CO-DIOVAN 80mg + 12.5mg film tableta

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih

Co-Diovan, fiksna kombinacija, je indikovan za liječenje pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Co-Diovan je jedna film tableta jednom dnevno. Preporučuje se pojedinačno titriranje doze svake aktivne supstance. U svakom slučaju, potrebno je sprovoditi titriranje pojedinačnih komponenti do sljedeće doze kako bi se smanjio rizik od hipotenzije i drugih neželjenih događaja.

Kada je klinički opravdano, kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan monoterapijom valsartanom ili hidrohlortiazidom može se razmotriti direktni prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju pod uslovom da je sprovedeno preporučeno titriranje doze pojedinačnih komponenti.

Nakon uvođenja terapije potrebno je procijeniti klinički odgovor na Co-Diovan, i ukoliko krvni pritisak ostane nekontrolisan, doza se može povećati povećanjem bilo koje komponente do najviše doze od 320 mg/25 mg lijeka Co-Diovan.

Antihipertenzivno dejstvo se značajno ostvaruje u periodu od 2 nedjelje.

Kod većine pacijenata, maksimalni efekti su zabilježeni u roku od 4 nedjelje.

Međutim, kod nekih pacijenata može biti potrebno 4-8 nedjelja liječenja. Ovo je potrebno uzeti u obzir tokom titracije doze.

Način primjene

Co-Diovan se može uzimati sa hranom ili bez nje, a treba ga uzeti sa vodom.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (brzina glomerularne filtracije (GFR ≥30 ml/min). Obzirom da sadrži hidrohlortiazid, primjena lijeka Co-Diovan kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min) i anurijom (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, bez holestaze, doza valsartana ne treba biti veća od 80 mg (vidjeti dio 4.4). Nije potrebno prilagođavanje doze hidrohlortiazida kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. S obzirom da sadrži valsartan, Co-Diovan je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ili sa bilijarnom cirozom i holestazom (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijski pacijenti

Primjena lijeka Co-Diovan se ne preporučuje kod djece ispod 18 godina jer nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene lijeka kod ove populacije.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu(e), druge sulfonamide ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
• Teško oštećenje funkcije jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
• Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), anurija.
• Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija, hiperkalcijemija i simptomatska hiperurikemija.
• Istovremena primjena lijeka Co-Diovan sa ljekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem bubrežne funkcije (GFR < 60 ml/min/1.73 m2) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).

Promjene serumskih elektrolita

Valsartan

Ne preporučuje se istovremena primjena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum, zamjenama za so koje sadrže kalijum ili drugih ljekova koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi (heparin, itd.). Preporučuje se adekvatno kontrolisanje serumskog kalijuma.

Hidrohlortiazid

Tokom liječenja tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid, zabilježena je hipokalijemija. Preporučuje se česta kontrola kalijuma u serumu.

Liječenje tiazidnim diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, povezano je sa hiponatrijemijom i hipohloremijskom alkalozom. Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može da izazove hipomagnezijemiju. Tiazidni diuretici smanjuju izlučivanje kalcijuma. To može dovesti do hiperkalcijemije.

Kao i kod bilo kog pacijenta koji je na terapiji diureticima, potrebno je periodično određivati elektrolite u serumu u odgovarajućim intervalima.

Pacijenti sa smanjenim vrijednostima natrijuma i/ili volumena

Kod pacijenata koji primaju tiazidne diuretike, uključujući hidrohlortiazid, potrebno je pratiti kliničke znakove neravnoteže tečnosti ili elektrolita.

Kod pacijenata sa teškim nedostatkom natrijuma i/ili smanjenim volumenom tečnosti, poput onih koji primaju visoke doze diuretika, u rijetkim slučajevima može nastati simptomatska hipotenzija poslije započinjanja terapije lijekom Co-Diovan. Nedostatak natrijuma i/ili volumena tečnosti treba korigovati prije nego što se počne liječenje lijekom Co-Diovan.

Pacijenti sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom ili drugim stanjima koja stimulišu renin-angiotenzin-aldosteron sistem

Kod pacijenata kod kojih bubrežna funkcija može zavisiti od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema (kao što su pacijenti sa teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom), terapija inhibitorima angiotenzin-konvertujućeg enzima može dovesti do oligurije i/ili progresivne azotemije i u rijetkim slučajevima akutne bubrežne insuficijencije i/ili smrti. Procjena pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili pacijenata koji su imali infarkt miokarda treba uvijek da uključi i procjenu funkcije bubrega. Upotreba valsartana sa hidrohlortiazidom kod pacijenata sa teškom hroničnom srčanom insuficijencijom nije ustanovljena.

Stoga, ne može biti isključeno da zbog inhibicije renin-angiotenzin-aldosteron sistema primjena lijeka Co-Diovan takođe može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije. Lijek Co-Diovan ne treba koristiti kod ovih pacijenta.

Stenoza bubrežne arterije

Co-Diovan ne treba koristiti za liječenje hipertenzije kod pacijenata sa unilateralnom ili bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije kod postojanja samo jednog bubrega, s obzirom da vrijednosti uree u krvi i kreatinina u serumu mogu porasti kod takvih pacijenata.

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom ne treba da se liječe lijekom Co-Diovan, jer njihov renin-angiotenzin sistem nije aktiviran.

Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i sa svim ostalim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez kod pacijenata koji boluju od aortne ili mitralne stenoze, ili od opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa bubrežnim poremećajem sa klirensom kreatinina ≥ 30 ml/min (vidjeti dio 4.2). Kada se Co-Diovan koristi kod pacijenata sa oštećenjem bubrega preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma, kreatinina i mokraćne kiseline u serumu.

Transplantacija bubrega

Trenutno nema iskustava o bezbjednosti primjene lijeka Co-Diovan kod pacijenata kod kojih je nedavno obavljena transplantacija bubrega.

Oštećenje jetre

Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre bez holestaze Co-Diovan treba primjenjivati oprezno (vidjeti djelove 4.2 i 5.2.). Tiazide treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, jer manje promjene u ravnoteži vode i elektrolita mogu dovesti do hepatične kome.

Angioedem u anamnezi

Kod pacijenata liječenih valsartanom prijavljen je angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koji uzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, ždrela, i/ili jezika; neki od ovih pacijenata su prethodno imali angioedem primjenom drugih ljekova, uključujući ACE inhibitore. Primjenu lijeka Co-Diovan treba odmah prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije angioedem, i lijek Co-Diovan se ne smije ponovo uzimati (vidjeti dio 4.8).

Sistemski lupus eritematozus

Za tiazidne diuretike, uključujući hidrohlortiazid, opisano je da pogoršavaju ili aktiviraju sistemski lupus eritematozus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmijene toleranciju na glukozu i povećaju koncentraciju holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili oralnih hipoglikemijskih ljekova.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma mokraćom i prouzrokovati povremena i blaga povećanja kalcijuma u serumu iako nijesu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcijuma. Značajna hiperkalcijemija može biti dokaz postojećeg hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije izvođenja testova za ispitivanje funkcije paratireoidne žlijezde.

Fotosenzitivnost

Zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnih reakcija sa tiazidnim diureticima (vidjeti dio 4.8). Ako se tokom liječenja jave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekidanje terapije. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom, potrebno je zaštititi izložena područja od sunca ili vještačkog UVA zračenja.

Trudnoća

Primjena antagonista angiotenzin II receptora (AIIRA-engl. Angiotensin II receptor antagonists) ne smije se započeti tokom trudnoće. Ukoliko se nastavak terapije AIIRA smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA treba odmah prekinuti i, ako je adekvatno, započeti alternativnu terapiju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).

Opšte

Potreban je oprez kod pacijenata koji su već bili preosjetljivi na druge antagoniste angiotenzin II receptora.

Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid su vjerovatnije kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Horoidalna efuzija, akutna miopija ili akutni glaukom zatvorenog ugla

Primjena hidrohlortiazida, koji spada u sulfonamide, je povezana sa idiosinkratskom reakcijom koja dovodi do horoidalne efuzije uz oštećenje vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutno nastalo smanjenje oštrine vida ili bol u očima i obično nastaju nekoliko sati do nekoliko nedjelja nakon uvođenja lijeka. Neliječen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarno liječenje je prekid terapije hidrohlortiazidom, što je prije moguće. Ukoliko intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško liječenje. Faktori rizika za pojavu akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti alergija na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije, i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zbog toga se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinacijom ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora tipa II (ARB) ili aliskirena (vidjeti djelove 4.5 i 5.1). Ukoliko se smatra da je terapija „dvostrukom blokadom“ neophodna, ona se mora sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i sa učestalim praćenjem renalne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabilježen je u dvije epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavjetovati o mogućim preventivnim mjerama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svijetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primjene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe vidjeti dio 4.8).

Akutna respiratorna toksičnost

Veoma rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) su prijavljeni nakon uzimanja hidrohlortiazida. Plućni edem se obično razvija u roku od nekoliko minuta do sati nakon uzimanja hidrohlortiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, groznicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, lijek Co-Diovan treba povući i primijeniti odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid ne treba davati pacijentima koji su prethodno imali ARDS nakon uzimanja hidrohlortiazida.

Interakcije povezane i sa valsartanom i sa hidrohlortiazidom

Ne preporučuje se istovremena primjena

Litijum

Opisivana su reverzibilna povećanja serumskih koncentracija i toksičnosti litijuma za vrijeme istovremene primjene litijuma sa ACE inhibitorima, blokatorima angiotenzinskih receptora tipa II ili tiazidima, uključujući hidrohlortiazid. Kako tiazidi smanjuju bubrežni klirens litijuma, pretpostavlja se da će se rizik od intoksikacije litijumom dodatno povećati sa lijekom Co-Diovan. Ako je kombinacija neophodna preporučuje se pažljivo kontrolisanje serumskih koncentracija litijuma.

Istovremena primjena koja zahteva oprez

Ostali antihipertenzivi

Co-Diovan može pojačati dejstvo drugih antihipertenzivnih ljekova (npr. gvanetidin, metildopa, vazodilatatori. ACE inhibitori, blokatori angiotenzin II receptora, beta blokatori, blokatori kalcijumovih kanala, direktni inhibitori renina ).

Presorni amini (npr. noradrenalin, adrenalin)

Moguć je smanjeni odgovor na presorne amine. Klinički značaj ovog efekta nije izvjestan i nije dovoljan da se isključi njihova primjena.

Nesteroidni anti-inflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3g/dan) i neselektivne NSAIL-e

NSAIL-i mogu smanjiti antihipertenzivno djelovanje i antagonista angiotenzina II i hidrohlortiazida kada se istovremeno primjenjuju. Osim toga, istovremena primjena lijeka Co-Diovan i NSAIL-a može povećati rizik od pogoršanja bubrežne funkcije i dovesti do porasta kalijuma u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidratacija pacijenta.

Interakcije povezane sa valsartanom

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) sa ARB, ACEI ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron usled kombinovane primjene ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena, povezana sa višom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena renalna funkcija (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju), u poređenju sa upotrebom jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Ne preporučuje se istovremena primjena

Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamjena za so koje sadrže kalijum i ostale supstance koje mogu povećati nivo kalijuma.

Ako se u kombinaciji s valsartanom propisuje lijek koji utiče na nivo kalijuma, savjetuje se praćenje koncentracije kalijuma u plazmi.

Transporteri

In vitro podaci ukazuju da je valsartan supstrat „uptake“ OATP1B1/OATP1B3 u jetri i jetrinog efluksnog MRP2 transportera. Klinički značaj ovih podataka je nepoznat. Komedikacija sa inhibitorima transportera (npr. rifampin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (npr. ritonavir) može povećati sistemsku izloženost valsartanu. Primjeniti odgovarajuće mjere pri otpočinjanju ili prekidanju istovremene primjene sa tim ljekovima.

Bez interakcije

Kod ispitivanja interakcija s valsartanom, nijesu uočene klinički značajne interakcije valsartana sa sljedećim ljekovima: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid. Digoksin i indometacin mogu ući u interakciju sa hidrohlortiazidnom komponentom lijeka Co-Diovan (vidjeti interakcije povezane sa hidrohlortiazidom).

Interakcije povezane sa hidrohlortiazidom

Istovremena primjena koja zahteva oprez

Ljekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu

Hipokalijemijski efekat hidrohlortiazida se može povećati istovremenom primjenom sa diureticima koji ne štede kalijum, kortikosteroidima, laksativima, ACTH, amfotericinom, karbenoksolonom, penicilinom G, salicilnom kiselinom i derivatima.

Ukoliko se ovi ljekovi propisuju sa kombinacijom hidrohlortiazid valsartan, preporučuje se praćenje nivoa kalijuma u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Ljekovi koji mogu izazvati „torsade de pointes“

Zbog rizika od hipokalijemije, hidrohlortiazid treba oprezno primjenjivati sa ljekovima koji mogu izazvati „torsade de pointes“, naročito antiaritmicima klase Ia i klase III i nekim antipsihoticima.

Ljekovi koji utiču na koncentraciju natrijuma u serumu

Hiponatrijemijski efekat diuretika može biti povećan istovremenom primjenom sa ljekovima kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici, itd. Savjetuje se oprez pri dugotrajnoj primjeni ovih ljekova.

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezijemija nastale usljed primjene tiazida se mogu pojaviti kao neželjena dejstva koja podstiču nastajanje srčanih aritmija izazvanih digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Kalcijumove soli i vitamin D

Primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa vitaminom D ili solima kalcijuma može da potencira povećanje serumskog kalcijuma. Istovremena primjena tiazidnih diuretika sa solima kalcijuma može izazvati hiperkalcijemiju kod pacijenata predisponiranih za hiperkalcijemiju (npr. hiperparatireoidizam, maligniteti ili vitaminom D posredovana stanja) povećanjem tubularne reapsorpcije kalcijuma.

Antidijabetici (oralni ljekovi i insulin)

Liječenje tiazidom može uticati na toleranciju glukoze. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika.

Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od laktatne acidoze izazvane mogućom funkcionalnom insuficijencijom bubrega povezanom sa hidrohlortiazidom.

Beta blokatori i diazoksid

Istovremena primjena tiazidnih diuretika, uključujući hidrohlortiazid, sa beta-blokatorima može povećati rizik od hiperglikemije. Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu pojačati hiperglikemijski učinak diazoksida.

Ljekovi koji se koriste za liječenje gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebno prilagođavanje doze urikozurika obzirom da hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona.

Istovremena primjena sa tiazidnim diureticima, uključujući i hidrohlortiazid, može povećati učestalost reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Antiholinergici i drugi ljekovi koji utiču na gastrointestinalni motilitet

Bioraspoloživost tiazidnih diuretika može se povećati antiholinergicima (npr. atropin, biperiden), vjerovatno zbog smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca. Nasuprot tome, očekuje se da prokinetski ljekovi kao što je cisaprid mogu smanjiti bioraspoloživost tiazidnih diuretika.

Amantadin

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu povećati rizik od neželjenih dejstava izazvanih amantadinom.

Jonoizmenjivačke smole

Apsorpcija tiazidnih diuretika, uključujući i hidrohlortiazid, je umanjena u prisustvu holestiramina ili holestipola. Ovo može dovesti do smanjenog terapijskog efekta tiazidnih diuretika. Međutim, promjena u doziranju hidrohlortiazida i smola tako da se hidrohlortiazid uzima najmanje 4 sata prije ili 4-6 sati nakon smola potencijalno bi umanjila interakciju.

Citotoksične supstance

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih ljekova (npr. ciklofosfamid, metotreksat) putem bubrega i pojačati njihove mijelosupresivne efekte.

Nedepolarizujući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin)

Tiazidi, uključujući i hidrohlortiazid, pojačavaju dejstvo mišićnih relaksanasa kao što su derivati kurare.

Ciklosporin

Istovremeno liječenje ciklosporinom može povećati rizik od hiperurikemije i komplikacija gihta.

Alkohol,barbiturati i narkotici:

Istovremena primjena tiazidnih diuretika sa supstancama koje takođe dovode do smanjenja krvnog pritiska (npr. ljekovi koji smanjuju simpatičku aktivnost centralnog nervnog sistema ili imaju direktno vazodilatatorno dejstvo) može da potencira nastanak ortostatske hipotenzije.

Metildopa

Postoje izolovani slučajevi pojave hemolitičke anemije pri istovremenoj primjeni hidrohlortiazida i metildope.

Kontrastna sredstva sa jodom

U slučaju dehidratacije izazvane diuretikom postoji povećan rizik od akutne bubrežne insuficijencije, posebno kod primjene visokih doza preparata sa jodom. Pacijente je potrebno rehidrirati prije primjene lijeka.

Trudnoća

Valsartan

Nema ubjedljivog epidemiološkog dokaza rizika teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog trimestra; međutim mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom da nema podataka iz kontrolisanih epidemioloških studija o riziku kod primjene AIIRA, sličan rizik može postojati i za ovu grupu ljekova. Ukoliko se nastavak terapije AIIRA smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alternativnu antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća utvrdi, liječenje AIIRA treba odmah prekinuti i, ako je prikladno, započeti alternativnu terapiju.

Poznato je da izloženost terapiji AIIRA tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnione, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (bubrežnu insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalemiju) (vidjeti dio 5.3).

Ako je od drugog trimestra trudnoće nadalje, došlo do izloženosti AIIRA, savjetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje.

Djecu čije su majke uzimale AIIRA treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije (vidjeti takođe djelove 4.3 i 4.4).

Hidrohlortiazid

Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra. Ispitivanja na životinjama nijesu dovoljna. Hidrohlortiazid prolazi placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma djelovanja hidrohlortiazida njegova primjena tokom drugog i trećeg trimestra može ugroziti feto-placentnu perfuziju i može izazvati fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Dojenje

Nijesu dostupne informacije o primjeni valsartana tokom dojenja. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko. Zato se primjena lijeka Co-Diovan tokom dojenja ne preporučuje. Tokom dojenja se savjetuje alternativno liječenje ljekovima sa bolje utvrđenim bezbjednosnim profilom tokom dojenja, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Co- Diovan na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama treba imati na umu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili umor.

Neželjene reakcije na lijek koje su zabilježene u kliničkim studijama i laboratorijskim ispitivanjima češće su se javljale kod valsartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom nego kod placeba, a individualna postmarketinška iskustva su navedena u tabeli ispod, razvrstana na osnovu klasifikacije organskih sistema. Neželjene reakcije na lijek za koje se zna da se javljaju kada se svaka komponenta lijeka primjenjuje pojedinačno, a nijesu zabilježene tokom kliničkih studija, mogu se pojaviti tokom terapije valsartanom/hidrohlortiazidom.

Neželjene reakcije na lijek

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti, najučestalije su navedene prve i to na sljedeći način:

Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije na lijek su rangirane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1. Učestalost neželjenih događaja sa valsartanom/hidrohlortiazidom

Dodatne informacije o individualnim komponetama

Neželjene reakcije prethodno prijavljene kod jedne od individualnih komponenata, mogu se javiti i kao neželjena reakcija lijeka Co-Diovan, iako nijesu zabilježene u kliničkim studijama ili u postmarketinškom periodu.

Tabela 2. Učestalost neželjenih reakcija sa valsartanom

Tabela 3. Učestalost neželjenih reakcija sa hidrohlortiazidom

Hidrohlortiazid je opsežno propisivan tokom mnogo godina, često u višim dozama od onih koje se daju lijekom Co-Diovan. Sljedeće neželjene reakcije su prijavljivane kod pacijenata na monoterapiji tiazidnim diureticima, uključujući hidrohlortiazid:

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primjećena je povezanost zavisna od kumulativne doze (takođe vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Simptomi

Predoziranje valsartanom može da rezultuje izrazitom hipotenzijom, koja može dovesti do snižavanja nivoa svijesti, cirkulatornog kolapsa i/ili šoka. Dodatno, sljedeći znaci i simptomi se mogu javiti zbog predoziranja hidrohlortiazidnom komponentom: mučnina, pospanost, hipovolemija i poremećaji elektrolita povezani sa srčanim artimijama i grčevima mišića.

Liječenje

Terapijske mjere zavise od vremena unošenja i tipa i ozbiljnosti simptoma, pri čemu je stabilizacija uslova cirkulacije od primarnog značaja.

Ako se pojavi hipotenzija, pacijent treba sa se postavi u ležeći položaj uz brzo davanje soli i tečnosti.

Valsartan se ne može eliminisati putem hemodijalize zbog svog snažnog vezivanja u plazmi, dok se klirens hidrohlortiazida može postići dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antagonisti receptora angiotenzina II (valsartan) i diuretici (hidrohlortiazid)

ATC kod: C09DA03

Valsartan/hidrohlortiazid

U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj sa pacijentima koji nijesu odgovarajuće kontrolisani sa 12,5 mg hidrohlortiazida, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom 80 mg + 12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (14.9/11.3 mmHg) u poređenju sa 12,5 mg hidrohlortiazida (5.2/2.9 mmHg) i 25 mg hidrohlortiazida (6.8/5.7 mmHg). Osim toga značajno veći procenat pacijenata je odgovorio (dijastolni krvni pritisak <90 mmHg ili sniženje za ≥10 mmHg) sa 80 mg + 12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (60%) u poređenju sa 1,5 mg hidrohlortiazida (25%) i 25 mg hidrohlortiazida (27%).

U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji sprovedenoj sa pacijentima koji nijesu odgovarajuće kontrolisani sa 80 mg valsartana, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom 80 mg + 12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (9.8/8.2 mmHg) u poređenju sa 80 mg valsartana (3.9/5.1 mmHg) i 160 mg valsartana (6.5/6.2 mmHg). Osim toga, značajno veći procenat pacijenata je odgovorio (dijastolni krvni pritisak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) sa 80 mg + 12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (51%) u poređenju sa 80 mg valsartana (36%) i 160 mg valsartana (37%).

U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, faktorijalno dizajniranoj kliničkoj studiji kojom su poređene različite kombinacije doza valsartana/hidrohlortiazida, u odnosu na pojedinačne komponente, uočena su značajno veća sniženja srednje vrijednosti sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska sa kombinacijom 80 mg + 12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (16.5/11.8 mmHg) u poređenju sa placebom (1.9/4.1 mmHg) i sa 12,5 mg hidrohlortiazida (7.3/7.2 mmHg) i 80 mg valsartana (8.8/8.6 mmHg). Osim toga, značajno veći procenat pacijenata je odgovorio (dijastolni krvni pritisak <90 mmHg ili sniženje ≥10 mmHg) sa 80 mg + 12,5 mg valsartana/hidrohlortiazida (64%) u poređenju sa placebom (29%) i hidrohlortiazidom (41%).

U kontrolisanim kliničkim studijama sa valsartanom i hidrohlortiazidom javljala su se sniženja serumskog kalijuma zavisno od doze. Sniženje serumskog kalijuma se javljalo češće kod pacijenata kojima je davano 25 mg hidrohlortiazida, nego kod onih kojima je davano 12,5 mg hidrohlortiazida. U kontrolisanim kliničkim studijama sa kombinacijom valsartan/hidrihlortiazid, dejstvo hidrohlortiazida na smanjenje nivoa serumskog kalijuma je umanjeno valsartanom koji djeluje tako što štedi kalijum.

Korisna dejstva valsartana u kombinaciji sa hidrohlortiazidom na kardiovaskularni mortalitet i morbiditet su trenutno nepoznata.

Epidemiološka ispitivanja su pokazala da dugotrajno liječenje hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta.

Valsartan

Valsartan je oralno aktivni i specifični antagonist receptora za angiotenzin II (Ang II). On djeluje selektivno na receptorski podtip AT1, koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povišene koncentracije Ang II u plazmi nakon blokade AT1 receptora valsartanom mogu stimulisati neblokirani AT2 receptor, koji je izgleda protivteža efektu receptora AT1. Valsartan ne ispoljava nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost na receptor AT1 i ima mnogo veći (oko 20 000 puta) afinitet za receptor AT1 nego za receptor AT2. Za valsartan nije poznato da se vezuje ili da blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale važne za kardiovaskularnu regulaciju.

Valsartan ne inhibira ACE, takođe poznat i kao kininaza II, koji konvertuje Ang I u Ang II i razgrađuje bradikinin. Budući da nema efekat na ACE, niti pojačava djelovanje bradikinina ni supstance P, antagonisti angiotenzina II vrlo vjerovatno ne mogu biti povezani sa kašljem. U kliničkim isptivanjima gdje je valsartan upoređivan sa ACE inhibitorom, incidenca suvog kašlja bila je značajno manja (p<0.05) kod pacijenata liječenih valsartanom nego kod onih liječenih ACE inhibitorom (2.6% prema 7.9% ). U kliničkom ispitivanju na pacijentima koji su imali suvi kašalj u anamnezi tokom terapije ACE inhibitorom, kašalj se javio kod 19.5% ispitanika koji su primali valsartan i 19.0% onih koji su primali tiazidni diuretik, u poređenju sa 68.5% pacijenata liječenih ACE inhibitorom (p<0.05).

Primjena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do snižavanja krvnog pritiska bez uticaja na frekvencu pulsa. Kod većine pacijenata, nakon primjene pojedinačne oralne doze, do nastanka antihipertenzivne aktivnosti dolazi u roku od 2 sata, a maksimalno smanjenje krvnog pritiska se postiže u roku od 4 do 6 sati.

Antihipertenzivni efekat traje preko 24 sata poslije davanja. Pri ponovljenom doziranju, maksimalno smanjenje krvnog pritiska, bilo kojom dozom, obično se postiže u roku od 2 do 4 nedjelje i održava se tokom dugotrajne terapije. Kombinacijom sa hidrohlortiazidom, postiže se značajno dodatno sniženje krvnog pritiska.

Pri naglom prekidu liječenja valsartanom nije bilo pojave povratne hipertenzije ni drugih klinički neželjenih događaja.

Kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i mikroalbuminurijom, valsartan je smanjio izlučivanje albumina urinom. Klinička studija MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) procjenjivala je smanjenje izlučivanja albumina urinom uzrokovano valsartanom (80-160 mg/jednom dnevno) u poređenju sa amlodipinom (5-10 mg/jednom dnevno) kod 332 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 (prosječna starost: 58 godina; 265 muškaraca) sa mikroalbuminurijom (valsartan: 58 µg/min; amlodipin: 55.4 µg/min), normalnim ili povišenim krvnim pritiskom i očuvanom funkcijom bubrega (kreatinin u krvi <120 µmol/l). U 24. nedjelji izlučivanje albumina mokraćom bilo je smanjeno (p<0.001) za 42% (-24.2 µg/min; 95% CI : -40.4 do -19.1) sa valsartanom i oko 3% (-1.7 mikrogram/min; 95% CI: -5.5 do 14.9) sa amlodipinom, uprkos sličnim stopama sniženja krvnog pritiska u obje grupe.

Klinička studija „Diovan Reduction of Proteinuria“ (DROP) dodatno je ispitivala efikasnost valsartana u smanjenju izlučivanja albumina urinom kod 391 pacijenta sa hipertenzijom (krvni pritisak = 150/88mmHg) sa dijabetes melitusom tipa 2, albuminurijom (srednja vrijednost = 102 µg/min; 20-700 µg/min) i očuvanom funkcijom bubrega (srednja vrijednost kreatinina u serumu = 80 µmol/l). Pacijenti su randomizovani da primaju jednu od tri doze valsartana (160.320 i 640 mg/jednom dnevno) i liječeni su 30 nedjelja. Cilj kliničkog ispitivanja bio je odrediti optimalnu dozu valsartana za smanjenje izlučivanja albumina urinom kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. U 30. nedjelji izlučivanje albumina urinom je značajno smanjeno za 36% od početne vrijednosti sa 160 mg valsartana (95% CI: 22 do 47%) i za 44% sa 320 mg valsartina (95% CI: 31 do 54%). Zaključeno je da 160-320 mg valsartana izaziva klinički značajna smanjenja izlučivanja albumina urinom kod hipertenzivnih pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2.

Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dva velika, randomizovana klinička ispitivanja (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) su ispitivala upotrebu ACE inhibitora u kombinaciji sa blokatorom receptora za angiotenzin II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata koji su u anamnezi imali kardiovaskularno ili cerebrovaskularno oboljenje ili dijabetes melitus tip 2 koji su praćeni vidljivim oštećenjem organa.

VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitus tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su pokazale da nema značajnog efekta na renalne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, dok je uočen povišeni rizik od hiperkalijemije, akutnih povreda bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. Uzevši u obzir njihove slične farmakodinamičke osobine, ovi rezultati su takođe relevantni za ostale ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

Stoga, ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora se ne smiju primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija koja je napravljena kako bi se ispitala korist dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata sa dijabetes melitus tipom 2 i hroničnom bubrežnom bolešću, kardiovaskularnom bolešću, ili objema. Studija je prekinuta ranije zbog povišenog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar, oba su bila učestalija u grupi na aliskirenu u odnosu na grupu na placebu, i neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su bili učestalije prijavljivani u grupi na aliskirenu u odnosu na grupu na placebu.

Hidrohlortiazid

Mjesto djelovanja tiazidnih diuretika je primarno u distalnim bubrežnim tubulima. Pokazano je da u bubrežnom korteksu postoji receptor visokog afiniteta za primarno mjesto za vezivanje za dejstvo tiazidnog diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnim tubulima. Način djelovanja tiazida je preko inhibicije Na+Cl– simportera, pretpostavlja se kompeticijom za mjesto vezivanja Cl– jona , čime se utiče na mehanizam reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno ekvivalentnim količinama, a indirektno, diuretskim djelovanjem koje smanjuje volumen plazme, sa posljedičnim povećanjima reninske aktivnosti u plazmi, povećanjem sekrecije aldosterona, povećanjem izlučivanja kalijuma putem urina i smanjenjem serumskog kalijuma. Uzimajući u obzir da je veza između renina i aldosterona posredovana angiotenzinom II, smanjenje kalijuma u serumu je manje izraženo kod zajedničke primjene sa valsartanom, nego kod monoterapije hidrohlortiazidom.

Nemelanomski karcinom kože:

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primjećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1 430 833, odnosno 172 462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim OR od 1.29 (95% CI: 1.23-1.35) za BCC i 3.98 (95% CI: 3.68-4.31) za SCC. Primjećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2.1 (95% CI: 1.7-2.6) sa povećanjem na OR 3.9 (3.0-4.9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25 000 mg) i na OR 7.7 (5.7-10.5) za najveću kumulativnu dozu (~100 000 mg) (takođe vidjeti dio 4.4).

Valsartan/hidrohlortiazid

Sistemska raspoloživost hidrohlortiazida se smanjuje za oko 30% kad se primjenjuje istovremeno sa valsartanom. Na kinetiku valsartana ne utiče značajno zajednička primjena sa hidrohlortiazidom. Ova zapažena interakcija nema uticaja na kombinovanu primjenu valsartana i hidrohlortiazida, pošto su kontrolisana klinička ispitivanja pokazala jasno antihipertenzivno djelovanje, veće od onog koje se dobije kad se lijek daje pojedinačno ili kod placeba.

Valsartan

Resorpcija

Nakon oralne primjene samo valsartana maksimalne koncentracije valsartana u plazmi postižu se u roku od 2 do 4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost za valsartan je 23%. Hrana smanjuje izloženost (mjereno pomoću PIK-a) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, mada su koncentracije valsartana u plazmi oko 8h nakon doziranja slične u grupi koja je uzimala hranu i grupi koja je bila našte. Međutim, navedeno smanjenje PIK-a nije praćeno klinički značajnim smanjenjem terapijskog efekta, pa se stoga valsartan može davati sa hranom ili bez nje.

Distribucija

Volumen distribucije u ravnotežnom stanju nakon intravenske primjene lijeka je oko 17 l što upućuje na to da se valsartan ne raspodjeljuje u većoj mjeri u tkiva. Valsartan se ekstenzivno vezuje za serumske proteine (94–97%), uglavnom serumski albumin.

Biotransformacija

Valsartan se ne transformiše u većoj mjeri, obzirom da se svega 20% doze može naći u obliku metabolita. U plazmi je nađen hidroksi-metabolit u niskoj koncentraciji (manje od 10% PIK valsartana). Taj metabolit nije farmakološki aktivan.

Eliminacija

Valsartan ispoljava multieksponencijalnu kinetiku raspadanja (t1/2 α < 1 sat i t1/2 β oko 9 sati). Valsartan se prvenstveno uklanja stolicom (oko 83% doze) i urinom (oko 13% doze), uglavnom kao nepromijenjen lijek. Nakon intravenske primjene, klirens valsartana iz plazme iznosi oko 2 1/h, dok je njegov bubrežni klirens 0.62 l/h (oko 30% ukupnog klirensa). Poluvrijeme elminacije valsartana je 6 sati.

Hidrohlortiazid

Apsorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida nakon oralne primjene je brza (tmax oko 2 h). Povećanje srednje vrijednosti PIK-a je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom rasponu.

Efekat koji hrana ima na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% nakon oralne primjene.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 l/kg.

Cirkulišući hidrohlortiazid se veže za serumske proteine (40-70%) uglavnom za serumski albumin. Hidrohlortiazid se takođe akumulira u eritrocitima približno 3 puta više od nivoa u plazmi.

Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše pretežno kao nepromijenjen lijek. Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa prosječnim poluvremenom eliminacije od 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promjene u kinetici hidrohlortiazida pri ponovnom uzimanju doze, a akumulacija je minimalna ako je doza jednom dnevno. Više od 95% apsorbovane doze se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežne tubule.

Posebne populacije

Starije osobe

Donekle više sistemsko izlaganje valsartanu je uočeno kod nekih starijih osoba nego kod mlađih osoba; međutim, nije dokazano da to ima ikakvog kliničkog značaja.

Ograničeni podaci sugerišu da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih i kod hipertenzivnih starijih osoba u poređenju sa mladim zdravim dobrovoljcima.

Oštećtećenje bubrega

Pri preporučenoj dozi lijeka Co-Diovan nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata kod kojih je brzina glomerularne filtracije (GFR) od 30 do 70 ml/min.

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR <30 ml/min) i pacijenata podvrgnutih dijalizi, nema raspoloživih podataka za lijek Co-Diovan. Valsartan se ekstenzivno vezuje za proteine plazme i ne uklanja se dijalizom, dok se klirens hidrohlortiazida postiže dijalizom.

Ako postoji oštećenje bubrega, srednja vrijednost maksimalnih koncentracija u plazmi i vrijednost PIK za hidrohlortiazid su povećane, a brzina urinarne ekskrecije je smanjena. Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, zapaženo je 3 puta veće povećanje PIK-a hidrohlortiazida. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega zabilježeno je povećanje PIK-a od 8 puta. Hidrohlortiazid je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.3)

Oštećenje jetre

U farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa blagim (n=6) do umjerenim (n=5) oštećenjem funkcije jetre, izloženost valsartanu se približno dvostruko povećala u poređenju sa zdravim dobrovoljcima (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Nema raspoloživih podataka o primjeni valsartana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Bolest jetre ne utiče značajno na farmakokinetiku hidrohlortiazida.

Potencijalna toksičnost kombinacije valsartana i hidrohlortiazida poslije oralne primjene je ispitivana na pacovima i marmozet majmunima u studijama koje su trajale do šest mjeseci. Nijesu se pojavili podaci koji bi isključili primjenu terapijskih doza kod čovjeka.

Pretpostavlja se da su promjene koje su se pojavile primjenom ove kombinacije u studijama hronične toksičnosti, najvjerovatnije posljedica dejstva valsartana. Ciljni organ toksikološkog ispitivanja je bio bubreg, a reakcija je bila jače izražena kod marmozet majmuna nego kod pacova. Ova kombinacija dovodi do oštećenja bubrega (nefropatija sa tubularnom bazofilijom, povećanje uree u plazmi, kreatinina u plazmi i serumskog kalijuma, povećanje volumena urina i elektrolita u urinu pri dozi od 30 mg/kg/d valsartana + 9 mg/kg/d hidrohlortiazida kod pacova i 10 + 3 mg/kg/d kod marmozet majmuna), najvjerovatnije mjenjajući bubrežnu hemodinamiku. Ove doze kod pacova su 0.9 i 3.5 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. Ove doze kod marmozet majmuna su 0.3 i 1.2 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m 2. (Proračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dan hidrohlortiazida kod pacijenta čija je tjelesna masa 60 kg).

Visoke doze kombinacije valsartana i hidrohlortiazida su dovele do smanjivanja parametara crvenih krvnih zrnaca (broj eritrocita, hemoglobin, hematokrit pri dozi od 100 + 31 mg/kg/d kod pacova i 30 + 9 mg/kg/d kod marmozeta). Ove doze kod pacova su 3.0 i 12 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. Te doze kod marmozet majmuna su 0.9 i 0.3 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. (Proračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dan hidrohlortiazida kod pacijenta čija je tjelesna masa 60 kg).

Kod marmozet majmuna primijećeno je oštećenje sluzokože želuca (pri dozi od 30 + 9 mg/kg/d). Kombinacija takođe dovodi do hiperplazije aferentnih arteriola u bubrezima pri dozi od 600 + 188 mg/kg/d kod pacova i pri dozi od 30 + 9 mg/kg/d kod marmozeta). Ove doze kod marmozet majmuna su 0.9 i 0.3 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. Ove doze kod pacova su 18 i 73 puta veće od najveće preporučene doze valsartana i hidrohlortiazida kod ljudi na osnovu mg/m2. (Proračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dan hidrohlortiazida kod pacijenata čija je tjelesna masa 60 kg).

Izgleda da su gore navedene promjene izazvane farmakološkim dejstvom visokih doza valsartana (blokada agiotenzin II indukovane inhibicije oslobađanja renina, uz stimulaciju ćelija da proizvode renin) i takođe se pojavljuju kod ACE inhibitora. Ovi rezultati nemaju značaj na upotrebu terapijskih doza valsartana kod čovjeka.

Kombinacija valsartan i hidrohlortiazid nije ispitana na mutagenost, hromozomske aberacije ili kancerogenost, pošto nema dokaza o inetrakciji između ove dvije supstance. Međutim, valsartan i hidrohlortiazid su pojedinačno testirani i nijesu pronađeni dokazi mutagenosti, hromozomskih aberacija i kancerogenosti.

Kod pacova, toksična doza valsartana (600 mg/kg/dnevno) za majke tokom posljednjih dana gestacije i tokom laktacije dovela je do smanjenja procenta preživljavanja, manjeg dobijanja na tjelesnoj masi i usporenog razvoja (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod potomstva (vidjeti dio 4.6). Ove doze kod pacova (600 mg/kg/dnevno) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene doze za ljude na osnovu mg/m2 (Proračun podrazumijeva oralnu dozu od 320 mg/dan valsartana u kombinaciji sa 25 mg/dan hidrohlortiazida kod pacijenta čija je tjelesna masa 60 kg). Slični nalazi su viđeni sa valsartan/hidrohlortiazid kod zečeva i pacova. U proučavanju embrio-fetalnog razvoja (dio II), pri primjeni kombinacije valsartan/hidrohlortiazid kod zečeva i pacova, nije bilo dokaza o teratogenosti, međutim zabilježena je fetotoksičnost udružena sa maternalnom toksičnošću.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna;

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;

Krospovidon;

Magnezijum stearat;

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza;

Makrogol 8000;

Talk;

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172);

Gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Titan dioksid (E171);

Nije primjenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu blister sa 14 film tableta i označenim danima u nedjelji za doziranje (kalendarsko pakovanje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Co-Diovan, film tablete, sadrži dvije aktivne supstance koje se nazivaju valsartan i hidrohlortiazid. Obje ove supstance pomažu u kontroli visokog krvnog pritiska (hipertenzije).

• Valsartan pripada klasi ljekova koji su poznati kao „antagonisti angiotenzin II receptora“ koji pomažu da se kontroliše visok krvni pritisak. Angiotenzin II je supstanca koja izaziva stezanje krvnih sudova u organizmu, dovodeći tako do povećanja Vašeg krvnog pritiska. Valsartan djeluje tako što blokira dejstvo angiotenzina II. Kao rezultat toga, krvni sudovi se opuštaju, a krvni pritisak se snižava.
• Hidrohlortiazid pripada grupi ljekova koji se zovu tiazidni diuretici (takođe poznate kao „tablete za izmokravanje“). Hidrohlortiazid povećava izlučivanje mokraće, što takođe dovodi do smanjenja krvnog pritiska.

Lijek Co Diovan se koristi u liječenju visokog krvnog pritiska koji se ne može na odgovarajući način kontrolisati samo jednim lijekom.

Visok krvni pritisak povećava radno opterećenje srca i arterija. Ako se ne liječi, može doći do oštećenja krvnih sudova mozga, srca i bubrega, što može da dovede do moždanog udara, oslabljenog rada srca (srčane slabosti) ili bubrega (bubrežne slabosti). Visok krvni pritisak povećava rizik od srčanog udara. Snižavanje krvnog pritiska na normalan nivo smanjuje rizik od razvoja ovih bolesti.

Lijek Co-Diovan ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na valsartan, hidrohlortiazid, derivate sulfonamida (supstance hemijski srodne hidrohlortiazidu) ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (vidjeti listu u dijelu 6) .
• Ako ste trudni više od tri mjeseca (takođe je bolje izbjegavati Co-Diovan u ranoj trudnoći- vidjeti poglavlje o trudnoći);
• ako imate tešku bolest jetre, oštećenje malih žučnih kanala u jetri (bilijarna ciroza) koje dovodi do nakupljanja žuči u jetri (holestaza)
• ako imate teško oboljenje bubrega;
• ako ne možete da mokrite, ako vaše tijelo ne može stvarati mokraću (anurija);
• ako ste na dijalizi;
• ako imate nizak nivo kalijuma ili natrijuma u krvi, ili ako imate previsok nivo kalcijuma u krvi uprkos liječenju;
• ako imate giht;
• ako imate šećernu bolest ili oštećenu funkciju bubrega i liječite se lijekom koji sadrži aliskiren koji snižava krvni pritisak.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite svom ljekaru i nemojte uzimati lijek Co-Diovan.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom:

• ako uzimate ljekove koji štede kalijum, suplemente za nadoknadu kalijuma, zamjene za so koja sadrži kalijum ili druge ljekove koji mogu da povećaju količinu kalijuma u krvi, kao što je heparin. Može biti potrebno da Vaš doktor redovno kontroliše količinu kalijuma u Vašoj krvi.
• ako imate nizak nivo kalijuma u krvi
• ako imate proliv ili teško povraćanje
• ako uzimate visoke doze diuretika („tablete za izmokravanje“)
• ako imate ozbiljno oboljenje srca
• ako patite od srčane slabosti ili ste doživjeli srčani udar. Pratite pažljivo uputstva Vašeg ljekara o početnim dozama. Vaš ljekar može provjeriti i funkciju Vaših bubrega
• ako imate suženje bubrežne arterije
• ako je kod Vas nedavno obavljena transplantacija bubrega
• ako patite od hiperaldosteronizma. Ovo je oboljenje kod koga Vaše nadbubrežne žlijezde proizvode previše hormona aldosterona. Ako se ovo odnosi na Vas, primjena lijeka Co-Diovan se ne preporučuje
• ako imate oboljenje jetre ili bubrega
• ako ste ikada imali oticanje jezika i lica uzrokovano alergijskom reakcijom zvanom angioedem prilikom uzimanja drugog lijeka (uključujući ACE inhibitore) recite to svom ljekaru. Ako se ovi simptomi jave dok uzimate lijek Co-Diovan, odmah prestanite sa uzimanjem lijeka Co-Diovan i nikada više ga nemojte uzimati. Pogledajte dio 4, „Moguća neželjena dejstva“
• ako imate groznicu, osip ili bol u zglobovima, što mogu da budu znaci sistemskog lupusa eritematozusa (SLE, to je tzv. autoimuno oboljenje)
• ako imate dijabetes (povišen šećer u krvi), giht, visoke vrijednosti holesterola ili triglicerida u krvi
• ako ste imali alergijsku reakciju prilikom upotrebe drugih ljekova za sniženje krvnog pritiska iz ove grupe (antagonisti angiotenzin II receptora) ili ako imate alergiju ili astmu
• ako Vam je oslabio vid ili imate bol u oku. Ovo mogu biti znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili povećanog pritiska u oku i mogu se javiti nakon nekoliko sati do nekoliko nedjelja od početka uzimanja lijeka Co-Diovan. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ukoliko se ne liječi. Ukoliko ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamide, kod Vas može postojati povećan rizik od razvoja takvog stanja.
• ukoliko koristite bilo koji od sljedećih ljekova u terapiji visokog krvnog pritiska:

º „ACE“ inhibitori (na primjer enalapril, lizinopril, ramipril), naročito ako imate probleme sa bubrezima koji su povezani sa šećernom bolesti

º aliskiren

• ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tokom liječenja. Liječenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vrijeme uzimanja lijeka Co-Diovan.
• ako ste imali probleme sa disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tečnost u plućima) nakon uzimanja hidrohlortiazida u prošlosti. Ako nakon uzimanja lijeka Co-Diovan razvijete ozbiljan nedostatak daha ili otežano disanje, odmah potražite medicinsku pomoć.

Vaš ljekar će redovno provjeravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i nivo elektrolita (npr. kalijuma) u Vašoj krvi.

Pogledajte takođe informacije u dijelu „Lijek Co-Diovan ne smijete uzimati“.

Lijek Co-Diovan može da dovede do povećane osjetljivosti kože na sunce.

Ne preporučuje se upotreba lijeka Co-Diovan kod djece i adolescenata ispod 18 godina.

Morate obavijestiti svog ljekara ako mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću). Co-Diovan se ne preporučuje tokom rane trudnoće, i ne smije se uzimati ako ste trudni više od tri mjeseca, s obzirom da može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se koristi u tom peoriodu (vidjeti poglavlje o trudnoći).

Ako se nešto od ovoga odnosi na Vas, recite svom ljekaru.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili biste mogli da uzimate neki drugi lijek.

Uzimanje lijeka Co-Diovan sa nekim drugim ljekovima može uticati na terapijski efekat. Možda će biti neophodno da promijenite dozu ili da preduzmete druge mjere opreza ili u nekim slučajevima da prekinete sa uzimanjem nekih od ovih ljekova. Ovo se posebno odnosi na sljedeće ljekove:

• litijum, lijek koji se koristi za liječenje nekih psihijatrijskih oboljenja
• ljekovi ili supstance koje mogu povećati količinu kalijuma u Vašoj krvi. U te ljekove spadaju

suplementi za nadoknadu kalijuma, zamjene za so koje sadrže kalijum, ljekovi koji štede kalijum i

heparin

• ljekovi koji mogu smanjiti količinu kalijuma u krvi kao što su: diuretici („tablete za

izmokravanje“), kortikosteroidi, laksativi, karbenoksolon, amfotericin ili penicilin G.

• neki antibiotici (iz grupe rifamicina), lijek koji se koristi protiv odbacivanja transplantanta

(ciklosporin) ili antiretrovirusni lijek koji se koristi za liječenje HIV/AIDS infekcije (ritonavir). Ovi

ljekovi mogu povećati efekat lijeka Co-Diovan.

• ljekovi koji mogu izazvati “torsades de pointes“ (nepravilan rad srca), kao što su antiaritmici

(ljekovi za liječenje srčanih problema) i neki antipsihotici (ljekovi za liječenje mentalnih

poremećaja).

• ljekovi koji mogu smanjiti količinu natrijuma u Vašoj krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici,

antiepileptici (ljekovi za liječenje epilepsije).

• ljekovi koji se koriste za liječenje gihta, kao što je alopurinol, probenecid, sulfinpirazon
• terapijski vitamin D i preparati za nadoknadu kalcijuma.
• ljekovi za liječenje šećerne bolesti (oralni preparati kao što su metformin ili insulin)
• drugi ljekovi koji se koriste za snižavanje krvnog pritiska uključujući metildopu, ACE inhibitori

(kao što su enalapril, lizinopril itd) ili aliskiren (vidjeti takođe informacije u djelovima „Lijek Co-

Diovan ne smijete uzimati“ i „Upozorenja i mjere opreza“).

• ljekovi koji povećavaju krvni pritisak, kao što su noradrenalin illi adrenalin
• digoksin ili drugi glikozidi digitalisa (ljekovi koji se koriste za liječenje srčanih problema)
• ljekovi koji mogu povisiti vrijednosti šećera u krvi, kao što je diazoksid ili beta blokatori
• citotoksični ljekovi (koji se koriste u liječenju kancera) kao što je metotreksat ili ciklosfosfamid.
• ljekovi protiv bolova kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), uključujući selektivne

inhibitore ciklooksigenaze-2 (Cox-2 inhibitore) i acetilsalicilnu kiselinu >3g

• ljekovi koji se koriste za opuštanje mišića kao što je tubokurarin
• antiholinergički ljekovi (ljekovi koji se koriste za liječenje različitih poremećaja kao što su grčevi u

stomaku, grč mokraćne bešike, astma, mučnina u toku vožnje, mišićni spazam, Parkinsonova bolest,

i kao pomoć anesteziji)

• amantadin (lijek koji se koristi u liječenju Parkinsonove bolesti i takođe se koristi za liječenje ili

prevenciju određenih bolesti izazvanih virusima).

• holestiramin i holestipol (ljekovi koji se koriste za liječenje visoke koncentracije masti u krvi)
• ciklosporin, lijek koji se koristi kod transplantacije da spriječi odbacivanje organa
• alkohol, sedativi i anestetici (ljekovi sa uspavljujućem djelovanjem ili ljekovi za ublažavanje bolova

na primjer tokom operacije)

• kontrasna sredstva koja sadrže jod (ljekovi koji se koriste za snimanje tokom pregleda)

Uzimanje lijeka Co-Diovan sa hranom ili pićem

Izbjegavajte alkohol dok se ne posavjetujete sa Vašim ljekarom. Alkohol može da izazove veći pad krvnog pritiska i/ili poveća rizik od pojave ošamućenosti ili nesvjestice.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Recite Vašem ljekaru ukoliko mislite da ste trudni (ili planirate trudnoću)

Vaš ljekar će Vam savjetovati da prestanete da uzimate Co-Diovan prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni i preporučiti da uzimate neki drugi lijek umjesto lijeka Co-Diovan. Co-Diovan se ne preporučuje u ranoj trudnoći, i ne smije se uzimati poslije trećeg mjeseca trudnoće, jer može ozbiljno naškoditi Vašoj bebi ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

• Recite svom ljekaru ukoliko dojite ili ćete početi da dojite.

Co-Diovan nije preporučljiv za majke koje doje, i Vaš ljekar može izabrati drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaše dijete novorođenče ili prevremeno rođeno.

Uticaj lijeka Co-Diovan na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Prije nego što krenete da upravljate motornim vozilom, koristite alate ili rukujete mašinama, ili se bavite drugim aktivnostima koji zahtijevaju koncentraciju, budite sigurni da znate kako lijek Co-Diovan djeluje na Vas. Kao i mnogi drugi ljekovi koji se koriste za liječenje povišenog krvnog pritiska, Co- Diovan može u rijetkim slučajevima da izazove ošamućenost i da utiče na sposobnost koncentracije.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Pacijenti koji imaju visok krvni pritisak često ne primjećuju nikakve znake ovog problema. Mnogi se osejćaju sasvim normalno. Utoliko je značajnije da redovno idete na kontrolne preglede čak i ako se osjećate dobro.

Vaš ljekar će Vam reći tačno koliko tableta lijeka Co-Diovan da uzmete.

U zavisnosti od toga kako reagujete na liječenje, Vaš ljekar može da Vam sugeriše višu ili nižu dozu.

• Preporučena doza je jedna tableta lijeka Co-Diovan dnevno
• Ne mijenjajte dozu niti prekidajte liječenje, a da se prethodno ne posavjetujete sa svojim ljekarom.
• Uzimajte lijek Co-Diovan svakog dana u isto vrijeme, najbolje ujutru.
• Co-Diovan može da se uzima sa ili bez hrane.
• Progutajte tabletu lijeka Co-Diovan sa čašom vode.

Ako ste uzeli više lijeka Co-Diovan nego što je trebalo

Ako osjetite tešku ošamućenost i/ili nesvjesticu, lezite i odmah se javite svom ljekaru.

Ako ste greškom uzeli previše tableta lijeka Co-Diovan, javite se svom ljekaru, farmaceutu, ili se javite u bolnicu.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Co-Diovan

Ako zaboravite da uzmete redovnu dozu ovog lijeka, uzmite je što je prije moguće. Međutim, ako je blizu vrijeme za uzimanje sljedeće doze, preskočite dozu koju ste zaboravili i uzmite narednu u uobičajeno vrijeme. Nemojte da udvostručujete dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako prestanete da uzimate lijek Co-Diovan

Prekidanje liječenja lijekom Co-Diovan može da izazove pogoršanje Vaše bolesti. Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka ukoliko Vas na to nije uputio Vaš ljekar.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Co-Diovan može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna i zahtijevaju trenutnu medicinsku pažnju:

• Odmah se obratite svom ljekaru ako osjetite simptome angioedema, kao što su:
• Otok lica, jezika ili ždrijela
• Teškoće pri gutanju
• Koprivnjača i otežano disanje
• Teško oboljenje kože koje uzrokuje osip, crvenilo kože, stvaranje plikova na usnama, u predjelu oka i u ustima, ljuštenje kože, povišenu tjelesnu temperaturu (toksična epidermalna nekroliza)
• Slabljenje vida ili bol u očima zbog visokog krvnog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u vaskularnom sloju oka (horoidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla)
• Povišena tjelesna temperatura, bol u grlu, češće infekcije (agranulocitoza)
• Ozbiljan nedostatak daha, povišena tjelesna temperatura, slabost i konfuzija (akutni respiratorni distres sindrom)

Ova neželjena dejstva su veoma rijetka ili im je učestalost pojave nepoznata.

Ako Vam se javi bilo koji od ovih simptoma, prestanite sa uzimanjem lijeka Co-Diovan i odmah se obratite ljekaru (vidjeti dio 2 „Upozorenja i mjere opreza“).

Druga neželjena dejstva uključuju:

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• kašalj
• snižen krvni pritisak
• ošamućenost
• dehidratacija (sa simptomima žeđi, suvoća usta i jezika, rijetko mokrenje, tamno prebojeni urin, suva koža)
• bol u mišićima
• umor
• osjećaj trnjenja ili peckanja
• zamagljen vid
• zvuci (npr. šištanje, zujanje) u ušima

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• vrtoglavica
• proliv
• bol u zglobovima

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje
• jako smanjeno mokrenje
• nizak nivo natrijuma u krvi (koji može uzrokovati mučninu, umor, zbunjenost, trzanje mišića i/ili konvulziju u težim slučajevima)
• nizak nivo kalijuma u krvi (ponekad sa mišićnom slabošću, mišićnim grčevima i abnormalnim srčanim ritmom)
• nizak nivo bijelih krvnih zrnaca u krvi (sa simptomima kao što su groznica, infekcije kože, bol u grlu ili čireva u ustima zbog infekcije, slabost)
• porast nivoa bilirubina u krvi (koji može, u težim slučajevima, da dovede do žute prebojenosti kože i očiju)
• porast nivoa azota iz uree i kreatinina u krvi (mogu da ukazuju na abnormalnu funkciju bubrega)
• porast nivoa mokraćne kiseline u krvi (koja može, u težim slučajevima da prouzrokuje giht)
• sinkopa (nesvjestica)

Sljedeća neželjena dejstva prijavljena sa pojedinačnom primjenom valsartana ili hidrohlortiazida:

Valsartan

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• osjećaj da Vam se vrti
• bol u trbuhu

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• plikovi na koži (znaci buloznog dermatitisa)
• osip po koži sa ili bez svraba zajedno sa nekim od sljedećih znakova i simptoma: groznica, bol u zglobovima, bol u mišićima, otok limfnih žlijezda i/ili simptomi slični gripu
• osip, purpurno crvene tačkice, groznica, svrab (simptomi zapaljenja krvnih sudova)
• nizak nivo krvnih pločica (ponekad sa neobičnim krvarenjem ili modricama)
• visok nivo kalijuma u krvi (ponekad sa mišićnim spazmima, abnormalnim srčanim ritmom)
• alergijske reakcije (sa simptomima kao što su osip, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica)
• oticanje uglavnom lica i grla; osip; svrab
• porast vrijednosti jetrinih enzima
• snižavanje nivoa hemoglobina i procentualno smanjenje crvenih krvnih zrnaca u krvi (oba mogu u težim slučajevima da aktiviraju anemiju)
• bubrežna slabost
• nizak nivo natrijuma u krvi (koji može da izazove umor, smetenost, trzanje mišića i/ili grčeve u težim slučajevima)

Hidrohlortiazid

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak nivo kalijuma u krvi
• povećanje nivoa lipida u krvi

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak nivo natrijuma u krvi
• nizak nivo magnezijuma u krvi
• visok nivo mokraćne kiseline u krvi
• osip koji svrbi i drugi tipovi osipa
• smanjen apetit
• blaga mučnina i povraćanje
• vrtoglavica, nesvjestica pri uspravnom položaju
• nemogućnost postizanja ili održavanja erekcije

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• oticanje i stvaranje plikova po koži (zbog povećane osjetljivosti na sunce)
• visok nivo kalcijuma u krvi
• visok nivo šećera u krvi
• šećer u mokraći
• pogoršanje dijabetičnog metaboličkog statusa
• zatvor, proliv, nelagodnost u želucu ili crijevima, poremećaj funkcije jetre koji može manifestovati zajedno sa žutom prebojenošću kože i očiju
• nepravilan srčani ritam
• glavobolja
• poremećaj sna
• tužno raspoloženje (depresija)
• nizak nivo krvnih pločica (ponekad sa krvarenjem ili modricama ispod kože)
• vrtoglavica
• osjećaj trnjenja ili peckanja
• poremećaji vida

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• zapaljenje krvnih sudova sa simptomima kao što su osip, purpurno-crvene tačkice, groznica (vaskulitis)
• osip, svrab, koprivnjača, plikovi, otežano disanje ili gutanje, vrtoglavica (hipersenzitivne reakcije)
• osip na licu, bolovi u zglobovima, mišićni poremećaj, groznica (eritematozni lupus)
• jak bol u gornjem dijelu trbuha (pankreatitis)
• otežano disanje sa groznicom, kašalj, šištanje, gubitak daha (poremećaj disajnih puteva koji uključuje pneumonitis i edem pluća)
• bljedilo kože, umor, gubitak daha, taman urin (hemolitička anemija)
• groznica, bol u grlu sa čirevima u ustima koji su izazvani infekcijama (leukopenija)
• zbunjenost, umor, trzanje mišića i grčevi, ubrzano disanje (hipohloremična alkaloza)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• slabost, modrice i česte infekcije (aplastična anemija)
• izraženo smanjenje mokrenja (mogući znaci poremećaja bubrega ili bubrežne slabosti)
• osip, crvenilo kože, stvaranje plikova po usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, groznica (mogući znaci multiformnog eritema)
• grčevi u mišićima
• groznica (povišena temperatura)
• slabost (astenija)
• rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože)

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti lijek ako je pakovanje oštećeno ili pokazuje znakove neovlašćenog otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Co-Diovan

• Aktivne supstance su valsartan i hidrohlortiazid.

Jedna film tableta sadrži 80 mg valsartana i 12,5 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; silicijum dioksid, koloidni, bezvodni; krospovidon i magnezijum stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza; makrogol 8000; talk; gvožđe oksid, crveni (E172); gvožđe oksid žuti (E172) i titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Co-Diovan i sadržaj pakovanja

Ovalne, nedjeljive, blago bikonveksne, svijetlonarandžaste film tablete; na jednoj strani imaju utistnutu oznaku “HGH“, a na drugoj “CG“.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Alu blister sa 14 film tableta i označenim danima u nedjelji za doziranje (kalendarsko pakovanje).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Novartis Farma SpA,

Via Provinciale Schito 131, 80058 Torre Annunziata, Italija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/170 - 4175 od 16.01.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Januar, 2025. godine