TROMBOCEN 15mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog ataka.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (pogledati dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Pedijatrijska populacja

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave VTE kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, tjelesne mase od 30 kg do 50 kg, nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije parenteralnim antikoagulansima.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lijekom Trombocen treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen i da nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega sljedi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nijesu povezane sa većim prolaznim faktorom rizika,
• pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili
• pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, preporučena doza je 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci). Kod pacijenata kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra velikim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom od 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE, treba razmotriti terapiju lijekom Trombocen u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i izbor doze treba da budu individualni, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1 – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lijek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lijek Trombocen i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija ponovne pojave VTE kod djece i adolescenata

Terapiju lijekom Trombocen kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina treba započeti nakon najmanje 5 dana od inicijalne terapije parenteralnim antikoagulansima (pogledati dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente je izračunata na osnovu tjelesne mase.

• Tjelesna masa 50 kg ili više:

preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. To je i maksimalna dnevna doza.

• Tjelesna masa između 30 i 50 kg:
• preporučena doza je 15 mg jednom dnevno. To je i maksimalna dnevna doza.
• Kod pacijenata tjelesne mase manje od 30 kg pogledati Sažetak karakteristika lijeka rivaroxaban granule za oralnu suspenziju.

Redovno treba pratiti tjelesnu masu djeteta i provjeravati dozu lijeka u cilju potvrde da se terapijska doza lijeka održava. Ukoliko dođe do promjene tjelesne mase, dozu treba korigovati.

Terapija treba da traje najmanje 3 mjeseca kod djece i adolescenata. Terapija se može produžiti do 12 mjeseci ukoliko je potrebno. Nema podataka kod djece koji podržavaju smanjenje doze nakon 6 mjeseci. Odnos korist/rizik kontinuirane terapije nakon 3 mjeseca treba procijeniti individualno uzimajući u obzir rizik za rekurentnu trombozu u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ukoliko se propusti doza lijeka, pacijent odmah treba da uzme lijek, ali samo u toku istog dana. Ukoliko to nije moguće, pacijent ne treba da uzme zaboravljenu dozu već treba da nastavi sa terapijom u uobičajeno vrijeme. Ne treba uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lijekom Trombocen

Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Trombocen treba da započnu kada je INR ≤ 3,0.

Odrasli pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji rekurentnih stanja kod odraslih, kao i kod pedijatrijskih pacijenata koji su na terapiji VTE i prevenciji rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Trombocen treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prevođenja pacijenta sa VKA na Trombocen, vrijednosti INR (engl. International normalized ratio) će nakon unosa lijeka Trombocen biti lažno povećane. Vrijednost INR nije validna za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Trombocen i stoga je ne treba koristiti (pogledati dio 4.5).

Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prevođenja sa lijeka Trombocen na VKA. Tokom svakog prevođenja na drugu antikoagulacionu terapiju treba obezbjediti kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Trombocen može doprineti povećanju vrijednosti INR. Kod pacijenata koji se prevode sa lijeka Trombocen na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne vrijednost ≥ 2,0.

Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sljedi doziranje VKA u zavisnosti od određene vrijednosti INR. Dok pacijenti istovremeno primaju i lijek Trombocen i VKA, INR ne treba mjeriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, ali treba prije sljedeće doze rivaroksabana. Nakon što se primjena lijeka Trombocen prekine, vrijednost INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Djeca koja se prevode sa lijeka Trombocen na VKA, treba da nastave da uzimaju lijek Trombocen 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon dva dana istovremene primjene vrijednost INR treba mjeriti prije sljedeće doze lijeka Trombocen. Istovremenu primjenu oba lijeka treba nastaviti dok INR ne dostigne vrijednost ≥ 2,0. Nakon što se primjena lijeka Trombocen prekine, vrijednost INR se može pouzdano izmjeriti 24 sata nakon posljednje doze (pogledati dio 4.5).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Trombocen

Za pacijente (odrasli i pedijatrijski pacijenti) koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Trombocen 0 do 2 sata prije predviđenog termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolijekularnog heparina) po rasporedu ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lijekom Trombocen na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primijeniti u vrijeme kada bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Trombocen.

Posebne grupe pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lijek Trombocen treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (pogledati dio 5.2).
• za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Poslije toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se procijeni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

• Kod djece i adolescenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 50-80 ml/min/1,73m2) nije potrebno prilagođavanje doze, bazirano na podacima za odrasle i ograničenim podacima za pedijatrijske pacijente (pogledati dio 5.2).
• Kod djece i adolescenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <50 ml/min/1,73m2) ne preporučuje se primjena ovog lijeka jer nema dostupnih kliničkih podataka (pogledati dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Trombocen je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dijelove 4.3 i 5.2).

Nema klinički dostupnih podataka za djecu sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Kod pedijatrijskih pacijenata doza je određena na osnovu tjelesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Pacijenti podvrgnuti kardioverziji

Primjena rivaroksabana može da se započne ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju.

Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju rivaroksabanom treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se obezbjedila adekvatna antikoagulacija (pogledatipogledati djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je rivaroksaban uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe manje doze rivaroksabana, 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta 0 do 18 godina nijesu ustanovljene za indikaciju prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Stoga se primjena lijeka Trombocen ne preporučuje kod djece uzrasta ispod 18 godina osim za indikacije tretman VTE i prevencija rekurence VTE.

Način primjene

Odrasli

Lijek Trombocen je namijenjen za oralnu upotrebu.

Tablete lijeka Trombocen 15 mg i lijeka Trombocen 20 mg treba uzimati uz obrok (pogledati dio 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Trombocen može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije oralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Trombocen, odmah treba uzeti obrok.

Usitnjena tableta lijeka Trombocen takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta lijeka Trombocen treba da bude primijenjena sa malom količinom vode (suspendovana u 50ml vode) kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance pa primjenu lijeka distalno od želuca treba izbjegavati jer to može dovesti do smanjene resoprcije lijeka i posljedično smanjene izloženosti lijeku. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Trombocen, odmah treba primijeniti enteralnu ishranu (pogledati dio 5.2).

Djeca i adolescenti tjelesne mase od 30 kg do 50 kg

Lijek Trombocen je namenjen za oralnu upotrebu.

Pacijente treba savjetovati da tablete progutaju sa tečnošću. Tabletu treba uzimati uz obrok (pogledati dio 5.2). Tablete treba uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povraća u okviru 30 minuta nakon uzimanja lijeka, treba dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povraća poslije više od 30 minuta nakon uzimanja lijeka, ne treba ponavljati dozu, a sljedeću dozu treba uzeti prema predviđenom rasporedu.

Tableta se ne smije djeliti u pokušaju da se obezbjedi dio doze.

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tabletu, treba koristiti granule za oralnu suspenziju.

Ako granule za oralnu suspenziju nijesu odmah dostupne, kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, mogu se usitniti tablete od 15 mg ili 20 mg i pomiješati sa vodom ili pireom od jabuke neposredno prije oralne primjene lijeka.

Usitnjena tableta lijeka Trombocen takođe može biti primijenjena kroz nazogastričnu ili gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno u želudac. Usitnjena tableta lijeka Trombocen treba da bude primijenjena sa malom količinom vode (suspendovana u 50 ml vode) kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance pa primjenu lijeka distalno od želuca treba izbjegavati jer to može dovesti do smanjene resoprcije lijeka i posljedično smanjene izloženosti lijeku. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Trombocen, odmah treba primijeniti enteralnu ishranu (pogledati dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja za koja se smatra da predstavljaju značajan rizik za pojavu obilnog krvarenja kao što su postojeće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, nedavna hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznati ezofagealni variksi ili sumnja na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolijekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban, itd.) osim u određenim uslovima promjene antikoagulantne terapije (pogledati dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (pogledati dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primjene antikoagulanasa.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji koriste rivaroksaban. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (pogledati dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, urogenitalna, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje skrivenog krvarenja i procjenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik od pojave krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usljed krvarenja i anemije (pogledati dio 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog pada koncentracije hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko kontrolisanje izloženosti lijeku, određivanje koncentracija rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju hitnu hiruršku intervenciju (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci kod djece sa trombozom cerebralnih vena i venskih sinusa koji imaju infekciju CNS-a (pogledati dio 5.1). Rizik od krvarenja treba pažljivo procijeniti prije i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Rivaroksaban treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Rivaroksaban treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).

Rivaroksavan nije namijenjen za upotrebu kod djece i adolescenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <50 ml/min/1,73m2) jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja. Nema kliničkih podataka kod djece koja su na istovremenoj sistemskoj terapiji jakim ihnibitorima CYP3A4 i P-gp (pogledati dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selijektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od nastanaka gastrointestinalnih ulceracija može se razmotriti primjena odgovarajuće profilaktičke terapije (pogledati dio 4.5).

Ostali faktori rizika od krvarenja

Kao i druga antikoagulantna sredstva, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećani rizik od krvarenja kao što su:

• kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;
• teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;
• druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);
• vaskularna retinopatija;
• bronhiektazije ili pulmonalno krvarenje u anamnezi.

Pacijenti sa kancerom

Pacijenti koji boluju od malignih bolesti mogu istovremeno imati povećan rizik od krvarenja i tromboze. Korist antitrombotičke terapije treba individualno procijeniti u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim kancerom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stanja bolesti. Tumori koji su lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu su bili povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije koristiti za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi ukazali da rivaroksaban obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija rivaroksabanom se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (eng. Direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito za pacijente koji su trostruko pozitivni (za lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein I antitijela), liječenje DOAC-om može biti povezano sa povećanom stopom ponavljajućih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procjena bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (pogledati djelove 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili plućnu embolijektomiju

Primjena rivaroksabana se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji bi mogli biti podvrgnuti trombolizi ili plućnoj embolijektomiji, jer bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu potvrđene u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom rivaroksabana od 15 mg i 20 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab.

Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno slab antikoagulantni efekat kod svakog pacijenta nije poznato i treba biti procijenjeno u odnosu na hitnost dijagnostičke procedure.

Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od posljednje primjene rivaroksabana do vađenja epiduarlnog katetera, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (pogledati dio 5.2). Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sljedeće primjene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Nema dostupnih podataka o vremenu postavljanja ili uklanjanja neuraksijalnog katetetra kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. U takvim slučajevima, savjetuje se prekid terapije rivaroksabanom i razmatranje terapije kratkotrajnim parenteralnim antikoaguilansom.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju rivaroksabanom u dozi od 15 mg i 20 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni ljekara. Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju rivaroksabanom treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može se povećavati sa godinama starosti (pogledati dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku postmarketinškog praćenja lijeka, prijavljene su teške kožne reakcije, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana (pogledati dio 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o pomoćnim supstancama sa potvrđenim dejstvom

Lijek Trombocen sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Obim interakcija u pedijatrijskoj populaciji nije poznat. Podaci o interakcijama pomenutim u nastavku dobijeni su kod odraslih pacijenata i upozorenja iz dijela 4.4 treba uzeti u obzir za pedijatrijsku populaciju.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta /2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a 1,7 puta/1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se rivaroksaban ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (pogledati dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju vrijednost PIK-a rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega pogledati dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrijednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrijednosti Cmax od 1,6 u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Dejstvo eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (pogledati dio 4.4.).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju vrijednost PIK-a 1,4 puta i srednju vrijednost Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega pogledati dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (pogledati dijelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno poduženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenog efekta ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest, jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Ukoliko je potrebno ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, mjerenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (koncentracija lijeka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju vrijednost PIK rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).

Plodnost

Kod ljudi nijesu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji koja je ispitivala uticaj rivaroksabana na plodnost kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, primjena rivaroksabana je kontraindikovana tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljene kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena rivaroksabana kontraindikovana tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.

Rivaroksaban ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (pogledati dio 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima niti da rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procjenjena u trinaest studija faze III (vidjeti Tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 412 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i jednoj studiji faze III primali su rivaroksaban.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata u studijama faze III

*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana.

**Podaci iz VOYAGER PAD studije.

Najčešće prijavljena neželjene dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja (pogledati dio 4.4. i „Opis odabranih neželjenih reakcija”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost pojave događaja krvarenja* i anemija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U studiji COMPASS, postojala je mala učestalost anemije jer je bio primijenjen selektivni pristup prikupljanju neželjenih događaja.

*** Primijenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja.

# Podaci iz VOYAGER PAD studije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenjih reakcija na rivaroksaban su prikazane u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sljedeći način:

Veoma često: ≥ 1/10

Često: ≥ 1/100 do < 1/10

Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100

Rijetko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000

Veoma rijetko: < 1/10 000

Nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* kao i kod pedijatrijskih pacijenata iz dvije studije faze II i jedne studije faze III

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena.

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često neželjeno dejstvo kod žena < 55 godina.

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS) (poslije perkutane koronarne intervencije).

* Primjenijen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena nikakva nova neželjena reakcija nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (pogledati dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procijeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (pogledati „Rizik od hemoragije” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE-a I prevencije rekurentnog VTE-a

Procjena bezbjednosti kod djece i adolescenata bazira se na podacima o bezbjednosti iz dvije studije faze II i jedne studije faze III, obje otvorenog tipa, aktivno kontrolisane kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja od 18 godina. Bezbjednosni podaci su genetalno slični između rivaroksabana i komparatora u različitim starosnim grupama pedijatrijskih pacijenata. Ukupno, bezbjednosni profil 412 djece i adolescenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom bio je sličan onom primijećenom kod odraslih i konzistentan u okviru starosnih podgrupa, iako je procjena ograničena jer je rađena na malom broju pacijenata.

Kod pedijatriskih pacijenata, glavobolja (veoma često, 16,7%), groznica (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povećanje koncentracije bilirubina u krvi (često, 1,5%) i povećanje koncentracije konjugovanog bilirubina u krvi (povremeno, 0,7%) prijavljeni su češće nego kod odraslih. U skladu sa odraslom populacijom, menoragija je primijećena kod 6,6% (često) adolescentkinja nakon menarhe. Trombocitopenija koja je primijećena u postmarketinškom praćenju kod odraslih, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama. Neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata bila su uglavnom blaga do umjerena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijent bi trebalo biti pažljivo posmatran zbog komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih dejstava (vidi odjeljak "Postupak liječenja u slučaju krvarenja"). Dostupni podaci kod djece su ograničeni. Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona (ceiling effect) bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih, ipak, nijesu dostupni podaci o supraterapijskim dozama kod djece.

Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana kod odraslih ali njegovo dejstvo nije utvrđeno kod djece. (Pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati. Poluvrijeme eliminacije kod djece procijenjeno primjenom pristupa populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modeliranja je kraće (pogledati dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih supstanci kod pacijenata, odraslih i pedijatrijskih, koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (pogledati dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokaproinskom kiselinom i aprotininom nema iskustva kod odraslih osoba koje primaju rivaroksaban. Ne postoji iskustvo o upotrebi ovih ljekova kod djece koja su na terapiji rivaroksabanom. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustava sa primjenom sistemskih hemostatika (poput dezmopresina) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon unosa tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata liječenih dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1,0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (pogledati dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (eng. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i Heptest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (reagens neoplastin), aPTT i anti Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) pokazuju sličnu korelaciju sa koncentracijama u plazmi kod djece. Korelacija između anti Xa i plazma koncentracije je linearna sa nagibom blizu 1. Individualna odstupanja sa višim ili nižim anti Xa vrijednostima u poređenju sa odgovarajućim plazma koncentracijama mogu se pojaviti. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u mcg/l (pogledati tabelu 13 u dijelu 5.2 za opsege koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece). Donja granica limita kvantifikacije mora se uzeti u obzir kada se koriti anti Xa test za kvantifikaciju koncentracije rivaroksabana u plazmi kod djece. Nije utvrđen prag efikasnosti i bezbjednosti.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenata koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjesec. 34,9% pacijenata su liječeni acetilsalicilnom kiselinom, a 11,4% nekim od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na terapiji rivaroksabanom (2,12% po godini) i 306 na terapiji varfarinom (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega (2,0 do 3,0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) su bile slične za obje terapijske grupe (pogledati Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz faze III ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz faze III studije ROCKET AF

a) Populacija kod koje se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji.

*Nominalno značajno.

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja. Bilo je uključeno 6785 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrijednost i CHADS2 i HAS-BLED skora je bila 2,0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gde je srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3,5 dok je srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2,8. Obilna krvarenja su se javila kod 2,1 na 100 pacijent- godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0,2 na 100 pacijent- godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0,4 na 100 pacijent- godina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS-a su zabilježeni kod 0,8 na 100 pacijent- godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet sprovedenom kod više od 162 000 pacijenata iz 4 zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom pretkomora. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13). Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje, kao i 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za ostala krvarenja.

Pacijenti podvrgnuti kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-terapije). Glavni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0,5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1,0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0,50; 95% CI 0,15 - 1,73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (obilno krvarenje) se javio redom kod 6 (0,6%), i 4 (0,8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0,75; 95% CI 0,21-2,67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja. Bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala 2,5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antitrombocitnu terapiju (engl. dual antiplatelet therapy, DAPT) (npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je primjenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 ml/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila redom kod 109 (15,7%), 117 (16,6%), odnosno kod 167 (24,0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio kod 41 (5,9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5,1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa ugradnjom stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiji je kod 3449 pacijenata sa akutnom TDV ispitivana terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalne 3 nedjelje terapije akutne TDV, primjenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojih su ispitivani terapija PE i prevencija reukrentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstein DTV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrijednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiju kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencije rekurentne TDV i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Upoređivana je primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom i PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina prevencije trajala je do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (pogledati Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR 0,67 (95% CI= 0,47 – 0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1% i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog TTR-a centra (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna), kao i sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) bili su slični za obje terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz studije Einstein DVT faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje poslije čega slijedi doza od 20 mg jednom dnevno.
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa VKA.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost).

U Einstain PE studiji (pogledati Tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); HR 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabilježena je sa HR 0,849 ((95%CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR (Time in Target INR Range 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).

Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (obilna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95%CI: 0,308 – 0,789)).

Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein PE faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom 20 mg jednom dnevno.
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA.

* p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na unapred definisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684).

Sprovedena je unapred definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (pogledati Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize studije Einstein TDV i Einstein PE faze III

• Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno.
• Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA.

* p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed definisani HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 –1,186).

Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (pogledati Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa incidence za pacijente na prevenciji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishodi bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu klasifikovana kao obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.

*p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393).

U Einstein Choice studiji (pogledati Tabelu 10) terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozama od 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice studije faze III

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59).

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47).

+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno).

++Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,000 (nominalno).

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi.

Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, karcinom i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrijednosti HR za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet u više od 40 000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi, iz četiri zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100 pacijent-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurenvtne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Ukupno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE od kojih je 528 bilo na terapiji rivaroksabanom, ispitivano je u 6 otvorenih, multicentričnih studija. Doza je podešena na osnovu tjelesne mase kod pacijenata od rođenja do 18 godina starosti što je rezultovalo sličnoj izloženosti lijeku kao kod odraslih pacijenata sa TDV koji su uzimali rivaroksaban 20 mg jednom dnevno kao što je potvrđeno u fazi III studije (pogledati dio 5.2).

ENSTEIN Junior studija faze III je bila randomizovana, aktivno kontrolisana, otvorena, multicentrična klinička studija u kojoj je učestvovalo 500 pedijatrijskih pacijenata (starosti od rođenja do 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih 276 starosti 12 do manje od 18 godina, 101 dijete starosti 6 do manje od 12 godina, 69 djece od 2 do manje od 6 godina i 54 djece mlađe od 2 godine.

VTE su klasifikovane kao one koje su povezane sa centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u rivaroksaban grupi i 37/165 pacijenata u kontrolnoj grupi), cerebralna venska i sinusna tromboza (CVST; 74/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 43/165 pacijenata u kontrolnoj grupi) i sve ostale VTE uključujući TDV i PE (ne-CVC-VTE; 171/335 pacijenata u rivaroksaban grupi, 84/165 pacijenata u kontrolnoj grupi). Najčešća prezentacija indeksne tromboze kod djece starosti 12 do manje od 18 godina bio je ne-CVC-VTE kod njih 211 (76.4 %); kod djece starosti 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina bio je CVST kod njih 48 (47.5 %) i 35 (50.7 %), redom; kod djece starosti < 2 godine bio je CVC-VTE kod njih 37 (68.5 %). CVST nije prijavljen kod djece mlađe od 6 mjeseci u grupi koja je bila na terapiji rivaroksabanom. Ukupno 22 pacijenta od onih sa CVST imali su CNS infekciju (13 pacijenta u rivaroksaban grupi i 9 u kontrolnoj grupi).

VTE je bio izazvan trajnim, prolaznim ili i trajnim i prolaznim faktorima rizika u 438 (87,6%) djece.

Pacijenti koji su dobili terapijske doze nefrakcionisanih heparina, niskomolekularnih heparina ili fondaparinuksa najmanje 5 dana, bili su randomizovani u odnosu 2:1 u dvije grupe, jedni su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi koja je podešena na osnovu tjelesne mase, druga je bila kontrolna grupa (heparini, VKA). Glavna studija je trajala 3 mjeseca (1 mjesec za djecu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE). Na kraju perioda od 3 mjeseca, dijagnostički imaging test, koji je dobijen na početku, ponovljen je ako je bilo klinički izvodljivo. Ovdje je studija mogla biti završena ili po diskrecionom zahtjevu istraživača produžena do ukupno 12 mjeseci ( za djecu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE. Primarni ishod bezbjednosti je bio kompozit ozbiljnih krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao ozbiljna. Svi događaji bezbjednosti i efikasnosti je centralno procijenila nezavisna, slijepa komisija. Rezultati efikasnosti i bezbjednosti prikazani su u tabelama 11 i 12.

Rekurentna VTE prijavljena je u rivaroksaban grupi kod 4 od 335 pacijenata i kod 5 od 165 pacijenata u kontrolnoj grupi. Kompozit ozbiljnih krvarenja i klinički značajnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao ozbiljna je prijavljen kod 10 od 329 (3%) pacijenata u rivaroksaban grupi i 3 od 162 pacijenta (1,9%) u kontrolnoj grupi. Net clinical benefit (simptomatska rekurentna VTE plus ozbiljno krvarenje) prijavljen je kod 4 od 335 pacijenata u rivaroksaban grupi i 7 od 165 pacijenta (1,9%) u kontrolnoj grupi. Normalizacija opterećenja tromba na ponovljenom snimanju zabilježena je kod 128 od 335 pacijenata koji su primali rivaroksaban i kod 43 od 165 pacijanata iz kontrolne grupe. Ovi nalazi su bili generalno slični među starosnim grupama. Bilo kakvo krvarenje izazvano liječenjem, javilo se kod 119 (36,2%) djece u grupi koja je bila na terapiji rivaroksabanom i kod 45 (27,8%) djece iz kontrolne grupe.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti na kraju glavnog liječenja

*kompletan skup analiza, sva djeca koja su randomizovana

Tabela 12: Rezultati bezbjednosti na kraju glavnog liječenja

*skup bezbjednosnih analiza, sva djeca koja su randomizovana i koja su primila najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka

Profil efikasnosti i bezbjednosti rivaroksabana bio je uglavnom sličan između pedijatrijske VTE populacije i TDV/PE odrasle populacije, međutim, procenat osoba sa bilo kojim krvarenjem je bio veći kod pedijatrijske VTE populacije u odnosu na TDV/PE odraslu populaciju.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je upoređivan sa varfarinom kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom, te imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost vremena praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0 – 3,0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iż grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odobrila izostavljanje podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije za prevenciju tromboembolijskih događaja. (Pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Sljedeće informacije zasnivaju se na podacima dobijenim kod odraslih.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata poslije uzimanja tablete.

Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primjene je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - natašte/poslije obroka. Uzimanje lijeka sa hranom ne utiče na vrijednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2,5 i 10 mg.

Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosječne vrijednosti PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i veliku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban u dozi od 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (pogledati dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti, odnosno Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) bile su uporedive prilikom primjene 20 mg rivaroksabana uzetog oralno u obliku usitnjene tablete pomiješane sa kašom od jabuke ili suspendovane u vodi i primijenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom primjene cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su primala rivaroksaban tablete ili oralnu suspenziju tokom ili neposredno nakon hranjenja i sa tipičnom porcijom tečnosti da bi se obezbijedilo pouzdano doziranje. Kao i kod odraslih, rivaroksaban se brzo resorbuje nakon oralne primjene bilo tableta ili granula za oralnu suspenziju. Nema razlike u stepenu resorpcije između tableta i granula za oralnu suspenziju. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primjene kod djece tako da je apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod djece nepoznata. Smanjenje relativne bioraspoloživosti sa povećanjem doze (mg/kg tjelesne mase) je primijećeno što ukazuje na ograničenje resorpcije pri većim dozama, čak i prilikom unosa sa hranom. Rivaroksaban 15 mg kapsule treba uzimati zajedno sa hranom (pogledati dio 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine, sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o specifičnom vezivanju rivaroksabana za proteine plazme kod djece. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primjene kod djece. VSS procijenjen na osnovu farmakokinetičkog modela kod djece (starosti od rođenja do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana je zavisan od tjelesne mase i može biti opisan alometrijskom funkcijom, prosječno 113 l za osobu tjelesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sata. Nakon oralne primjene, eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o specifičnom metabolizmu kod djece. Nema farmakokinetičkih podataka nakon intravenske primjene kod djece. CL procijenjen na osnovu farmakokinetičkog modela kod djece (starosti od rođenja do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana je zavisan od tjelesne mase i može biti opisan alometrijskom funkcijom, prosječno 8l/h za osobu tjelesne mase 82,8 kg. Srednje geometrijske vrijednosti za poluvrijeme eliminacije (t1/2) procijenjene na osnovu farmakokinetičkog modela opadaju sa smanjenjem godina i u opsegu su od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece starosti od 2 do 12 godina, dok su kod djece od 0,5 do manje od 2 godine i kod djece mlađe od 0,5 godina 1,9 h i 1,6 h, redom.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksploratorna analiza nije potvrdila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između muške i ženske djece.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosječnim vrijednostima PIK-a koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Kod odraslih ,ekstremne vrijednosti tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod djece, doza rivaroksabana se prilagođava u odnosu na tjelesnu masu. Eksploratorna analiza nije potvrdila značajan uticaj nedovoljne tjelesne mase ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod djece.

Međuetničke razlike

Kod odraslih, nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Eksploratorna analiza nije potvrdila značajne međuetničke rezlike u izloženosti rivaroksabanu kod djece japanskog, kineskog ili azijskog porijekla izvan Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, povećanje vrijednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je skoro uporedivo sa vrijednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. Vrijednost PIK slobodne frakcije lijeka bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT je slično povećano za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (pogledati dio 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod odraslih, izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa slabljenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4; 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5; 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3; 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (pogledati dio 4.4).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece starosti 1 godina ili starijih sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 50 ml/min/1.73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) od 2 - 4 sata i oko 24 sata nakon primjene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 215 (22 - 535) odnosno 32 (6 - 239) mikrograma/l.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su na terapiji rivaroksabanom čija je doza podešena na osnovu tjelesne mase što vodi ka izloženosti sličnoj onoj kod odraslih sa TDV koji su na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) u vremenskim intervalima uzorkovanja koji grubo predstavljaju maksimum i minimum koncentracija tokom doznog intervala sumirani su u tabeli 13.

Table 13: Zbirna statistika (geometrijska sredinja vrijednost (90% interval)) koncentracije rivaroksabana (μg/l) u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže) prema režimu doziranja i starosti

Vrijednosti koje su ispod limita kvantifikacije (LLOQ) zamijenjene su ½ LLOQ za proračun statistike (LLOQ=0,5mcg/l)

Farmakokinetički/farmakodinamski (PK/FD) odnos

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mcg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente uzrasta do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost za indikaciju prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrijednostima izloženosti.

Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Rivaroksaban je testiran kod mladih pacova do 3 mjeseca trajanja terapije počev od 4 dana života, pokazujući dozno nezavisno povećanje periinsularnog krvarenja. Nema dokaza o toksičnosti na ciljni organ.

Trombocen, 15 mg, film tableta

Jezgro tablete:

Natrijum laurilsulfat

Laktoza monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Skrob preželatinizovani

Povidon K30

Krospovidon

Film obloga tablete:

Opadry 03F250006 red, sastava:

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Trombocen, 20 mg, film tablete

Jezgro tablete:

Natrijum laurilsulfat

Laktoza monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Magnezijum stearat

Skrob preželatinizovani

Povidon K30

Krospovidon

Film obloga tablete:

Opadry 03F265009 brown, sastava:

Hipromeloza (E464)

Titan dioksid (E171)

Makrogol 4000 (E1521)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Trombocen, 15 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze ukupno 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Trombocen, 20 mg, film tableta

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze ukupno 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Trombocen sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• sprečavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i drugim krvnim sudovima u tijelu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija.
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Trombocen se koristi kod djece i adolescenata starosti do 18 godina i tjelesne mase više od 30 kg za:

• liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama ili krvnim sudovima pluća, nakon početnog liječenja u trajanju od najmanje 5 dana ljekovima koji se daju injekcijom i koriste se za liječenje krvnih ugrušaka

Lijek Trombocen pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotici. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost ka stvaranju krvnih ugrušaka.

Lijek Trombocen ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• ukoliko obilno krvarite.
• ukoliko imate bolest ili poremećaj nekog organa u tijelu koji povećavaju rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu, kičmenoj moždini ili očima).
• ukoliko uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim u slučaju promjene antikoagulantne terapije ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i primate heparin da bi kateter ostao prohodan.
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja.
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Trombocen i obavjestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Trombocen.

Kada uzimate lijek Trombocen, posebno vodite računa:

- ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

• teškog oštećenja bubrega kod odraslih i umjerenog ili teškog oboljenja bubrega kod djece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koji djeluje u Vašem organizmu.
• ako koristite druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate ljekove koje uzimate za sprečavanje zgrušavanja krvi ili ukoliko imate venski ili arterijski kateter i dobijate heparin da bi kateter ostao prohodan (pogledati dio „Drugi ljekovi i lijek Trombocen”).
• poremećaja krvarenja.
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije kontrolisan ljekovima.
• oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed oboljenja poznatog kao gastroezofagealni refluks (oboljenje kod koga kiselina iz želuca dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumori lokalizovani u želucu ili crijevima ili urogenitalnom traktu.
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija).
• oboljenja pluća pri kojima su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija) ili prethodnog krvarenja iz pluća.
• ukoliko imate vještački srčani zalistak.
• ukoliko znate da imate oboljenje zvano antifosfolipidni sindrom (oboljenje imunskog sistema koje uzrokuje povećani rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), obratite se svom ljekaru koji će odlučiti da li treba da promijenite liječenje.
• ukoliko Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ukoliko je planirana operacija ili neka druga hirurška intervencija za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Trombocen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Trombocen i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• veoma je važno da, lijek Trombocen, prije i poslije operacije, uzimate u tačno određeno vrijeme, koje je odredio Vaš ljekar.
• ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primjenu injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za ublažavanje bolova):
• veoma je važno da lijek Trombocen uzmete prije injekcije i poslije injekcije ili nakon uklanjanja katetera tačno u vrijeme koje Vam je odredio Vaš ljekar.
• odmah obavijestite Vašeg ljekara, ukoliko Vam se pojavi osjećaj utrnulosti ili slabosti u nogama ili poremećaj funkcije crijeva ili mokraćne bešike po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Trombocen se ne preporučuje za djecu tjelesne mase manje od 30 kg.. Nema dovoljno podataka o upotrebi rivaroksabana kod djece i adolescenata za indikacije za koje se ovaj lijek koristi kod odraslih.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

• Obratite posebnu pažnju ukoliko uzimate:
• neke ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), sa izuzetkom onih koji se nanose samo na kožu.
• ketokonazol tablete (primjenjuju se za liječenje Cushing-ovog sindroma – kada tijelo stvara previše kortizola).
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin).
• neke antivirusne ljekove za liječenje HIV/AIDS (npr. ritonavir).
• druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola).
• ljekove za liječenje zapaljenja (antiinflamatorni ljekovi) i ljekove za ublažavanje bola (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina).
• dronedaron, lijek za liječenje poremećaja srčanog ritma.
• neke ljekove za liječenje depresije (selijektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Trombocen, jer njegovo dejstvo može biti pojačano. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za razvoj čireva (ulkusa) na želucu i crijevima, može Vam takođe propisati da uzimate ljekove za sprečavanje nastanka čira.

• Oprez je takođe potreban ukoliko uzimate:
• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni preparat za liječenje depresije
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Trombocen, jer to može umanjiti efekat lijeka Trombocen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Trombocen i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Uzimanje lijeka Trombocen sa hranom ili pićem

Lijek Trombocen treba uzimati zajedno sa obrokom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Nemojte uzimati lijek Trombocen ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Trombocen. Ukoliko zatrudnite dok uzimate lijek Trombocen, odmah se obratite svom ljekaru, koji će odlučiti o Vašem daljem liječenju.

Uticaj lijeka Trombocen na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Trombocen može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (pogledati dio 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ako imate ove simptome, nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Trombocen

Lijek Trombocen sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Trombocen uzimajte zajedno sa obrokom.

Tabletu(e) je poželjno progutati sa vodom.

Ukoliko imate poteškoća da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon ove mješavine, trebalo bi odmah uzeti hranu.

Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam takođe može dati usitnjenu tabletu lijeka Trombocen kroz želudačnu sondu.

Koliko tableta uzeti

• Odrasli

- Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu.

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Trombocen od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu lijeka Trombocen od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija- PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi za smanjenje doze na jednu tabletu lijeka Trombocen od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu lijeka Trombocen od 10 mg na dan, u slučaju da Vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

- Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Trombocen od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Za liječenje nakon 3 nedjelje, preporučena doza je jedna tableta lijeka Trombocen od 20 mg jednom dnevno.

Poslije najmanje 6 mjeseci od početka liječenja krvnih ugrušaka, Vaš ljekar može da odluči da liječenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka Trombocen 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš ljekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedjelje terapije doza lijeka smanji na 15 mg jednom dnevno.

• Primjena kod djece i adolescenata

Ljekar će prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi.

• Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne mase veće od 30 kg a manje od 50 kg je jedna tableta lijeka Trombocen 15 mg jednom dnevno.
• Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne mase 50 kg i više je jedna tableta lijeka Trombocen 20 mg jednom dnevno.

Tabletu treba uzeti sa tečnošću (npr. voda ili sok) tokom obroka. Tablete treba uzimati svakoga dana u približno isto vrijeme. Možete podesiti alarm da Vas podsjeti.

Napomena za roditelje ili one koji brinu o pacijentima: molimo Vas da posmatrate dijete kako biste bili sigurni da je cjelokupna doza uzeta.

S obzirom na to da se doza lijeka Trombocen određuje na osnovu tjelesne mase, neophodno je da redovno posjećujete ljekara jer će možda biti potrebno da se doza koriguje ukoliko dođe do promjene tjelesne mase.

Nikada ne korigujte dozu lijeka Trombocen sami. Vaš ljekar će to učiniti ukoliko ima potrebe.

Ne djelite tabletu u pokušaju da obezbijedite dio doze lijeka. Ukoliko je potrebna manja doza lijeka koristite neki drugi oblik lijeka, npr.granule za oralnu suspenziju.

Ukoliko oralna suspenzija nije dostupna, tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije upotrebe. Nakon uzimanja lijeka potrebno je uzeti hranu. Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam može dati lijek putem želudačne sonde.

Ukoliko ispljunete dozu ili povratite

• manje od 30 minuta nakon uzimanja lijeka Trombocen, uzmite novu dozu
• više od 30 minuta nakon uzimanja lijeka Trombocen, ne uzimajte dozu ponovo. U ovom slučaju, uzmite sljedeću dozu lijeka Trombocen u uobičajeno vrijeme.

Obratite se ljekaru ukoliko više puta ispljunete ili povratite dozu lijeka Trombocen nakon uzimanja.

Kada se uzima lijek Trombocen

Uzimajte tabletu(e) svakog dana dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vrijeme svakog dana da biste lakše zapamtili kada treba da uzmete lijek. Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Da bi se spriječio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu: Ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalne vrijednosti pomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lijek Trombocen uzimajte tačno u ono vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Trombocen

• Odrasli, djeca i adolescenti

Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

• Odrasli

Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu, možete uzeti dvije tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dvije tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više lijeka Trombocen nego što je trebalo

Obavjestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Trombocen. Uzimanje prevelike količine lijeka Trombocen povećava rizik od krvarenja.

Ako prestanete da uzimate lijek Trombocen

Nemojte prestati da uzimate lijek Trombocen, ukoliko prethodno o tome nijeste razgovarali sa ljekarom, jer lijek Trombocen liječi i sprečava razvoj ozbiljne poremećaje.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Trombocen može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi (antikoagulansi), lijek Trombocen može izazvati krvarenja koja potencijalno mogu biti životno ugrožavajuća. Obilno krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti vidljiva.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavjestite svog ljekara ako se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, epileptične napade, snižen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo su simptomi koji zahtijevaju da odmah potražite hitnu medicinsku pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje.
• neuobičajena slabost, zamor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može odlučiti da budete pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promjeni način Vašeg liječenja.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah obavjestite svog ljekara ako se kod Vas pojave kožne reakcije kao što su:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja (lezije) sluzokože, npr. u ustima ili očima (Stevens-Johnson-ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

- reakcija na lijek u vidu osipa na koži, groznice (povišena tjelesna temperatura), zapaljenja (upala) unutrašnjih organa, poremećaji krvi i sistemsko (opšte) oboljenje (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teških alergijskih reakcija:

Odmah obavjestite svog ljekara ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava prijavljenih kod odraslih, djece i adolescenata

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih ćelija što može dovesti do bljedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (hematomi (krvni podlivi), modrice);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• curenje krvi ili tečnosti iz hiruške rane;
• oticanje ekstremiteta (ruku i nogu);
• bol u ekstremitetima (rukama i nogama);
• oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu rezultata laboratorijskih ispitivanja koja uradi Vaš ljekar);
• groznica (povišena tjelesna temperatura);
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje crijeva, proliv (dijareja);
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica prilikom ustajanja);
• osjećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti dio „Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja“);
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• poremećaj funkcije jetre (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koja uradi Vaš ljekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrijednosti bilirubina, nekih enzima pankreasa ili enzima jetre ili broja trombocita;
• nesvjestica;
• opšte loše stanje;
• ubrzan rad srca;
• suva usta;
• koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mišićima;

• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelularno oštećenje (zapaljenje jetre uključujući oštećenje ćelija jetre);
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);
• lokalizovan otok;
• nakupljanje krvi - podliv (hematom) u preponama koji nastaje kao komplikacija hirurške intervencije na srcu kada se kateter postavlja u arteriju Vaše noge (pseudoaneurizma).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 000 pacijenata):

• nakupljanje eozinofila, vrste granulocitnih bijelih krvnih ćelija, što može uzrokovati upalu pluća

(eozinofilna pneumonija)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost bubrega nakon obilnog krvarenja;
• povećan pritisak u mišićima nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmijenjene osjetljivosti, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Generalno, neželjena dejstva koja su prijavljena kod djece i adolescenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom po tipu su bila slična onima koja su prijavljena kod odraslih i prvenstveno su bila blaga do umjerena prema težini.

Neželjena dejstva koja su češće prijavljena kod djece i adolescenata:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja
• povišena tjelesna temperatura
• krvarenje iz nosa
• povraćanje

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povećan broj otkucaja srca
• laboratorijski testovi mogu pokazati povećanu koncentraciju bilirubina (žučni pigment)
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita (krvnih pločica), ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• obilno menstrualno krvarenje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• laboratorijski testovi mogu pokazati povećanu koncentraciju jedne vrste bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Trombocen

Trombocen, 15 mg, film tableta

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza monohidrat; celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat; skrob preželatinizovani; povidon K30;krospovidon.

Film obloga tablete: Opadry 03F250006 red, sastava: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Trombocen, 20 mg, film tablete

• Aktivna supstanca je rivaroksaban. Jedna film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza monohidrat; celuloza, mikrokristalna; magnezijum stearat; skrob preželatinizovani; povidon K30; krospovidon.

Film obloga tablete: Opadry 03F265009 brown, sastava: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 4000 (E1521); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Trombocen i sadržaj pakovanja

Trombocen, 15 mg, film tableta:

Crvene, okrugle, bikonveksne film tablete sa prečnikom od približno 6 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Trombocen, 20 mg, film tableta:

Braon crvene, okrugle, bikonveksne film tablete sa prečnikom od približno 7 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVdC - Aluminijumski blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

HEMOFARM AD VRŠAC PJ PODGORICA

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac

Republika Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Trombocen, film tableta, 15 mg, 30 film tableta: 2030/24/751 - 8290 od 15.02.2024. godine

Trombocen, film tableta, 20 mg, 30 film tableta: 2030/24/752 - 8292 od 15.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine