TRAZIMERA 420mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lijek Trazimera je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke:

• kao monoterapija u liječenju pacijenata koji su primili najmanje dva ciklusa hemoterapije za metastatsku bolest. Prethodna hemoterapija morala je da uključuje najmanje antraciklin i taksan, osim kod pacijenata koji nijesu podobni za liječenje tom terapijom. Indikovan je kod pacijenata sa pozitivnim hormonskim receptorima kod kojih hormonska terapija nije uspjela, osim ako pacijenti nijesu podobni za liječenje navedenom terapijom.
• u kombinaciji sa paklitakselom za liječenje pacijenata koji prethodno nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest i onih koji nijesu podobni za liječenje antraciklinom;
• u kombinaciji sa docetakselom za liječenje pacijenata koji prethodno nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest;
• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za liječenje postmenopauzalnih pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na hormonske receptore, koje nijesu prethodno liječene trastuzumabom.

Rani karcinom dojke

Lijek Trazimera je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim ranim karcinomom dojke:

• nakon operacije, hemoterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ako je to primjenljivo) (vidjeti dio 5.1);
• nakon adjuvantne hemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom;
• u kombinaciji sa adjuvantnom hemoterapijom koja uključuje docetaksel i karboplatin;
• u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemoterapijom nakon koje slijedi adjuvantna terapija lijekom Trazimera za lokalno uznapredovalu (uključujući upalnu) bolest ili tumore prečnika > 2 cm (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Lijek Trazimera treba davati samo pacijentima sa metastatskim ili ranim karcinomom dojke, čiji tumori pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili gensku amplifikaciju HER2, što je potvrđeno preciznim i potvrđenim testom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Metastatski karcinom želuca

Lijek Trazimera je u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja, koji prethodno nijesu primali terapiju protiv karcinoma za metastatsku bolest.

Lijek Trazimera treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca, čiji tumori pokazuju povećanu ekspresiju HER2, što je određeno rezultatom IHC2+ i potvrđeno rezultatom SISH ili FISH, ili rezultatom IHC3+. Treba koristiti precizne i potvrđene metode testiranja (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Testiranje ekspresije HER2 je obavezno prije početka liječenja (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). Liječenje lijekom Trazimera smije da započne samo ljekar sa iskustvom u primjeni citotoksične hemoterapije (vidjeti dio 4.4), a lijek smije da primijeni samo zdravstveni radnik.

Lijek Trazimera u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za supkutanu primjenu i smije da se primijeni samo intravenskom infuzijom.

Da bi se spriječile greške pri medikaciji, važno je provjeriti naljepnice na bočicama da biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Trazimera (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Doziranje

Metastatski karcinom dojke

Tronedjeljni ciklus

Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u tronedjeljnim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3 nedjelje nakon udarne doze.

Nedjeljni ciklus

Preporučena početna udarna doza iznosi 4 mg/kg tjelesne mase. Preporučena nedjeljna doza održavanja iznosi 2 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje nedjelju dana nakon udarne doze.

Primjena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel primjenjivan je dan nakon prve doze trastuzumaba (za dozu vidjeti sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel ili docetaksel) i neposredno nakon sljedećih doza trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu dozu trastuzumaba dobro podnio.

Primjena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol primjenjivani su od 1. dana. Nije bilo ograničenja u vezi sa relativnim vremenom primjene trastuzumaba i anastrozola (za dozu vidjeti sažetak karakteristika lijeka za anastrozol ili ostale inhibitore aromataze).

Rani karcinom dojke

Tronedjeljni ciklus ili nedjeljni ciklus

U tronedjeljnim ciklusima preporučena početna udarna doza lijeka Trazimera iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja lijeka Trazimera koja se primjenjuje u tronedjeljnim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3 nedjelje nakon udarne doze.

U nedjeljnim ciklusima (početna udarna doza od 4 mg/kg nakon koje slijedi doza od 2 mg/kg svake nedjelje) istovremeno sa paklitakselom nakon hemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Vidjeti dio 5.1 za doziranje u kombinaciji sa hemoterapijom.

Metastatski karcinom želuca

Tronedjeljni ciklus

Preporučena početna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u tronedjeljnim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje da se primjenjuje 3 nedjelje nakon udarne doze.

Karcinom dojke i karcinom želuca

Trajanje liječenja

Pacijente sa metastatskim karcinomom dojke ili metastatskim karcinomom želuca treba liječiti lijekom Trazimera do progresije bolesti. Pacijente sa ranim karcinomom dojke treba liječiti lijekom Trazimera godinu dana ili do povratka bolesti, šta god da nastupi ranije; ne preporučuje se produžavanje liječenja ranog karcinoma dojke duže od jedne godine (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje doze

Doza trastuzumaba nije smanjivana tokom kliničkih ispitivanja. Liječenje može da se nastavi tokom perioda reverzibilne, hemoterapijom izazvane mijelosupresije, ali je potrebno pažljivo nadgledati pacijente tokom tog perioda kako bi se zapazile komplikacije neutropenije. Za informacije o

smanjenju ili odlaganju doze paklitaksela, docetaksela ili inhibitora aromataze pogledajte sažetke karakteristika tih ljekova.

Ako procenat ejekcione frakcije lijeve komore (eng. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥10 bodova od početne vrijednosti I na manje od 50%, potrebno je da se prekine terapija i ponovi procjena LVEF-a u periodu od oko 3 nedjelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna insuficijencija srca (engl. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida liječenja lijekom Trazimera, osim u slučaju kada koristi za konkretnog pacijenta nadmašuju rizike. Svi takvi pacijenti treba da se upute na kardiološki pregled i prate.

Propuštene doze

Ako je pacijent propustio dozu lijeka Trazimera za nedjelju dana ili manje, onda je neophodno što prije primijeniti uobičajenu dozu održavanja (nedjeljni ciklus: 2 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 6 mg/kg). Pacijent ne smije da čeka sljedeći planirani ciklus. Sljedeću dozu održavanja treba primijeniti 7 dana nakon toga, ako pacijent prima terapiju prema nedjeljnom ciklusu, ili 21 dan nakon toga, ako pacijent prima terapiju prema tronedjeljnom ciklusu.

Ako je pacijent propustio da primi dozu lijeka Trazimera za više od nedjelju dana, potrebno je da se što je prije moguće ponovi udarna doza lijeka Trazimera u infuziji u trajanju od približno 90 minuta (nedjeljni ciklus: 4 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 8 mg/kg). Sljedeća doza održavanja lijeka Trazimera (nedjeljni ciklus: 2 mg/kg; tronedjeljni ciklus: 6 mg/kg) treba da se primijeni 7 dana nakon toga, ako pacijent prima terapiju prema nedjeljnom ciklusu, ili 21 dan nakon toga, ako pacijent prima terapiju prema tronedjeljnom ciklusu.

Posebne populacije

Posebna farmakokinetička ispitivanja nijesu sprovedena kod starijih osoba niti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Analizom populacijske farmakokinetike nije dokazano da uzrast i oštećenje funkcije bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Trazimera kod pedijatrijske populacije.

Način primjene

Lijek Trazimera je namijenjen za intravensku primjenu. Udarna doza treba da se primijeni u intravenskoj infuziji u trajanju od 90 minuta. Ne smije se primjenjivati kao intravenska injekcija ili bolus. Intravensku infuziju lijeka Trazimera treba da daje stručni zdravstveni radnik obučen za liječenje anafilaksije, a osim toga, oprema za hitne slučajeve treba da je na raspolaganju. Pacijenti treba da se nadgledaju najmanje šest sati nakon početka prve infuzije i dva sata nakon početka svake sljedeće infuzije kako bi se uočili simptomi poput groznice i drhtavice ili drugi simptomi u vezi sa primanjem infuzije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Prekid ili usporavanje infuzije može da pomogne pri kontroli takvih simptoma. Infuzija može da se nastavi nakon povlačenja simptoma.

Ako je pacijent dobro podnio početnu udarnu dozu, sljedeće doze mogu da se primjenjuju u infuziji u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije lijeka Trazimera prije primjene, vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija od uznapredovale maligne bolesti ili potreba za dodatnom terapijom kiseonikom.

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je da se jasno evidentira registrovani naziv i broj serije primijenjenog lijeka.

Testiranje ekspresije HER2 mora da se sprovede u specijalizovanoj laboratoriji u kojoj može da se osigura odgovarajuća provjera valjanosti postupaka testiranja (vidjeti dio 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o ponovnom liječenju pacijenata koji su prethodno adjuvantno liječeni trastuzumabom.

Disfunkcija srca

Opšta razmatranja

Kod pacijenata liječenih lijekom Trazimera postoji povećan rizik od razvoja kongestivne insuficijencije srca (CHF) (klase II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske disfunkcije srca. Ti događaji su primijećeni kod pacijenata koji su primali monoterapiju trastuzumabom ili trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, naročito nakon hemoterapije koja je sadržala antraciklin (doksorubicin ili epirubicin). Oni mogu biti umjereni do teški i u nekim slučajevima su bili povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri liječenju pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od srčanih bolesti, npr. hipertenzija, dokumentovana bolest koronarnih arterija, CHF, LVEF < 55%, stariji uzrast.

Svi kandidati za liječenje lijekom Trazimera, naročito oni koji su prethodno liječeni antraciklinom i ciklofosfamidom (AC protokol), prije početka liječenja moraju obaviti osnovni kardiološki pregled, koji uključuje uzimanje anamneze, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili snimanje višekanalnom radionuklidnom angiografijom (MUGA) ili snimanje magnetnom rezonancom. Praćenjem je moguće uočiti pacijente kod kojih se razvila disfunkcija srca. Kardiološke preglede identične onima koji su obavljeni u sklopu početne procjene treba ponavljati na svaka 3 mjeseca tokom liječenja i na svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Trazimera. Potrebna je pažljiva procjena rizika i koristi liječenja prije donošenja odluke o liječenju lijekom Trazimera.

Trastuzumab može da bude prisutan u cirkulaciji do 7 mjeseci nakon završetka liječenja, prema farmakokinetičkoj analizi populacije svih dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2). Pacijenti koji nakon završetka liječenja trastuzumabom počnu da uzimaju antraciklin izloženi su povećanom riziku od disfunkcije srca. Ako je to moguće, ljekari treba da izbjegavaju primjenu antraciklinske terapije do 7 mjeseci nakon završetka primjene trastuzumaba. Ako se ipak primijene antraciklini, potrebno je pažljivo pratiti srčanu funkciju pacijenta.

Potrebno je razmotriti formalnu kardiološku procjenu kod pacijenata kod kojih nakon početnog skrininga postoji sumnja na kardiovaskularnu bolest. Kod svih pacijenata treba da se prati funkcija srca tokom liječenja (npr. na svakih 12 nedjelja). Praćenjem je moguće uočiti pacijente kod kojih se razvila disfunkcija srca. Pacijentima kod kojih se javi asimptomatska disfunkcija srca mogli bi da koriste češći pregledi (npr. na svakih 6 - 8 nedjelja). Ako se kod pacijenta javi kontinuirano smanjenje funkcije lijeve komore, ali koje ostaje asimptomatsko, ljekar treba da razmotri prekid terapije trastuzumabom ako nije zapažena nikakva klinička korist.

Bezbjednost kontinuirane ili ponovne primjene trastuzumaba kod pacijenata kod kojih se razvila disfunkcija srca nije prospektivno ispitana. Ako LVEF padne za ≥ 10 bodova od početne vrijednosti I na manje od 50%, potrebno je da se prekine terapija i ponovi procjena LVEF-a u periodu od oko 3 nedjelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna insuficijencija srca, potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida liječenja trastuzumabom, osim u slučaju kada koristi za konkretnog pacijenta nadmašuju rizike. Svi takvi pacijenti treba da se upute na kardiološki pregled i prate.

Ako se tokom liječenja lijekom Trazimera razvije simptomatska insuficijencija srca, potrebno je primijeniti standardne ljekove koji se propisuju za CHF. Kod većine pacijenata kod kojih se razvio CHF ili asimptomatska disfunkcija srca tokom pivotalnih kliničkih ispitivanja, stanje se poboljšalo nakon standardnog liječenja CHF-a primjenom inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) i beta-blokatora. Većina pacijenata sa simptomima srčane bolesti i dokazanom kliničkom koristi od liječenja trastuzumabom nastavila je liječenje bez dodatnih kliničkih srčanih događaja.

Metastatski karcinom dojke

Lijek Trazimera i antraciklini ne smiju da se primjenjuju istovremeno u kombinaciji pri liječenju metastatskog karcinoma dojke.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno primali antracikline takođe je povećan rizik od disfunkcije srca pri liječenju lijekom Trazimera, iako je on manji od rizika pri istovremenoj primjeni lijeka Trazimera i antraciklina.

Rani karcinom dojke

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, kardiološke preglede identične onima koji su obavljeni u sklopu početne procjene treba ponavljati na svaka 3 mjeseca tokom liječenja i na svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Trazimera. Kod pacijenata koji primaju hemoterapiju koja sadrži antraciklin preporučuje se dalje praćenje jednom godišnje do 5 godina od posljednje primjene lijeka Trazimera ili duže, ako je uočeno kontinuirano smanjenje LVEF-a.

Pacijenti koji su imali infarkt miokarda (IM) u anamnezi, anginu pektoris koju treba liječiti, raniju ili postojeću kongestivnu insuficijenciju srca (NYHA klase II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koju treba liječiti, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim liječenjem je adekvatna) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja adjuvantnog i neoadjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke trastuzumabom, pa se liječenje ne može preporučiti kod tih pacijenata.

Adjuvantno liječenje

Lijek Trazimera i antraciklini ne smiju da se primjenjuju istovremeno u kombinaciji pri adjuvantnom liječenju.

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke zabilježeno je povećanje incidence simptomatskih i asimptomatskih srčanih događaja pri primjeni trastuzumaba nakon hemoterapije antraciklinom, u odnosu na njegovu primjenu nakon neantraciklinskog režima sa docetakselom i karboplatinom, pri čemu je rast incidence bio izraženiji kada se trastuzumab primjenjivao istovremeno sa taksanima, nego kada se primjenjivao nakon terapije taksanima. Bez obzira na režim primjene, većina simptomatskih srčanih događaja zabilježena je u prvih 18 mjeseci. U jednom od 3 sprovedena pivotalna ispitivanja sa raspoloživom medijanom vremena praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), zapažen je kontinuirani porast kumulativne stope simptomatskih srčanih događaja ili LVEF događaja kod pacijenata koji su primali trastuzumab sa taksanom nakon antraciklinske terapije – do 2,37% u odnosu na oko 1% u dvije uporedne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid, uz nastavak liječenja taksanima, kao i kombinacija taksana, karboplatina i trastuzumaba).

Faktori rizika za srčani događaj utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog liječenja obuhvatali su stariji uzrast (> 50 godina), nizak LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon početka liječenja paklitakselom, pad LVEF-a za 10 - 15 bodova, kao i prethodnu ili istovremenu primjenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su trastuzumab primali nakon završetka adjuvantne hemoterapije, rizik od disfunkcije srca povezivao se sa većom kumulativnom dozom antraciklina koja je primijenjena prije početka liječenja trastuzumabom, i indeksom tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) >25 kg/m2.

Neoadjuvantno-adjuvantno liječenje

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke koji su podobni za neoadjuvantno-adjuvantno liječenje, lijek Trazimera smije da se daje istovremeno sa antraciklinima samo kod pacijenata koji prije nijesu primali hemoterapiju i samo uz protokole sa niskim dozama antraciklina, tj. onih sa maksimalnom kumulativnom dozom doksorubicina od 180 mg/m2 ili epirubicina od 360 mg/m2.

Ako su pacijenti u okviru neoadjuvantnog liječenja istovremeno primali antracikline u niskim dozama i lijek Trazimera, oni nakon operacije ne smiju da primaju nikakvu drugu citotoksičnu hemoterapiju. U drugim situacijama, odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemoterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo sa istovremenom primjenom trastuzumaba i protokola sa niskim dozama antraciklina trenutno je ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i BO22227).

U pivotalnom ispitivanju MO16432, trastuzumab se primjenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja je obuhvatala tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).

Incidenca simptomatske disfunkcije srca u grupi koja je primala trastuzumab iznosila je 1,7%.

U pivotalnom ispitivanju BO22227, trastuzumab se primjenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza 300 mg/m2); nakon medijane praćenja od više od 70 mjeseci, incidenca insuficijencije srca/kongestivne insuficijencije srca iznosila je 0,3% u grupi koja je intravenski primala trastuzumab.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.

Infuzijske reakcije i preosjetljivost

Zabilježene su ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom trastuzumaba, uključujući dispneju, hipotenziju, šištanje, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksiju, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidjeti dio 4.8). Premedikacija se može koristiti kako bi se smanjio rizik od pojave reakcija na primjenu lijeka. Većina tih neželjenih dejstava javlja se u roku od 2,5 sata od početka prve infuzije. U slučaju pojave infuzijske reakcije, infuziju je potrebno prekinuti ili usporiti, a pacijenta treba nadzirati sve do povlačenja svih zapaženih simptoma (vidjeti dio 4.2). Ovi simptomi mogu da se liječe analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata dolazi do povlačenja simptoma, nakon čega se nastavilo sa daljim infuzijama trastuzumaba. Ozbiljne reakcije su uspješno liječene suportivnom terapijom, na primjer, kiseonikom, beta-agonistima i kortikosteroidima. U rijetkim slučajevima su ove reakcije bile povezane sa kliničkim tokom koji je izazvao smrtni ishod. Pacijenti sa dispnejom u stanju mirovanja usljed komplikacija od uznapredovale maligne bolesti i komorbiditeta mogu imati povećan rizik od infuzijskih reakcija sa smrtnim ishodom. Dakle, ti pacijenti se ne smiju liječiti trastuzumabom (vidjeti dio 4.3).

Zabilježeni su i slučajevi početnog poboljšanja praćenog kliničkim pogoršanjem i odloženim reakcijama sa brzim kliničkim pogoršanjem nakon početnog poboljšanja. Smrtni ishod nastupio je u periodu od nekoliko sati do jedne nedjelje nakon infuzije. U vrlo rijetkim slučajevima, infuzijski i plućni simptomi pojavili su se kod pacijenata nakon više od 6 sati od početka infuzije trastuzumaba. Pacijente je potrebno upozoriti na mogućnost kasne pojave simptoma i uputiti ih da se obrate ljekaru ako se ti simptomi pojave.

Plućni događaji

Teški plućni događaji pri primjeni trastuzumaba su prijavljeni u periodu nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Ti događaji su ponekad imali smrtni ishod. Osim toga, prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, uključujući plućne infiltrate, sindroma akutnog respiratornog distresa, upale pluća, pneumonitisa, pleuralnog izliva, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne insuficijencije. Faktori rizika povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju drugim antineoplastičnim ljekovima, koji se povezuju sa intersticijalnom bolešću pluća, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i terapija zračenjem. Ti događaji se mogu javiti u sklopu infuzijskih reakcija ili naknadno. Pacijenti sa dispnejom u stanju mirovanja usljed komplikacija od uznapredovale maligne bolesti i komorbiditeta mogu imati povećan rizik od plućnih događaja. Dakle, ti pacijenti se ne smiju liječiti trastuzumabom (vidjeti dio 4.3). Potreban je oprez u slučaju pneumonitisa, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Nijesu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim ljekovima. Nijesu primijećene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i istovremeno primijenjenih ljekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.

Dejstvo trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke ukazali su na to da prisustvo trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg, odnosno 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg na svake 3 nedjelje, odnosno 2 mg/kg jednom nedjeljno) nije promijenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil-paklitakselu, POH i doksorubicinolu, DOL). Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Nije bila jasna bioaktivnost metabolita D7D, niti klinički značaj povećanih koncentracija tog metabolita.

Podaci iz ispitivanja JP16003, ispitivanja trastuzumaba (intravenska udarna doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg jednom nedjeljno) i docetaksela (60 mg/m2 intravenski) kod jedne grupe žena japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, ukazali su na to da istovremena primjena trastuzumaba ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela. Ispitivanje JP19959 bilo je podispitivanje ispitivanja BO18255 (ToGA) koje je sprovedeno kod muškaraca i žena japanskog porijekla sa uznapredovalim karcinomom želuca, u kojem se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina primijenjenih u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega. Rezultati ovog podispitivanja ukazali su na to da istovremena primjena cisplatina ili istovremena primjena cisplatina i trastuzumaba ne utiče na izloženost bioaktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a poluvrijeme eliminacije produženo kod istovremene primjene sa trastuzumabom. Podaci su takođe ukazali na to da na farmakokinetiku cisplatina ne utiče istovremena primjena kapecitabina ili istovremena primjena kapecitabina i trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 kodd pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2-pozitivnim karcinomom ukazali su na to da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku karboplatina.

Dejstvo antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Upoređivanjem simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon monoterapije trastuzumabom (udarna doza od 4 mg/kg intravenski/2 mg/kg intravenski jednom nedjeljno) i zapaženih koncentracija u serumu žena japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (ispitivanje JP16003), nijesu pronađeni dokazi farmakokinetičkog dejstva istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Upoređivanjem farmakokinetičkih rezultata iz dva ispitivanja faze II (BO15935 i M77004), jednog ispitivanja faze III (H0648g) u kojem su pacijenti istovremeno liječeni trastuzumabom i paklitakselom, kao i dva ispitivanja faze II u kojima je trastuzumab primjenjivan u monoterapiji (W016229 i MO16982) kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju unutar svakog ispitivanja i između svih ispitivanja, ali nije utvrđeno jasno dejstvo istovremene primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Upoređivanje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke bile istovremeno liječene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se trastuzumab primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazalo je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su na to da karboplatin ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Čini se da istovremena primjena anastrozola ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti.

Trudnoća

Sprovedena su ispitivanja uticaja na reprodukciju nad makaki majmunima sa dozama intravenske formulacije trastuzumaba do 25 puta većim od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, pri kojima nije dokazano smanjenje plodnosti niti opasnost za fetus. Primijećeno je da trastuzumab prolazi kroz posteljicu za vrijeme ranog (20 – 50. dan gestacije) i kasnog (120 – 150. dan gestacije) perioda fetalnog razvoja. Nije poznato da li primjena trastuzumaba može da utiče na sposobnost reprodukcije. Budući da se na osnovu ispitivanja sprovedenih nad životinjama ne može pouzdano predvidjeti odgovor kod ljudi, primjenu trastuzumaba u trudnoći treba izbjegavati, osim ako je moguća korist za majku veća od moguće opasnosti za fetus.

U periodu nakon stavljanja lijeka u promet, kod trudnica koje su primale trastuzumab prijavljeni su slučajevi ugroženog rasta i/ili funkcije bubrega kod fetusa koji su povezani sa oligohidramnionom, od kojih su neki bili povezani sa fatalnom pulmonalnom hipoplazijom fetusa. Žene koje zatrudne potrebno je upozoriti na mogućnost štetnog uticaja na fetus. Ako se trudnica liječi trastuzumabom, ili ako pacijentkinja zatrudni tokom liječenja trastuzumabom ili u periodu od 7 mjeseci nakon posljednje doze trastuzumaba, poželjno je pažljivo praćenje od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Sprovedena su ispitivanja nad makaki majmunima kojima su od 120. do 150. dana graviditeta davane doze intravenske formulacije trastuzumaba 25 puta veće od nedjeljnih doza održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, a koja su pokazala da se trastuzumab izlučuje u mlijeko u postporođajnom periodu. Izlaganje trastuzumabu u materici i prisustvo trastuzumaba u serumu novorođenih majmuna nije bila povezana sa štetnim dejstvom na rast i razvoj od rođenja do 1 mjeseca života. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u humano majčino mlijeko. Budući da se humani IgG1 izlučuje u humano majčino mlijeko, a nema saznanja o mogućem štetnom dejstvu na novorođenče, žene ne bi smjele da doje tokom liječenja lijekom Trazimera, kao ni 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Ženama u reproduktivnom periodu treba preporučiti efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Trazimera i 7 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 5.2).

Lijek Trazimera ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja lijekom Trazimera mogu se javiti vrtoglavica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Pacijentima kod kojih su se razvili simptomi izazvani infuzijskom reakcijom (vidjeti dio 4.4) treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Među najozbiljnija i/ili najčešća neželjena dejstva koja su do sada prijavljena pri primjeni trastuzumaba (u intravenskoj i supkutanoj formulaciji) spadaju disfunkcija srca, reakcije povezane sa infuzijom, hematotoksičnost (naročito neutropenija), infekcije i plućne neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U ovom dijelu, učestalost je definisana na sljedeći način: veoma česta ( ≥ 1/10), česta ( ≥ 1/100 do < 1/10), povremena ( ≥ 1/1000 do < 1/100), rijetka ( ≥ 1/10.000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10.000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

U Tabeli 1 su prikazana neželjena dejstva povezana sa primjenom intravenske formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet.

Sva uključena neželjena dejstva se zasnivaju na najvišim zabilježenim procentima iz pivotalnih kliničkih ispitivanja. Osim toga, u Tabeli 1 su navedena i neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena kod primjene intravenske formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija organskih sistema	Neželjeno dejstvo	Učestalost
Infekcije i infestacije	Infekcija	Veoma često
	Nazofaringitis	Veoma često
	Neutropenijska sepsa	Često
	Cistitis	Često
	Grip	Često
	Sinuzitis	Često
	Infekcija kože	Često
	Rinitis	Često
	Infekcija gornjih disajnih puteva	Često
	Infekcija urinarnog trakta	Često
	Faringitis	Često
Klasifikacija organskih sistema	Neželjeno dejstvo	Učestalost
Benigne, maligne i nespecifične neoplazme (uključujući ciste i polipe)	Progresija malignih neoplazmi	Nepoznato
	Progresija neoplazmi	Nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Febrilna neutropenija	Veoma često
	Anemija	Veoma često
	Neutropenija	Veoma često
	Smanjen broj bijelih krvnih zrnaca/leukopenija	Veoma često
	Trombocitopenija	Veoma često
	Hipoprotrombinemija	Nepoznato
	Imunska trombocitopenija	Nepoznato
Poremećaji imunog sistema	Preosjetljivost	Često
	+Anafilaktička reakcija	Rijetko
	+Anafilaktički šok	Rijetko
Poremećaji metabolizma i ishrane	Smanjenjenje mase/gubitak mase	Veoma često
	Anoreksija	Veoma često
	Sindrom tumorske lize	Nepoznato
	Hiperkalemija	Nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	Insomnija	Veoma često
	Anksioznost	Često
	Depresija	Često
Poremećaji nervnog sistema	1Tremor	Veoma često
	Vrtoglavica	Veoma često
	Glavobolja	Veoma često
	Parestezija	Veoma često
	Disgeuzija	Veoma često
	Periferna neuropatija	Često
	Hipertonija	Često
	Pospanost	Često
Poremećaji oka	Konjunktivitis	Veoma često
	Pojačano suzenje	Veoma često
	Suvoća oka	Često
	Papiloedem	Nepoznato
	Krvarenje u mrežnjači	Nepoznato
Poremećaji uha i lavirinta	Gluvoća	Povremeno
Srčani poremećaji	1Snižen krvni pritisak	Veoma često
	1Povišen krvni pritisak	Veoma često
	1Nepravilan srčani ritam	Veoma često
	1Treperenje srca	Veoma često
	Smanjena ejekciona frakcija*	Veoma često
	+(Kongestivna) insuficijencija srca	Često
	+1Supraventrikularna tahiaritmija	Često
	Kardiomiopatija	Često
	1Palpitacije	Često
	Perikardijalni izliv	Povremeno
	Kardiogeni šok	Nepoznato
	Galopski ritam	Nepoznato
Klasifikacija organskih sistema	Neželjeno dejstvo	Učestalost
Vaskularni poremećaji	Valunzi	Veoma često
	+1Hipotenzija	Često
	Vazodilatacija	Često
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji	+Dispneja	Veoma često
	Kašalj	Veoma često
	Epistaksa	Veoma često
	Rinoreja	Veoma često
	+Pneumonija	Često
	Astma	Često
	Poremećaj funcije pluća	Često
	+Pleuralni izliv	Često
	+1Zviždanje	Povremeno
	Pneumonitis	Povremeno
	+Plućna fibroza	Nepoznato
	+Respiratorni distres	Nepoznato
	+Respiratorna insuficijencija	Nepoznato
	+Infiltracija pluća	Nepoznato
	+Akutni plućni edem	Nepoznato
	+Akutni respiratorni distres sindrom	Nepoznato
	+Bronhospazam	Nepoznato
	+Hipoksija	Nepoznato
	+Smanjeno zasićenje kiseonikom	Nepoznato
	Edem larinksa	Nepoznato
	Ortopneja	Nepoznato
	Plućni edem	Nepoznato
	Intersticijalna bolest pluća	Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji	Proliv	Veoma često
	Povraćanje	Veoma često
	Mučnina	Veoma često
	1Otok usana	Veoma često
	Bol u stomaku	Veoma često
	Dispepsija	Veoma često
	Zatvor	Veoma često
	Stomatitis	Veoma često
	Hemoroidi	Često
	Suvoća usta	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Hepatocelularna povreda	Često
	Hepatitis	Često
	Osjetljivost jetre	Često
	Žutica	Rijetko
Poremećaji kože	Eritem	Veoma često
	Osip	Veoma često
	1Otok lica	Veoma često
	Alopecija	Veoma često
	Poremećaj noktiju	Veoma često
	Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije	Veoma često
	Akne	Često
	Suvoća kože	Često
	Ekhimoza	Često
	Hiperhidroza	Često
	Makulopapularni osip	Često
	Pruritus	Često
Klasifikacija organskih sistema	Neželjeno dejstvo	Učestalost
	Onihoklaza	Često
	Dermatitis	Često
	Urtikarija	Povremeno
	Angioedem	Nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva	Artralgija	Veoma često
	1Napetost mišića	Veoma često
	Mijalgija	Veoma često
	Artritis	Često
	Bol u leđima	Često
	Bol u kostima	Često
	Mišićni spazam	Često
	Bol u vratu	Često
	Bol u ekstremitetima	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Poremećaj funkcije bubrega	Često
	Membranski glomerulonefritis	Nepoznato
	Glomerulonefropatija	Nepoznato
	Insuficijencija bubrega	Nepoznato
Stanja u vezi sa trudnoćom, babinjama i perinatalnim periodom	Oligohidramnion	Nepoznato
	Bubrežna hipoplazija	Nepoznato
	Plućna hipoplazija	Nepoznato
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki	Upala dojke/mastitis	Često
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Astenija	Veoma često
	Bol u grudima	Veoma često
	Drhtavica	Veoma često
	Umor	Veoma često
	Simptomi nalik gripu	Veoma često
	Infuzijska reakcija	Veoma često
	Bol	Veoma često
	Povišena temperatura	Veoma često
	Upala sluznice	Veoma često
	Periferni edem	Veoma često
	Slabost	Često
	Edem	Često
Povrede, trovanja i komplikacije povezane s postupcima	Kontuzija	Često

+ Označava neželjena dejstva povezana sa smrtnim ishodom.

1 Označava neželjena dejstva koja su uglavnom prijavljivana u vezi sa infuzijskim reakcijama. Nema podataka o tačnim procentima za njih.

* Zapaženo u kombinovanoj terapiji nakon antraciklina i u kombinaciji sa taksanima.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Disfunkcija srca

Kongestivna insuficijencija srca (NYHA klase II–IV) je često neželjeno dejstvo kod primjene trastuzumaba, a ponekad je povezana i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata liječenih trastuzumabom primijećeni su znakovi i simptomi disfunkcije srca, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, S3-galopa ili smanjene ejekcione frakcije komore (vidjeti dio 4.4).

U 3 pivotalna klinička ispitivanja adjuvantne primjene trastuzumaba u kombinaciji sa hemoterapijom, incidenca disfunkcije srca nivoa 3/4 (naročito simptomatska kongestivna insuficijencija srca) bila je slična kod pacijenata koji su primili samo hemoterapiju (tj. nijesu primili trastuzumab) i kod pacijenata koji su primili trastuzumab nakon taksana (0,3 - 0,4%).

Učestalost je bila najviša kod pacijenata koji su trastuzumab primali istovremeno sa taksanima (2,0%). Pri neoadjuvantnom liječenju, iskustvo sa istovremenom primjenom trastuzumaba i niske doze antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Kada se trastuzumab primjenjivao nakon završetka adjuvantne hemoterapije, insuficijencija srca NYHA klase III - IV primijećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe liječene godinu dana nakon medijane od 12 mjeseci praćenja. Pri ispitivanju BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidenca teške kongestivne insuficijencije srca (NYHA klase III i IV) u grupi liječenoj 1 godinu trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške kongestivne insufucijencije srca (definisana kao sekvenca od najmanje dvije uzastopne vrijednosti LVEF > 50% nakon događaja) bila je primjetna kod 71,4% pacijenata liječenih trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore dokazana je kod 79,5% pacijenata liječenih trastuzumabom. Približno 17% događaja povezanih sa disfunkcijom srca desilo se nakon završetka liječenja trastuzumabom.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba kod metastatske bolesti, incidenca srčane disfunkcije kretala se između 9% i 12% kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% – 4% kod primjene samo paklitaksela. Kod primjene u monoterapiji, stopa je iznosila 6% – 9%. Najviša stopa srčane disfunkcije zabilježena je kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je bilo značajno više nego kod primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidenca simptomatske kongestivne insuficijencije srca bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za kongestivnu insuficijenciju srca.

Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosjetljivost

Procjenjuje se da će otprilike 40% pacijenata tokom liječenja trastuzumabom razviti neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina infuzijskih reakcija je blagog do umjerenog intenziteta (prema skali NCI-CTC) i uglavnom se javlja na početku liječenja, tj. za vrijeme prve, druge i treće infuzije, nakon čega se učestalost smanjuje sa svakom sljedećom infuzijom. U reakcije spadaju drhtavica, groznica, dispneja, hipotenzija, šištanje pri disanju, bronhospazam, tahikardija, smanjena zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučnina, povraćanje i glavobolja (vidjeti dio 4.4). Stopa reakcija svih nivoa povezanih sa infuzijom lijeka varirala je od ispitivanja do ispitivanja, zavisno od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primjenjivao u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao monoterapija.

Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju dodatnu hitnu intervenciju obično se javljaju tokom prve ili druge infuzije trastuzumaba (vidjeti dio 4.4) i mogu da imaju smrtni ishod.

U izolovanim slučajevima su primijećene anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija su vrlo česte. Učestalost hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije neznatno je veći kada se trastuzumab primjenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućni događaji

Pri primjeni trastuzumaba uočena su teška plućna neželjena dejstva, koja su ponekad povezana sa smrtnim ishodom. Ovdje spadaju, između ostalih, plućni infiltrati, akutni respiratorni distres sindrom, upala pluća, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratorna insuficijencija (vidjeti dio 4.4).

Detaljne informacije o mjerama za smanjenje rizika u skladu sa Evropskim planom upravljanja rizicima navedene su dijelu „Upozorenja i mjere opreza“ (dio 4.4).

Imunogenost

U sklopu ispitivanja neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke (BO22227), nakon medijane praćenja od više od 70 mjeseci, kod 10,1% (30/296) pacijenata liječenih trastuzumabom za intravensku primjenu razvila su se antitijela na trastuzumab. Neutrališuća antitijela na trastuzumab pronađena su u uzorcima prikupljenima nakon početka ispitivanja kod 2 od 30 pacijenata u grupi liječenoj trastuzumabom za intravensku primjenu.

Klinički značaj ovih antitijela nije poznat. Prisustvo antitijela na trastuzumab nije uticalo na farmakokinetiku, efikasnost (određenu potpunim patološkim odgovorom (engl. pathological complete response, pCR) i preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS)), niti na sigurnost određenu na osnovu pojave reakcija povezanih sa primjenom trastuzumaba za intravensku primjenu.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma želuca.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjena dejstva lijeka:

Nema iskustva sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima kod ljudi. Nijesu ispitivane pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg; doza održavanja od 10 mg/kg na svake 3 nedjelje nakon udarne doze od 8 mg/kg ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca. Doze do te vrijednosti su se dobro podnosile.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitijela.

ATC kod: L01FD01

Lijek Trazimera je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na internet stranici Evropske agencije za ljekove .

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo za receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Povećana ekspresija HER2 uočena je kod 20% - 30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stopa ekspresije HER2 kod pacijenata sa karcinomom želuca primjenom imunohistohemije (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazala su veliku varijabilnost ekspresije HER2 u opsegu od 6,8% do 34,0% kod IHC-a, i od 7,1% do 42,6% kod FISH-a. Ispitivanja su pokazala da pacijenti sa karcinomom dojke čije tumorske ćelije pokazuju povećanu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljavanja bez simptoma bolesti nego pacijenti sa tumorom koji nemaju povećanu ekspresiju HER2.

Vanćelijski domen receptora (ECD, p105) može da se otpusti u krvotok i mjeri u uzorcima seruma. Mehanizam djelovanja

Trastuzumab se vezuje visokim afinitetom i specifičnošću za poddomen IV jukstamembranske regije ekstracelularnog domena HER2. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER2 signalni put nezavisan od liganda i sprečava proteolitičko cijepanje njegovog ekstracelularnog domena, koji predstavlja aktivacioni mehanizam HER2. Usljed toga, trastuzumab je i u testovima in vitro i na životinjama inhibirao proliferaciju ljudskih tumorskih ćelija koje imaju povećanu ekspresiju HER2. Osim toga, trastuzumab je snažan medijator ćelijske citotoksičnosti koja zavisi od antitijela. In vitro je pokazano da se ćelijska citotoksičnost zavisna od antitijela koja je posredovana trastuzumabom odvija sa većim afinitetom na ćelijama karcinoma koje imaju povećanu ekspresiju HER2 u poređenju sa ćelijama karcinoma koje nemaju povećanu ekspresiju HER2.

Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod karcinoma dojke

Lijek Trastuzumab treba davati samo pacijentima čiji tumori pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili gensku amplifikaciju HER2, što je potvrđeno preciznim i potvrđenim testom. Povećana ekspresija HER2 treba da se utvrdi imunohistohemijskom metodom (IHC) određivanja fiksiranih blokova tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se utvrdi fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Pacijenti su podobni za liječenje lijekom Trazimera ako imaju izraženo povećanu ekspresiju HER2 opisanu rezultatom 3+ prema IHC-u, ili pozitivan FISH ili CISH rezultat.

Da bi se dobili tačni i ponovljivi rezultati, ispitivanje se mora sprovesti u specijalizovanoj laboratoriji u kojoj se može osigurati primjena potvrđenih postupaka ispitivanja.

Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po IHC metodi nalazi se u Tabeli 2:

Tabela 2 Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po IHC metodi kod karcinoma dojke

Rezultat	Intenzitet obojenosti	Procjena povećane ekspresije HER2
0	Nema vidljive obojenosti ili se obojenost membrane primjećuje kod < 10% ćelija tumora.	Negativno
1+	Detektovana je blaga/jedva vidljiva obojenost membrane kod > 10% ćelija tumora. Obojeni su samo djelovi ćelijske membrane.	Negativno
2+	Detektovana je slaba do umjerena kompletna obojenost membrane kod > 10% ćelija tumora.	Nepouzdan rezultat
3+	Detektovana je izražena kompletna obojenost membrane kod > 10% ćelija tumora.	Pozitivno

Uopšteno posmatrano, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja genskih kopija HER2 po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2, ili ako postoji više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi hromozom 17 kao kontrola.

Uopšteno posmatrano, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet kopija HER2 gena po jezgru u više od 50% tumorskih ćelija.

Kompletna uputstva o izvođenju testa i tumačenju rezultata potražiti u pakovanjima potvrđenih FISH i CISH testova. Mogu se primijeniti i službene preporuke za testiranje HER2.

Što se tiče ostalih metoda koje se mogu koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize treba da se sprovode isključivo u laboratorijama koje raspolažu odgovarajućim, savremenim potvrđenim metodama. Takve metode moraju da budu dovoljno precizne i tačne pri procjeni povećane ekspresije HER2 i moraju da budu u stanju da razlikuju umjereno (jednako 2+) i izraženo (jednako 3+) povećanu ekspresiju HER2.

Detekcija povećane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod karcinoma želuca

Potrebno je da se primjenjuju samo precizni i potvrđeni testovi za otkrivanje povećane ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije. IHC se preporučuje kao prvi način testiranja, a u slučajevima kod kojih je potreban i status HER2 genske amplifikacije, treba da se primijeni ili srebrom povećana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. Međutim, SISH tehnologija se preporučuje u svrhu istovremene procjene histologije i morfologije tumora. Kako bi se osigurala primjena potvrđenih postupaka testiranja i dobijanje preciznih i ponovljivih rezultata, ispitivanje HER2 mora da sprovede laboratorija sa primjereno obučenim osobljem. Kompletna uputstva o izvođenju testa i tumačenju rezultata treba da se potraže u uputstvima za upotrebu koja su priložena uz testove za ispitivanje HER2.

U ToGA studiju (BO18255) bili su uključeni pacijenti sa tumorima čije su tumorske ćelije bile ili IHC3+ ili FISH pozitivne, i koji su ocijenjeni HER2-pozitivni. Na osnovu rezultata kliničke studije, povoljna dejstva su bila ograničeni na pacijente sa najvišim nivoom povećane ekspresije HER2, definisanim kao IHC3+ ili kao IHC2+ sa pozitivnim FISH rezultatom.

U ispitivanju upoređivanja metoda (ispitivanje D008548) kod pacijenata sa karcinomom želuca ustanovljen je visok stepen podudarnosti (> 95%) za SISH i FISH tehnike utvrđivanja genske amplifikacije HER2.

Povećana ekspresija HER2 se utvrđuje imunohistohemijskom (IHC) metodom procjene fiksiranih blokova tumorskog tkiva; HER2 genska amplifikacija utvrđuje se hibridizacijom in situ, npr. SISH ili FISH na fiksiranim blokovima tumorskog tkiva.

Preporučeni sistem bodovanja za procjenu bojenja preparata po IHC metodi nalazi se u Tabeli 3:

Tabela 3 Preporučeni sistem bodovanja za procjenu intenziteta bojenja po IHC metodi kod karcinoma želuca

Rezultat	Hirurški uzorak – intenzitet obojenosti	Uzorak biopsije – intenzitet obojenosti	Procjena povećane ekspresije HER2
0	Nema reaktivnosti ili membranske reaktivnosti kod	Nema reaktivnosti ili membranske reaktivnosti ni u jednoj tumorskoj ćeliji	Negativno
1+	Vrlo slaba/jedva primjetna membranska reaktivnost kod	Skup tumorskih ćelija sa vrlo slabom/jedva primjetnom membranskom reaktivnošću bez obzira na procenat obojenih tumorskih ćelija	Negativno
2+	Slaba do umjereno potpuna, bazolateralna ili lateralna membranska reaktivnost kod	Skup tumorskih ćelija sa slabom do umjereno potpunom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reaktivnošću bez obzira na procenat obojenih tumorskih ćelija	Nepouzdan rezultat
3+	Jaka, potpuna, bazolateralna ili lateralna membranska reaktivnost kod ≥ 10% tumorskih ćelija	Skup tumorskih ćelija sa jakom, potpunom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reaktivnošću bez obzira na procenat obojenih tumorskih ćelija	Pozitivno

Uopšteno, SISH ili FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja genskih kopija HER2 po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab je u kliničkim studijama primjenjivan kao monoterapija u liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji pokazuje povećanu ekspresiju HER2 i progresiju bolesti nakon jedne ili više hemoterapijskih linija liječenja metastatske bolesti (samo trastuzumab).

Trastuzumab je ujedno primijenjen u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom za liječenje pacijenata koji prethodno nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali antraciklinsku adjuvantnu hemoterapiju liječeni su paklitakselom (175 mg/m2 u infuziji u trajanju od 3 sata) u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega. U pivotalnoj studiji docetaksela (100 mg/m2 u infuziji u trajanju od 1 sata) u kombinaciji sa trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata prethodno je liječeno antraciklinskom adjuvantnom hemoterapijom. Pacijenti su primali trastuzumab sve do progresije bolesti.

Nije ispitana efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji prethodno nijesu primili adjuvantnu terapiju antraciklinima. Međutim, kombinacija trastuzumaba i docetaksela bila je djelotvorna bez obzira na to da li su pacijenti prethodno primali adjuvantnu antraciklinsku terapiju.

446659063690500Metoda testiranja povećane ekspresije HER2, primijenjena u pivotalnim kliničkim studijama u svrhu izbora pacijenata podobnih za monoterapiju trastuzumabom ili liječenje kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, uključivalo je imunohistohemijske metode određivanja HER2 u materijalu iz tumora dojke pomoću CB11 i 4D5 mišjih monoklonskih antitijela. To tkivo je bilo fiksirano u formalinu ili Buinovom fiksativu. Navedeni testovi sprovedeni su u centralnoj laboratoriji, a rezultat je procjenjivan na skali od 0 do 3+. Pacijenti sa tumorima intenziteta bojenja od 2+ do 3+ uključeni su u studiju, a oni sa 0 do 1+ nijesu. Više od 70% uključenih pacijenata imalo je povećanu ekspresiju od 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izraženiji kod pacijenata sa većim nivoom povećane ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja povećane ekspresije HER2 primijenjena u pivotalnoj kliničkoj studiji docetaksela u monoterapiji ili kombinaciji sa trastuzumabom bila je imunohistohemija. Kod manjeg broja pacijenata korišćena je metoda fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovoj studiji, 87% pacijenata je bilo IHC3+, a 95% njih je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedjeljno doziranje pri liječenju metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije trastuzumabom i kombinovane terapije predstavljeni su u Tabeli 4:

Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije

Parametar	Monoterapija	Kombinovana terapija
	Trastuzumab1	Trastuzumab plus paklitaksel2 N=68	Paklitaksel2	Trastuzumab plus docitaksel3 N=92	Docetaksel3
Stopa	18%	49%	17%	61%	34%
odgovora	(13-25)	(36-61)	(9-27)	(50-71)	(25-45)
(95% CI)
Medijana	9,1	8,3	4,6	11,7	5,7
trajanja	(5,6-10,3)	(7,3-8,8)	(3,7-7,4)	(9,3-15,0)	(4,6-7,6)
odgovora
(mjeseci)
(95% CI)
Medijana	3,2	7,1	3,0	11,7	6,1
TTP (mjeseci)	(2,6-3,5)	(6,2-12,0)	(2,0-4,4)	(9,2-13,5)	(5,4-7,2)
(95% CI)
Medijana	16,4	24,8	17,9	31,2	22,74
preživljavanja	(12,3-ne)	(18,6-33,7)	(11,2-23,8)	(27,3-40,8)	(19,1-30,8)
(mjeseci)
(95% CI)

TTP = vrijeme do progresije; „ne“ označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još uvijek nije dostignuto.

• Ispitivanje H0649g: IHC3+ podskup pacijenata
• Ispitivanje H0648g: IHC3+ podskup pacijenata
• Ispitivanje M77001: potpuni skup analiza (pacijenti predviđeni za liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca

Kombinovano liječenje trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom u prvoj liniji liječenja postmenopauzalnih pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke pozitivnim na povećanu ekspresiju HER2 i hormonske receptore (tj. estrogenske (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije bolesti je udvostručeno u grupi koja je primala trastuzumab u kombinaciji sa anastrozolom u odnosu na grupu koja je primala samo anastrozol (4,8 mjeseci u odnosu na 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara, pri primjeni kombinovane terapije uočeno je poboljšanje ukupne stope odgovora na liječenje (16,5% u odnosu na 6,7%), stope kliničke koristi (42,7% u odnosu na 27,9%), vremena do progresije bolesti (4,8 mjeseci u odnosu na 2,4 mjeseca). Kod ispitivanih grupa nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora niti u trajanju odgovora. Medijana ukupnog preživljavanja je produžena za 4,6 mjeseci u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Razlika nije bila statistički značajna, ali je više od polovine pacijenata koji su primali samo anastrozol nakon progresije bolesti počelo da prima terapiju koja je uključivala trastuzumab.

Doziranje u trajanju od tri nedjelje pri liječenju metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije trastuzumabom bez kontrolnih grupa predstavljeni su u Tabeli 5:

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije bez kontrolnih grupa

Parametar	Monoterapija	Kombinovana terapija
	Trastuzumab1	Trastuzumab2	Trastuzumab plus paklitaksel3	Trastuzumab plus docetaksel4
Stopa odgovora	24%	27%	59%	73%
(95% CI)	(15-35)	(14-43)	(41-76)	(63-81)
Medijana trajanja	10,1	7,9	10,5	13,4
odgovora	(2,8-35,6)	(2,1-18,8)	(1,8-21)	(2,1-55,1)
(mjeseci) (opseg)
Medijana TTP (mjeseci)	3,4	7,7	12,2	13,6
Medijana preživljavanja (mjeseci)	ne	ne	ne	47,3

TTP = vrijeme do progresije; „ne“ označava da nije bilo moguće procijeniti ili da još uvijek nije dostignuto.

• Ispitivanje WO16229: udarna doza 8 mg/kg, zatim 6 mg/kg u tronedjeljnom ciklusu
• Ispitivanje MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedjeljno x 3; zatim 6 mg/kg u tronedjeljnom ciklusu
• Ispitivanje BO15935
• Ispitivanje MO16419

Mjesta progresije bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata liječenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela u poređenju sa samim paklitakselom (21,8% u odnosu na 45,7%; p=0,004). Pojava metastaza u centralnom nervnom sistemu bila je češća kod pacijenata liječenih trastuzumabom i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12,6% u odnosu na 6,5%; p=0,377).

Rani karcinom dojke (adjuvantno liječenje)

Rani karcinom dojke se definiše kao primarni invazivni karcinom dojke bez metastaza. U adjuvantnom liječenju trastuzumab je ispitivan u 4 velike multicentrične, randomizovane studije.

• Ispitivanje BO16348 sa ciljem poređenja liječenja trastuzumabom u ciklusima u trajanju od tri nedjelje tokom jedne i dvije godine i opservacije kod pacijenata sa HER2-pozitivnim tumorom dojke u ranom stadijumu nakon hirurškog zahvata, uvođenja hemoterapije i radioterapije (ako je primjenjivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg liječenja trastuzumabom i jednogodišnjeg liječenja trastuzumabom. Trastuzumab je kod podobnih pacijenata primjenjivan u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg na svake tri nedjelje u trajanju od jedne ili dvije godine.
• Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom analizom, sa ciljem istraživanja kliničke koristi kombinovanog liječenja trastuzumabom i paklitakselom nakon AC hemoterapije, a u ispitivanju NCCTG N9831 dodatno je istraživana sekvenciona terapija trastuzumabom nakon AC→P hemoterapije, kod pacijenata sa HER2-pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon hirurškog zahvata.
• Ispitivanje BCIRG 006 sa ciljem istraživanja kombinovanog liječenja trastuzumabom i docetakselom nakon AC hemoterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2-pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon hirurškog zahvata.

Rani karcinom dojke u studiji HERA bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima ako je prečnik tumora iznosio najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani karcinom dojke je bio ograničen isključivo na žene sa operabilnim karcinomom dojke visokog rizika, definisanim kao HER2-pozitivan sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan sa negativnim aksilarnim limfnim čvorovima sa karakteristikama visokog rizika (veličina tumora > 1 cm i ER negativan ili veličina tumora > 2 cm, bez obzira na hormonski status).

U ispitivanju BCIRG 006 HER2-pozitivni rani karcinom dojke bio je definisan bilo kao tumor sa pozitivnim limfnim čvorovima ili kao visokorizični tumor sa negativnim limfnim čvorovima (pN0) i barem jednim od sljedećih faktora: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i progesteronski receptori, histološki i/ili nuklearni stepen 2 do 3 ili uzrast < 35 godina.

Rezultati efikasnosti iz studije BO16348, nakon medijane praćenja od 12 mjeseci* i 8 godina** predstavljeni su u Tabeli 6:

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO16348

	Medijana praćenja	Medijana praćenja
Parametar	Opservacija	Trastuzumab 1 godina	Opservacija	Trastuzumab 1 godina N=1702***
Preživljavanje bez bolesti	219 (12,9%)127 (7,5%)	570 (33,6%)471 (27,7%)
- br. pacijenata sa događajem
- br. pacijenata bez događaja	1474 (87,1%)1566	1127 (66,4%)1231 (72,3%)
P-vrijednost u odnosu na opservaciju	< 0,0001	< 0,0001
Odnos rizika u odnosu na opservaciju	0,54	0,76
Preživljavanje bez povratka bolesti	208 (12,3%)113 (6,7%)	506 (29,8%)399 (23,4%)
- br. pacijenata sa događajem
- br. pacijenata bez događaja	1485 (87,7%)1580	1191 (70,2%)1303 (76,6%)
P-vrijednost u odnosu na opservaciju	< 0,0001	< 0,0001
Odnos rizika u odnosu na opservaciju	0,51	0,73
Preživljavanje bez udaljenih metastaza	184 (10,9%)99 (5,8%)	488 (28,8%)399 (23,4%)
- br. pacijenata sa događajem
- br. pacijenata bez događaja	1508 (89,1%)1594	1209 (71,2%)1303 (76,6%)
P-vrijednost u odnosu na opservaciju	< 0,0001	< 0,0001
Odnos rizika u odnosu na opservaciju	0,50	0,76
Ukupno preživljavanje (smrt)	40 (2,4%)31 (1,8%)	350 (20,6%)278 (16,3%)
- br. pacijenata sa događajem
- br. pacijenata bez događaja	1653 (97,6%)1662	1347 (79,4%)1424 (83,7%)
P-vrijednost u odnosu na opservaciju	0,24	0,0005
Odnos rizika u odnosu na opservaciju	0,75	0,76

*Jedan od dva primarna parametra praćenja ishoda, preživljavanje bez simptoma bolesti tokom jedne godine naspram opservacije, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost.

**Završna analiza (uključujući prijelaz 52% pacijenata iz opservacijske grupe na trastuzumab)

***Postoji odstupanje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 mjeseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje grupe liječene trastuzumabom tokom 1 godine u odnosu na opservaciju. Nakon medijane praćenja od 12 mjeseci, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti, sa razlikom od 7,6 procentualnih bodova (85,8% u odnosu na 78,2%) u korist grupe liječene trastuzumabom.

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi liječenoj trastuzumabom tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu preživljavanja bez bolesti u periodu od 8 godina sa razlikom od 6,4 procentualnih bodova u korist grupe liječene trastuzumabom tokom 1 godine.

U toj završnoj analizi produženje liječenja trastuzumabom na dvije godine nije pokazalo dodatne koristi u odnosu na jednogodišnje liječenje [odnos rizika za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji koja je trebalo da se liječi (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost=0,90 i odnos rizika za ukupno preživljavanje (OS HR)=0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost=0,78].

Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u grupi liječenoj tokom 2 godine (8,1% u odnosu na 4,6% u grupi liječenoj tokom 1 godine). Barem jedan štetan događaj stepena 3 ili 4 pojavio se kod više pacijenata u grupi liječenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom liječenom tokom 1 godine (16,3%).

U sklopu ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, trastuzumab je primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom nakon AC hemoterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjeni istovremeno na sljedeći način:

• brza intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60 mg/m2, na svake 3 nedjelje, u 4 ciklusa.
• intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 tokom 30 minuta, na svake 3 nedjelje, u 4 ciklusa.

Paklitaksel je u kombinaciji sa trastuzumabom primjenjivan na sljedeći način:

• intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj infuziji, jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja,

ili

• intravenski paklitaksel – 175 mg/m2 u kontinuiranoj intravenskoj infuziji, na svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti* predstavljeni su u Tabeli 7. Medijana trajanja praćenja iznosila je 1,8 godina za pacijente u grupi koja je primila AC→P hemoterapiju, i 2,0 godine za pacijente u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju.

Tabela 7 Sažetak rezultata efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti*

Parametar	AC→P (n=1679)	AC→PH (n=1672)	Odnos rizika u odnosu na AC→P (95% CI)
Preživljavanje bez bolesti:	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (0,39; 0,59)
Br. pacijenata sa događajem (%)
			p<0,0001
Pojava udaljenih metastaza:
Br. pacijenata sa događajem	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37; 0,60)
			p<0,0001
Smrt (događaj ukupnog
preživljavanja):

Br. pacijenata sa događajem92 (5,5)62 (3,7)0,67 (0,48; 0,92)p=0,014**Br. pacijenata sa događajem92 (5,5)62 (3,7)0,67 (0,48; 0,92)p=0,014**

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

*Pri medijani trajanja praćenja od 1,8 godina za pacijente u grupi koja je primila AC→P hemoterapiju i 2,0 godine za pacijente u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju

**p-vrijednost za ukupno preživljavanje nije nadmašila prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje AC→PH hemoterapije u odnosu na AC→P hemoterapiju

Za primarni parametar praćenja ishoda, preživljavanje bez bolesti, dodavanje trastuzumaba hemoterapiji paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Odnos rizika je apsolutno povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 11,8 procentualnih bodova (87,2% naspram 75,4%) u korist grupe liječene AC→PH hemoterapijom (trastuzumabom).

U vrijeme kontrole bezbjednosti primjene nakon medijane praćenja 3,5 - 3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti ponovo je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi preživljavanja bez bolesti. Uprkos prelasku na liječenje trastuzumabom u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemoterapiji paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemoterapiji paklitakselom dovelo je i do smanjenja rizika od smrti za 37%.

Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju). Liječenje AC→PH hemoterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa liječenjem AC→P hemoterapijom (stratifikovani odnos rizika = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi liječenoj AC→PH hemoterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 predstavljeni su u Tabeli 8 u nastavku:

Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831

Parametar	AC→P (N=2032)	AC→PH (N=2031)	p-vrijednost u odnosu na AC→P	Odnos rizika u odnosu na AC→P (95% CI)
Smrt (događaj ukupnog preživljavanja):	418 (20,6%)	289 (14,2%)	< 0,0001	0,64 (0,55, 0,74)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (stratifikovani odnos rizika = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelasku 24,8% pacijenata iz grupe liječene AC→P hemoterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi liječenoj AC→PH hemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa liječenjem AC→P hemoterapijom.

U sklopu ispitivanja BCIRG 006, trastuzumab je primjenjivan u kombinaciji sa docetakselom nakon AC hemoterapije (AC→DH), ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:

• intravenski docetaksel – 100 mg/m2 u intravenskoj infuziji tokom 1 sata, na svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (2. dan prvog ciklusa docetaksela, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

ili

• intravenski docetaksel – 75 mg/m2 u intravenskoj infuziji tokom 1 sata, na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (2. dan prvog ciklusa, a potom 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

nakon čega je slijedio:

• karboplatin – pri ciljnom AUC=6 mg/ml/min, primijenjen u intravenskoj infuziji tokom 30-60 minuta, na svake 3 nedjelje tokom ukupno 6 ciklusa.

Trastuzumab je primjenjivan nedjeljno uz hemoterapiju i na svake 3 nedjelje nakon toga, ukupno 52 nedjelje.

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BCIRG 006 predstavljeni su u Tabelama 9 i 10. Medijana praćenja iznosila je 2,9 godina u AC→D grupi, i 3,0 godine u grupama AC→DH i DCarbH.

Tabela 9 Pregled analiza efikasnosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u odnosu na AC→DH

Parametar	AC→D (n=1073)	AC→DH (n=1074)	Odnos rizika u odnosu na AC→D (95% CI)
Preživljavanje bez bolesti:	195	134	0,61 (0,49; 0,77) p<0,0001
Povratak udaljene bolesti:	144	95	0,59 (0,46; 0,77) p<0,0001
Smrt (događaj ukupnog preživljavanja):	80	49	0,58 (0,40; 0,83)

AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; AC→DH = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijede docetaksel i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Tabela 10 Pregled analiza efikasnosti u ispitivanju BCIRG 006; AC→D u odnosu na DCarbH

Parametar	AC→D (n=1073)	DCarbH (n=1074)	Odnos rizika u odnosu na AC→D
Preživljavanje bez bolesti:	195	145	0,67 (0,54; 0,83)
Povratak udaljene bolesti:	144	103	0,65 (0,50; 0,84)
Smrt (događaj ukupnog preživljavanja)	80	56	0,66 (0,47; 0,93)

AC→D = doksorubicin i ciklofosfamid nakon kojih slijedi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Za primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja BCIRG 006, preživljavanje bez bolesti, odnos rizika je apsolutno povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 5,8 procentualnih bodova (86,7% u odnosu na 80,9%) u korist AC→DH grupe (trastuzumab) i 4,6 procentualnih bodova (85,5% u odnosu na 80,9%) u korist DCarbH grupe (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U ispitivanju BCIRG 006 je 213/1075 pacijenata u grupi DCarbH (TCH), 221/1074 pacijenata u grupi AC→DH (AC→TH) i 217/1073 pacijenata u grupi AC→D (AC→T) imalo Karnofsky status < 90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljavanja bez bolesti u toj podgrupi pacijenata (odnos rizika =1,16; 95% CI [0,73; 1,83] za grupu DCarbH (TCH), u odnosu na AC→D (AC→T); odnos rizika od 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) u odnosu na AC→D).

Dodatno je sprovedena post-hoc eksplorativna analiza podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su predstavljeni u Tabeli 11:

Tabela 11 Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje događaje preživljavanja bez simptoma bolesti i simptomatske srčane događaje

	AC→PH	AC→DH	DCarbH
Primarna analiza efikasnosti	0,48	0,61	0,67
Odnosi rizika za
preživljavanje bez bolesti	(0,39; 0,59)	(0,49; 0,77)	(0,54; 0,83)
(95% CI)	p<0,0001	p<0,0001	p=0,0003
p-vrijednost
Analiza efikasnosti tokom	0,61	0,72	0,77
dugoročnog praćenja**
Odnosi rizika za
preživljavanje bez bolesti	(0,54; 0,69)	(0,61; 0,85)	(0,65; 0,90)
(95% CI)	p<0,0001	p<0,0001	p=0,0011
Post-hoc eksplorativna	0,67	0,77	0,77
analiza sa preživljavanjem
bez bolesti i simptomatskim
srčanim događajima
Dugoročno praćenje**	(0,60; 0,75)	(0,66; 0,90)	(0,66; 0,90)
Odnosi rizika
(95% CI)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti

*U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana trajanja praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju i 2,0 godine u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju.

**Medijana trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizom iznosila je 8,3 godine (opseg: od 0,1 do 12,1) u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju i 7,9 godina (opseg: od 0,0 do 12,2) u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju; medijana trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosila je 10,3 godine i u grupi koja je primala AC→D (opseg: od 0,0 do 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH hemoterapiju (opseg: od 0,0 do 13,1), dok je u grupi koja je primala AC→DH hemoterapiju iznosila 10,4 godine (opseg: od 0,0 do 12,7).

Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantno liječenje)

Za sada nema rezultata poređenja efikasnosti trastuzumaba koji je primijenjen u okviru hemoterapije kao adjuvantno liječenje i kao neoadjuvantno/adjuvantno liječenje.

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja, multicentrično, randomizovano ispitivanje MO16432 osmišljeno je da ispita kliničku efikasnost istovremene primjene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemoterapijom, koja je uključivala i antraciklin i taksan, nakon čega je slijedilo adjuvantno liječenje trastuzumabom do ukupno 1 godine liječenja. U ispitivanje su uključivani pacijenti sa nedavno dijagnostikovanim, lokalno uznapredovalim karcinomom dojke (stadijuma III) ili upalnim ranim karcinomom dojke. Pacijenti sa HER2+ tumorima randomizovani su da primaju bilo neoadjuvantnu hemoterapiju istovremeno sa neoadjuvantnim-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemoterapiju.

U ispitivanju MO16432, trastuzumab (udarna doza od 8 mg/kg, zatim doza održavanja od 6 mg/kg na svake 3 nedjelje) je primjenjivan istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemoterapije, na sljedeći način:

• Doksorubicin 60 mg/m2 plus paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedjelje u 3 ciklusa,

a zatim

• paklitaksel 175 mg/m2, na svake 3 nedjelje u 4 ciklusa,

a zatim

• CMF 1. i 8. dana na svake 4 nedjelje u 3 ciklusa,

a zatim nakon hirurškog zahvata

• dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (do kraja 1 godine liječenja).

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MO16432 predstavljeni su u Tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab iznosila je 3,8 godina.

Tabela 12 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja MO16432

Parametar	Hemoterapija + trastuzumab (n=115)	Samo hemoterapija (n=116)
Preživljavanje bez štetnih događaja:	46	59	Odnos rizika (95% CI)
Ukupan potpuni patološki odgovor* (95% CI)	40%	20,7%	p=0,0014
Ukupno preživljavanje:	22	33	Odnos rizika (95% CI)

*definisan kao izostanak invazivnog karcinoma i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Za grupu koja je primala trastuzumab procijenjena je apsolutna korist od 13 procentualnih bodova za stopu trogodišnjeg preživljavanja bez štetnih događaja (65% u odnosu na 52%).

Metastatski karcinom želuca

Trastuzumab je u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III ToGA (BO18255), u kombinaciji sa hemoterapijom upoređivan sa samom hemoterapijom.

Hemoterapija je primjenjivana na sljedeći način:

• kapecitabin – 1000 mg/m2 peroralno, dvaput dnevno, tokom 14 dana na svake 3 nedjelje u 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana svakog ciklusa)

ili

• intravenski 5-fluorouracil – 800 mg/m2/dnevno u kontinuiranoj intravenskoj infuziji tokom 5 dana, na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa).

Bilo koja od navedenih terapija primjenjivana je uz:

• cisplatin – 80 mg/m2 na svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa 1. dana svakog ciklusa.

895350539750ParametarFP N=290FP + H N=294HR (95% CI)p-vrijednostUkupno preživljavanje, medijana u mjesecima11,113,80,74 (0,60-0,91)0,0046Preživljavanje bez progresije, medijana u mjesecima5,56,70,71 (0,59-0,85)0,0002Vrijeme do progresije bolesti, medijana u mjesecima5,67,10,70 (0,58-0,85)0,0003Stopa ukupnog odgovora, %34,5%47,3%1,70a (1,22; 2,38)0,0017Trajanje odgovora, medijana u mjesecima4,86,90,54 (0,40-0,73)< 0,000100ParametarFP N=290FP + H N=294HR (95% CI)p-vrijednostUkupno preživljavanje, medijana u mjesecima11,113,80,74 (0,60-0,91)0,0046Preživljavanje bez progresije, medijana u mjesecima5,56,70,71 (0,59-0,85)0,0002Vrijeme do progresije bolesti, medijana u mjesecima5,67,10,70 (0,58-0,85)0,0003Stopa ukupnog odgovora, %34,5%47,3%1,70a (1,22; 2,38)0,0017Trajanje odgovora, medijana u mjesecima4,86,90,54 (0,40-0,73)< 0,0001Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BO18225 predstavljeni su u Tabeli 13:

Tabela 13 Rezultati efikasnosti iz studije BO18225

FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab

FP: fluoropirimidin/cisplatin

A Odnos vjerovatnoće

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni zbog HER2-pozitivnog inoperabilnog lokalno uznapredovalog ili rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja koji nije pogodan za kurativno liječenje. Primarni parametar praćenja ishoda ispitivanja bio je ukupno preživljavanje, utvrđeno kao vrijeme od dana randomizacije do dana smrti zbog bilo kog uzroka. U vrijeme analize umrlo je 349 od ukupnog broja randomizovanih pacijenata: 182 pacijenta (62,8%) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56,8%) u ispitivanoj grupi. Većina smrtnih slučajeva bila je posljedica komplikacija postojećeg tumora.

Rezultati post hoc analiza podgrupa pokazuju da su pozitivna dejstva liječenja ograničena na tumore sa višim nivoom HER2 proteina (IHC2+/FISH+ ili IHC3+). Medijana ukupnog preživljavanja u grupi sa visokom ekspresijom proteina HER2 iznosila je 11,8 mjeseci, u odnosu na 16 mjeseci, odnos rizika (HR) bio je 0,65 (95% CI 0,51 - 0,83), dok je medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti iznosila 5,5 mjeseci, u odnosu na 7,6 mjeseci, HR 0,64 (95% CI 0,51 - 0,79). Za ukupno preživljavanje HR je iznosio 0,75 (95% CI 0,51 - 1,11) u grupi IHC2+/FISH+ i 0,58 (95% CI 0,41 - 0,81) u grupi IHC3+/FISH+.

U eksplorativnoj analizi podgrupa sprovedenoj u studiji TOGA (BO18255) nije bilo vidljive koristi u ukupnom preživljavanju od uključivanja trastuzumaba u terapiju pacijenata sa ECOG 2 statusom na početku liječenja [HR 0,96 (95% CI 0,51 - 1,79)], kod pacijenata sa nemjerljivom [HR 1,78 (95% CI 0,87 - 3,66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1,20 (95% CI 0,29 - 4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja trastuzumaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke i želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika trastuzumaba ocjenjivala se u analizi populacijskog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke, uznapredovalim karcinomom želuca ili drugim vrstama tumora, i zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju trastuzumaba u 18 ispitivanja faze I, II i III. Model sa dva odjeljka i paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz središnjeg odjeljka opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vrijeme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan klirens se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Zato se ne može izdvojiti konstantna vrijednost poluvremena trastuzumaba. Poluvrijeme (t1/2) se smanjuje sa padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja (vidjeti Tabelu 16). Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke i ranim karcinomom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, volumen središnjeg odjeljka [Vc]) i nivoe izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i AUC) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 l/dan za metastatski karcinom dojke, 0,112 l/dan za rani karcinom dojke i 0,176 l/dan za uznapredovali karcinom želuca. Vrijednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 μg/ml za Michaelis-Menten-ovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom želuca. Volumen središnjeg odjeljka iznosio je 2,62 l kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke i ranim karcinomom dojke, i 3,63 l kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca.

U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utiču na izloženost trastuzumabu, uz primarnu vrstu tumora, identifikovane su i tjelesna masa i nivo aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina učinka tih kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije vjerovatno da bi te kovarijante klinički značajno uticale na koncentracije trastuzumaba.

Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijana i 5. do 95. percentil) i vrijednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom želuca koji se liječe odobrenim režimima doziranja jedanput nedjeljno i jedanput na svake 3 nedjelje prikazane su u nastavku, u Tabeli 14 (1. ciklus), Tabeli 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).

Nije bilo dokaza akutne toksičnosti niti toksičnosti povezane sa višekratnim dozama u ispitivanjima trajanja do 6 mjeseci, kao ni dokaza reproduktivne toksičnosti u teratološkim ispitivanjima, ispitivanjima ženske plodnosti ili ispitivanjima kasne gestacione toksičnosti/prolaza kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan.

Nijesu sprovedena dugoročna ispitivanja nad životinjama sa ciljem utvrđivanja karcinogenog potencijala trastuzumaba ili njegovih učinaka na plodnost muškaraca.

- L-histidin hidrohlorid monohidrat;

- L-histidin;

- saharoza;

- polisorbat 20 (E 432).

Ovaj lijek se ne smije miješati niti razrjeđivati drugim ljekovima, osim onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Ne smije da se razrjeđuje rastvorom glukoze.

Neotvorena bočica

4 godine.

Aseptična rekonstitucija i razrjeđivanje

Nakon aseptične rekonstitucije sa sterilnom vodom za injekcije, rekonstituisani rastvor je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi 2°C - 8°C. Neupotrijebljeni ostatak rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Nakon aseptičnog razrjeđivanja 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekciju, rastvor lijeka Trazimera za intravensku infuziju u polivinilhloridnoj, polietilenskoj, polipropilenskoj ili etilenvinilacetatnoj kesi, odnosno staklenoj boci za infuziju, fizički i hemijski je stabilan do 30 dana na temperaturi od 2 °C - 8 °C i 24 sata na temperaturama ispod 30 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju lijeka Trazimera treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C, osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje nijesu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvorene bočice lijeka Trazimera mogu se čuvati na temperaturi do 30 °C tokom neprekinutog perioda od najviše 3 mjeseca. Nakon što se izvadi iz frižidera, lijek Trazimera se ne smije vratiti u frižider. Bacite lijek nakon isteka ovog perioda od 3 mjeseca ili roka upotrebe navedenog na bočici, šta god da nastupi ranije. Zabilježite datum kada je potrebno odložiti lijek u otpad u polje za datum na kutiji.

Uslove čuvanja rekonstituisanog lijeka vidjeti u djelovima 6.3 i 6.6.

Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Staklena bočica od 15 ml - bezbojno staklo tipa I, sa butilnim gumenim čepom presvučenim slojem fluorosmole sadrži 150 mg trastuzumaba.

Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Staklena bočica od 30 ml - bezbojno staklo tipa I, sa butilnim gumenim čepom presvučenim slojem fluorosmole sadrži 420 mg trastuzumaba.

Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Lijek Trazimera dostupan je u sterilnim, nepirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervans.

Tokom postupaka rekonstitucije i razrjeđivanja potrebno je primijeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Potrebna je posebna pažnja kako bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse niti bakteriostatska sredstva, neophodno je primijeniti aseptičnu tehniku.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje

Aseptični uslovi moraju da se obezbijede prilikom pripreme infuzije. Priprema mora da bude:

• obavljena u aseptičnim uslovima od strane obučene osobe u skladu sa pravilima dobre prakse, naročito pri aseptičnoj primjeni parenteralnih rastvora,
• praćena adekvatnim čuvanjem pripremljenog rastvora za intravensku infuziju da bi se osiguralo očuvanje aseptičnih uslova.

Ako je predviđeno da se pripremljen rastvor čuva duže od 24 sata prije primjene, onda postupak rekonstitucije i razrjeđivanja treba obaviti u kabinetu sa laminarnim strujanjem vazduha ili u kabinetu koji je biološki osiguran, koristeći standardne mjere opreza za bezbjedno rukovanje ljekovima za intravensku primjenu.

Treba pažljivo rukovati lijekom Trazimera tokom rekonstitucije. Stvaranje prevelike količine pjene tokom rekonstitucije ili prejako protresanje rekonstituisanog rastvora može da uzrokuje poteškoće sa izvlačenjem odgovarajuće količine lijeka Trazimera iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne smije zamrzavati.

Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice lijeka Trazimera od 150 mg se rekonstituiše pomoću 7,2 ml sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Druge rastvore za rekonstituciju treba izbjegavati.

Na taj način se dobija 7,4 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koji sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba, čiji je pH približno 6,0. Višak od 4% osigurava da naznačena doza od 150 mg može da se izvuče iz svake bočice.

Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice lijeka Trazimera od 420 mg se rekonstituiše pomoću 20 ml sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Druge rastvore za rekonstituciju treba izbjegavati.

Na taj način se dobija 20,6 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koji sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba, čiji je pH približno 6,0. Višak od 5% osigurava da naznačena doza od 420 mg može da se izvuče iz svake bočice.

Bočica lijeka Trazimera		Zapremina sterilne vode za injekcije		Konačna koncentracija
Bočica od 150 mg	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
Bočica od 420 mg	+	20 ml	=	21 mg/ml

Uputstva za aseptičnu rekonstituciju

• Sterilnim špricom polagano ubrizgajte odgovarajuću zapreminu (kao što je navedeno u prethodnom tekstu) sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovani lijek Trazimera, usmjeravajući mlaz u liofilizovani kolačić.
• Pažljivo vrtite bočicu kako bi se pospiješila rekonstitucija. NE TRESITE BOČICU!

Nakon rekonstitucije je moguća pojava male količine pjene, što nije neobično. Ostavite bočicu da odstoji približno 5 minuta. Rekonstituisani lijek Trazimera je bezbojan do blijedo smeđkasto-žuti prozirni rastvor bez vidljivih čestica.

Odredite potrebnu zapreminu rastvora:

• za udarnu dozu trastuzumaba od 4 mg/kg tjelesne mase ili naredne nedjeljne doze održavanja od 2 mg/kg tjelesne mase na sljedeći način:

Zapremina (ml) = tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg udarna doza ili 2 mg/kg doza održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

• za udarnu dozu trastuzumaba od 8 mg/kg tjelesne mase ili naredne tronedjeljne doze održavanja od 6 mg/kg tjelesne mase na sljedeći način:

Zapremina (ml) = tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg udarna doza ili 6 mg/kg doza održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice koristeći sterilnu iglu i špric i dodati u kesu za infuziju ili bocu za infuziju koja sadrži 250 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju. Ne smijete da koristite rastvore koji sadrže glukozu (vidjeti dio 6.2). Kesu ili bocu lagano okretati kako bi se rastvor izmiješao bez stvaranja pjene.

Parenteralne ljekove treba vizuelno pregledati prije primjene zbog mogućeg postojanja čestica ili promjene boje.

Nijesu primijećene inkompatibilnosti između lijeka Trazimera i polivinilhloridnih, polietilenskih, polipropilenskih ili etilenvinilacetatnih kesa, odnosno staklenih boca za intravensku infuziju.

Lijek Trazimera je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži konzervanse. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba zbrinuti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Trazimera sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, koja je monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab je dizajniran za selektivno vezivanje za antigen koji se zove receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 se u velikim količinama nalazi na površini nekih ćelija raka, gdje stimuliše njihov rast. Kada se lijek Trazimera veže za HER2, on zaustavlja rast tih ćelija i izaziva njihovo odumiranje.

Vaš ljekar Vam može propisati lijek Trazimera za liječenje raka dojke i želuca ako:

• Imate rani rak dojke sa visokim nivoom proteina koji se zove HER2.
• Imate metastatski rak dojke (rak dojke koji se proširio izvan prvobitnog tumora) sa visokim nivoom proteina HER2. Lijek Trazimera može da se propiše u kombinaciji sa ljekovima za hemoterapiju – paklitakselom ili docetakselom u prvoj liniji liječenja metastatskog raka dojke, ili može da se propiše sam ako druge terapije nisu bile efikasne. On se takođe koristi u kombinaciji sa ljekovima koji se zovu inhibitori aromataze pri liječenju pacijenata sa visokim nivoom proteina HER2 i metastatskim rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore (rakom dojke koji je osjetljiv na prisustvo ženskih polnih hormona).
• Imate metastatski rak želuca sa visokim nivoom proteina HER2, u kombinaciji sa drugim ljekovima za liječenje raka, kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

Lijek Trazimera ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na trastuzumab, mišje proteine ili na bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),
• ako zbog raka imate ozbiljnih teškoća sa disanjem u mirovanju ili ako Vam je potrebno liječenje kiseonikom.

Upozorenja i mjere opreza:

Ljekar će pažljivo pratiti Vašu terapiju.

Kontrolni pregledi srca

Liječenje samo lijekom Trazimera ili u kombinaciji sa taksanom može da utiče na srce, naročito ako ste nekada već uzimali antracikline (taksani i antraciklini su dvije vrste ljekova koji se koriste za liječenje raka). Dejstvo može da bude umjereno do teško i može da izazove smrt. Zato će se funkcija srca kontrolisati prije, tokom (na svaka tri mjeseca) i nakon (na najviše dvije do pet godina) liječenja lijekom Trazimera. Ako se pojave znakovi slabosti srca (ako srce nedovoljno pumpa krv), možda ćete češće kontrolisati funkciju srca (na svakih šest do osam nedjelja), a možda ćete primati terapiju za slabost srca ili ćete morati da prekinete liječenje lijekom Trazimera.

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Trazimera:

• ako ste imali slabost srca, bolest srčanih arterija, bolest srčanih zalistaka (šum na srcu), visok krvni pritisak, ako ste uzimali ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska ili ako trenutno uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska;
• ako ste ikada primali ili trenutno primate lijek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (ljekovi za liječenje raka). Ovi ljekovi (ili bilo koji drugi antraciklini) mogu da oštete srčani mišić i povećaju rizik od srčanih problema pri primjeni lijeka Trazimera;
• ako imate problema sa disanjem, naročito ako trenutno primate taksan. Lijek Trazimera može da izazove teškoće pri disanju, naročito prilikom prve primjene. Problemi mogu da budu još ozbiljniji ako već imate problema sa disanjem. Veoma rijetko, dešavalo se da pacijenti koji su i prije liječenja imali velike teškoće sa disanjem preminu nakon primjene lijeka Trazimera;
• ako ste nekada primali bilo koju drugu terapiju za rak.

Ako primate lijek Trazimera u kombinaciji sa nekim drugim lijekom za liječenje raka, poput paklitaksela, docetaksela, inhibitora aromataze, kapecitabina, 5-fluorouracila ili cisplatina, pročitajte odgovarajuće uputstvo i za taj lijek.

Djeca i adolescenti

Lijek Trazimera se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ako ste nedavno uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lijek.

Potrebno je i do 7 mjeseci da bi se lijek Trazimera uklonio iz tijela. Dakle, ako započnete uzimanje bilo kog novog lijeka tokom 7 mjeseci nakon završetka terapije lijekom Trazimera, obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

• Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savjet prije uzimanja ovog lijeka.
• Potrebno je da koristite efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Trazimera i najmanje 7 mjeseci nakon završetka liječenja.
• Ljekar će Vam objasniti rizike i koristi primjene lijeka Trazimera tokom trudnoće. U rijetkim slučajevima, kod trudnica koje primaju lijek Trazimera primijećeno je smanjenje količine plodove vode koja okružuje bebu u razvoju unutar materice. Ovo stanje može da naškodi Vašoj bebi u materici i povezuje se sa smrću ploda usljed nepotpunog razvoja pluća.

Dojenje

Nemojte da dojite dijete za vrijeme terapije lijekom Trazimera i 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka, jer se lijek Trazimera preko Vašeg mlijeka može prenijeti na Vaše dijete.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Trazimera na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Trazimera može negativno uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama. Ako tokom liječenja primijetite simptome poput vrtoglavice, pospanosti, drhtavice ili groznice, ne smijete upravljati vozilima niti rukovati mašinama sve dok se ti simptomi ne povuku.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije započinjanja liječenja, ljekar će odrediti nivo HER2 u Vašem tumoru. Lijekom Trazimera će biti liječeni samo pacijenti sa visokim nivoom HER2. Lijek Trazimera smije da primijeni samo ljekar ili medicinska sestra. Ljekar će Vam propisati dozu i režim liječenja koji Vama najviše odgovara. Potrebna doza lijeka Trazimera zavisi od Vaše tjelesne mase.

Lijek Trazimera u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za potkožnu primjenu i smije da se primijenjuje samo intravenskom infuzijom.

Lijek Trazimera u intravenskoj formulaciji se primjenjuje intravenskom infuzijom (kap po kap) direktno u venu. Prva doza se prima u trajanju od 90 minuta i za to vrijeme ćete biti pod nadzorom zdravstvenog radnika u slučaju da se jave neželjena dejstva. Ako ste dobro podnijeli prvu dozu, sljedeće doze mogu da se primijene infuzijom u trajanju od 30 minuta (pogledajte dio 2. pod „Upozorenja i mjere opreza“). Broj infuzija koje ćete primiti zavisi od načina na koji reagujete na liječenje. Ljekar će razgovarati sa Vama o tome.

Da bi se spriječile greške pri medikaciji, važno je da se provjere naljepnice na bočicama da biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Trazimera (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Kod ranog raka dojke, metastatskog raka dojke i metastatskog raka želuca, lijek Trazimera se primjenjuje na svake 3 nedjelje. Lijek Trazimera se takođe može davati jednom nedjeljno za metastatski rak dojke.

Ako prestanete da uzimate lijek Trazimera

Nemojte da prestanete da primate lijek Trazimera ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim ljekarom. Svaku dozu treba primijeniti u odgovarajuće vrijeme svake nedjelje ili na svake tri nedjelje (zavisno od rasporeda doziranja). Na taj način se omogućava najbolje djelovanje lijeka.

Može biti potrebno i do 7 mjeseci da bi se lijek Trazimera uklonio iz Vašeg tijela. Zato će ljekar možda odlučiti da nastavi da kontroliše Vašu srčanu funkciju čak i nakon završetka liječenja.

Ako imate dodatnih pitanja o uzimanju ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Trazimera može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i zahtijevati hospitalizaciju.

Za vrijeme infuzije lijeka Trazimera mogu se pojaviti drhtavica, groznica i drugi simptomi nalik gripu. Ova neželjena dejstva su veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba). Ostala neželjena dejstva povezana sa infuzijom su: mučnina, povraćanje, bol, povećana napetost mišića i drhtanje, glavobolja, vrtoglavica, otežano disanje, visok ili nizak krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma (osjećaj lupanja srca, treperenje srca ili nepravilni otkucaji srca), oticanje lica i usana, osip i umor. Neki od ovih simptoma mogu da budu ozbiljni, a neki pacijenti su i preminuli (vidjeti dio 2 pod „Upozorenja i mjere opreza“).

Ova neželjena dejstva se javljaju uglavnom pri prvoj intravenskoj infuziji (kap po kap u venu) i tokom prvih nekoliko sati nakon početka infuzije. Obično su privremena. Bićete pod nadzorom zdravstvenog radnika tokom infuzije i najmanje šest sati nakon početka prve infuzije i dva sata nakon početka sljedećih infuzija. Ako razvijete reakciju, infuziju će usporiti ili prekinuti i možda ćete primiti terapiju za suzbijanje neželjenih dejstava. Infuzija može da se nastavi nakon ublažavanja simptoma.

Simptomi ponekad mogu da počnu i više od 6 sati nakon početka infuzije. Ako Vam se to dogodi, odmah se obratite svom ljekaru. Ponekad se simptomi mogu ublažiti, a kasnije opet pogoršati.

Ozbiljna neželjena dejstva

Ostala neželjena dejstva mogu da se pojave bilo kada tokom liječenja lijekom Trazimera, a ne samo u vezi sa infuzijom. Odmah se obratite ljekaru ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Ponekad za vrijeme liječenja i nakon završetka liječenja mogu da se pojave srčani problemi koji mogu biti ozbiljni. Oni uključuju slabljenje srčanog mišića, što može uzrokovati slabost srca, upalu srčane maramice i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do simptoma kao što su otežano disanje (uključujući otežano disanje tokom noći), kašalj, zadržavanje tečnosti (oticanje) u nogama ili rukama i osjećaj lupanja srca (treperenje srca ili nepravilni otkucaji srca) (vidjeti dio „Kontrolni pregledi srca“ u dijelu 2).

Ljekar će Vam tokom i nakon liječenja redovno kontrolisati srce, ali ako primijetite neki od gore navedenih simptoma, odmah obavijestite svog ljekara o tome.

• Sindrom tumorske lize (skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za rak, a odlikuju se visokim nivoima kalijuma i fosfata, kao i niskim nivoom kalcijuma u krvi). Simptomi mogu uključivati bubrežne tegobe (slabost, otežano disanje, umor i zbunjenost), srčane tegobe (treperenje srca ili ubrzani ili usporeni otkucaji srca), napade, povraćanje ili proliv, kao i mravinjanje u ustima, šakama ili stopalima.

Ako se neki od navedenih simptoma jave nakon završetka liječenja lijekom Trazimera, javite se svom ljekaru i recite mu da ste prethodno bili liječeni lijekom Trazimera.

Veoma česta (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• infekcije
• proliv
• zatvor
• gorušica (dispepsija)
• umor
• kožni osipi
• bol u grudima
• bol u stomaku
• bol u zglobovima
• nizak broj crvenih krvnih zrnaca i bijelih krvnih zrnaca (koji pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen groznicom
• bol u mišićima
• konjunktivitis
• suzne oči
• krvarenje iz nosa
• curenje iz nosa
• opadanje kose
• drhtavica
• valunzi
• vrtoglavica
• poremećaj noktiju
• gubitak tjelesne mase
• gubitak apetita
• nemogućnost padanja u san (insomnija)
• poremećaj čula ukusa
• nizak broj krvnih pločica
• stvaranje modrica
• utrnulost ili mravinjanje na prstima ruku i nogu, koji se povremeno mogu proširiti na ostatak ekstremiteta
• crvenilo, oticanje ili rane u ustima i/ili grlu
• bol, oticanje, crvenilo ili mravinjanje na šakama i/ili stopalima
• otežano disanje
• glavobolja
• kašalj
• povraćanje
• mučnina

Česta (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• alergijske reakcije•suvoća očiju
• infekcije grla•znojenje
• infekcije mokraćne bešike i kože•pacijent se osjeća generalno loše i slabo
• upala dojke•anksioznost
• upala jetre•depresija
• poremećaji bubrega•astma
• povećani tonus ili napetost mišića•infekcija pluća

(hipertonija)•poremećaji pluća

• bol u rukama i/ili nogama•bol u leđima
• osip koji svrbi•bol u vratu
• pospanost (somnolencija)•bol u kostima
• hemoroidi•akne
• svrab•grčevi u nogama
• suvoća usta i kože

Povremena (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• gluvoća
• uzdignuti osip
• zviždanje u grudima
• zapaljenje ili ožiljci na plućima

Rijetka (mogu se javiti kod najiviše 1 na 1000 pacijenata):

• žutica
• anafilaktičke reakcije

Nepoznata (učestalost nije moguće procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

• abnormalno ili poremećeno zgrušavanje krvi
• visok nivo kalijuma
• oticanje ili krvarenje u pozadini oka
• šok
• abnormalan srčani ritam
• respiratorni distres
• respiratorna insuficijencija
• akutno nakupljanje tečnosti u plućima
• akutno sužavanje disajnih puteva
• abnormalno nizak nivo kiseonika u krvi
• otežano disanje u ležećem položaju
• oštećenje jetre
• oticanje lica, usana i grla
• insuficijencija bubrega
• abnormalno nizak nivo tečnosti koja okružuje plod u materici
• nemogućnost razvoja pluća bebe u materici
• abnormalni razvoj bubrega bebe u materici

Neka neželjena dejstva koja primijetite mogu biti posljedica samog raka. Ako primate lijek Trazimera u kombinaciji sa hemoterapijom, neke od njih mogu biti i posljedica primanja hemoterapije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici bočice. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C).

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvorene bočice lijeka Trazimera mogu se čuvati na temperaturi do 30 °C tokom neprekinutog perioda od najviše 3 mjeseca. Nakon što se izvadi iz frižidera, lijek Trazimera se ne smije vratiti u frižider. Bacite lijek nakon isteka ovog perioda od 3 mjeseca ili roka upotrebe navedenog na bočici, šta god da nastupi ranije. Zabilježite datum kada je potrebno odložiti lijek u otpad u polje za datum na kutiji.

Rastvore za infuziju treba primijeniti odmah nakon razrjeđivanja. Ne smijete koristiti lijek Trazimera ako prije primjene primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca je trastuzumab. Jedna bočica sadrži:

• 150 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 7,2 ml sterilne vode za injekcije ili
• 420 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 20 ml sterilne vode za injekcije.

Pripremljeni rastvor sadrži otprilike 21 mg/ml trastuzumaba.

Pomoćne supstance su: L-histidin hidrohlorid monohidrat, L-histidin, saharoza, polisorbat 20 (E 432).

Kako izgleda lijek Trazimera i sadržaj pakovanja

Lijek Trazimera je prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, koji se dostavlja u staklenoj bočici sa gumenim čepom i sadrži 150 mg ili 420 mg trastuzumaba. Prašak čini bijeli kolačić. Jedno pakovanje sadrži 1 bočicu sa praškom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81 000, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12

2870 Puurs-Sint-Amands

Belgija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Trazimera, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 150mg, bočica, staklena, 1x150mg: 2030/21/1094 - 4481 od 05.11.2021. godine

Trazimera, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 420mg, bočica, staklena, 1x420mg: 2030/21/1100 - 4482 od 05.11.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo ljekarima i zdravstvenim radnicima

Lijek Trazimera za intravensku primjenu dostupan je u sterilnim, nepirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervans.

Da bi se spriječile greške pri medikaciji, važno je provjeriti naljepnice na bočicama, kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i daje Trazimera (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Uvijek čuvajte ovaj lijek u zatvorenom originalnom pakovanju u frižideru na temperaturi od 2°C do 8°C.

Neotvorene bočice lijeka Trazimera mogu se čuvati na temperaturi do 30°C tokom neprekidnog perioda od najviše 3 mjeseca. Nakon što se izvadi iz frižidera, lijek Trazimera se ne smije vratiti u frižider. Bacite lijek nakon isteka ovog perioda od 3 mjeseca ili roka upotrebe navedenog na bočici, šta god da nastupi ranije. Zabilježite datum kada je potrebno odložiti lijek u otpad u polje za datum na kutiji.

Nakon aseptičnog razrjeđivanja 0,9% (9 mg/ml) rastvorom natrijum hlorida za injekcije, rastvor lijeka Trazimera za intravensku infuziju je fizički i hemijski stabilan do 30 dana na temperaturi 2°C – 8°C, i 24 sata na temperaturama ispod 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i rastvor za infuziju lijeka Trazimera treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi 2°C – 8°C, osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje nijesu izvršeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Tokom postupaka rekonstitucije i razrjeđivanja potrebno je primijeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Potrebna je posebna pažnja kako bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse niti bakteriostatska sredstva, neophodno je primjeniti aseptičnu tehniku.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje

Aseptični uslovi moraju da se obezbijede prilikom pripreme infuzije. Priprema mora da bude:

• obavljena u aseptičnim uslovima od strane obučene osobe u skladu sa pravilima dobre prakse, naročito pri aseptičnoj primjeni parenteralnih rastvora;
• praćena adekvatnim čuvanjem pripremljenog rastvora za intravensku infuziju da bi se osiguralo očuvanje aseptičnih uslova.

Ako je predviđeno da se pripremljeni rastvor čuva duže od 24 sata prije primjene, onda postupak rekonstitucije i razrjeđivanja treba obaviti u kabinetu sa laminarnim strujanjem vazduha ili u kabinetu koji je biološki osiguran, koristeći standardne mjere opreza za bezbjedno rukovanje ljekovima za intravensku primjenu.

Sadržaj bočice lijeka Trazimera koji je aseptično rekonstituisan vodom za injekcije (nije priložena u pakovanju) hemijski i fizički je stabilan tokom 48 sati na temperaturi 2°C – 8°C nakon rekonstitucije i ne smije se zamrzavati.

Trazimera 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice lijeka Trazimera od 150 mg se rekonstituiše pomoću 7,2 ml sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Druge rastvore za rekonstituciju treba izbjegavati. Na taj način se dobija 7,4 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koji sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba. Višak od 4% osigurava da naznačena doza od 150 mg može da se izvuče iz svake bočice.

Trazimera 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Potrebno je primjeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Sadržaj jedne bočice lijeka Trazimera od 420 mg se rekonstituiše pomoću 20 ml sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Druge rastvore za rekonstituciju treba izbjegavati. Na taj način se dobija 20,6 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koji sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba. Višak od 5% osigurava da naznačena doza od 420 mg može da se izvuče iz svake bočice.

Bočica lijeka Trazimera		Zapremina sterilne vode za injekcije		Konačna koncentracija
Bočica od 150 mg	+	7,2 ml	=	21 mg/ml
Bočica od 420 mg	+	20 ml	=	21 mg/ml

Treba pažljivo rukovati lijekom Trazimera tokom rekonstitucije. Stvaranje prevelike količine pjene tokom rekonstitucije ili prejako protresanje rekonstituisanog lijeka Trazimera može da uzrokuje poteškoće sa izvlačenjem odgovarajuće količine lijeka Trazimera iz bočice.

Uputstva za aseptičnu rekonstituciju

• Sterilnim špricom polagano ubrizgajte odgovarajuću zapreminu (kao što je navedeno u prethodnom tekstu) sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovani lijek Trazimera.
• Pažljivo vrtite bočicu kako bi se pospješila rekonstitucija. NE TRESITE BOČICU!

Nakon rekonstitucije je moguća pojava male količine pjene, što nije neobično. Ostavite bočicu da odstoji približno 5 minuta. Rekonstituisani lijek Trazimera je bezbojan do blijedo smeđkasto-žuti prozirni rastvor bez vidljivih čestica.

Odredite potrebnu zapreminu rastvora:

• za udarnu dozu trastuzumaba od 4 mg/kg tjelesne mase ili naredne nedjeljne doze održavanja od 2 mg/kg tjelesne mase na sljedeći način:

Zapremina (ml) = tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg udarna doza ili 2 mg/kg doza održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

• za udarnu dozu trastuzumaba od 8 mg/kg tjelesne mase ili naredne tronedjeljne doze održavanja od 6 mg/kg tjelesne mase na sljedeći način:

Zapremina (ml) = tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg udarna doza ili 6 mg/kg doza održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice koristeći sterilnu iglu i špric i dodati u polivinilhloridnu, polietilensku, polipropilensku ili etilenvinilacetatnu kesu za infuziju, ili staklenu bocu za infuziju, koja sadrži 250ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju. Ne smijete da koristite rastvore koji sadrže glukozu. Kesu ili bocu lagano okretati kako bi se rastvor izmiješao bez stvaranja pjene. Parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati prije primjene zbog mogućeg postojanja zaostalih čestica ili promjene boje. Pripremljeni rastvor za infuziju potrebno je odmah primijeniti.