bilo je manje od 13 s, a u 5% slučajeva duže od 25 s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznosile su 12- 15 s).

U kliničkoj farmakološkoj studiji poništavanja farmakodinamičkog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a koristeći Neoplastin reagens, za približno 1.0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3.5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (vidjeti odjeljak 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i vrijeme izmjereno HepTest-om, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano nivo rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti odjeljak 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hiruškom zahvatu zamjene vještačkog kuka ili koljena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9.500 pacijenata (7.050 sa ugradnjom vještačkog kuka i 2.531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slijepim studijama faze III (RECORD program).

Primjena rivaroksabana 10 mg, jednom dnevno, koja je počela najranije 6 časova poslije hirurške intervencije, upoređena je sa primjenom enoksaparina u dozi od 40 mg jednom dnevno, koja je započela 12 časova prije hirurške intervencije.

U sve tri studije faze III (vidjeti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjio ukupnu stopu VTE (bilo venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i teške VTE (proksimalna duboka TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod uslijed VTE), kao i unaprijed određenih primarnih i glavnih sekundarnih ishoda efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, stopa simptomatske VTE (simptomatska DVT, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod uslijed VTE) bila je niža kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin.

Glavni ishod bezbjednosti, veliko krvarenje, pokazao je uporedivu stopu kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak programu RECORD studija faze III, sprovedena je postmarketinška, neintervencijska, otvorena, kohortna studija (XAMOS), na 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikim ortopedskim hirurškim intervencijama kuka ili koljena, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standardna terapija) pri uobičajenim uslovima. Simptomatska VTE se javila kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi na standardnoj terapiji (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43- 0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost). Veliko krvarenje pojavilo se kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi na standardnoj terapiji (HR 1,10: 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su dosljedni rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije

Kliničko ispitivanje lijeka rivaroksaban dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u početnom i kontinuiranom liječenju akutne TDV i PE i prevenciji nihovih recidiva.

U ispitivanje je uključeno preko 12.800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana objedinjena analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno kombinovano trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiju uključeno je 3.449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti koji su došli sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne DVT 15 mg rivaroksabana je davano dva puta dnevno, a nakon toga 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiji bilo je uključeno 4.832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE 15 mg rivaroksabana je davano dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a nakon toga 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstain DTV i Einstain PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primjenjivanog najmanje 5 dana u kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K sve dok PT/INR nije bio u terapijskom rasponu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagonista vitamina K radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog raspona od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1.197 pacijenata sa TDV ili PE radi prevencije rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača. Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bio simptomatska rekurentna VTE definisana kao skup rekurentne TDV ili fatalne ili ne-fatalne PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao skup rekurentne TDV, ne-fatalne PE i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, kod 3.396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija fatalne PE ili nefatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina terapije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili fatalnih ili nefatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (vidjeti Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); odnos rizika (eng. hazard ratio – HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti). Unaprijed specifikovana klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, tim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u jednako velikim trećinama i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) su bile slične za obje terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz ispitivanja faze III Einstein DVT

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa VKA

*p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstain PE studiji (vidjeti tabelu 6) rivaroksaban je pokazao da nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA u odnosu na primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) zabilježila je odnos rizika 0,849 (95%CI: 0,633 – 1,139) nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 63% vremena za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (TTR - Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najviše trećine prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidenci za primarni ishod bezbjednosti (veća ili klinički značajna manja krvarenja) bio je neznatno niži u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (velika krvarenja) bila je niža u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405) uz odnos rizika 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789).

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III Einstein PE

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje u nastavku 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA
• p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize Faze III ispitivanja Einstein TDV i Einstein PE

• Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, i zatim 20 mg jednom dnevno
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana uz preklapanje i nastavak sa VKA
• p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)

Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus velika krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika 0,771 (95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (velika i manja klinički značajna krvarenja) pokazao je više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja Einstein Extension

• Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno
• p < 0,0001 (superiornost), odnos rizika: 0,185 (0,087 – 0,393)

U Einstein Choice studiji (vidjeti tabelu 9) rivaroksaban 20 mg i 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (velika krvarenja) bio je sličan kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno u poređenju sa acetilsalicilnom kiselinom od 100 mg.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja Einstein Choice

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; odnos rizika (HR-hazard ratio) =0,34 (0,20-0,59)

**p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)

+Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalni)

++ Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASA 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalni)

Dodatno uz studije faze III EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, veliko krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5.142 pacijenta sa akutnom DVT kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa velikog krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza prema vjerovatnosti sklonosti (eng. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene početne razlike, ali ostali ometajući činioci (eng. residual confounding) mogu, usprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (eng. hazard ratio - HR) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za veliko krvarenje 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je upoređen sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom tako da imaju visoki rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prijevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do velikog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži rivaroksaban u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa nakon unosa tablete.

Oralna resropcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je visoka (80-100%) za dozu tablete od 2.5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan /pun želudac. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2.5 i 10 mg. Rivaroksaban tablete od 2,5 mg i 10 mg mogu se uzeti uz obrok ili nezavisno od obroka. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. Pri višim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povišenjem doze. Ovo je više izraženo natašte nego poslije jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena, sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i slijedećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti lijeku visoka (70%).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti i Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva.

Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i i sa time povezanom izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (PIK i Cmax) bila je uporediva sa 20 mg rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i primjenjenog pomoću gastrične sonde nakon čega je unijet tečni obrok, u poređenju sa cijelom tabletom.

Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je umjeren, sa VSS od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podlježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, prtežno aktivnom bubrežnom sekrecijom.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (eng. P-glycoprotein) i BCRP-a (eng. Breast cancer resistance protein ).

Neizmjenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u ljudskoj plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvrijemenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvrijemenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Posebne populacije

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međurasne razlike

Nema klinički značajnih međurasnih razlika između bijelaca, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (Child Pugh stepena A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (PIK rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa srednje teškom insuficijencijom (Child Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK nevezanog rivaroksabana povećao se 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti odjeljak 4.3).

Insuficijencija bubrega

Ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao uklanjati dijalizom zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti odjeljak 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 10 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) od 2 – 4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio 101 (7 - 273) i 14 (4 - 51) μg/l, tim redom.

Farmakokinetsko/farmakodinamski odnos

Ispitivan je farmakokinetsko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, PT vrijednosti se bolje opisuju linearnim modelom (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 g/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata je na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu pravca koncentracija-PT između vrijednosti dobijenih dan poslije operacije i vrijednosti u stanju dinamičke ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost.

Pretklinički podaci nijesu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti jedne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti.

Efekti primjećeni u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi na klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost mužjaka i ženki. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Jezgro tablete:

Laktoza, monohidrat

Natrijum laurilsulfat

Hipromeloza

Kroskarmeloza natrijum

Magnezijum stearat

Celuloza, mikrokristalna

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Omotač film tablete:

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Makrogol

Talk

Sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

Gvožđe oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister od providne ili neprovidne PVC/PVDC folije i aluminijumske folije. Jedan blister sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži dva blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 tableta) i Upustvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Runaplax sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama poslije operacije kojom se ugrađuje vještački kuk ili koljeno. Ljekar Vam je propisao ovaj lijek jer postoji povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka poslije operacije.
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Runaplax pripada grupi lijekova koji se zovu antitrombotici. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lijek Runaplax ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u odjeljku 6)
• ukoliko obilno krvarite
• ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima)
• ako koristite lijekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin) osim kod promjene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja
• ukoliko ste trudni ili dojite

Nemojte uzimati lijek Runaplax i recite Vašem ljekaru ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Runaplax

Kada uzimate lijek Runaplax, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• umjerenog ili teškog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem tijelu
• ako uzimate druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje ili dok dobijate heparin u venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte odjeljak „Primjena drugih lijekova“)
• poremećaja krvarenja
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima
• oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom)
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija)
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća
• ako imate vještački srčani zalistak
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavjestite o tome svog ljekara koji će odlučiti da li postoji potreba za izmjenom terapije.
• ako Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za ukljanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Runaplax. Vaš lijekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete

• veoma je važno da, lijek Runaplax, prije i poslije operacije, uzimate u tačno određeno vrijeme, koje je odredio Vaš ljekar.
• Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje stavljanje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• Veoma je važno da lijek Runaplax uzmete u tačno određeno vrijeme koje Vam je ljekar odredio
• Odmah se obratite Vašem ljekaru, ukoliko osjetite utrnulost ili slabost nogu ili probleme u funkciji crijeva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Runaplax se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavjestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lijekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako ste ih primjenjivali samo na koži
• ketokonazol tablete (koriste se u terapiji Kušingovog sindroma - kada tijelo proizvodi veće količine hormona kortizola)
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin)
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)
• druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola)
• ljekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina)
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina [SSRI] ili selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja norepinefrina [SNRI])

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Runaplax, pošto mu dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik pojave čireva na želucu ili crijevima, može Vam takođe dati terapiju protiv čira.

Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za liječenje depresije
• rifampicin, antibiotik

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Runaplax, pošto mu dejstvo može biti oslabljeno. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Runaplax i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lijek Runaplax. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Runaplax. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate ovaj lijek, odmah obavjestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Runaplax na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Runaplax može uzrokovati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (vidjeti odjeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte da upravljate vozilima niti rukujete mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Runaplax

Lijek Runaplax sadrži laktozu

Ako Vam je ljekar rekao da imate intoleranciju na neke šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Lijek Runaplax sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj.suštinski je bez natrijuma.

Lijek Runaplax sadrži azo boju E110, sunset yellow FCF aluminium lake (E110)

Ova pomoćna supstanca može da uzrokuje alergijske reakcije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko uzeti

• Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka poslije operacije zamjene kuka ili koljena

Preporučena doza je jedna tableta (10 mg) jednom dnevno.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Poslije najmanje 6 mjeseci od početka liječenja krvnih ugrušaka, preporučena doza je ili jedna tableta od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta od 20 mg jednom dnevno. Vaš ljekar Vam je propisao primjenu lijeka Runaplax 10 mg jednom dnevno.

Progutajte tabletu, najbolje sa vodom.

Lijek Runaplax se može uzimati sa ili bez hrane.

Ukoliko imate problema da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka Runaplax. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije primjene.

Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam takođe može dati smrvljenu tabletu lijeka Runaplax kroz želudačnu sondu.

Kada se uzima lijek Runaplax

Uzimajte po jednu tabletu svakog dana sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vrijeme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo treba da traje liječenje.

Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama poslije operacije zamjene kuka ili koljena:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati poslije operacije.

Ukoliko ste imali operaciju zamjene (ugradnje) kuka, obično ćete uzimati tablete 5 nedjelja.

Ukoliko ste imali operaciju zamjene (ugradnje) koljena, obično ćete uzimati tablete 2 nedjelje.

Ako ste uzeli više lijeka Runaplax nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Runaplax. Uzimanje previše lijeka Runaplax povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Runaplax

Ukoliko ste propustili dozu, uzmite je čim se sjetite. Uzmite slijedeću tabletu narednog dana, a zatim nastavite da normalno uzimate tablete jednom dnevno.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili preskočenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Runaplax

Nemojte prestati da uzimate lijek Runaplax, ukoliko prethodno o tome ne obavjestite ljekara, pošto lijek Runaplax sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Runaplax može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični lijekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka (antitrombotici), i ovaj lijek može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Odmah obavijestite svog ljekara ako se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Znakovi krvarenja:

• krvarenje u mozak ili unutar lubanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo je opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, iscrpljenost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.
• Vaš ljekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Znakovi teške kožne reakcije:

• intenzivni kožni osip koji se širi, plikovi ili mukozne lezije, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson sindrom/toksična epidermalna nekroliza)
• reakcija na lijek koja uzrokuje osip, povišenu tjelesnu temperaturu, upalu unutrašnjih organa, hematološke pormjene i sistemsku bolest (DRESS sindrom).

Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 osoba).

Znakovi teške alergijske reakcije:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.
• Učestalost ovih neželjenih dejstava je veoma rijetka (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremena (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Ukupna lista mogućih neželjenih dejstava:

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, zbog čega koža može postati blijeda, a može uzrokovati slabost ili nedostatak vazduha
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)
• krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (hematom, modrice)
• iskašljavanje krvi
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje
• krvarenje nakon operacije (hiruškog zahvata)
• curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane
• otok ekstremiteta (udova)
• bol u ekstremitetima (udovima)
• oštećenje funkcije bubrega (može se vidjeti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar)
• povišena tjelesna temperatura
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica prilikom ustajanja)
• pad opšteg nivoa snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica
• osip, svrab kože
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast nekih vrijednosti enzima jetre

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti gore, znakovi krvarenja)
• krvarenje u zglobu koje uzrokuje bol i oticanje
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži
• poremećaj funkcije jetre (može se vidjeti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar)
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili enzima jetre ili broja trombocita
• nesvjestica
• osjećate se loše
• ubrzan rad srca
• suvoća usta
• koprivnjača

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišiću
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis koji uključuje oštećenje ćelija jetre (upala jetre uključujući oštećenje funkcije jetre)
• žuta prebojenost kože i očiju (žutica)
• lokalizovani otok
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju noge (pseudoaneurizma)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promjene osjećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)
• slabost bubrega nakon ozbiljnog krvarenja

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru nakon „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtjeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Runaplax

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Svaka film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat; natrijum laurilsulfat; hipromeloza; kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat; celuloza, mikrokristalna; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.

Omotač film tablete: hipromeloza; titan dioksid (E171); makrogol; talk; boja sunset yellow FCF aluminium lake (E110); gvožđe oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Runaplax i sadržaj pakovanja

Lijek Runaplax 10 mg film tablete su okrugle, bikonveksne film tablete, prečnika 6 mm, boje breskve sa utisnutom oznakom „10“ na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister od providne ili neprovidne PVC/PVDC folije i aluminijumske folije. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke Allee 1, 39179 Barleben, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept

Broj i datum dozvole

Runaplax®, film tableta, 10 mg, blister, 28 (2x14) film tableta:

2030/22/2107-5686 od 07.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine