VALSACOMBI 80mg + 12.5mg film tableta

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih.

Valsacombi fiksna kombinacija namijenjena je pacijentima kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Valsacombi 80 mg + 12,5 mg ili 160 mg + 12,5 mg ili 160 mg + 25 mg je jedna film tableta dnevno. Preporučuje se pojedinačno titriranje doze svakog sastojka. U svakom slučaju potrebno je sprovoditi titriranje pojedinačnih sastojaka do sljedeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i drugih neželjenih dejstava.

Kada je klinički opravdano, kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće regulisan monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom, može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju, pod uslovom da je sprovedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih sastojaka.

Nakon uvođenja terapije potrebno je procijeniti klinički odgovor na lijek Valsacombi. Ako krvni pritisak još uvijek nije normalizovan, doza se može povećati povećanjem bilo kojeg od sastojaka do najviše doze kobinacije valsartana + hidrohlortiazida od 320 mg + 25 mg.

Antihipertenzivno dejstvo se obično postiže unutar 2 nedjelje.

Kod većine pacijenata maksimalan efekat se postiže unutar 4 nedjelje. Ipak, kod nekih pacijenata je potrebno 4 – 8 nedjelja liječenja. To je potrebno uzeti u obzir tokom titriranja doze.

Način primjene

Lijek Valsacombi se može uzimati sa hranom ili bez nje. Tabletu popiti sa čašom vode.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR) ≥ 30 ml/min) dozu nije potrebno prilagođavati. S obzirom na to da sadrži hidrohlortiazid, primjena lijeka Valsacombi je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i sa anurijom (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez holestaze, doza valsartana ne smije biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze hidrohlortiazida kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Zbog valsartana koji je njegov sastojak, lijek Valsacombi je kontraindikovan kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili sa bilijarnom cirozom i holestazom (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Kod starijih pacijenata dozu nije potrebno prilagođavati.

Pedijatrijski pacijenti

Lijek Valsacombi se ne preporučuje za primjenu kod djece ispod 18 godina starosti zbog nedostatka podataka o bezbjednosti primjene i efikasnosti kod ove grupe pacijenata.

• Preosjetljivost na valsartan, hidrohlortiazid, druge sulfonamidne ljekove ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u dijelu 6.1.
• Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
• Teško oštećenje jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
• Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), anurija.
• Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija i hiperkalcijemija i simptomatska hiperurikemija.
• Istovremena primjena antagonista angiotenzinskih receptora (eng. angiotensin II receptor blockers, ARB) uključujući valsartan, ili inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (eng. angiotensin converting enzyme inhibitor, ACE inhibitori) sa aliskirenom kod pacijenata sa diabetes mellitus-om ili oštećenjem bubrežne funkcije (GFR <60 ml/min/1,73m2) (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Promjene elektrolita u serumu

Valsartan

Istovremena primjena sredstava za nadoknadu kalijuma, diuretika koji štede kalijum, soli koje sadrže kalijum ili drugih ljekova koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (npr. heparin) se ne preporučuje. Potrebno je pratiti koncentraciju kalijuma u serumu.

Hidrohlortiazid

Tokom liječenja tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, zabilježena je hipokalijemija. Preporučuje se često praćenje serumske koncentracije kalijuma.

Liječenje tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, povezano je sa hiponatrijemijom i hipohloremijskom alkalozom. Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, povećavaju izlučivanje magnezijuma urinom, što može uzrokovati hipomagnezijemiju.

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, smanjuju izlučivanje kalcijuma, što može uzrokovati hiperkalcijemiju.

Kao kod svih pacijenta koji se liječe diureticima, potrebno je periodično određivanje serumskih elektrolita u odgovarajućim intervalima.

Pacijenti sa sniženim nivoom natrijuma i/ili hipovolemijom

Kod pacijenata koji primaju tiazidne diuretike, uključujući hidrohlortiazid, potrebno je pratiti kliničke znake disbalansa elektrolita ili tečnosti.

Kod pacijenata sa teškim nedostatkom natrijuma i/ili smanjenim volumenom tečnosti, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim slučajevima je moguća pojava simptomatske hipotenzije nakon uvođenja terapije lijekom Valsacombi. Nedostatak natrijuma i/ili volumena tečnosti treba korigovati prije početka liječenja lijekom Valsacombi.

Pacijenti sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom ili drugim stanjima koja stimulišu renin-angiotenzin-aldosteron sistem

Kod pacijenata čija renalna funkcija zavisi od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema (npr. kod pacijenata sa ozbiljnom kongestivnom srčanom insuficijencijom), liječenje inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima bilo je udruženo sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i, u rijetkim slučajevima, sa akutnom bubrežnom insuficijencijom i/ili smrću. Evaluacija pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili nakon infarkta miokarda treba uvijek uključiti i procjenu bubrežne funkcije. Upotreba lijeka Valsacombi kod pacijenata sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom nije ustanovljena.

Stoga se ne može isključiti mogućnost da primjena lijeka Valsacombi takođe može biti povezana sa oštećenjem funkcije bubrega zbog inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Kod ovih pacijenata ne bi trebalo primjenjivati lijek Valsacombi.

Stenoza renalne arterije

Lijek Valsacombi se ne bi trebao koristiti za liječenje pacijenata sa jednostranom ili obostranom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije kod postojanja samo jednog bubrega, jer se mogu povećati koncentracija uree u krvi i serumska koncentracija kreatinina.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne bi trebalo liječiti lijekom Valsacombi, jer njihov sistem renin-angiotenzin nije aktiviran.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i kod primjene drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili hipertrofičnom opstruktivnom kardiomiopatijom.

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije sa klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min dozu nije potrebno prilagođavati (vidjeti dio 4.2). Kada se lijek Valsacombi upotrebljava kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu.

Transplantacija bubrega

Trenutno ne postoji iskustvo sigurne primjene lijeka Valsacombi kod pacijenata kojima je nedavno presađen bubreg.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, lijek Valsacombi treba primjenjivati oprezno (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Tiazide treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da manje promjene u ravnoteži tečnosti ili elektrolita mogu ubrzati hepatičku komu.

Angioedem u anamnezi

Kod pacijenata liječenih valsartanom zabilježena je pojava angioedema, uključujući otok larinksa i glotisa, što može dovesti do opstrukcije disajnih puteva i/ili otoka lica, usana, farinksa, i/ili jezika; neki od ovih pacijenata su ranije imali angioedem prilikom primjene drugih ljekova uključujući i ACE inhibitore. Primjenu lijeka Valsacombi treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se javio angioedem i ne bi ga trebalo ponovo uvoditi u terapiju (vidjeti dio 4.8).

Sistemski lupus eritematozus

Zabilježeno je da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritemski lupus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu promijeniti toleranciju glukoze i povećati koncentracije holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetes mellitus-om može biti potrebno prilagoditi dozu insulina ili oralnih hipoglikemijskih ljekova.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i uzrokovati povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu, iako nisu prisutni poznati poremećaji u metabolizmu kalcijuma. Značajna hiperkalcijemija može biti pokazatelj skrivenog hiperparatireoidizma. Prije ispitivanja funkcije paratiroidne žljezde treba prekinuti primjenu tiazida.

Fotosenzitivnost

Kod upotrebe tiazidnih diuretika zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija (vidjeti dio 4.8). Ako se tokom liječenja jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekid liječenja. Ako je neophodna ponovna primjena diuretika, preporučuje se zaštita izloženih djelova kože od sunca ili vještačkog UVA zračenja.

Trudnoća

Liječenje antagonistima angiotenzin II receptora ne smije započeti tokom trudnoće. Kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću potrebno je primijeniti drugu antihipertenzivnu terapiju sa potvrđenim bezbjednosnim profilom u trudnoći, osim ako se liječenje antagonistima angiotenzin II receptora smatra neophodnim. Kada se utvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti liječenje antagonistima angiotenzin II receptora i, ako je to pogodno, započeti alternativno liječenje (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Opšte upozorenje

Oprez je potreban kod pacijenata koji su ranije bili preosjetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora. Kod pacijenta sa alergijama ili astmom postoji veća vjerovatnoća da će doći do reakcija preosjetljivosti.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla

Sulfonamidi i derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja za rezultat može imati horoidalnu efuziju sa defektom vidnog polja, prolaznu miopiju i glaukom zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili bola u oku i tipično se javljaju nekoliko sati do nedjelju dana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarna terapija je prekid uzimanja lijeka što je prije moguće. U slučaju da intraokularni pritisak ne bude pod kontrolom, može biti potrebno razmotriti i promptno liječenje ljekovima ili hirurško liječenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu uključivati alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor), antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju). Stoga se ne preporučuje dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema kombinovanjem aliskirena sa ACE inhibitorom ili antagonistima angiotenzin II receptora (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, samo se smije sprovoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istovremeno kod pacijenata s dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabilježen je u dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, primjena odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može biti potrebno i da se razmotri opravdanost primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (vidjeti dio 4.8 Neželjena dejstva).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon upotrebe hidrohlortiazida prijavljeni su veoma rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu tjelesnu temperaturu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je obustaviti upotrebu lijeka Valsacombi i propisati odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon upotrebe ovog lijeka.

Posebne informacije o nekim sastojcima lijeka

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja intolerancije na galaktozu, sa nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze/galaktoze ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijum po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Interakcije koje se odnose na valsartan i hidrohlortiazid

Ne preporučuje se istovremena primjena

Litijum

Kod istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima i tiazidima, uključujući hidrohlortiazid, uočen je reverzibilni porast koncentracije litijuma u serumu i toksičnost. Zbog nedostatka iskustava sa istovremenom primjenom valsartana i litijuma, ova kombinacija se ne preporučuje. Ako je kombinacija neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.

Istovremena primjena uz oprez

Ostali antihipertenzivni ljekovi

Lijek Valsacombi može pojačati efekat drugih antihipertenziva (npr. guanetidin, metildopa, vazodilatatori, ACE inhibitori, blokatori angiotenzinskih receptora, beta blokatori, blokatori kalcijumskih kanala i direktni reninski inhibitori).

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Moguć je smanjen odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog efekta nije siguran i nije dovoljan da se isključi njihova primjena.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, uključujući selektivne inhibitore COX-2, acetilsalicilnu kiselinu (u dozi >3 g/dan) i neselektivne nesteroidne antiinflamatorne ljekove

Kod istovremene primjene nesteroidni antiinflamatorni ljekovi mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo kako antagonista angiotenzina II tako i hidrohlortiazida. Pored toga, istovremena primjena lijeka Valsacombi i nesteroidnih antiinflamatornih ljekova može povećati rizik od pogoršanja funkcije bubrega i povećati serumsku koncentraciju kalijuma. Stoga se preporučuje praćenje funkcije bubrega pri uvođenju terapije, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenata.

Interakcije koje se odnose na valsartan

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), primjenom AAR, ACEI ili aliskirena

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), usljed istovremene primjene ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora (AAR) ili aliskirena, praćena većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemije i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) – u poređenju sa primjenom pojedinačnih blokatora sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Istovremena primjena se ne preporučuje

Diuretici koji štede kalijum, sredstva za nadoknadu kalijuma, soli koje sadrže kalijum i drugi ljekovi koji mogu povećati koncentraciju kalijuma

Ako se u kombinaciji sa valsartanom propisuje lijek koji utiče na nivo kalijuma, preporučuje se praćenje nivoa kalijuma u plazmi.

Transporteri

In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat hepatičkih transportera preuzimanja OATP1B1/OATP1B3 i efluksnog transportera MRP2. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat. Istovremena primjena sa inhibitorima transportera preuzimanja (npr. rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Treba biti obazriv prilikom započinjanja ili prekida terapije ovakvim ljekovima.

Nema interakcija

Kod ispitivanja interakcija sa valsartanom nisu nađene klinički značajne interakcije između valsartana i sljedećih ljekova: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacina, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu ući u interakciju sa hidrohlortiazidnom komponentom lijeka Valsacombi (vidi dio Interakcije koje se odnose na hidrohlortiazid).

Interakcije koje se odnose na hidrohlortiazid

Istovremena primjena uz oprez

Ljekovi koji utiču na nivo kalijuma u serumu

Hipokalijemijski efekat hidrohlortiazida može biti povećan istovremenom primjenom diuretika koji ne štede kalijum, kortikosteroida, laksativa, ACTH, amfotericina, karbenoksolona, penicilina G, salicilne kiseline i njenih derivata.

Ako se ovi ljekovi propisuju istovremeno s kombinacijom hidrohlortiazid-valsartan, savjetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi koji mogu uticati na pojavu ''torsades de pointes''

Zbog povećanog rizika od hipokalijemije, hidrohlortiazid je potrebno sa oprezom primijenjivati sa ljekovima koji mogu prouzrokovati ''torsades de pointes'', posebno sa antiaritmicima grupe Ia i III i nekim antipsihoticima.

Ljekovi koji utiču na nivo natrijuma u serumu

Hiponatrijemijski efekat diuretika može biti pojačan istovremenom primjenom ljekova kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici itd. Savjetuje se oprez u slučaju dugotrajne upotrebe ovih ljekova.

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana tiazidima može se javiti kao neželjeno dejstvo koje pojačava nastanak srčanih aritmija izazvanih digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Kalcijumove soli i vitamin D

Istovremeno uzimanje tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, i vitamina D ili kalcijumovih soli može povećati koncentraciju kalcijuma u serumu. Istovremena primjena tiazidnih diuretika sa kalcijumovim solima može uzrokovati hiperkalcijemiju kod pacijenata kod kojih postoje predispozicije za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatireoidizam, tumori ili stanja kojima posreduje vitamin D) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcijuma.

Antidijabetici (oralni ljekovi i insulin)

Tiazidi mogu mijenjati toleranciju na glukozu. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika.

Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od laktatne acidoze izazvane mogućim funkcionalnim smanjenjem renalne funkcije kao posljedica primjene hidrohlortiazida.

Beta-blokatori i diazoksid

Istovremena primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa beta-blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu pojačati hiperglikemijsko dejstvo diazoksida.

Ljekovi za liječenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

S obzirom na to da hidrohlortiazid povećava koncentraciju mokraćne kiseline u serumu, može biti potrebno prilagoditi dozu lijeka za liječenje gihta. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primjena sa tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, može povećati učestalost reakcije preosjetljivosti na alopurinol.

Antiholinergici i drugi ljekovi koji utiču na motilitet želuca

Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može biti povećana kod upotrebe antiholinergičkih agenasa (kao atropin, biperiden), očigledno usljed smanjenog gastrointestinalnog motiliteta i usporenog pražnjenja želuca. Nasuprot tome, može se očekivati da prokinetski ljekovi kao što je cisaprid, mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadin

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu povećati rizik od pojave neželjenih dejstava amantadina.

Jonoizmjenjivačke smole

Resorpcija tiazidnih diuretika, uključujući i hidrohlortiazid je smanjena u prisustvu holestiramina ili holestipola. To može dovesti do subterapijskog efekta tiazidnih diuretika. Primjena hidrohlortiazida najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati nakon primjene smola bi potencijalno mogla da minimalizuje interakciju.

Citotoksični ljekovi

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu smanjiti renalno izlučivanje citotoksičnih preparata i potencirati njihove mijelosupresivne efekte (npr. ciklofosfamid, metotreksat).

Nedepolarišući miorelaksansi (npr. tubokurarin)

Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, pojačavaju djelovanje derivata kurare.

Ciklosporin

Istovremeno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta.

Alkohol, barbiturati ili narkotici

Istovremena primjena tiazidnih diuretika sa supstancama koje mogu sniziti krvni pritisak (npr. smanjujući simpatičku aktivnost centralnog nervnog sistema ili direktnim vazodilatatornim dejstvom), može dovesti do ortostatske hipotenzije.

Metildopa

Zabilježeni su pojedini slučajevi hemolitičke anemije kod pacijenta koji su se istovremeno liječili metildopom i hidrohlortiazidom.

Jodna kontrastna sredstva

Kod pacijenata koji su dehidrirani zbog diuretika, postoji povećani rizik za pojavu akutne bubrežne insuficijencije, naročito kod davanja velikih doza jodnih kontrastnih sredstava. Prije davanja jodnog kontrastnog sredstva pacijenta treba rehidrirati.

Trudnoća

Valsartan

Iako epidemiološki dokazi o teratogenom dejstvu ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće nisu potpuni, ipak se ne može isključiti mali porast rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku inhibitora angiotenzin II receptora, sličan rizik može postojati i za ovu grupu ljekova. Ukoliko kontinuirana terapija antagonistima angiotenzin II receptora nije neophodna, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba uvesti alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima dokazan bezbjednosni profil u trudnoći. Čim se trudnoća utvrdi, treba prekinuti terapiju antagonistima angiotenzin II receptora i, ukoliko je potrebno, započeti alternativnu terapiju.

Terapija antagonistima angiotenzin II receptora u drugom i trećem trimestru trudnoće dovodi do fetotoksičnosti (smanjene bubrežne funkcije, oligohidramniona, kasne osifikacije lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežne insuficijencije, hipotenzije, hiperkalijemije) (vidjeti dio 5.3).

Ako je antagonista angiotenzin II receptora ipak korišćen u drugom trimestru trudnoće, preporučuje se ultrazvučna kontrola lobanje i renalne funkcije.

Odojčad majki koje su tokom trudnoće primale antagoniste angiotenzin II receptora treba kontrolisati zbog moguće pojave hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Nema dovoljno iskustava sa primjenom hidrohlortiazida tokom trudnoće, naročito u prvom trimestru. Nema dovoljno studija na životinjama. Hidrohlortiazid prolazi placentarnu barijeru. Zbog svog farmakološkog mehanizma djelovanja, njegova primjena u drugom i trećem trimestru može ugroziti fetoplacentnu perfuziju i kod fetusa i neonatusa izazvati žuticu, poremećaj elektrolitnog balansa i trombocitopeniju.

Dojenje

Nema podataka o upotrebi valsartana kod dojilja. Hidrohlortiazid se izlučuje u mlijeko dojilja. Iz tog razloga upotreba lijeka Valsacombi tokom perioda dojenja nije preporučljiva. Poželjno je, posebno kod dojenja novorođenčadi i nedonoščadi, dati alternativnu terapiju za koju je potvrđena bezbjedna upotreba u periodu dojenja.

Ispitivanja o uticaju kombinacije valsartana i hidrohlortiazida na sposobnost prilikom upravljenja motornim vozilom ili rukovanja mašinama nisu sprovedena. Prilikom upravljanja vozilima i rukovanjama mašinama treba uzeti u obzir da se povremeno mogu pojaviti omaglica ili umor.

Neželjena dejstva prijavljena u kliničkim ispitivanjima, kao i laboratorijski nalazi, koji su se češće javljali sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazidom u poređenju s placebom, kao i pojedini postmarketinški izvještaji prikazani su u tabeli ispod, prema klasifikaciji organskih sistema.

Iako nisu zabilježena u kliničkim ispitivanjima sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid, mogu se javiti neželjena dejstva za koje je poznato da se javljaju sa svakom komponentom odvojeno.

Neželjena dejstva razvrstana su prema učestalosti u sljedeće grupe:

• veoma česta (≥1/10),
• česta (≥1/100 do <1/10),
• povremena (≥1/1000 do <1/100),
• rijetka (≥1/10.000 do <1/1000),
• veoma rijetka (<1/10.000),
• nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Učestalost neželjenih dejstava kombinacije valsartan/hidrohlortiazid

Dodatne informacije o pojedinim aktivnim supstancama

Neželjena dejstva koja su ranije prijavljena sa jednom od pojedinačnih komponenti mogu se javiti i za vrijeme liječenja kombinacijom valsartana/hidrohlortiazid, iako nisu zabilježena u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabela 2. Učestalost neželjenih dejstava valsartana

Tabela 3. Učestalost neželjenih dejstava hidrohlortiazida

Hidrohlortiazid se u velikoj mjeri propisuje dugi niz godina, često u dozama koje su veće od doza u lijeku Valsacombi. Sljedeća neželjena dejstva zabilježena su kod pacijenta liječenih samo tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid:

1Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) zapažena je povezanost zavisna od kumulativne doze (vidjeti i djelove 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i 5.1 Farmakodinamski podaci).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Predoziranje valsartanom može uzrokovati izrazitu hipotenziju što može dovesti do smanjenja nivoa svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Pored toga se zbog predoziranosti hidrohlortiazidom mogu pojaviti sljedeći znakovi i simptomi: nauzeja, somnolencija, hipovolemija i elektrolitni poremećaji, povezani sa poremećajima srčanog ritma i mišićnim spazmima.

Liječenje

Terapijske mjere zavise od vremenu uzimanja i od vrste i težine postojećih simptoma, pri čemu je najvažnija stabilizacija cirkulatornog sistema.

Ako se pojavi hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj uz brzo davanje soli i tečnosti.

Valsartan se ne može ukloniti hemodijalizom, zbog svog snažnog vezivanja za proteine plazme, dok se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzin II receptora i diuretici, valsartan i diuretici

ATC kod: C09DA03

Valsartan/hidrohlortiazid

Valsartan/ hidrohlortiazid 80/12,5 mg:

Klinička efikasnost i bezbjednost

U duplo slijepom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan sa 12,5 mg hidrohlortiazida, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (14,9/11,3 mmHg) u poređenju sa hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (5,2/2,9 mmHg) i hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (6,8/5,7 mmHg).

Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mmHg ili snižavanje za ≥ 10 mmHg) (60 %) u poređenju sa hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (25 %) i hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (27 %).

U duplo slijepom, randomizovanom, aktivno kontrolisanom ispitivanju kod pacijenta koji nisu adekvatno reagovali na valsartan u dozi od 80 mg, značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska bilo je sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (9,8/8,2 mm Hg) u poređenju sa valsartanom u dozi 80 mg (3,9/5,1 mm Hg) i valsartanom u dozi 160 mg (6,3/6,2 mm Hg). Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mm Hg) (51 %) u poređenju sa valsartanom u dozi 80 mg (36 %) i valsartanom u dozi 160 mg (37 %).

U duplo slijepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju u kojem su upoređivane različite doze kombinacije valsartana i hidrohlortiazida u odnosu na pojedinačne komponente, uočeno je značajno veće sniženje srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (16,5/11,8 mm Hg) u poređenju sa placebom (1,9/4,1 mm Hg) i odgovarajućom monoterapijom, odnosno hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (7,3/7,2 mm Hg) i valsartanom u dozi 80 mg (8,8/8,6 mm Hg). Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozi 80/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mg Hg) (64 %) u poređenju sa placebom (29 %) i hidrohlortiazidom (41 %).

Valsartan/ hidrohlortiazid 160/12,5 mg i 160/25 mg:

Klinička efikasnost i bezbjednost

U duplo slijepom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan hidrohlortiazidom u dozi od 12,5 mg, srednje snižavanje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg bilo je signifikantno bolje (12,4/7,5 mm Hg) u poređenju sa hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (5,6/2,1 mm Hg). Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg (krvni pritisak < 140/90 mm Hg ili snižavanje sistolni krvni pritisak za ≥20 mm Hg ili dijastolni krvni pritisak za ≥10 mm Hg) (50 %) u poređenju sa hidrohlortiazidom u dozi 25 mg (25 %).

U duplo slijepom, randomiziranom, aktivno kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata kod kojih krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan valsartanom u dozi od 160 mg, srednje snižavanje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska je značajno veće sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/25 mg (14,6/11,9 mm Hg) i kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg (12,4/10,4 mm Hg), nego kod valsartana u dozi 160 mg (8,7/8,8 mm Hg). Statistički značajna bila je i razlika između snižavanja krvnog pritiska nakon 160/25 mg i 160/12,5 mg. Pored toga, značajno veći procenat pacijenta je reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozama 160/25 mg i 160/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mg Hg) (68 % odnosno 62 %) u poređenju sa valsartanom u dozi 160 mg (49 %).

U duplo slijepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom, faktorijalno dizajniranom kliničkom ispitivanju koje je upoređivalo različite doze valsartana i hidrohlortiazida u kombinaciji sa pojedinačnim komponentama, srednje snižavanje sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska bilo je značajno veće kod kombinacije valsartan/hidrohlortiazid u dozi 160/12,5 mg (17,8/13,5 mm Hg) i 160/25 mg (22,5/15,3 mm Hg) nego kod placeba (1,9/4,1 mm Hg) i hidrohlortiazida u dozi 12,5 mg (7,3/7,2 mm hg) i 25 mg (12,7/9,3 mm Hg) ili valsartana 160 mg (12,1/9,4 mm Hg). Pored toga, značajno veći broj pacijenta (81 % odnosno 76 %) je reagovao na kombinaciju valsartan/hidrohlortiazid u dozama 160/25 mg ili 160/12,5 mg (dijastolni krvni pritisak < 90 mm Hg ili snižavanje za ≥ 10 mm Hg) nego na placebo (29 %), monoterapiju hidrohlortiazidom u dozi 12,5 mg (41 %) i 25 mg (54 %) ili valsartanom u dozi od 160 mg (59 %).

Valsartan/hidrohlortiazid 80/12,5 mg, 160/12.5 mg i 160/25mg:

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa valsartanom i hidrohlortiazidom javljala su se sniženja nivoa kalijuma u serumu zavisno od doze. Sniženje kalijuma u serumu se češće javljalo kod pacijenta koji su dobijali 25 mg hidrohlortiazida nego kod pacijenta koji su dobijali 12,5 mg hidrohlortiazida. U kontrolisanim kliničkim istpitivanjima sa kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid efekat hidrohlortiazida na sniženje kalijuma je bio umanjen dejstvom valsartana na štednju kalijuma.

Korisna dejstva valsartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet su trenutno nepoznati.

Epidemiološka ispitivana su pokazala da dugotrajno liječenje hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

Valsartan

Mehanizam djelovanja

Valsartan je specifičan antagonist receptora za angiotenzin II, efikasan pri oralnoj primjeni. Selektivno djeluje na podvrstu receptora AT1, koji su odgovorni za poznata dejstva angiotenzina II. Povećane koncentracija angiotenzina II nakon blokade receptora AT1 valsartanom mogu stimulisati neblokirane receptore AT2, koji kako izgleda, kompenzuju dejstvo receptora AT1. Valsartan nema djelimično antagonističko dejstvo na receptorima AT1 i njegov afinitet za receptore AT1 je znatno veći (približno 20.000 puta) nego za receptore AT2.

Valsartan se ne vezuje, niti blokira druge hormonske receptore ili jonske kanaliće za koje je poznato da imaju važnu ulogu u kardiovaskularnoj regulaciji.

Valsartan ne inhibira ACE, poznat kao kininaza II, koja angiotenzin I pretvara u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Budući da ne utiču na ACE i ne potenciraju dejstva bradikinina i supstance P, malo je vjerovatno da antagonisti angiotenzina II uzrokuju kašalj. U kliničkim ispitivanjima, u kojima je valsartan upoređivan sa ACE inhibitorima, pojavljivanje suvog kašlja bilo je značajno manje (p < 0,05) kod pacijenta liječenih valsartanom nego kod pacijenta koji su liječeni ACE inhibitorima (2,6 % prema 7,9 %). U kliničkom ispitivanju koje je obuhvatilo pacijente sa anamnezom suvog kašlja tokom liječenja ACE inhibitorom, kašalj se kod pacijenta koji su dobijali valsartan pojavio u 19,5 % pacijenta, kod pacijenta koji su dobijali jedan od tiazidnih diuretika u 19 %, a kod pacijenata koji su se liječili ACE inhibitorom kod 68,5 % pacijenata (p < 0,05).

Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom rezultira sniženjem krvnog pritiska bez uticaja na srčanu frekvenciju. Antihipertenzivno dejstvo kod većine pacijenta počinje tokom 2 sata nakon pojedinačne oralne doze, a najveće snižavanje krvnog pritisaka nastupa nakon 4 do 6 sati. Antihipertenzivno dejstvo se održava više od 24 sata nakon uzete doze. Pri ponavljanom doziranju, maksimalno sniženje krvnog pritisaka pri bilo kojoj dozi postiže se unutar 2 do 4 nedjelje i ne mijenja se pri dugotrajnoj terapiji. U kombinaciji sa hidrohlortiazidom postiže se dodatno snižavanje krvnog pritisaka.

Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije, ni drugih kliničkih neželjenih događaja.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Kod hipertenzivnih pacijenata sa diabetesom tip 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina mokraćom. Klinička studija MARVAL (Micro Reduction with Valsartan) procjenjivala je smanjivanje izlučivanja albumina mokraćom, uzrokovano valsartanom (80 do 160 mg jedan put na dan), u poređenju sa amlodipinom (5 do 10 mg jedan put na dan) kod 332 pacijenta sa diabetesom tip 2 (prosječne starosti: 58 godina; 265 muškaraca) i mikroalbuminurijom (valsartan: 58 μg/min; amlodipin: 55,4 μg/min), normalnim ili visokim krvnim pritiskom i očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi < 120 μmol/min). Nakon 24 nedjelje izlučivanje albumina mokraćom se kod valsartana smanjilo (-24,2 μg/min; 95 -% IP:-40,5 do –19,1) za 42 % (p < 0,001), a kod amlodipina za približno 3 % (-1,7 μg/min; 95-% IP: -5,6 do 14,9), uprkos sličnom snižavanju krvnog pritiska u obje grupe.

Klinička studija DROP (Diovan Reduction of Proteinuria) dodatno je ispitivala efikasnost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina mokraćom kod 391 hipertenzivnog pacijenta (KP = 150/88 mm Hg) sa diabetesom tip 2, albuminurijom (srednja vrijednost = 102 μg/min; 20 – 700 μg/min) i očuvanom bubrežnom funkcijom prosječna vrijednost serumskog kreatinina = 80 μmol/l). Pacijenti su randomizovani da primaju jednu od 3 doze valsartana (160, 320 ili 460 mg jedan put na dan) i liječeni 30 nedjelja. Cilj kliničkog ispitivanja bio je odrediti optimalnu dozu valsartana za smanjivanje izlučivanja albumina mokraćom kod hipertenzivnih pacijenta sa diabetesom tip 2. Nakon 30 nedjelja izlučivanje albumina mokraćom je značajno smanjeno za 36% od početne vrijednosti kod primjene valsartana u dozi od 160 mg (95-% CI: 22 do 47 %), za 44 % kod primjene valsartana u dozi od 320 mg valsartana (95-% CI: 31 do 54 %). Zaključeno je da valsartan u dozama 160 do 320 mg izaziva klinički značajna smanjenja izlučivanja albumina mokraćom kod hipertenzivnih pacijenta sa diabetesom tip 2.

Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa dijabetesom tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Te studije nisu pokazale nikakav značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećan rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija osmišljena za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prekinuto prije predviđenog vremena zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su numerički bili učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Hidrohlortiazid

Mehanizam djelovanja

Glavno mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je u bubrežnom distalnom zavijenom tubulu. U bubrežnoj kori nalazi se receptor sa velikim afinitetom i sa primarnim mjestom vezivanja i djelovanja tiazidnih diuretika i inhibiranje transporta natriijum hlorida u distalnom zavijenom tubulu. Tiazidi djeluju putem inhibicije zajedničkog transporta Na+Cl‾, kompeticijom za hloridno mjesto, što utiče na mehanizme reapsorpcije elektrolita. Neposredno djeluju tako što povećavaju izlučivanje natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama, a posredno zbog diuretskog dejstva smanjuju volumen plazme. Posljedično se time povećava aktivnost plazmatskog renina, izlučivanje aldosterona i gubitak kalijuma mokraćom, a koncentracija kalijuma u serumu se smanjuje. Angiotenzin II posreduje u povezivanju renin-aldosteron, zato je tokom istovremenog liječenja valsartanom smanjivanje nivoa kalijuma u serumu manje izraženo nego kod monoterapije hidrohlortiazidom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) zapažena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71.533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8.629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), usklađenih sa 1.430.833, odnosno 172.462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50.000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je sa 63.067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25.000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100.000 mg) (vidjeti dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opeza pri upotrebi lijeka).

Valsartan i hidrohlortiazid

Sistemska bioraspoloživost hidrohlortiazida se kod uzimanja istovremeno sa valsartanom smanjuje za približno 30 %. Istovremeno uzimanje hidrohlortiazida ne utiče bitno na kinetiku valsartana. Opisano međusobno djelovanje nema nikakvog uticaja na upotrebu kombinacije valsartana i hidrohlortiazida, jer se u kontrolisanim kliničkim istraživanjima pokazalo jasno antihipertenzivno dejstvo, i to veće nego kod upotrebe svakog pojedinog lijeka ili placeba.

Valsartan

Resorpcija

Kod oralne primjene samo valsartana, najveću koncentraciju u plazmi valsartan dostiže nakon 2 do 4 sata. Njegova srednja apsolutna biološka raspoloživost je 23 %. Hrana smanjuje raspoloživost (mjereno pomoću PIK) valsartana za približno 40 %, dok se najveća koncentraciju u plazmi (Cmax) smanjuje za približno 50 %, iako su približno 8 sati nakon primjene lijeka koncentracije valsartana u plazmi u prisustvu hrane ili u stanju gladovanja slične. Budući da smanjivanje PIK ne prati klinički značajno smanjivanje terapijskog efekta, pacijenti lijek mogu uzimati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Volumen distribucije valsartana u stanju dinamičke ravnoteže je nakon intravenske primjene oko 17 litara, što pokazuje da u tkiva ne prodire u većoj mjeri. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za serumske proteine (94 do 97 %), uglavnom za serumski albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne metaboliše u većoj mjeri, budući da se svega 20 % doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je nadjen hidroksi metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10 % PIK-a valsartana). Taj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu kinetiku razgradnje (t1/2α < 1 sat i t1/2 β približno 9 sati). Primarno se izlučuje fecesom (približno 83 % doze) i mokraćom (približno 13 % doze), većinom u obliku nepromijenjenog lijeka. Klirens valsartana iz plazme nakon intravenske primjene je oko 2 l/sat, dok je renalni klirens 0,62 l/sat (približno 30 % ukupnog klirensa). Poluvrijeme eliminacije valsartana je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida, nakon oralne primjene je brza (tmax oko 2 h). Porast PIK-a je linearan i dozno zavisan u terapijskim okvirima.

Uticaj hrane na resorpciju, ukoliko ga i ima, nije od kliničkog značaja. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primjene.

Distribucija

Približni volumen distribucije je 4-8 l/kg. Cirkulišući hidrohlortiazid se vezuje za proteine plazme (40-70%), uglavnom za serumske albumine. Hidrohlortiazid se akumulira u eritrocitima u koncentraciji približno 3 puta višoj od one u plazmi.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše za uglavnom u nepromijenjenom obliku. Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 6-15 h. Nema promjena u kinetici hidrohlortiazida nakon ponovljenog doziranja i akumulacija je minimalna nakon jednodevnog doziranja. Više od 95% resorbovane doze hidrohlortiazida se izlučuje u nepromijenjenom obliku u urinu. Bubrežni klirens se sastoji i od pasivne filtracije i od aktivne sekrecije u renalnim tubulima.

Posebne grupe pacijenta

Starije osobe

Sistemska izloženost valsartanu bila je kod nekih starijih ispitanika nešto veća nego kod mlađih osoba, međutim, to nema klinički značaj.

Ograničeni podaci ukazuju da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen, kako kod zdravih tako i kod hipertenzivnih starijih osoba u poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima.

Oštećenje funkcije bubrega

Pri preporučenoj dozi kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa brzinom glomerularne filtracije (GFR) od 30 do 70 ml/min.

Nema podataka o upotrebi kombinacije valsartan/hidrohlortiazid kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min) i pacijenata na dijalizi. Valsartan se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme i dijalizom se ne može ukloniti, dok se hidrohlortiazid može ukloniti dijalizom.

U slučaju smanjene bubrežne funkcije, prosječne maksimalne vrijednosti u plazmi i vrijednosti PIK hidrohlortiazida su povećane, a brzina urinarnog izlučivanja smanjena. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, zabilježeno je trostruko povećanje PIK-a hidrohlortiazida. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije zabilježena je osam puta veća vrijednost PIK-a. Hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

U farmakokinetičkim studijama rađenim kod pacijenata sa blagim (n=6) do umjerenim (n=5) poremećajem jetre, utvrđeno je da se raspoloživost valsartana približno udvostručuje u poređenju sa zdravim dobrovoljcima (vidjeti djelove 4.2 i 4.4)

Nema podataka o upotrebi valsartana kod pacijenta sa teško oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 4.3). Bolest jetre ne utiče značajno na farmakokinetiku hidrohlortiazida.

Potencijalna toksičnost kombinacije valsartana i hidrohlortiazida nakon oralne primjene ispitivana je na pacovima i primatima u ispitivanjima koja su trajala do 6 mjeseci. Nisu se pojavili nalazi zbog kojih bi se isključila primjena terapijskih doza kod ljudi.

Pretpostavlja se da su promjene nastale primjenom kombinacije u ispitivanjima hronične toksičnosti najvjerovatnije izazvane djelovanjem valsartana. Ciljni organ za ispitivanje toksičnosti bio je bubreg, a reakcija je kod primata bila izrazitija nego kod pacova. Kombinacija je dovela do oštećenja funkcije bubrega (nefropatija sa tubulnom bazofilijom, povećanje koncentracije uree, kreatinina u plazmi i kalijuma u serumu, povećanje količine mokraće i elektrolita u mokraći), vjerovatno zbog izmijenjene bubrežne hemodinamike. Kod pacova su promjene uzrokovale doze valsartana veće od 30 mg/kg tjelesne mase na dan i hidrohlortiazida veće od 9 mg/kg tjelesne mase na dan, a kod marmozeta se to dogodilo kod 10 mg/kg tjelesne mase valsartana na dan i 3 mg/kg tjelesne mase hidrohlortiazida na dan. Doze kod pacova odgovaraju 0,9 i 3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunate po mg/m2. Doze kod primata odgovaraju 0,3 i 1,2 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m2. (Proračuni se temelje na primjeni oralne doze od 320 mg valsartana na dan u kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi pacijenta od 60 kg).

Visoke doze valsartana i hidrohlortiazida (veće od 100 + 31 mg/kg tjelesne mase na dan kod pacova i 30 + 9 mg/kg tjelesne mase na dan kod primata) uzrokovale su smanjivanje parametara crvenih krvnih zrnaca (broj crvenih krvnih zrnaca, hemoglobin, hematokrit). Doze kod pacova odgovaraju 3 i 12 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m2. Doze kod primata odgovaraju 0,9 i 3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida, izračunatoj po mg/m2. (Proračuni se zasnivaju na upotrebi oralne doze od 320 mg valsartana na dan u kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi pacijenta 60 kg).

Kod primata je uočeno oštećenje želudačne sluznice (kod doza većih od 30 + 9 mg/kg tjelesne mase na dan). Kombinacija je uzrokovala i hiperplaziju aferentnih arteriola u bubrezima (kod doza od 600 + 188 mg/kg tjelesne mase na dan kod pacova i kod doza od 30 + 9 mg/kg tjelesne mase na dan kod marmozeta). Doze kod primata odgovaraju 0,9 i 3,5 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m2. Doze kod pacova odgovaraju 18 i 73 puta većoj dozi od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida za čovjeka, izračunatoj po mg/m2. (Proračuni se baziraju na upotrebi oralne doze od 320 mg valsartana na dan u kombinaciji sa 25 mg hidrohlortiazida na dan i na tjelesnoj masi pacijenta od 60 kg).

Nabrojene promjene su vjerovatno posljedica farmakološkog dejstva velikih doza valsartana (blokada angiotenzinom II uzrokovane inhibicije oslobađanja renina, stimulacijom ćelija koje stvaraju renin) i pojavljuju se takođe i kod primjene ACE inhibitora. Izgleda da ta saznanja nisu značajna za upotrebu terapijskihh doza valsartana kod ljudi.

Kombinacija valsartana i hidrohlortiazida nije ispitana na mutagenost, hromozomske aberacije ili karcinogenost, jer nema dokaza o interakciji između dvije supstance. Međutim, ti testovi su sprovedeni pojedinačno za valsartan i hidrohlortiazid i nije dokazano da valsartan ima mutageni ili karcinogeni potencijal, niti da ima uticaj na hromozome, a za hidrohlortiazid nije dokazano mutageno dejstvo ni uticaj na hromozomske lomove. Na osnovu nekih eksperimentalnih modela postoje izvještaji o dvosmislenim dokazima kancerogenog djelovanja hidrohlorotiazida.

Kod pacova je davanje toksičnih doza valsartana za ženke (600 mg/kg tjelesne mase na dan) tokom zadnjih dana gestacije i za vrijeme laktacije uzrokovalo manje preživljavanje, manje povećanje tjelesne mase i zastoj u razvoju (oštećenja uha i ušnog kanala) potomaka (vidjeti dio 4.6). Doze kod pacova (600 mg/kg na dan) bile su približno 18 puta veće od najveće preporučene doze za čovjeka, izračunate po mg/m2 (kod proračuna je uzeta u obzir peroralna doza od 320 mg na dan i pacijent sa tjelesnom masom 60 kg). Kod pacova i kunića su saznanja o kombinaciji valsartana i hidrohlortiazida slična. U istpitivanjima embrio-fetalnog razvoja (segment II) kod pacova i kunića, nije dokazana teratogenost; međutim, u reproduktivnim studijama uočena je fetotoksičnost.

Jezgro tablete:

celuloza mikrokristalna

laktoza monohidrat

magnezijum stearat

kroskarmeloza natrijum

povidon K 25

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

Film omotač tablete:

hipromeloza

titan dioksid (E171)

makrogol 4000

gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo za jačine 80 mg + 12,5 mg i 160 mg + 25 mg

Nije primjenljivo.

5 godina

Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.

Čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od svjetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/PE/PVDC i Al-folije.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 fim tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Valsacombi sadrži dvije aktivne supstance, valsartan i hidrohlortiazid. Obje aktivne supstance pomažu u snižavanju povišenog krvnog pritiska (hipertenzija).

• Valsartan pripada grupi ljekova poznatoj kao “antagonisti angiotenzin II receptora”, koji pomažu u kontroli povišenog krvnog pritiska. Angiotenzin II je supstanca koja uzrokuje sužavanje krvnih sudova, što prouzrokuje porast krvnog pritiska. Valsartan djeluje tako što blokira djelovanje angiotenzina II, što dovodi do širenja krvnih sudova i na taj način snižava krvni pritisak.
• Hidrohlortiazid pripada grupi ljekova koji se nazivaju tiazidni diuretici (tablete za izmokravanje). Hidrohlortiazid povećava izlučivanje mokraće i na taj način snižava krvni pritisak.

Lijek Valsacombi se koristi za liječenje povišenog krvnog pritiska, koji se ne može adekvatno kontrolisati samo jednom aktivnom supstancom.

Povišeni krvni pritisak povećava opterećenje srca i arterija. Ukoliko se ne liječi, dovodi do oštećenja krvnih sudova mozga, srca i bubrega, što može dovesti do moždanog udara, srčane slabosti ili slabljenja funkcije bubrega. Povišeni krvni pritisak povećava rizik od srčanog infarkta. Snižavanje krvnog pritisaka na normalnu vrijednost smanjuje rizik od pojave ovih poremećaja.

Lijek Valsacombi ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na valsartan, hidrohlortiazid, derivate sulfonamida (supstance hemijski srodne hidrohlortiazidu) ili bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka Valsacombi (navedene u dijelu 6.);
• ako ste trudni više od 3 mjeseca (takođe je bolje izbjegavati lijek Valsacombi i u ranoj trudnoći - vidjeti dio „Plodnost, trudnoća i dojenje“);
• ako imate teško oštećenje jetre, propadanje malih žučnih kanala u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nagomilavanja žuči u jetri (holestaza);
• ako imate teško oštećenje bubrega;
• ako ne možete mokriti, ako Vaše tijelo ne može stvarati mokraću (anurija);
• ako ste na dijalizi;
• ako je nivo kalijuma ili natrijuma u krvi niži ili ako imate povišenu koncentraciju kalcijuma u krvi nego što bi trebalo, uprkos liječenju;
• ako imate giht;
• ako imate šećernu bolest ili oštećenu funkciju bubrega i primate lijek aliskiren za snižavanje krvnog pritiska.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati ovaj lijek, već se obratite Vašem ljekaru.

Upozorenja i mjere opreza:

• ako uzimate ljekove koji štede kalijum, sredstva za nadoknadu kalijuma, zamjene za so koje sadrže kalijum ili druge ljekove koji povećavaju količinu kalijuma u krvi, npr. heparin. Ljekar će možda morati redovno kontrolisati količinu kalijuma u Vašoj krvi;
• ako imate nizak nivo kalijuma u krvi;
• ako imate proliv ili jako povraćate;
• ako uzimate velike doze diuretika (tableta za izmokravanje);
• ako imate tešku srčanu bolest;
• ako imate srčanu slabost ili ste imali srčani udar. Poštujte uputstva ljekara o početnoj dozi. Vaš ljekar će možda provjeriti funkciju Vaših bubrega;
• ako imate suženje bubrežne arterije;
• ako ste nedavno imali transplantaciju bubrega (presađen Vam je novi bubreg);
• ako bolujete od hiperaldosteronizma.To je bolest kod koje Vaše nadbubrežne žlijezde prekomjerno stvaraju hormon aldosteron. Ako se to odnosi na Vas, ne preporučuje se uzimanje lijeka Valsacombi;
• ako imate bolest jetre ili bubrega;
• ukoliko ste imali otok jezika i lica kao posljedice alergijske reakcije (koja se zove angioedem) prilikom korišćenja drugih ljekova (uključujući ACE inhibitore), recite to Vašem ljekaru. Ukoliko Vam se ovakvi simptomi jave prilikom uzimanja lijeka Valsacombi, prekinite sa uzimanjem lijeka i nemojte ga više koristiti. Vidite i dio 4 ''Moguća neželjena dejstva'';
• ako imate povišenu tjelesnu temperaturu, ospu i bolove u zglobovima, što može biti znak sistemskog eritematoznog lupusa (SLE, vrsta autoimune bolesti);
• ako imate šećernu bolest, giht, povišene vrijednosti holesterola ili triglicerida u krvi;
• ako ste imali reakcije preosjetljivosti kod upotrebe drugih ljekova za snižavanje krvnog pritiska iz ove grupe (antagonisti angiotenzin II receptora) ili ako imate alergiju ili astmu;
• ako osjetite slabljenje vida ili bol u oku. To bi mogli biti simptomi zadržavanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili povećanja pritiska u Vašem oku i mogu se pojaviti u roku od nekoliko sati do nekoliko nedjelja od uzimanja lijeka Valsacombi. Ako se ne liječe, može doći do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili na sulfonamid, kod Vas može postojati veći rizik od razvoja takvog stanja;
• ukoliko ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tokom liječenja. Liječenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vrijeme uzimanja lijeka Valsacombi;
• ako ste nekada imali probleme sa disanjem ili plućima (uključujući upalu pluća ili prisustvo tečnosti u plućima) nakon unosa hidrohlortiazida. Ako osjetite bilo kakav ozbiljan nedostatak vazduha ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Valsacombi, odmah potražite medicinsku pomoć;
• ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova za liječenje visokog krvnog pritiska:
• „ACE inhibitore” (kao što su enalapril, lizinopril, ramipril), posebno ako imate tegobe povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Vaš ljekar će povremeno provjeravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i koncentraciju elektrolita u krvi (npr. kalijuma).

Pogledati takođe odjeljak „Lijek Valsacombi ne smijete koristiti“.

Lijek Valsacombi može uzrokovati povećanu osjetljivost kože na sunce.

Obavezno obavijestite svog ljekara ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Lijek Valsacombi se ne preporučuje u ranom periodu trudnoće i ne smije se uzimati ako ste trudni više od tri mjeseca, jer Vašem djetetu može ozbiljno štetiti (vidjeti dio „ Plodnost, trudnoća i dojenje“).

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se upotreba lijeka Valsacombi kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez recepta.

Uzimanje lijeka Valsacombi sa nekim drugim ljekovima, može uticati na smanjenje njegovog terapijskog efekta. Može biti potrebno promijeniti dozu, uzeti u obzir druge mjere opreza ili u nekim slučajevima prestati uzimati jedan od ljekova. To se posebno odnosi na sljedeće ljekove:

• litijum, lijek koji se koristi za liječenje nekih psihijatrijskih bolesti;
• ljekove koji povećavaju količinu kalijuma u krvi. Ovi ljekovi uključuju sredstva za nadoknadu kalijuma, soli koje sadrže kalijum, diuretike koji štede kalijum i heparin;
• ljekove koji mogu smanjiti količinu kalijuma u krvi, kao što su diuretici (ljekovi za izmokravanje), kortikosteroidi (ljekovi za ublažavanje upale), laksativi (ljekovi za liječenje zatvora stolice), karbenoksolon (lijek za liječenje čira želuca), amfotericin ili penicilin G (antibiotici).
• neke antibiotike (iz grupe rifampicina), ljekove koji se koriste za sprečavanje odbacivanja presađenih organa (ciklosporin) ili antiretroviralnih ljekova koji se koriste za liječenje infekcije HIV/SIDA (ritonavir). Ovi ljekovi mogu pojačati dejstvo lijeka Valsacombi;
• ljekove koji mogu izazvati pojavu srčanih aritmija (nepravilnog rada srca) po tipu ''torsades de pointes'', kao što su antiaritmici (ljekovi za liječenje srčanih problema) i neki antipsihotici (za liječenje mentalnih poremećaja);
• ljekove koji mogu smanjiti nivo natrijuma u krvi, kao što su antidepresivi i antipsihotici (za liječenje mentalnih poremećaja), antiepileptici (za liječenje epilesije);
• ljekove za liječenje gihta, kao što su alopurinol, probenecid, sulfinpirazon;
• vitamin D i preparate za nadoknadu kalcijuma;
• ljekove za liječenje šećerne bolesti (ljekovi za oralnu upotrebu kao metformin ili insulini);
• druge ljekove koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska, uključujući metildopu, ACE inhibitore (npr. enalapril, lizinopril i dr.) ili aliskiren;
• ljekove koji povećavaju krvni pritisak, kao što su noradrenalin i adrenalin;
• digoksin ili druge glikozide digitalisa (ljekovi za liječenje srčanih problema);
• ljekove koji mogu povećati nivo šećera u krvi, kao što su diazoksid ili beta blokatori;
• ljekove za liječenje raka, poput metotreksata ili ciklofosfamida;
• ljekove protiv bolova kao što su NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitore) i salicilnu kiselinu > 3g;
• ljekove za opuštanje mišića, kao što je tubokurarin;
• antiholinergike (ljekove koji se koriste za liječenje različitih poremećaja kao što su grčevi u crijevima, grčevi mokraćne bešike, astma, mučnina u toku vožnje, spazam mišića, Parkinsonova bolest i kao pomoć u anesteziji), poput atropina ili biperidena;
• amantadin (za liječenje Parkinsonove bolesti i sprečavanje pojave određenih bolesti uzrokovanih virusima);
• holestiramin i holestipol (ljekove koji se koriste za liječenje povišenih masnoća u krvi);
• ciklosporin, koji se koristi kod presađivanja organa, za sprečavanje odbacivanja organa;
• alkohol, pilule za spavanje i anestetike (ljekove za uspavljivanje ili protiv bolova koji se npr. koriste u toku operacije);
• kontrastna sredstva koja sadrže jod (sredstva koja se koriste kod rendgenskih ili drugih vrsta snimanja različitih organa).

Uzimanje lijeka Valsacombi sa hranom ili pićem

Lijek Valsacombi se može uzimati sa ili bez hrane.

Izbjegavajte konzumiranje alkohola prije nego što se posavjetujte sa Vašim ljekarom. Alkohol može dodatno sniziti Vaš krvni pritisak i povećati rizik od vrtoglavice ili nesvjestice.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Prije nego što počnete uzmati bilo koji lijek, obratite se za savjet svom ljekaru ili farmaceutu.

Trudnoća

Obavezno obavijesite svog ljekara ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću).

Vaš ljekar će Vas po pravilu savjetovati da prestanete da uzimate lijek Valsacombi prije trudnoće ili čim saznate da ste trudni i preporučiće Vam da uzmete drugi lijek umjesto lijeka Valsacombi. Lijek Valsacombi se ne preporučuje u ranom periodu trudnoće, i ne smije se uzimati ako ste trudni više od tri mjeseca, jer Vašem djetetu može ozbiljno štetiti ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Obavijestite svog ljekara ako dojite ili planirate dojiti.

Lijek Valsacombi se ne preporučuju majkama koje doje, a ako želite dojiti, ljekar Vam može propisati drugu terapiju, posebno ako je Vaše dijete novorođenče ili prevremeno rođeno.

Uticaj lijeka Valsacombi na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Prije nego što počnete upravljati motornim vozilima, koristiti alate ili mašine i obavljati druge aktivnosti koje zahtijevaju koncentraciju, prvo provjerite kako lijek Valsacombi utiče na Vas. Kao mnogi drugi ljekovi za liječenje povišenog krvnog pritiska, lijek Valsacombi u rijetkim slučajevima može uzrokovati vrtoglavicu i uticati na sposobnost koncentracije.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Valsacombi

Lijek Valsacombi sadrži laktozu i natrijum. Ako imate netoleranciju na neke šećere, prije upotrebe ovog lijeka posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Osobe koje imaju povišeni krvni pritisak često nemaju nikakve tegobe i dobro se osjećaju. To je razlog više da redovno idete na preglede kod ljekara, čak i ukoliko se osjećate dobro.

Vaš ljekar će Vam tačno reći koliko tableta lijeka Valsacombi treba da pijete. S obzirom na to kako budete reagovali na liječenje, Vaš ljekar Vam može predložiti višu ili nižu dozu.

• Uobičajena doza lijeka Valsacombi je jedna tableta na dan.
• Nemojte mijenjati dozu ili prestati uzimati tablete prije nego što se posavjetujete sa svojim ljekarom.
• Lijek morate uzimati svaki dan u isto vrijeme, uglavnom ujutro.
• Lijek Valsacombi možete uzeti sa hranom ili bez nje.
• Tabletu popijte sa čašom vode.

Ako ste uzeli više lijeka Valsacombi nego što je trebalo

Ako osjetite jaku ošamućenost i/ili nesvjesticu, lezite i odmah se javite svom ljekaru.

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, posavjetujte se sa svojim ljekarom, farmaceutom ili se javite u najbližu bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Valsacombi

Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Međutim, ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu.

Ne uzimajte duplu dozu kako biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Valsacombi

Prekid liječenja lijekom Valsacombi može pogoršati Vaš povišeni krvni pritisak.

Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka, osim ako Vam to ne kaže Vaš ljekar.

U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Valsacombi može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti veoma ozbiljna i zahtijevati hitnu medicinsku intervenciju.

• Odmah morate posjetiti ljekara ako osjetite simptome angioedema, i to:
• otok lica, jezika ili grla
• otežano gutanje
• koprivnjaču i otežano disanje,
• osip, crvenilo, plikove na usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, povišenu tjelesnu temperaturu (teško oboljenje kože -toksična epidermalna nekroliza),
• oslabljen vid ili bol u očima usljed visokog krvnog pritiska (mogući znaci zadržavanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili akutnog glaukoma oštrog ugla),
• povišenu tjelesnu temperaturu, bol u grlu, veoma česte infekcije (agranulocitoza)
• akutni respiratorni distres (simptomi uključuju ozbiljan nedostatak vazduha, povišenu tjelesnu temperaturu, slabost i smetenost).

Ova neželjena dejstva su veoma rijetka ili nepoznate učestalosti.

Ukoliko Vam se javi neko od gore pomenutih neželjenih dejstava, prestanite sa uzimanjem lijeka i odmah se javite ljekaru (vidjeti takođe dio 2 ''Upozorenja i mjere opreza:'')

Ostala neželjena dejstva

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• kašalj
• sniženi krvni pritisak
• ošamućenost
• dehidracija (sa simptomima žeđi, suvih usta i jezika, rijetkog mokrenja, tamno obojene mokraće, suve kože)
• bolovi u mišićima
• umor
• peckanje ili utrnutost
• zamagljen vid
• šum u ušima (npr. zviždanje, zujanje)

Veoma rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• omaglica
• proliv
• bolovi u zglobovima

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje
• značajno smanjena količina mokraće
• sniženje nivoa natrijuma u krvi (što može dovesti do umora, smetenosti, trzaja u mišićima, grčeva i/ili konvulzija u težim slučajevima)
• sniženje nivoa kalijuma u krvi (ponekad sa mišićnom slabošću, mišićnim grčevima, poremećajem srčanog ritma)
• sniženje broja bijelih krvnih zrnaca (sa simptomima kao što su povišena tjelesna temperatura, kožne infekcije, bol u grlu ili rane u ustima zbog infekcija, slabost)
• povećanje nivoa bilirubina u krvi (što može u teškim slučajevima uzrokovati žutu prebojenost kože i očiju)
• povećanje nivoa azota iz uree i kreatinina u krvi (što ukazuje na nepravilan rad bubrega)
• povećanje nivoa mokraćne kiseline u krvi (što može u težim slučajevima uzrokovati giht)
• sinkopa (nesvjestica)

Sljedeća neželjena dejstva su bila zabilježena samo sa valsartanom ili hidrohlortiazidom:

Valsartan

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• vrtoglavica
• bol u stomaku

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• plikovi na koži (znaci buloznog dermatitis)
• kožna ospa sa ili bez svraba, zajedno sa nekim od sljedećih znakova ili simptoma: povišena tjelesna temperatura, bol u zglobovima, bol u mišićima, otečene limfne žlijezde i/ili simptomi nalik gripu
• ospa, ljubičasto-crvene pjege, povišena tjelesna temperatura, svrab (simptomi upale krvnih sudova)
• sniženje broja trombocita u krvi (ponekad sa neuobičajenim krvarenjima ili modricama)
• povećanje nivoa kalijuma u krvi (ponekad sa mišićnim grčevima, nepravilnim srčanim ritmom)
• alergijske reakcije (sa simptomima kao što su ospa, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, omaglica)
• oticanje, prije svega lica i grla, ospa, svrab
• porast vrijednosti pokazatelja jetrene funkcije
• sniženje nivoa hemoglobina i procentualno smanjenje crvenih krvnih zrnaca u krvi (što oboje može u težim slučajevima dovesti do anemije)
• bubrežna slabost
• sniženje nivoa natrijuma u krvi (koje može uzrokovati umor, konfuziju, trzaje mišića i/ili konvulzije u težim slučajevima)

Hidrohlortiazid

Veoma česta:

• snižen nivo kalijuma u krvi
• povišene vrijednosti masnoća u krvi

Česta:

• nizak nivo natrijuma u krvi
• nizak nivo magnezijuma u krvi
• povišen nivo mokraćne kiseline u krvi
• ospa sa svrabom i različite vrste ospi
• smanjeni apetit
• blaga mučnina i povraćanje
• ošamućenost, nesvestica pri ustajanju
• nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije

Rijetka:

• oticanje i pojava plihova na koži (zbog povećane osjetljivosti kože na sunce)
• povišene vrijednosti kalcijuma u krvi
• povišene vrijednosti šećera u krvi
• pojava šećera u mokraći
• pogoršanje metaboličkog statusa kod dijabetičara (osoba oboljelih od šećerne bolesti)
• zatvor, proliv, nelagodnost u želucu ili crijevima, poremećaj funkcije jetre (žuta prebojenost kože i očiju)
• poremećaj ritma srca
• glavobolja
• poremećaj sna
• loše raspoloženje (depresija)
• snižen broj krvnih pločica (ponekad sa pojavom krvarenja ispod kože ili pojavom modrica)
• ošamućenost
• peckanje i utrnulost
• poremećaji vida.

Veoma rijetka:

• upala krvnih sudova sa simptomima kao što su ospa, ljubičasto-crvene pjege, groznica (vaskulitis)
• ospa, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, ošamućenost (znaci reakcije preosjetljivosti)
• ospa po licu, bolovi u zglobovima, poremećaj mišića, groznica (lupus eritematozus)
• jak bol u gornjem dijelu stomaka (pankreatitis)
• otežano disanje sa groznicom, kašljem, zviždanjem u grudima, nedostatkom daha (respiratorni distres uključujući pneumonitis i plućni edem)
• bljedilo kože, umor, nedostatak daha, tamna prebojenost mokraće (hemolitička anemija)
• groznica, bol u grlu ili rane po ustima kao posljedica infekcije (leukopenija)
• konfuzija, umor, trzaji ili grčevi mišća, ubrzano disanje (hipohloremijska alkaloza).

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože)
• slabost, pojava modrica i učestala pojava infekcija (aplastična anemija)
• značajno smanjenje količine mokraće (mogući znaci poremećaja bubrega ili bubrežne slabosti)
• ospa, crvenilo kože, pojava plihova na koži, očima ili usnama, ljuštenje kože, groznica (mogući znaci eritema multiforme)
• grč mišića
• groznica (povišena tjelesna temperatura)
• slabost (astenija).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte na temperaturi do 30°C.

Čuvajte u originalnom pakovanju zbog zaštite od svjetlosti i vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Valsacombi

• Aktivne supstance su valsartan i hidrohlortiazid.

Valsacombi 80 mg + 12,5 mg film tablete

Svaka film tableta sadrži 80 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Valsacombi 160 mg + 12,5 mg film tablete

Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

Valsacombi 160 mg + 25 mg film tablete

Svaka film tableta sadrži 160 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza mikrokristalna, laktoza monohidrat, magnezijum stearat, kroskarmeloza natrijum, povidon K 25 i silicijum dioksid, koloidni, bezvodni.

Film omotač tablete: hipromeloza, titan dioksid (E171), makrogol 4000, gvožđe (III) oksid, crveni (E172) i gvožđe (III) oksid, žuti (E172) – samo kod tableta od 80 mg + 12,5 mg i 160 mg + 25 mg.

Kako izgleda lijek Valsacombi i sadržaj pakovanja

Valsacombi, film tablete, 80 mg + 12,5 mg su ružičaste boje, ovalne, izbočene.

Valsacombi, film tablete, 160 mg + 12,5 mg su crvenosmeđe boje, ovalne, izbočene.

Valsacombi, film tablete ,160 mg + 25 mg su svijetlosmeđe boje, ovalne, izbočene.

Unutrašnje pakovanje je blister od PVC/PE/PVDC i Al folije.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno

28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

DSD „KRKA, d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Valsacombi, film tableta, 80 mg + 12,5 mg, blister, 28 film tableta: 2030/25/1312 - 4098 od 12.03.2025. godine

Valsacombi, film tableta, 160 mg + 12,5 mg, blister, 28 film tableta: 2030/25/1311 - 4099 od 12.03.2025. godine

Valsacombi, film tableta, 160 mg + 25 mg, blister, 28 film tableta: 2030/25/1313 - 4100 od 12.03.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine