OGIVRI® 150mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

4. KLINIČKI PODACI

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lijek Ogivri je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (engl. metastatic breast cancer, MBC):

kao monoterapija za liječenje onih pacijenata koji su primili najmanje dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija je morala uključiti najmanje jedan antraciklin i jedan taksan, osim kod pacijenata koji nijesu pogodni za navedene terapije. Kod pacijenata sa pozitivnim hormon receptorima indikovan je u slučaju progresije na sprovedenu hormonsku terapiju, osim kod pacijenata koji nijesu bili pogodni kandidati za hormonsku terapiju.
u kombinaciji sa paklitakselom za liječenje onih pacijenata koji nijesu primili hemioterapiju za svoju metastatsku bolest i onih koji nijesu pogodni za liječenje antraciklinom.
u kombinaciji sa docetakselom za liječenje onih pacijenata koji nijesu prethodno primali hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.
u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za liječenje žena u menopauzi sa MBC pozitivnim na hormonske receptore, koje ranije nijesu bile liječene trastuzumabom.

Rani karcinom dojke

Lijek Ogivri je indikovan za terapiju odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke (engl. early breast cancer, EBC):

nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primijenjena) (vidjeti dio 5.1).
nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom.
u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja se sastoji od docetaksela i karboplatina.
u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, nakon čega slijedi primjena adjuvantne terapije lijekom Ogivri, za lokalno uznapredovalu (uključujući i inflamatornu) bolest ili tumore sa prečnikom većim od 2 cm (vidjeti djelove 4.4. i 5.1.).

Lijek Ogivri treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim ili ranim karcinomom dojke čiji tumori imaju ili prekomjernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena što je utvrđeno preciznim i validiranim testom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Metastatski karcinom želuca

Lijek Ogivri u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja koji prethodno nijesu dobijali antitumorsku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Lijek Ogivri treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca (engl, metastatic gastric cancer, MGC) čiji tumori pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 određenu IHC2+ i potvrđenu SISH ili FISH rezultatom, ili IHC 3+ rezultatom. Treba koristiti precizne i validirane metode ispitivanja (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Doziranje

Testiranje na HER2 je obavezno prije započinjanja terapije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). Terapiju trastuzumabom trebalo bi da započinje samo ljekar koji je iskusan u primjeni citotoksične hemioterapije (videti dio 4.4) i trebalo bi da je primijenjuje isključivo zdravstveni radnik.

Trastuzumab u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za subkutanu primjenu i mora se primijeniti isključivo putem intravenske infuzije.

Ukoliko je potreban alternativni način primjene, treba koristiti druge proizvode trastuzumaba koji imaju takvu mogućnost.

Radi spriječavanja medicinskih grešaka, važno je provjeriti naljepnicu na bočici lijeka kako bi se osiguralo da je lijek koji se priprema i primijenjuje Ogivri (trastuzumab), a ne neki drugi proizvod koji sadrži trastuzumab (na primjer trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Doziranje

Metastatski karcinom dojke

Tronedjeljni režim doziranja

Preporučena je inicijalna udarna doza od 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedjeljnim intervalima je 6 mg/kg tjelesne mase, nakon tri nedjelje od udarne doze.

Nedjeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza trastuzumaba je 4 mg/kg tjelesne mase. Preporučena nedjeljna doza održavanja trastuzumaba je 2 mg/kg tjelesne mase, a počinje se nedjelju dana poslije prve udarne doze.

Primjena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel su primijenjivani dan nakon prve doze trastuzumaba (za doze vidjeti Sažetak karakteristika lijeka (SmPC) paklitaksel ili docetaksel) i odmah poslije narednih doza trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu dozu trastuzumaba podnio dobro.

Primjena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol su bili primijenjivani od 1. dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosljed primjene trastuzumaba i anastrozola (za dozu pročitati Sažetak karakteristika lijeka za anastrozol i druge inhibitore aromataze).

Rani karcinom dojke

Tronedjeljni i nedjeljni režim doziranja

U tronedjeljnom režimu preporučena inicijalna udarna doza trastuzumaba je 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja trastuzumaba u tronedjeljnim intervalima je 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje tri nedjelje od udarne doze.

U nedjeljnom režimu (inicijalna udarna doza je 4 mg/kg, nakon koje slijede doze od 2 mg/kg svake nedjelje) istovremeno sa paklitakselom, nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Za hemioterapijsko kombinovano doziranje vidjeti dio 5.1.

Metastatski karcinom želuca

Tronedjeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedjeljnim intervalima je 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje tri nedjelje od udarne doze.

Karcinom dojke i karcinom želuca

Trajanje liječenja

Pacijente sa metastatskim karcinomom dojke (MBC) ili metastatskim karcinomom želuca (MGC) bi trebalo liječiti trastuzumabom do progresije bolesti.

Pacijente sa ranim karcinomom dojke (EBC) trebalo bi liječiti trastuzumabom 1 godinu ili do ponovnog javljanja bolesti, šta god se prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje liječenja ranog karcinoma dojke duže od jedne godine (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza trastuzumaba nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa korišćenjem terapije tokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali ih treba pažljivo pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom istog perioda. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel i docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju.

Ukoliko procenat ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrijednosti i takođe na manje od 50%, potrebno je prekinuti liječenje i ponoviti procjenu LVEF-a za otprilike 3 nedjelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije trastuzumabom, osim u slučaju kada korist od liječenja za pojedinačnog pacijenta prevazilazi rizike. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu trastuzumaba za nedjelju dana ili manje, uobičajenu dozu održavanja (2mg/kg za nedjeljno doziranje; 6mg/kg za tronedjeljno doziranje) treba dati što prije. Ne čekajte do sljedećeg planiranog ciklusa. Naredne doze održavanja treba primijenjivati 7 dana nakon toga ako pacijent prima nedjeljni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima tronedjeljni raspored doziranja.

Ukoliko pacijent propusti dozu trastuzumaba za više od nedjelju dana ponovo se primijenjuje udarna doza trastuzumaba u trajanju od oko 90 minuta (4 mg/kg za nedjeljno doziranje: 8 mg/kg za tronedjeljno doziranje) što prije. Naredne doze održavanja trastuzumaba (2 mg/kg za nedjeljno doziranje; 6 mg/kg za tronedjeljno doziranje) bi trebalo primijenjivati 7 dana nakon toga ako pacijent prima nedjeljni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima tronedjeljni raspored doziranja.

Posebne populacije

Nijesu obavljane specijalne farmakokinetičke studije kod pacijenata starijeg životnog doba ili onima sa oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pokazalo se da godine starosti i oslabljena funkcija bubrega ne utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primjena trastuzumaba u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Trastuzumab je namijenjen samo za intravensku primjenu. Udarna doza se daje kao intravenska infuzija u trajanju od 90 minuta. Ne smije se koristiti kao brza intravenska ili bolus injekcija. Infuziju trastuzumaba bi trebalo da primijenjuje stručnjak obučen za tretman anafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju. Pacijente treba posmatrati još najmanje šest sati po započinjanju prve infuzije i dva sata po započinjanju narednih infuzija da se uoče simptomi kao što su groznica i jeza ili drugi simptomi povezani sa infuzijom (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili smanjenje brzine infuzije mogu da pomognu da se ovi simptomi kontrolišu. Infuzija se može nastaviti kada se simptomi povuku.

Ako se udarna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primijeniti kao infuzija u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije trastuzumaba prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu trastuzumab, mišije proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti sa teškom dispnejom pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških ljekova, treba jasno zabilježiti (navesti) zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka.

Testiranje na HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (vidjeti dio 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom liječenju pacijenata koji su već bili liječeni trastuzumabom u sklopu adjuvantnog liječenja.

Srčana disfunkcija

Opšta zapažanja

Kod pacijenata liječenih trastuzumabom postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (congestive heart failure, CHF) (klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske srčane disfunkcije. Ovi događaji su primijećeni kod pacijenata koji su primali trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno nakon hemioterapije koja sadrži antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umjereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri liječenju pacijenata sa povećanim rizikom od srčanih oboljenja, npr. hipertenzija, zabilježena bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija (CHF), ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) < 55%, starija životna dob.

Svi kandidati za terapiju trastuzumabom, ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC) treba da se podvrgnu početnoj kardiološkoj provjeri uključujući anamnezu i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA skener) ili magnetnu rezonancu (MRI). Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane tegobe. Kardiološke procjene, poput one koja se obavlja u sklopu početne procjene, trebalo bi ponavljati svaka 3 mjeseca tokom liječenja i na svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene trastuzumaba. Prije donošenja odluke o liječenju trastuzumabom treba napraviti pažljivu procjenu koristi i rizika.

Trastuzumab može da bude u cirkulaciji do 7 mjeseci nakon prestanka terapije sa lijekom Ogivri na osnovu analize dostupnih podataka u populacionoj farmakokinetičkoj analizi (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata koji primaju antracikline nakon prestanka primjene trastuzumaba postoji povećan rizik od srčanih tegoba. Ako je moguće, ljekari treba da izbjegavaju terapiju na bazi antraciklina do 7 mjeseci po prestanku terapije trastuzumabom. Ako se koriste antraciklini, srčana funkcija pacijenta treba da se prati pažljivo.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procjenu. Kod svih pacijenata treba dalje pratiti srčanu funkciju tokom terapije (npr. svakih 12 nedjelja). Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih se razvija poremećaj funkcije srca. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana disfunkcija mogu imati koristi od češćih kontrola (npr. svakih 6-8 nedjelja). Ako se kod pacijenta primijeti kontinuirano smanjenje funkcije lijeve komore, ali i dalje asimptomatsko, ljekar bi trebalo da razmotri prekid terapije trastuzumabom ukoliko se ne primijećuje nikakva klinička korist od nje.

Bezbjednost nastavka ili ponovne primjene trastuzumaba kod pacijenata koji su imali srčane tegobe nije

prospektivno ispitana. Ako LVEF opadne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrijednosti i na manje od 50%, treba obustaviti terapiju i ponoviti procjenu LVEF u roku od približno 3 nedjelje. Ako se vrijednost LVEF ne popravi, ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, treba svakako razmisliti o obustavljanju primjene trastuzumaba, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procijenjenog rizika. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na procjenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije trastuzumabom dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je liječiti

standardnim ljekovima koji se propisuju za CHF. Većini pacijenata koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju ili asimptomatsku srčanu disfunkciju u pivotalnim studijama, stanje se poboljšalo nakon primjene standardne terapije za kongestivnu srčanu insuficijenciju, koja podrazumijeva primjenu inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) ili blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) i beta blokatora. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od liječenja trastuzimabom nastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih reakcija.

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab i antracikline ne treba primijenjivati istovremeno kod MBC.

Pacijenti sa MBC, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u riziku od pojave srčane disfunkcije tokom terapije trastuzumabom, iako je rizik niži nego kod istovremene primjene trastuzumaba i antraciklina.

Rani karcinom dojke

Kada se radi o pacijentima sa EBC, kardiološku procjenu koja se radi na početku treba ponavljati na svaka 3 mjeseca tokom terapije i na svakih 6 mjeseci nakon prekida terapije do 24 mjeseca od posljednje primjene trastuzumaba. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi jednom godišnje do 5 godina nakon posljednje primjene trastuzumaba ili duže, ako se primijeti kontinuirano smanjenje LVEF.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu pektoris koja zahtijeva liječenje, raniju ili postojeću kongestivnu srčanu insuficijenciju (NYHA klasa II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahtijeva liječenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim liječenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primjena trastuzumaba kod ranog karcinoma dojke, pa se liječenje takvih pacijenata ne može preporučiti.

Adjuvantna terapija

Trastuzumab i antracikline ne treba primijenjivati istovremeno u adjuvantnom liječenju.

Kod pacijenata sa EBC, koji su primali trastuzumab nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline, primijećena je povećana incidencija simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, u poređenju sa primjenom režima bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom. Ovi događaji su bili više izraženi kada je trastuzumab primijenjivan istovremeno sa taksanima, nego kada je primijenjivan nakon taksana. Nezavisno od režima primjene, najveći broj simptomatskih kardioloških događaja se javljao u prvih 18 mjeseci. U jednoj od 3 sprovedene pivotalne kliničke studije, sa dostupnom medijanom praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), pacijenti kojima je trastuzumab primijenjivan u kombinaciji sa taksanima, nakon terapije antraciklinom imali su kontinuiran porast u kumulativnoj stopi javljanja simptomatskih kardioloških ili neželjenih događaja vezanih za LVEF (ejekciona frakcija lijeve komore) i to do 2,37%, u poređenju sa pacijentima iz dvije komparativne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid uz nastavak liječenja taksanima ili kombinacijom taksana, karboplatina i trastuzumaba) koji su imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog liječenja uključivali su stariju životnu dob (> 50 godina), malu LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon započinjanja liječenja paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15 jedinica i prethodnu ili istovremenu primjenu antihipertenziva.

Kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije povezivan je sa većom kumulativnom dozom antraciklina primijenjenom prije početka liječenja trastuzumabom i indeksom tjelesne mase (engl. body mass index, BMI) većim od 25 kg/m2.

Neoadjuvantna- adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa EBC koji su kandidati za neoadjuvantno – adjuvantnu terapiju, trastuzumab u kombinaciji sa antraciklinima se može primijeniti samo kod pacijenata koji nijesu prethodno primali hemioterapiju, i to samo u režimima sa niskim dozama antraciklina npr. maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180 mg/m2 ili epirubicin 360 mg/m2.

Ako su pacijenti bili liječeni istovremno u punom ciklusu sa niskodoznim antraciklinima i trastuzumabom u sklopu neoadjuvantnog liječenja, poslije operacije ne treba primijenjivati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo primjene trastuzumaba u kombinaciji sa niskim dozama antraciklina je trenutno ograničeno na studiju MO16432.

U pivotalnoj studiji MO16432, trastuzumab je primijenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).

Incidenca simptomatske srčane disfunkcije je bila 1.7% u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.

Reakcije na infuziju i preosjetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju trastuzumaba uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidjeti dio 4.8). Rizik od pojave ovih reakcija na primjenu lijeka može se smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5 sata po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju treba prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije i pacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.2). Ovi simptomi se mogu liječiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola ili antihistaminicima poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo primijenjuje infuzija trastuzumaba. Ozbiljne reakcije uspješno su liječene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste i kortikosteroide. U rijetkim slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi fatalnim ishodom. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primjenu sa smrtnim ishodom. Prema tome, ove pacijente ne treba liječiti trastuzumabom (vidjeti dio 4.3).

Zabilježeni su i slučajevi inicijalnog poboljšanja poslije koga slijedi kliničko pogoršanje i odložena reakcija sa brzim kliničkim pogoršanjem. Fatalni ishodi su se dešavali u roku od nekoliko sati do nedjelju dana po primjeni infuzije. U veoma rijetkim slučajevima, pacijentima su se pojavili simptomi reakcije na infuziju ili plućni simptomi nakon više od šest sati po započinjanju infuzije trastuzumaba. Pacijente treba upozoriti na mogućnost takve odložene pojave simptoma i treba ih uputiti da se odmah jave svom ljekaru ako do razvoja takvih simptoma dođe.

Plućni događaji

U postmarketinškom praćenju, prijavljivani su slučajevi teških plućnih reakcija pri primjeni trastuzumaba (vidjeti dio 4.8). Ovi događaji su povremeno imali smrtni ishod. Uz to, zabilježeni su i slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edema pluća i respiratornu

insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju sa drugim antineoplastičnim ljekovima za koje se zna da su povezane sa tim, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih reakcija. Prema tome, ti pacijenti ne smiju da se liječe trastuzumabom (vidjeti dio 4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Sadržaj sorbitola

Lijek Ogivri 150 mg sadrži 115.2 mg sorbitola u jednoj bočici.

Lijek Ogivri 420 mg sadrži 322,6 mg sorbitola u jednoj bočici.

Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu (HFI) ne smiju koristiti ovaj lijek osim ukoliko je neophodno.

S obzirom na simptome nasljedne intolerancije na fruktozu (HFI) prije početka primjene ovog lijeka treba uzeti detaljnu anamnezu od svakog pacijenta.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po dozi, pa se može smatrati da je praktično bez natrijuma.

Zvanična ispitivanja interakcija trastuzumaba sa drugim ljekovima nijesu sprovedena. Klinički značajne interakcije između trastuzumaba i ljekova koji su se primijenjivali istovremeno u kliničkim ispitivanjima nijesu primijećene.

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim

metastatskim karcinomom dojke (MBC) ukazuju na to da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima, 6-α hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije izmijenjena u prisustvu trastuzumaba (udarna doza od 8 mg/kg i.v. odnosno 4 mg/kg i.v, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg na svake tri nedjelje, odnosno 2 mg/kg jednom nedjeljno).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13- dihidro-doksorubicin, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja nivoa ovog metabolita nijesu poznati.

Podaci iz studije bez kontrolne grupe (JP16003), sprovedene kod Japanki sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke koje su primale trastuzumab (4 mg/kg i.v. udarna doza i 2 mg/kg i.v. jednom nedjeljno) i docetaksel (60 mg/m2 i.v.), ukazuju na to da uporedna primjena trastuzumaba nema efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija BO18255 (ToGA), sprovedene kod japanskih pacijenata i pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primijenjuju sa ili bez trastuzumaba. Rezultati ove male podstudije ukazuju na to da istovremena primjena cisplatina ili istovremena primjena cisplatina i trastuzumaba nema uticaja na izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa trastuzumabom bile su veće, a prosječno poluvrijeme eliminacije duže. Podaci takođe ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije pod uticajem istovremene primjene kapecitabina ili istovremene primjene kapecitabina i trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim neoperabilnim HER2-pozitivnim kancerom ukazuje da trastuzumab nema uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon monoterapije (4 mg/kg udarna doza / 2 mg/kg jednom nedeljno i.v.) i praćenih serumskih koncentracija kod japanskih žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (studija JP16003) nijesu pronađeni dokazi o farmakokinetičkom efektu istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja faze II (BO15935 i M77004) i jednog

kliničkog ispitivanja faze III (H0648g) u kojoj su pacijenti bili na istovremenoj terapiji sa lijekom trastuzumab i paklitakselom i dvije Faze II studija u kojima je trastuzumab primijenjivan kao monoterapija (W016229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, pokazuje da se individualne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu razlikuju unutar i između studija, ali nema jasnog efekta istovremene primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenjem farmakokinetičkih podataka trastuzumaba iz studije M77004 u kojoj su žene sa sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke bile istovremeno tretirane sa trastuzumabom, paklitaksitelom i doksorubicinom sa farmakokinetičkim podacima trastuzumaba u studijama gdje je trastuzumab bio primijenjivan kao monoterapija (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinima i ciklofosfamidom ili paklitakselom (studija H0648g), ukazuje da nema efekta doksorubicina i paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz studije H4613/GO01305 ukazuju da karboplatin nema uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Nema naznaka da istovremena primjena anastrozola utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi savjetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije trastuzumabom i najmanje 7 mjeseci nakon završetka liječenja (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na Cinomolgus majmunima u dozama koje su bile do 25 puta veće od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba i nijesu otkrile dokaze oslabljene fertilnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20 – 50 dana gestacije) i kasnog (120 – 150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvijek da predvide i odgovor kod ljudi, trastuzumab treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne opasnosti za fetus.

U posmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega fetusa povezani sa oligohidramnionom, neki praćeni fatalnom plućnom hipoplazijom fetusa, kod trudnica koje su dobijale trastuzumab. Žene koje zatrudne, treba upozoriti o mogućem oštećenju ploda. Ako se trudnica liječi trastuzumabom ili ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije trastuzumabom ili ako tokom 7 mjeseci nakon primjene posljednje doze trastuzumaba zatrudni, poželjan je pažljiv nadzor od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na ženkama Cinomolgus majmuna koje su primale doze 25 puta

veće od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba tokom perioda od 120 do 150 dana trudnoće pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mlijeku pospartalno. Izloženost trastuzumaba in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna nije bilo povezano sa bilo kojim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do 1.mjeseca života. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u mlijeku žena. Budući da se humani IgG1 luči u mlijeku, a potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije trastuzumabom i još 7 mjeseci po primanju posljednje doze trastuzumaba.

Lijek Ogivri ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Vrtoglavica i pospanost se mogu javiti tokom terapije sa lijekom trastuzumab. Pacijentima koji imaju reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4) treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim kod upotrebe trastuzumaba

(intravenskih i supkutanih formulacija) su srčana disfunkcija, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija), infekcije i neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom dijelu, korišćene su sljedeće kategorije učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može biti procijenjeno na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su predstavljene u smjeru smanjenja stepena ozbiljnosti.

Podaci predstavljeni u Tabeli 1 su neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa intravenskom primjenom trastuzumaba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju.

Svi termini su zasnovani na najvišem procentu koji je viđen u pivotalnim kliničkim studijama. Kao dodatak, termini prijavljeni u toku post marketinškog praćenja su uključeni u Tabelu 1.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena prilikom primjene intravenske formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon stavljanja lijeka u promet.

Klasa sistema organa	Neželjena reakcija	Učestalost
Infekcije i infestacije	Infekcija	Veoma često
	Nazofaringitis	Veoma često
	Neutropenijska sepsa	Često
	Cistitis	Često
	Influenca	Često
	Sinuzitis	Često
	Infekcija kože	Često
	Rinitis	Često
	Infekcije gornjeg respiratornog trakta	Često
	Infekcije urinarnog trakta	Često
	Faringitis	Često
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)	Progresija maligne neoplazme	Nepoznato
	Progresija neoplazme	Nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sistema	Febrilna neutropenija	Veoma često
	Anemija	Veoma često
	Neutropenija	Veoma često
	Smanjen broj bijelih krvnih	Veoma često
	Trombocitopenija	Veoma često
	Hipoprotrombinemija	Nepoznato
	Imuna trombocitopenija	Nepoznato
Poremećaji imunskog sistema	Preosjetljivost	Često
	+Anafilaktička reakcija	Rijetko
	+Anafilaktički šok	Rijetko
Poremećaji metabolizma i ishrane	Smanjenje/gubitak tjelesne mase	Veoma često
	Anoreksija	Veoma često
	Tumor lisis sindrom	Nije poznato
	Hiperkalemija	Nije poznato
Psihijatrijski poremećaji	Nesanica	Veoma često
	Anksioznost	Često
	Depresija	Često
Poremećaji nervnog sistema	1Tremor	Veoma često
	Vrtoglavica	Veoma često
	Glavobolja	Veoma često
	Parestezija	Veoma često
	Disgeuzija	Veoma često
	Periferna neuropatija	Često
	Hipertonija	Često
	Somnolencija	Često
Poremećaji oka	Konjuktivitis	Veoma često
	Povećano izlučivanje suza	Veoma često
	Suve oči	Često
	Edem papile očnog živca	Nepoznato
	Retinalno krvarenje	Nepoznato
Poremećaji uha i labirinta	Gluvoća	Povremeno
Kardiološki poremećaji	1Smanjenje krvnog pritiska	Veoma često
	1Povećanje krvnog pritiska	Veoma često
	1Nepravilni otkucaji srca	Veoma često
	1Srčani flater	Veoma često
	Smanjena istisna frakcija*	Veoma često
	+Srčana insuficijencija	Često
	+1Supraventrikularna tahiaritmija	Često
	Kardiomiopatija	Često
	1Palpitacije	Često
	Perikardni izliv	Povremeno
	Kardiogeni šok	Nepoznato
	Galopni ritam	Nepoznato
Vaskularni poremećaji	Napadi vrućine	Veoma često
	+1Hipotenzija	Često
	Vazodilatacija	Često
Respiratorni, torakalni i	+Dispneja	Veoma često
	Kašalj	Veoma često
	Epistaksa	Veoma često
	Rinoreja	Veoma često
	+Pneumonija	Često
	Astma	Često
	Poremećaji pluća	Često
	+Pleuralni izliv	Često
	1 Zviždanje	Povremeno
	Pneumonitis	Povremeno
	+Plućna fibroza	Nepoznato
	+Respiratorni distress	Nepoznato
	+Respiratorna insuficijencija	Nepoznato
	+Plućni infiltrati	Nepoznato
	+Akutni plućni edem	Nepoznato
	+Akutni respiratorni distres sindrom	Nepoznato
	+Bronhospazam	Nepoznato
	+Hipoksija	Nepoznato
	+Smanjena zasićenost kiseonikom	Nepoznato
	Edem grla	Nepoznato
	Ortopneja	Nepoznato
	Plućni edem	Nepoznato
	Intersticijalna bolest pluća	Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji	Dijareja	Veoma često
	Povraćanje	Veoma često
	Mučnina	Veoma često
	1Oticanje usne	Veoma često
	Abdominalni bol	Veoma često
	Dispepsija	Veoma često
	Konstipacija	Veoma često
	Stomatitis	Veoma često
	Hemoroidi	Često
	Suva usta	Često
Hepatobilijarni poremećaji	Hepatocelularno oštećenje	Često
	Hepatitis	Često
	Osjetljivost jetre na dodir	Često
	Žutica	Rijetko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	Eritem	Veoma često
	Osip	Veoma često
	1Otečeno lice	Veoma često
	Alopecija	Veoma često
	Poremećaji nokta	Veoma često
	Sindrom palmarno-plantarne	Veoma često
	Akne	Često
	Suva koža	Često
	Ekhimoza	Često
	Hiperhidroza	Često
	Makulopapularni osip	Često
	Pruritus	Često
	Onihoklaza	Često
	Dermatitis	Često
	Urtikarija	Povremeno
	Angioedem	Nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog	Artralgija	Veoma često
	1Napetost mišića	Veoma često
	Mijalgija	Veoma često
	Artritis	Često
	Bol u leđima	Često
	Bol u kostima	Često
	Mišićni grčevi	Često
	Bol u vratu	Često
	Bol u ekstremitetima	Često
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema	Poremećaj funkcije bubrega	Često
	Membranski glomerulonephritis	Nepoznato
	Glomerulonefropatija	Nepoznato
	Bubrežna insuficijencija	Nepoznato
Trudnoća, puerperijum, i	Oligohidramnion	Nepoznato
	Bubrežna hipoplazija	Nepoznato
	Plućna hipoplazija	Nepoznato
Poremećaji repreduktivnog sistema i dojki	Zapaljenje dojke/mastitis	Često
Opšti poremećaji i reakcije na	Astenija	Veoma često
	Bol u grudima	Veoma često
	Jeza	Veoma često
	Zamor	Veoma često
	Simptomi slični gripu	Veoma često
	Reakcije povezane sa infuzijom	Veoma često
	Bol	Veoma često
	Pireksija	Veoma često
	Zapaljenje sluzokože	Veoma često
	Periferni edem	Veoma često
	Malaksalost	Često
	Edem	Često
Povrede, trovanja i proceduralne	Kontuzija	Često

+ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa reakcijom na infuziju. Specifične procentualne vrijednosti nijesu dostupne.

* Primijećeno u kombinovanoj terapiji poslije antraciklina i u kombinaciji sa taksanima

Opis određenih neželjenih reakcija

Srčana disfunkcija

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klasa II-IV) je česta neželjena reakcija povezana sa primjenom trastuzumaba i povezana je sa smrtnim ishodom (vidjeti dijelu 4.4). Kod pacijenata liječenih trastuzumabom primijećeni su znakovi i simptomi srčane disfunkcije, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka (S3 galop) ili smanjene ejakcione frakcije komore (vidjeti dio 4.4).

U 3 pivotalne studije sa adjuvantnom primjenom trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom, incidencija poremećaja srčane funkcije gradusa 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju (tj. nijesu primali trastuzumab) kao i kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon taksana (0,3 – 0,4%). Stopa ovih neželjenih događaja je bila najviša kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa taksanom (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo sa istovremenom primjenom trastuzumaba i niskih doza antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Kada se trastuzumab primjenjivao nakon završetka adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA klase III-IV primijećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe liječene godinu dana, nakon medijane praćenja od 12 mjeseci. U studiji BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidencija teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klasa III i IV) u grupi sa jednogodišnjom terapijom trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao niz od najmanje dvije uzastopne vrijednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primijećena kod 71,4% pacijenata liječenih trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore ustanovljena je kod 79,5% pacijenata liječenih trastuzumabom. Približno 17% događaja povezanih sa srčanom disfunkcijom nastupilo je nakon završetka liječenja trastuzumabom.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba u liječenju metastatske bolesti, incidenca srčane disfunkcije se kretala između 9% i 12% kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% - 4% kod primjene samog paklitaksela. U primjeni monoterapije, stopa je iznosila 6% - 9%. Najveća stopa srčane disfunkcije zabilježena je kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno veća nego kod primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidencija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosjetljivost

Procijenjeno je da će približno 40% pacijenata koji se liječe trastuzumabom imati neki oblik infuzijske reakcije.

Međutim, većina reakcija povezanih sa infuzijom je blagog do umjerenog intenziteta (NCI-CTC gradacijski sistem) i obično se javljaju na početku liječenja, npr. u toku prve, druge ili treće infuzije i ređe u narednim infuzijama. Reakcije uključuju jezu, povećanu tjelesnu temperaturu, dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu, povraćanje i glavobolju (vidi dio 4.4). Stopa pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primjenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju hitnu medicinsku intervenciju uglavnom se javljaju u toku prve ili druge infuzije trastuzumaba (vidjeti dio 4.4) i bile su povezane sa smrtnim ishodom.

U izolovanim slučajevima primijećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilne neutropenije, leukopenija, anemija, trombocitopenija se veoma često javljaju. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može biti blago povećan kada se trastuzumab primjenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućne neželjene reakcije

Teške plućne neželjene reakcije koje su u vezi sa primjenom trastuzumaba, povezane su sa smrtnim ishodom. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (vidjeti dio 4.4).

Detalji mjera za minimizaciju rizika, koje su sastavni djelovi plana za upravljanje rizikom, dati su u dijelu Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka (dio 4.4).

Imunogenost

U neoadjuvatno-adjuvantnoj studiji ranog kancera dojke (BO22227), sa medijanom praćenja koja prelazi 70 mjeseci, 10,1% (30/296) pacijenata koji su primili intravensku infuziju trastuzumaba detektovana su antitijela protiv trastuzumaba.

Neutralisanje anti-trastuzumab antitijela je bilo detektovano u uzorcima nakon terapije u 2 od 30 pacijenta koji su intravenski primili trastuzumab.

Klinički značaj tih antitijela nije poznat. Prisustvo anti-trastuzumab antitijela nema uticaja na farmakokinetiku, efikasnost (određeno patološki kompletnim odgovorom (engl. pathological Complete Response, pCR) i primjenom bez neželjenih događaja (engl. event free survival, EFS)) i bezbjednost određenu učestalošću pojave reakcija na mjestu primjene (engl. administration related reactions, ARRs) nakon primjene trastuzumaba intravenski.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma želuca.

Prelazak sa intravenske formulacije trastuzumaba na supkutanu formulaciju trastuzumaba i obratno

Studija MO22982 je ispitivala prelazak između intravenske i supkutane primjene trastuzumaba sa primarnim ciljem da se ispita da li pacijenti daju prednost intravenskom ili supkutanom načinu primjene trastuzumaba. U ovoj studiji, ispitivane su 2 kohorte (jedna koristi supkutanu formulaciju u bočici, a druga koristi supkutanu formulaciju u sistemu za primjenu) koristeći cross-over dizajn sa 2 grupe, sa ukupno 488 pacijenata koji su randomizovani u jedan od dva različita ciklusa liječenja trastuzumabom od tri nedjelje (intravenski [ciklusi 1-4]→supkutano [ciklusi 5-8] ili supkutano [ciklusi 1-4]→intravenski [ciklusi 5-8]. Pacijenti ili nijesu nikada primali trastuzumab intravenski (20,3%) ili su nekada primali trastuzumab intravenski (79,7%). Za ciklus intravenski→supkutano (u kohorti kombinovana supkutana bočica i supkutana formulacija u sistemu za primjenu) stopa neželjenih događaja (svi stepeni) je iznosila 53,8% prije prebacivanja (ciklusi 1-4) i 56,4% poslije prebacivanja (ciklusi 5-8). Za ciklus supkutano→intravenski (u kohorti kombinovana supkutana bočica i supkutana formulacija u sistemu za primjenu) stopa neželjenih događaja (svi stepeni) je iznosila 65,4% prije prebacivanja i 48,7% poslije prebacivanja.

Brojevi ozbiljnih neželjenih događaja, neželjenih dejstava stepena 3 i prekida terapije zbog neželjenih dejstava su bili mali (<5%) prije prebacivanja (ciklusi 1-4) i slični broju u ciklusima poslije prebacivanja (ciklusi 5-8). Nijesu prijavljeni neželjeni događaji 4 ili 5 stepena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. U kontrolisanim kliničkim

ispitivanjima nijesu korišćene pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg; doze održavanja od 10 mg/kg na tri nedjelje nakon početne doze od 8 mg/kg su bile ispitivane u kliničkim studijama kod pacijenata sa metastatskim kancerom želuca. Doze do ove vrijednosti su bile dobro tolerisane.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonsko antitijelo

ATC kod: L01XC03

Lijek Ogivri je medicinski proizvod tipa biosimilara. Detaljnije informacije dostupne su na internet stranici Evropske agencije za ljekove .

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo usmjereno na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). Prekomjerna ekspresija HER2 zabilježena je kod 20% do 30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stepena HER2 pozitivnosti kod pacijenata sa karcinomom želuca (GC) primjenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazale su da postoji široka varijabilnost HER2 pozitivnosti u opsegu od 6.8% do 34.0% za IHC i 7.1% do 42.6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa karcinomom dojke čiji tumori pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i mjeriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa velikim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region

ekstracelularnog domena HER2.Vezivanje trastuzumaba za HER2, inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i spriječava proteolitičko cijepanje svog ekstracelularnog domena, što predstavlja mehanizam aktivacije HER2 receptora.

Pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomjerno eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitijela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC prije svega djeluje na tumorske ćelije koje prekomjerno eksprimiraju HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje ne eksprimiraju HER2 prekomjerno.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu dojke

Trastuzumab treba primijenjivati samo kod pacijenata čiji tumori prekomjerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomjerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (ICH) određivanja fiksiranih tumorskih blokova (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primjenu terapije trastuzumabom ako pokazuju snažnu prekomjernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbijedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi validaciju procedure testiranja.

Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procjenu intenziteta bojenja preparata prikazan je u tabeli 2:

Tabela 2 Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procjenu intenziteta bojenja preparata kod karcinoma dojke

Kategorija	Intenzitet bojenja	Procjena prekomjerne ekspresije HER2
0	Nikakvo prebojavanje nije primijećeno ili se prebojavanje membrane uočava kod <10% tumorskih ćelija	Negativno
1+	Blijedo / jedva primjetno prebojavanje membrane uočava se kod >10% tumorskih ćelija. Obojeni su samo djelovi ćelijske membrane.	Negativno
2+	Slabo do umjereno prebojavanje cijele membrane uočava se kod >10% tumorskih ćelija.	Nejasna
3+	Jako prebojavanje cijele membrane uočava se kod >10% tumorskih ćelija.	Pozitivno

Generalno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2 ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se hromozom 17 ne koristi kao kontrola.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Takođe, primijenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize se smiju raditi samo u laboratorijama koje obezbijeđuju najsavremenije, provjerene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomjerna ekspresija HER2 i moraju biti u stanju da naprave razliku između umjerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomjerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije kod karcinoma želuca

Za detekciju prekomjerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije treba koristiti samo precizne i

validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gdje je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije, primijenjuje se ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. SISH tehnologija se preporučuje jer omogućava paralelnu procjenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbijedila validacija test procedura i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 ispitivanje se mora sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem. Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U studiji ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i s toga su uključivani u studiju. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti liječenja ograničeni samo na pacijente sa najvišim nivoom prekomjerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ za IHC, ili 2+ za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metode (studija D008548) uočen je veliki stepen usaglašenosti (>95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske ampilifikacije kod pacijenata sa karcinomom želuca. Prekomjernu ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa (IHC) fiksiranih tumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, npr. SISH ili FISH na fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procjenu bojenja uzoraka prikazan je u tabeli 3:

Tabela 3 Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procjenu intenziteta bojenja uzoraka kod karcinoma želuca

Kategorija	Hirurški uzorak – intenzitet bojenja	Uzorak biopsije – intenzitet bojenja	Procjena prekomjerne ekspresije HER2
0	Nema reaktivnosti ili	Nema reaktivnosti ili nema	Negativna
1+	Blijeda ⁄ jedva primjetna	Grupe tumorskih ćelija sa	Negativna
2+	Slaba do umjereno potpuna, bazolateralna ili lateralna membranska reaktivnost u ≥ 10% tumorskih ćelija	Grupe tumorskih ćelija sa	Nejasna
3+	Jaka potpuna, bazolateralna ili lateralna membranska reaktivnost u ≥ 10% tumorskih ćelija	Grupe tumorskih ćelija sa jakom	Pozitivna

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za pacijente sa MBC koji imaju tumore koji prekomjerno eksprimiraju HER2 i koji nijesu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima korišćenih za njihovu metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom za liječenje pacijenata koji nijesu primali terapiju za njihovu metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina liječeni su paklitakselom (175 mg/m2 u infuziji preko 3 sata) sa trastuzumabom ili bez njega. U pivotalnim istraživanjima docetaksela (100 mg/m2 u infuziji tokom 1 sata) sa trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali trastuzumab do progresije bolesti.

Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nijesu primali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom je bio efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja za prekomjernu ekspresiju HER2 koja se u kliničkim ispitivanjima koristila za odabir

pacijenata pogodnih za monoterapijom trastuzumabom ili kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću monoklonskih antitijela CB11 i 4D5 glodara. Ova tkiva su fiksirana u formalinu ili Buinovom fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih ispitivanja obavljani su u centralnoj laboratoriji korišćenjem skale od 0 do 3+. Pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao 2+ ili 3+ su bili uključeni u ispitivanje, a oni čije prebojavanje je klasifikovano kao 0 ili 1+ nijesu bili uključeni u ispitivanje. Više od 70% uključenih pacijenata imalo je prekomjernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci govore da su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali veće nivoe prekomjerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti u pivotalnim ispitivanjima

docetaksela, sa trastuzumabom ili bez njega, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je

korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo ICH3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo ICH3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedjeljno doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije prikazani su u Tabeli 4:

Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije

Parametar	Monoterapija	Kombinovana terapija
	Trastuzumab1	Trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom2	Paklitaksel2	Trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom3	Docetaksel3
Stopa odgovora	18%	49%	17%	61%	34%
Medijana trajanja odgovora (u mjesecima) (95% CI)	9,1	8,3	4,6	11,7	5,7
Medijana vremena do progresije bolesti (u mjesecima) (95% CI)	3,2	7,1	3,0	11,7	6,1
Medijana vremena preživljavanja (u mjesecima) (95% CI)	16,4	24,8	17,9	31,2	22,74

ne* označava da se ili nije moglo procijeniti, ili da nije još dostignuto; CI – interval pouzdanosti

1. Studija H0649g: podgrupa pacijenata IHC3+

2. Studija H0648g: podgrupa pacijenata IHC3+

3. Studija M77001: kompletna grupa (pacijenti predviđeni za liječenje – intent to treat), 24-mjesečni rezultati

Kombinovana terapija trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije MBC kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomjernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale trastuzumab u kombinaciji sa anastrozolom, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 mjeseci u poređenju sa 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primjeni kombinovane terapije uočena su u ukupnoj stopi odgovora na liječenje (16,5% prema 6,7%), stepenu kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vrijeme do progresije bolesti (4,8 prema 2,4 mjeseca). Što se tiče vremena do pojave odgovora i trajanja odgovora, nije zabilježena nikakva razlika između ovih grupa. Medijana ukupnog preživljavanja produžena je za 4,6 mjeseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna, međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao trastuzumab, nakon progresije bolesti.

Tronedjeljni režim doziranja kod metastatskog karcinoma dojke

U Tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom:

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja primjene trastuzumaba u monoterapiji i

kombinovanoj terapiji

Parametar	Monoterapija	Kombinovana terapija
	Trastuzumab1	Trastuzumab2	Trastuzumab u kombinaciji sa paklitakselom3	Trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom4
Stopa odgovora	24%	27%	59%	73%
Medijana odgovora (u mjesecima) (opseg)	10,1	7,9	10,5	13,4
Medijana vremena do progresije bolesti (u mjesecima) (95% CI)	3,4	7,7	12,2	13,6
Medijana vremena preživljavanja (u mjesecima) (95% CI)	ne	ne	ne	47,3

"ne" ukazuje da nije moglo biti utvrđeno ili nije još uvek postignuto; CI – interval pouzdanosti.

1. Studija WO16229: udarna doza 8 mg/kg, potom 6 mg/kg u tronedjeljnom režimu

2. Studija MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedjeljno x 3 nedjelje; potom 6mg/kg u tronedjeljnom režimu

3. Studija BO15935

4. Studija MO16419

Mjesta progresije

Učestalost progresije u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata liječenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, u poređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p=0,004). Više pacijenata liječenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je progresiju u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% prema 6,5%; p=0,377)

Rani karcinom dojke (adjuvantna terapija)

Rani karcinom dojke se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke.

U uslovima adjuvantne terapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velika multicentrična, randomizovana ispitivanja:

Studija BO16348 je dizajnirana da se uporedi godinu dana u odnosu na dvije godine terapije trastuzumabom u intervalima od tri nedjelje sa pacijentkinjama koje su imale HER2 pozitivni EBC poslije operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primjenljivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg naspram jednogodišnjeg liječenja trastuzumabom. Odabranim pacijentima davao se trastuzumab u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedjelje tokom godinu dana ili tokom dvije godine.
Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 koje uključuju zajedničku analizu su dizajnirane da istraže kliničku korist od primjene kombinacije trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a pored toga studija NCCTG N9831 je ispitivala dodatak trastuzumaba nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.
Studija BCIRG 006 je dizajnirana da ispita primjenu kombinacije trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

U studiji HERA ispitivani su pacijenti sa ranim, operabilnim, primarnim invazivnim adenokarcinomom dojke, sa pozitivnim aksilarnim nodusima ili negativnim ako je tumor bio prečnika najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, ispitivane su žene sa operabilnim EBC

u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan i aksilarni limfni nodus pozitivan ili

HER2 pozitivan i limfni nodus negativan sa odlikama visokog rizika (veličina tumora >1 cm i ER negativan, ili veličina tumora >2 cm, bez obzira na hormonski status).

U kliničkom ispitivanju BCIRG 006 gdje je HER2 bio pozitivan, EBC bio je ograničen na

pacijente sa pozitivnim limfnim nodusima ili na pacijente sa negativnim limfnim nodusima visokog rizika, bez zahvaćenih limfnih nodusa (pN0) i sa najmanje jednim od sljedećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili nuklearnog gradusa 2-3 ili osobe mlađe od 35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12 mjeseci* i 8 godina**, sažeto su prikazani u Tabeli 6:

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

	Medijana praćenja 12 mjeseci*	Medijana praćenja 8 godina*
Parametar	Opservacija N=1693	Trastuzumab	Opservacija	Trastuzumab
Preživljavanje bez bolesti
	219 (12,9%)	127 (7,5%)	570 (33,6%)	471 (27.7%)
	1474 (87,1%)	1566 (92,5%)	1127 (66,4%)	1231 (72,3%)
	< 0,0001	< 0,0001
Preživljavanje bez recidiva
	208 (12,3%)	113 (6,7%)	506 (29,8%)	399 (23,4%)
	1485 (87,7%)	1580 (93,3%)	1191 (70,2%)	1303 (76,6%)
	< 0,0001	< 0,0001
Preživljavanje bez udaljene bolesti
	184 (10,9%)	99 (5,8%)	488 (28,8%)	399 (23,4%)
	1508 (89,1%)	1594 (94,6%)	1209 (71,2%)	1303 (76,6%)
	< 0,0001	< 0,0001
Ukupno preživljavanje (smrt)
	40 (2,4%)	31 (1,8%)	350 (20,6%)	278 (16,3%)
	1653 (97,6%)	1662 (98,2%)	1347 (79,4%)	1424 (83,7%)
	0,24	0,0005

*Jedan od dva primarna cilja, preživljavanje bez bolesti tokom jedne godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na trastuzumab)

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 mjeseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje grupe liječene trastuzumabom tokom jedne godine naspram opservacije. Nakon medijane praćenja od 12 mjeseci, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 7,6% u korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi liječenoj trastuzumabom tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4% u korist grupe liječene 1 godinu trastuzumabom.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje liječenja trastuzumabom na dvije godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje liječenje [odnos rizika za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji kojoj je namijenjeno liječenje (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost=0,90 i odnos rizika za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost= 0,78]. Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi liječenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupi liječenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupi liječenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom liječenom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 i NCCTG N9831 primjena trastuzumaba je započeta u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primijenjivani istovremeno na sljedeći način:

doksorubicina u vidu intravenskog bolusa u dozi od 60 mg/m2, na svake 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa
ciklofosfamid intravenski, u dozi od 600 mg/m2 u trajanju preko 30 minuta, na svake 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabom je primijenjivan na sljedeći način:

paklitaksel intravenski - 80 mg/ m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake nedjelje tokom 12 nedjelja.

ili

paklitaksel intravenski – 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti su date u Tabeli 7. Medijana dužine praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2 godine za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela 7 Sažet prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize peživljavanja bez bolesti*

Parametar	AC͢͢→P	AC→PH	Odnos rizika u poređenju sa AC→P (95% CI); vrijednost p
Preživljavanje bez bolesti:	261 (15,5)	133 (8,0)	0,48 (039; 0,59)
Udaljeni recidiv:	193 (11,5)	96 (5,7)	0,47 (0,37; 0,60)
Smrt (OS događaji):	92 (5,5)	62 (3,7)	0,67 (0,48; 0,92)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

* Pri medijani praćenja od 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2 godine za pacijente u AC→PH grupi.

** vrijednost p za ukupno preživljavanje nije dostigla prethodno određenu statističku graničnu vrijednost za poređenje AC→PH u poređenju sa AC→P

Kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti (DFS), dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Odnos rizika ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz promjenu stope trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 11.8% (87,2% u odnosu na 75,4%) u korist grupe koja je primala AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbjednosti nakon medijane praćenja od 3,5 – 3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitivnoj analizi preživljavanja bez bolesti. Uprkos prelasku na liječenje trastuzumabom u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom ima za rezultat smanjanje rizika od pojave recidiva bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju). Liječenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa liječenjem AC→P hemioterapijom (HR = 0,64;

95% CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi liječenoj AC→PH hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tabeli 8 u nastavku:

Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i

NCCTG N9831

Parametar	AC͢͢→P	AC→PH	p-vrijednost naspram AC→P	Odnos rizika u poređenju sa AC→P (95% CI);
Smrt (OS događaji):	418 (20,6%)	289 (14,2%)	<0.0001	0,64

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (odnos rizika = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe liječene AC→P hemioterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi liječenoj AC→PH hemioterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa liječenjem AC→P hemioterapijom.

U studiji BCIRG 006 trastuzumab je primijenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primijenjivan na sljedeći način:

docetaksel intravenski – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata, na svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

docetaksel intravenski – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sata, svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega slijedi:

karboplatin – pri ciljnoj PIK (površina ispod krive) od 6 mg/ml/min kao intravenska infuzija u trajanju 30-60 minuta, na svake 3 nedjelje tokom ukupno 6 ciklusa.

Trastuzumab je primijenjivan jednom nedjeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom u 3 nedjelje tokom ukupno 52 nedjelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su sažeti u Tabelama 9 i 10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3 godine u AC→DH i DCarbH grupama.

Tabela 9 Pregled analize efikasnosti iz studije BCIRG 006 AC→D u poređenju sa AC→DH

Parametar	AC͢͢→D	AC→DH	Odnos rizika u poređenju sa AC→D (95% CI); vrijednost p
Preživljavanje bez bolesti:	195	134	0,61 (0,49, 0,77)
Udaljeni recidiv:	144	95	0,59 (0,46, 0,77)
Smrt (OS događaji):	80	49	0,58 (0,40, 0,83)

AC→D = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom; CI= interval pouzdanosti;

Tabela 10 Pregled analize efikasnosti iz studije BCIRG 006 AC→D u poređenju sa DCarbH

Parametar	AC͢͢→D	DCarbH	Odnos rizika u poređenju sa AC→D (95% CI); vrijednost p
Preživljavanje bez bolesti:	195	145	0,67 (0,54; 0,83)
Udaljeni recidiv:	144	103	0,65 (0,50; 0,84)
Smrt (OS događaji):	80	56	0,66 (0,47; 0,93)

AC→D = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel; DCarbH= docetaksel, karboplatin I trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

U studiji BCIRG 006 kao primarni cilj, preživljavanje bez bolesti (disease free survival, DFS), odnos rizika ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz razliku u stopi trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 5.8 % (86.7% u poređenju sa 80.9%) u korist grupe koja je primala AC→DH (trastuzumab) i od 4,6 % (85.5% u poređenju sa 80.9%) u korist grupe koja je primala DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221 od 1074

pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta u grupi koja je primala AC→D (AC→T) opšte tjelesno stanje bolesnika bilo je procijenjeno prema skali Karnofsky (KPS – Karnofsky Performance Status) na ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primijećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (odnos rizika = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u poređenju sa AC→D (AC→T) grupom; odnos rizika = 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] za AC→DH (AC→TH) grupu u poređenju sa AC→D).

Dodatno, izvedena je naknadna (post-hoc) eksploratorna analiza podataka iz objedinjene analize NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG 006 kliničkih studija, koja je kombinovala preživljavanje bez bolesti i simptomatske kardiološke događaje. Ovi rezultati su dati u Tabeli 11:

Tabela 11 Rezultati post-hoc eksploratorne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih

ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG 006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje:

	AC→PH	AC→DH	DCarbH
Primarna analiza efikasnosti	0,48	0,61	0,67
Analiza dugotrajnog praćenja efikasnosti**	0,61	0,72	0,77
Post-hoc eksploratorna analiza sa preživljavanjem bez bolesti i simptomatskim kardiološkim događajima	0,67	0,77	0,77

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab

CI: interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi

AC→P i 2 godine u grupi AC→PH

**Medijana dugotrajnog praćenja za zajedničku analizu kliničkih studija je bilo 8,3 godine (opseg: od 0,1 do 12,1) za grupu AC→PH i 7,9 godina (opseg od 0,0 do 12,2) za grupu AC→P; medijana dugotrajnog praćenja za studiju BCIRG 006 je bila 10,3 godine za grupe AC→D (opseg: od 0,0 do 12,6) i DCarbH (opseg: 0,0 do 13.1) i bila je 10,4 godine (opseg 0,0 do 12,7) za grupu AC→DH.

Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba primijenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom liječenju sa efikasnošću lijeka primijenjenog u neoadjuvantno-adjuvantnom liječenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom liječenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost istovremene primjene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je slijedilo adjuvantno liječenje trastuzumabom, do ukupnog trajanja terapije od 1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim EBC. Pacijenti sa HER2+ tumorima bili su randomizovani tako da primaju bilo neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432, trastuzumab (8 mg/kg početna doza, nakon čega je primijenjivana doza održavanja od 6 mg/kg svake 3 nedjelje) je primijenjivan istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije i to:

doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedjelje tokom 3 ciklusa

nakon čega slijedi:

paklitaksel 175mg/m2, na svake 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa,

nakon čega slijedi:

CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana, svake 4 nedjelje tokom 3 ciklusa

Nakon čega slijedi, nakon operacije:

Dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se kompletira 1 godina liječenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su dati u Tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab, je iznosila 3,8 godine.

Tabela 12 Rezultati efikasnosti iz MO16432

Parametar	Hemio + Trastuzumab	Hemio monoterapija
Preživljavanje bez događaja	46	59	Odnos rizika
Ukupni patološki kompletan odgovor* (95% CI)	40%	20,7%	p=0,0014
Ukupno preživljavanje	22	33	Odnos rizika

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab procijenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez događaja (65% prema 52%).

Metastatski karcinom želuca

Trastuzumab je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III ToGA studija (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primijenjivana na sljedeći način:

kapecitabin - 1000 mg/m2 oralno dvaput dnevno tokom 14 dana svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana, svakog ciklusa)

ili

5-fluorouracil intravenski - 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primijenjivana je sa:

cisplatinom - 80 mg/m2 svake 3 nedjelje tokom 6 ciklusa, prvog dana svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 sažeti su u Tabeli 13:

Tabela 13 Rezulati efikasnosti iz studije BO18225

Parametar	FP	FP + H	HR (95% CI)	p-vrijednost
Ukupno preživljavanje,	11,1	13,8	0,74 (0,60-0,91)	0,0046
Preživljavanje bez progresije bolesti,	5,5	6,7	0,71 (0,59-0,85)	0,0002
Vrijeme do progresije bolesti, medijana mjeseci	5,6	7,1	0,70 (0,58-0,85)	0,0003
Ukupna stopa odgovora, %	34,5%	47,3%	1,70a (1,22; 2,38)	0,0017
Trajanja odgovora,	4,8	6,9	0,54 (0,40-0,73)	<0,0001

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab

FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Odnos vjerovatnoće

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nijesu bili liječeni zbog HER2-pozitivnog, inoperabilnog, lokalno uznapredovalog ili rekurentnog i/ili metastatskog adenokarcinom želuca ili gastro-ezofagealnog spoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo ukupno preživljavanje koje je definisano kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga. U vrijeme analize ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62.8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56.8 %) u terapijskoj grupi. Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan događajima povezanim sa postojećim karcinomom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljane tumore sa većim količinama HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 mjeseci prema 16 mjeseci, HR 0,65 (95 % CI 0,51-0,83), a medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 5,5 mjeseci prema 7,6 mjeseci, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79), redom za FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u IHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58 (95% CI 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksploratornoj analizi podgrupa u studiji TOGA (BO18255), dodavanjem trastuzumaba na hemioterapiju nije pokazana korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su pri randomizaciji imali ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], nemjerljivu [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalu bolest [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odustala od zahtjeva da se podnesu rezultati studija sa referentnim lijekom koji sadrži trastuzumab u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa karcinomom dojke i želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba je bila ispitivana pomoću populacionog farmakokinetičkog modela analize koristeći integrisane podatke od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (MBC), ranim karcinomom dojke (EBC), uznapredovalim karcinomom želuca (engl. advanced gastric cancer, AGC) ili drugim tipovima tumora, te zdrave dobrovoljce, koji su primali trastuzumab u 18 kliničkih studija Faze I, II i III. Dvostruki model sa paralelnom linearnom ili ne-linearnom eliminacijom iz centralnog prostora je opisao koncentracija-vrijeme profil trastuzumaba. Zbog ne-linearne eliminacije, ukupni klirens se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Zbog toga, nije moguće odrediti konstantno poluvrijeme eliminacije za trastuzumab. Poluvrijeme eliminacije t1/2 se smanjuje sa smanjenjem koncentracije u okviru doznog intervala (vidjeti Tabelu 16).

Pacijenti sa MBC i EBC imaju slične farmakokinetičke parametre (na primjer klirens (CL), centralni volumen distribucije (Vc)) i predviđeno vrijeme uspostavljanja ravnotežnog stanja (Cmin, Cmax i PIK). Linearni klirens je bio 0,136 L/dan za MBC, 0,112 L/dan za EBC i 0.176 L/dan za AGC. Vrijednosti nelinearne eliminacije su bile 8,81 mg/kg za maksimalni brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 mikrograma/ml za Michaelis-Menten-ovu konstantu (Km) za pacijente sa MBC, EBC i AGC. Centralni volumen distribucije je bio 2,62 L za pacijente sa MBC i EBC i 3,63 L za pacijente sa AGC. U finalnoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi, kao dodatak primarnom tipu tumora, tjelesna masa, vrijednosti serumske aspartat aminotransferaze i vrijednosti albumina su bili identifikovani kao statistički značajni kovarijateti koji utiču na izloženost trastuzumabu. Mada, magnitude efekta ovih kovarijateta na trastuzumab ukazuju da ti kovarijateti izgleda neće imati klinički značajan efekat na koncentracije trastuzumaba.

Populaciono predviđene vrijednosti farmakokinetskih parametara (medijana 5-og i 95-og procenta) i farmakokinetičke vrijednosti u klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa MBC, EBC i AGC koji su primali terapiju sa jednonedjeljnim i tronedjeljnim režimom doziranja su prikazani u Tabeli 14 (ciklus 1), Tabeli 15 (ravnotežno stanje) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).

Tabela 14. Populaciono predviđene vrijednosti farmakokinetičke vrijednosti izloženosti ciklusa 1 (medijana 5-og i 95-og procenta) za intravensku primjenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC.

Doziranje	Primarni tip tumora	N	Cmin	Cmax	PIK0-21dana
8 mg/kg + 6 mg/kg na svake tri nedjelje	MBC	805	28,7	182	1376
	EBC	390	30,9	176	1390
	AGC	274	23,1	132	1109
4 mg/kg + 2 mg/kg nedjeljno	MBC	805	37,4	76,5	1073
	EBC	390	38,9	76,0	1074

Tabela 15. Populaciono predviđene farmakokinetičke vrijednosti izloženosti u stanju ravnoteže (medijana 5-og i 95-og procenta) za intravensku primjenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC

Doziranje	Primarni tip tumora	N	Cmin,ss*	Cmax,ss*	PIK0-21dana	Vrijeme do postizanja stanja ravnoteže***
8 mg/kg + 6 mg/kg na svake tri nedjelje	MBC	805	44,2	179	1736	12
	EBC	390	53,8	184	1927	15
	AGC	274	32,9	131	1338	9
4 mg/kg + 2 mg/kg nedjeljno	MBC	805	63,1	107	1710	12
	EBC	390	72,6	115	1893	14

*Cmin, ss – Cmin u stanju ravnoteže

**Cmax, ss – Cmax u stanju ravnoteže

***– vrijeme do postizanja 90% stanja ravnoteže

Tabela 16. Populaciono predviđene farmakokinetičke vrijednosti u stanju ravnoteže za intravensku primjenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC

Doziranje	Primarni tip tumora	N	Ukupni opseg klirensa od Cmax,ss do Cmin,ss (L/dan)	Ukupni opseg poluvremena eliminacije od Cmax,ss do Cmin,ss (dan)
8 mg/kg + 6 mg/kg na svake tri nedjelje	MBC	805	0,183 – 0,302	15,1 – 23,3
	EBC	390	0,158 – 0,253	17,5 – 26,6
	AGC	274	0,189 – 0,337	12,6 - 20,6
4 mg/kg + 2 mg/kg nedjeljno	MBC	805	0,213 – 0,259	17,2 – 20,4
	EBC	390	0,184 – 0,221	19,7 – 23,2

Potpuna eliminacija trastuzumaba iz organizma

Period potpune eliminacije trastuzumaba je određen nakon jednonedjeljne ili tronedjeljne intravenske terapije koristeći populacioni farmakokinetički model. Rezultati te simulacije ukazuju da najmanje 95% pacijenata će dostići koncentracije koje su manje od 1 mikrograma/ml (približno 3% od populaciono predviđene Cmin,ss ili oko 97% kompletne eliminacije) za 7 mjeseci.

Cirkulišući djelovi HER2-ECD

Eksploratorna analiza kovarijanti sa informacijama kod samo jednog dijela pacijenata sugeriše da pacijenti sa većim vrijednostima djelova HER2-ECD imaju bržu ne-linearnu eliminaciju (manja Km) (p<0,001). Postoji korelacija između djelova antigena i vrijednosti SGOT/AST; dio uticaja djelova antigena na eliminaciju može biti objašnjen pomoću vrijednosti SGOT/AST.

Početne vrijednosti djelova antigena HER2-ECD koje su uočene kod pacijenata sa MGC su bile slične vrijednostima kod pacijenata sa MBC i EBC i nije primijećen uticaj na eliminaciju trastuzumaba.

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza u

ispitivanjima u trajanju do 6 mjeseci ili reproduktivnoj toksičnosti u teratologiji, fertilnosti žena ili poznoj gestacijskoj toksičnosti, odnosno o prolazu kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan.

Nijesu obavljena dugoročna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal trastuzumaba ili da se odredi njegovo dejstvo na fertilitet mužjaka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

L-histidin, hidrohlorid

L-histidin

Sorbitol (E420)

Makrogol 3350

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Ovaj lijek se ne smije miješati ili razblaživati sa drugim ljekovima, osim onim pomenutim u dijelu 6.6.

Ne smije se razblaživati sa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

4 godine.

Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 10 dana na temperaturi od 2°C do 8°C. Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Rastvor lijeka Ogivri za intravensku infuziju je fizički i hemijski stabilan u polivinilhloridnoj, polipropilenskoj ili polietilenskoj kesi koja sadrži rastvor natrijum hlorida za injekciju 9 mg/ml (0.9 %) do 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i 24 sata na temperaturi do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor potrebno je upotrijebiti odmah.

Čuvanje lijeka nakon rekonstitucije i razblaživanja nije predviđeno, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje ne obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije lijeka, vidjeti dio 6.3. i dio 6.6.

Ogivri®, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 15 ml (bezbojno staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom obloženim slojem fluorosmole koja sadrži 150 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu.

Ogivri®, 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 50 ml (bezbojno staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom obloženim slojem fluorosmole koja sadrži 420 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu.

Tokom rekonstitucije, lijekom Ogivri treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomjerne pjene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do problema sa količinom lijeka Ogivri koja se može izvući iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne smije zamrzavati.

Ogivri®, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica lijeka Ogivri 150 mg se rekonstituiše sa 7.2 ml sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbjegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 7.4 ml rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/ml trastuzumaba, sa pH vrijednošću od približno 6,0. Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Ogivri®, 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica lijeka Ogivri 420 mg se rekonstituiše sa 20 ml sterilne vode za njekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbjegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 21 ml rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/ml trastuzumaba, sa pH vrijednošću od približno 6,0. Višak zapremine od 4,8 % osigurava da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

Ogivri bočica		Zapremina sterilne vode za injekcije		Finalna konentracija
150 mg bočica	+	7.2 ml	=	21 mg/ml
420 mg bočica	+	20 ml	=	21 mg/ml

Uputstvo za rekonstituisanje:

1) Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati odgovarajuću zapreminu sterilne vode za injekcije (kako je gore navedeno) u bočicu sa sadržajem liofilizovanog lijeka Ogivri, usmjeravajući mlaz na liofilizovani prašak (grudvicu).

2) Bočicu nježno vrtite kako bi se pospješila rekonstitucija. NE SMIJE SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pjena nakon rekonstituisanja. Ostavite bočicu da odstoji bez pomjeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lijek Ogivri je bezbojan do blijedožuti bistar rastvor i ne smije da ima vidljivih čestica.

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase, ili naredne nedjeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml)= Tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

na osnovu udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase, ili naredne 3-nedjeljne doze od 6 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml)= Tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za terapiju održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuća količina rastvora treba da se izvuče iz bočice koristeći sterilnu iglu i špric i doda u kesu za infuziju sa sadržajem 250 ml 0.9 % (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida. Ne smiju se koristiti rastvori koji sadrže glukozu (vidjeti dio 6.2). Kesu treba pažljivo okrenuti, da se rastvor izmiješa, ali da se izbjegne stvaranje pjene. Kada se infuzija jednom pripremi, treba je odmah primijeniti.

Ako se razblaži u aseptičnim uslovima, može se čuvati do 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i tokom 24 sata na temperaturi ispod 30°C.

Parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati prije upotrebe da se prepozna eventualno prisustvo čestica ili obojenost.

Lijek Ogivri je namijenjen samo za jednokratnu primjenu jer ne sadrži konzervanse.

Nijesu uočene inkopatibilnosti između lijeka Ogivri i polivinilhloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih kesa.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Dokumenta

Sažetak karakteristika lijeka

Lijek Ogivri sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, koji predstavlja humanizovano monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama na površini nekih ćelija raka, gdje stimuliše njihov rast. Kada se lijek Ogivri veže za HER2, on zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovu smrt.

Vaš ljekar može propisati lijek Ogivri za liječenje raka dojke ili želuca u sljedećim slučajevima:

Ukoliko bolujete od raka dojke u ranom stadijumu bolesti, sa visokim nivoima proteina koji se zovu HER2.
Ukoliko bolujete od metastatskog raka dojke (rak dojke koji se proširio izvan prvobitnog tumora), sa visokim nivoima HER2. Lijek Ogivri može biti propisan u kombinaciji sa hemioterapijskim ljekovima paklitakselom ili docetakselom kao prva linija liječenja za metastatski rak dojke ili samostalno (kao monoterapija), ako su se druge terapije pokazale neuspješnim. Takođe se koristi u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze, kod pacijenata sa visokim nivoima HER2 i hormon-zavisnim metastatskim rakom dojke (rak dojke koji je osjetljiv na ženske polne hormone).
Ukoliko imate metastatski rak želuca sa visokim nivoima HER2, kada se daje u kombinaciji sa drugim ljekovima kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

Lijek Ogivri ne smijete koristiti:

ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na trastuzumab, mišije proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6)
ukoliko imate teške probleme sa disanjem u mirovanju koji su posljedica toga što bolujete od raka ili ako Vam je potrebna terapija kiseonikom.

Upozorenja i mjere opreza:

Vaš ljekar će veoma pažljivo nadzirati Vaše liječenje lijekom Ogivri.

Kontrole srca

Liječenje samo lijekom Ogivri ili u kombinaciji sa taksanom može uticati na funkciju srca, posebno ako ste nekada već koristili antracikline (taksani i antraciklini su druge dvije vrste ljekova koji se koriste za liječenje raka). Efekti mogu biti umjereni do teški i mogu izazvati smrt. S toga će se funkcija srca kontrolisati prije, tokom (svaka tri mjeseca) i nakon (najviše dvije do pet godina) liječenja lijekom Ogivri. Ako se pojave bilo koji znaci srčane slabosti (srce nedovoljno pumpa krv), možda ćete morati češće da kontrolišete srce (svakih šest do osam nedjelja), možda ćete dobiti terapiju za slabost srca ili ćete možda morati da prekinete liječenje lijekom Ogivri.

Razgovarajte sa svojim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Ogivri ukoliko:

ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), oboljenje srčanih krvnih sudova, oboljenje srčanih zalizaka (šum na srcu), povišen krvni pritisak, ako ste uzimali ili trenutno uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska.
ste ikada primali ili trenutno primate lijek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (ljekovi koji se koriste za liječenje raka). Ovi ljekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od srčanih problema pri primjeni u kombinaciji sa lijekom Ogivri.
imate otežano disanje, posebno ukoliko trenutno primate taksan. Lijek Ogivri može izazvati poteškoće pri disanju, posebno pri prvoj primjeni. Ovo može imati ozbiljne posljedice ukoliko već imate otežano disanje. Veoma rijetko, pacijenti koji su već imali teže probleme sa disanjem su umrli kada su primili lijek Ogivri.
ste već primali neku drugu terapiju protiv raka

Ako primate lijek Ogivri sa bilo kojim drugim lijekom za liječenje raka, poput paklitaksela, docetaksela, inhibitora aromataze, kapecitabina, 5-fluorouracila, ili cisplatina, treba da pročitate uputstva i za ove ljekove.

Djeca i adolescenti

Lijek Ogivri se ne preporučuje osobama mlađima od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Može biti potrebno i do 7 mjeseci da se lijek Ogivri ukloni iz organizma. Zbog toga, kažite svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri da ste primali lijek Ogivri, ako počinjete sa upotrebom nekog novog lijeka u periodu od 7 mjeseci po okončanju terapije lijekom Ogivri.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Trebalo bi da koristite efektivnu kontracepciju za vrijeme liječenja lijekom Ogivri i još najmanje 7 mjeseci nakon što je liječenje završeno.
Ljekar će Vam objasniti rizike i koristi od primjene lijeka Ogivri tokom trudnoće. U rijetkim slučajevima, smanjenje količine (amnionske) tečnosti koja okružuje fetus unutar materice prijavljeno je kod trudnica koje su primale trastuzumab. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti fetusa.

Dojenje

Ne smijete dojiti svoje dijete dok ste na terapiji lijekom Ogivri i još sedam mjeseci pošto primite posljednju dozu lijeka Ogivri, jer lijek preko Vašeg mlijeka može preći do Vašeg djeteta. Posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja bilo kog lijeka.

Uticaj lijeka Ogivri na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Ogivri može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ako tokom liječenja imate simptome, kao što su vrtoglavica, sanjivost, drhtavica ili povišena tjelesna temperatura, ne bi trebalo da upravljate vozilima i rukujete mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Natrijum

Trastuzumab sadrži manje od 1 mmol natrijuma, tako da se može smatrati bez natrijuma.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Ogivri

Lijek Ogivri sadrži sorbitol (E420) i natrijum

Jedna bočica od 150 mg sadrži 115.2 mg sorbitola.

Jedna bočica od 420 mg sadrži 322,6 mg sorbitola.

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako imate nasljednu intoleranciju na fruktozu, rijetki genetski poremećaj, ne smijete da primate ovaj lijek. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne mogu da metabolišu fruktozu, što može da izazove ozbiljna neželjena dejstva.

Obavijestite Vašeg ljekara prije upotrebe ovog lijeka ako imate nasljednu intoleranciju na fruktozu ili ako više ne možete da uzimate slatku hranu ili pića jer osjećate mučninu, povraćate ili imate neprijatne simptome kao što su nadimanje, grčevi u stomaku ili dijareja.

Ogivri sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. zanemarive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije započinjanja terapije ljekar će odrediti zastupljenost HER2 u Vašem tumoru. Lijekom Ogivri će biti liječeni samo pacijenti sa velikom zastupljenošću HER2. Lijek Ogivri bi trebalo da primijenjuje samo ljekar ili medicinska sestra. Ljekar će Vam propisati dozu i način primjene koji je odgovarajući za Vas. Potrebna doza lijeka Ogivri zavisi od Vaše tjelesne mase.

Prva doza infuzije se primijenjuje u trajanju od 90 minuta i Vaše stanje mora biti praćeno od strane zdravstvenog radnika tokom primjene u slučaju da imate neka neželjena dejstva. Ako se početne doze dobro podnose, primjena narednih doza može trajati 30 minuta (vidjeti dio 2 “Upozorenja i mjere opreza”).

Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od toga kako reagujete na liječenje, o čemu ćete razgovarati sa svojim ljekarom.

Lijek Ogivri se primijenjuje putem infuzije u venu (intravenska infuzija, kap po kap), ova intravenska infuzija nije namijenjena za subkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo kao intravenska infuzija.

Lijek Ogivri se primijenjuje svake tri nedjelje za rani rak dojke, metastatski rak dojke i metastatski rak želuca.

Može se primijenjivati i jednom nedjeljno za metastatski rak dojke.

Radi spriječavanja medicinskih grešaka, važno je provjeriti naljepnicu na bočici lijeka kako bi se osiguralo da lijek koji se priprema i primijenjuje jeste Ogivri (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Ako prestanete da uzimate lijek Ogivri

Nemojte prestati sa primjenom ovog lijeka ako o tome prethodno nijeste razgovarali sa svojim ljekarom. Svaku dozu treba primijeniti u odgovarajuće vrijeme svake nedjelje ili svake tri nedjelje (u zavisnosti od Vašeg rasporeda doziranja). Na taj način se omogućava najbolje djelovanje lijeka.

Može biti potrebno i do 7 mjeseci da se lijek Ogivri ukloni iz Vašeg tijela. S toga će Vaš ljekar možda odlučiti da nastavi sa kontrolisanjem Vaše srčane funkcije čak i nakon završetka liječenja.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Ogivri može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i mogu zahtijevati hospitalizaciju.

Tokom primjene infuzije lijeka Ogivri, mogu se javiti neželjene reakcije kao što su drhtavica, povišena tjelesna temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji koriste lijek).

Ostali simptomi povezani sa infuzijom su: osjećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna napetost i drhtanje, glavobolja, vrtoglavica, otežano disanje, povišen ili snižen krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma (lupanje srca, nepravilan ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, osip i osjećaj umora.

Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni i zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 2. “Upozorenja i mjere opreza”).

Ovi neželjeni događaji se uglavnom dešavaju tokom prve intravenske infuzije (kap po kap u venu) i tokom prvih nekoliko sati nakon početka primanja infuzije. Najčešće su privremenog karaktera. Bićete pod nadzorom zdravstvanog radnika tokom trajanja infuzije i najmanje šest sati nakon početka prve infuzije i 2 sata nakon početka drugih infuzija. Ako se pojavi neželjena reakcija, zdravstveni radnici će usporiti ili prekinuti infuziju i možda će Vam dati terapiju za zaustavljanje neželjenih dejstava. Infuzija može da se nastavi nakon što se simptomi povuku.

Povremeno, simptomi nastaju nakon više od šest sati poslije početka prve infuzije. Ukoliko se ovo Vama dogodi, odmah kontaktirajte Vašeg ljekara. Ponekad, simptomi mogu biti blaži, a kasnije se ponovo pogoršati.

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva se mogu javiti bilo kada tokom liječenja lijekom Ogivri, ne moraju biti povezana sa infuzijom.

Obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru odmah, ukoliko primijetite bilo koju od navedenih neželjenih reakcija.

Tokom liječenja, a ponekad i nakon završetka liječenja, može doći do srčanih tegoba koje nekada bogu biti i ozbiljne. One obuhvataju slabljenje srčanog mišića koje može dovesti do srčane slabosti, zapaljenja srčane ovojnice i poremećaja srčanog ritma. To može dovesti do:

otežanog disanja (koje se može javiti i tokom noći), kašlja, zadržavanja tečnosti (pojava otoka) u nogama i rukama, lupanja srca (ubrzan ili nepravilan srčani rad) (vidjeti dio 2. Kontrole srca).

Ljekar će redovno kontrolisati stanje Vašeg srca tokom i nakon liječenja, ali Vi treba odmah da ga obavijestite ukoliko primijetite neki od prethodno navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora (grupa metaboličkih komplikacija koja nastaje nakon terapije kancera, koja se karakteriše visokim nivoima kalijuma i fosfata u krvi i niskim nivoima kalcijuma u krvi). Simptomi mogu da uključe probleme sa bubrezima (slabost, kratak dah, umor i konfuziju), srčane probleme (treperenje srca sa ubrzanim i usporenim otkucajima srca), epi napade, povraćanje ili dijareju i peckanje u ustima, rukama ili stopalima.

Ukoliko primijetite neki od prethodno pomenutih simptoma kada je liječenje lijekom Ogivri završeno, treba da posjetite svog ljekara i da ga obavijestite da ste bili liječeni lijekom Ogivri.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji koriste lijek):

infekcije
proliv
zatvor
gorušica (dispepsija)
umor
osip na koži
bol u grudima
bol u trbuhu
bol u zglobovima
mali broj crvenih krvnih ćelija i bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen povišenom tjelesnom temperaturom
bol u mišićima
konjuktivitis (zapaljenje vežnjače oka, sa svrabom i sekretom, slijepljeni kapci)
suzenje očiju
krvaranje iz nosa
curenje iz nosa
gubitak kose
drhtavica
naleti vrućine
vrtoglavica
promjene na noktima
gubitak tjelesne mase
gubitak apetita
nesanica (insomnija)
izmijenjen osjećaj ukusa
smanjenje broja trombocita
stvaranje modrica
utrnulost ili žmarci u prstima ruku i nogu, koje ponekad može da se proširi u ostale djelove udova
crvenilo, oticanje i upale u Vašim ustima i/ili grlu
bol, oticanje, crvenilo ili peckanje šaka i/ili stopala
gubljenje daha
glavobolja
kašalj
povraćanje
mučnina.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji koriste lijek):

alergijske reakcije
suva usta i koža
infekcija grla
suvoća oka
infekcije mokraćne bešike i infekcije kože
znojenje
osjećaj opšte slabosti i nemoći
zapaljenje dojke
tjeskoba (anksioznost)
zapaljenje jetre
depresija
oboljenja bubrega
povećan mišićni tonus (hipertonija)
astma
infekcija pluća
bol u rukama i/ili nogama
oboljenja pluća
osip praćen svrabom
bol u leđima
osjećaj pospanosti (somnolencija)
bol u vratu
hemoroidi (otečeni krvni sudovi u predjelu čmara, šuljevi)
bol u kostima
svrab
akne
grčevi u nogama.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji koriste lijek):

gubitak sluha
zrnast osip
zviždanje u grudima
zapaljenje ili fibroza pluća.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji koriste lijek):

- žutica (žutilo kože i beonjača)

- anafilaktička reakcija (iznenadna ozbiljna alergijska reakcija sa simptomima kao što su osip, svrab, otežano disanje, ili osjećaj vrtoglavice i nesvjestica).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

nepravilno ili poremećeno zgrušavanje krvi
velika koncentracija kalijuma
otok ili krvarenje u zadnjem dijelu oka
šok (opasan pad krvnog pritiska koji izaziva simptome kao što su brzo, plitko disanje, hladnoća, znojna koža, brz, slab puls, vrtoglavica, slabost i nesvjestica)
poremećaj srčanog ritma
respiratorni distres
slabost pluća
akutno nakupljanje tečnosti u plućima
akutno suženje disajnih puteva
neprirodno niska koncentracija kiseonika u krvi
otežano disanje u ležećem položaju
oštećenje jetre
otok lica, usana i grla
slabost bubrega
neprirodno mala količina plodove vode koja okružuje plod u materici
poteškoće u razvoju pluća ploda u materici
nepravilan razvoj bubrega ploda u materici.

Neka od neželjenih dejstava koja osjetite mogu biti izazvana karcinomom dojke. Ako primate lijek Ogivri u kombinaciji sa hemoterapijom, neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti izazvana i hemoterapijom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Rastvor za infuziju treba upotrijebiti odmah nakon razblaživanja. Nemojte koristiti lijek Ogivri ukoliko prije primjene primijetite čestice ili promjenu boje.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Ogivri

Aktivna supstanca je trastuzumab.

Jedna bočica sadrži:

150 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 7,2 ml vode za injekcije, ili
420 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 20 ml vode za injekcije.
Poslije rekonstitucije, rastvor sadrži otprilike 21 mg/ml trastuzumaba.
Pomoćne supstance su L-histidin, hidrohlorid; L-histidin; sorbitol (E420) (vidjeti dio 2 „Lijek Ogivri sadrži sorbitol (E420) i natrijum“), makrogol 3350, hlorovodonična kiselina i natrijum hidroksid (za podešavanje pH).

Kako izgleda lijek Ogivri i sadržaj pakovanja

Lijek Ogivri je prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, koji je dostupan u staklenoj bočici sa gumenim čepom koja sadrži 150 mg ili 420 mg trastuzumaba. Prašak je u obliku liofiliziranog kolača bijele do blijedožute boje.

Jedna kutija sadrži 1 bočicu sa praškom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics

Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road

Dublin 17, Irska

Mylan Germany GmbH

Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe, Hessen, 61352, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Ogivri®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 150mg, bočica, staklena, 1x150mg:

2030/22/1186 – 4044 od 17.06.2022. godine

Ogivri®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 420mg, bočica, staklena, 1x420mg:

2030/22/1187 – 2957 od 17.06.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jun, 2022. godine

Sljedeće informacije namIJenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

U cilju sprječavanja medicinskih grešaka veoma je važno da se provjeri oznaka na bočici da bi se obezbijedilo da lijek koji se priprema i primjenjuje je Ogivri (trastuzumab) a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (na primjer trastuzumab emtansin ili trastuzumab derukstekan).

Uvijek čuvajte ovaj lijek u zatvorenom originalnom pakovanju na temperaturi od 2°C - 8°C u frižideru. Sadržaj bočice lijeka Ogivri se rekonstituiše sa vodom za injekcije (nije priložena u pakovanju) je stabilan tokom 10 dana na temperaturi od 2°C - 8°C nakon rekonsitucije i ne smije se zamrzavati.

Ogivri®, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica lijeka Ogivri 150 mg se rekonstituiše sa 7,2 ml sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbjegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 7,4 ml rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/ml trastuzumaba, sa pH vrijednošću od približno 6,0. Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Ogivri®, 420 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica lijeka Ogivri 420 mg se rekonstituiše sa 20 ml sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbjegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 21 ml rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/ml trastuzumaba, sa pH vrijednošću od približno 6,0. Višak zapremine od 4.8 % osigurava da se naznačena doza od

420 mg može izvući iz svake bočice.

Ogivri bočica		Zapremina vode za injekcije		Finalna koncentracija
150 mg bočica	+	7,2 ml	=	21 mg/ ml
420 mg bočica	+	20 ml	=	21 mg/ ml

Uputstvo za rekonstituisanje:

Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati odgovarajuću zapreminu sterilne vode za injekcije (kako je gore navedeno) u bočicu sa sadržajem liofilizovanog lijeka Ogivri, usmjeravajući mlaz na liofilizovani prašak (grudvicu).
Bočicu nježno vrtite kako bi se pospješila rekonstitucija. NE SMIJE SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pjena nakon rekonstituisanja. Ostavite bočicu da odstoji bez pomijeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lijek Ogivri je bezbojan, do blijedožuti bistar rastvor i ne smije da ima vidljivih čestica.

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase, ili naredne nedjeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml)= Tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja)

21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

na osnovu udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase, ili naredne 3-nedjeljne doze od 6 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml)= Tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za terapiju održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuća količina rastvora treba da se izvuče iz bočice koristeći sterilnu iglu i šprica i doda u kesu za infuziju od polivinilhlorida, polietilena ili polipropilena sa sadržajem 250 ml 0,9 % rastvora natrijum hlorida za injekcionu primjenu. Ne smiju se koristiti rasvori koji sadrže glukozu. Kesu treba pažljivo okrenuti, da se rastvor izmiješa, ali da se izbjegne stvaranje pjene. Parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati prije upotrebe da se prepozna eventualno prisustvo čestica ili obojenost. Kada se infuzija jednom pripremi, treba je odmah primijeniti. Ako se razblaži u aseptičnim uslovima, može se čuvati do 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i tokom 24 časa na temperaturi ispod 30°C.

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

OGIVRI® 150mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

OGIVRI® 150mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika lijeka

Uputstvo za lijek

Pakovanja

1 bočica staklena sa praškom za koncentrat za rastvor za infuziju u kartonskoj kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbjednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mjere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene lijeka

Dokumenta

1. Šta je lijek OGIVRI® i čemu je namijenjen

2. Šta je treba da znate prije nego što primite lijek OGIVRI®

3. Kako se upotrebljava lijek OGIVRI®

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lijek OGIVRI®

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta