HERCEPTIN® 440mg/20ml prašak i rastvarač za koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke (MKD)

Herceptin je indikovan za liječenje pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke:

• Kao monoterapija za liječenje onih pacijenata koji su primili bar dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija je morala uključiti najmanje antraciklin i taksan, osim ako pacijent nije pogodan kandidat za te terapije. Pacijenti koji su hormon receptor pozitivni moraju se prethodno podvrgnuti hormonskoj terapiji (osim ako nisu pogodni kandidati za nju), i na nju loše reagovati.
• U kombinaciji sa paklitakselom za liječenje onih pacijenata koji nisu primili hemioterapiju zbog metastatske bolesti i za koje antraciklin nije odgovarajući lijek.
• U kombinaciji sa docetakselom za liječenje onih pacijenata koji nisu primali hemioterapiju zbog svoje metastatske bolesti.
• U kombinaciji sa inhibitorom aromataze za liječenje postmenopauzalnih žena sa hormon receptor pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, koje ranije nisu bile liječene lijekom trastuzumab.

Rani karcinom dojke (RKD)

Herceptin je indikovan za terapiju pacijentkinja sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke

• nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primjenjljiva). (vidjeti dio 5.1)
• nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom
• u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja uključuje docetaksel i paklitaksel
• u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom nakon čega slijedi adjuvantna terapija Herceptinom, za lokalno uznapredovalu (uključujući inflamatornu) bolest ili tumore > 2cm u dijametru (vidi dio 4.4 i 5.1)

Herceptin treba koristiti samo kod pacijenata sa metatsatskim ili ranim karcinomom dojke čiji tumori imaju ili prekomjernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena, što je utvrđeno tačnim i provjerenim testom. (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1)

Metastatski karcinom želuca (MKŽ)

Herceptin, u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom, je indikovan za liječenje pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastro-ezofagealnog spoja koji prethodno nisu primali anti-kancer terapiju za svoju metastatsku bolest.

Herceptin treba upotrebljavati samo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca čiji tumori imaju HER2 prekomjernu ekspresiju, definisanu kao IHC2+ i potvrdnim SISH ili FISH+ rezultatom, ili IHC3+, utvrđenim tačnim i provjerenim testom. (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1)

Testiranje na HER2 je obavezno prije započinjanja terapije Herceptinom (vidi 4.4 i 5.1). Terapiju Herceptinom treba da započinje samo ljekar koji je iskusan u davanju hemioterapije (vidi 4.4).

Metastatski karcinom dojke (MKD)

Tronedjeljni režim doziranja

Preporučena početna doza Herceptina iznosi 8 mg/kg tjelesne težine. Preporučena tronedjeljna doza održavanja Herceptina iznosi 6mg/kg tjelesne težine i počinje tri nedjelje nakon početne doze.

Nedjeljni režim doziranja

Preporučena početna doza Herceptina iznosi 4 mg/kg tjelesne težine. Preporučena nedjeljna doza održavanja Herceptina iznosi 2 mg/kg tjelesne težine i počinje nedjelju dana nakon početne doze.

Primjene u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnoj studiji (HO648g, M7701), paklitaksel i docetaksel su primjenjivani dan nakon prve doze Herceptina (za doze vidi Sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel i docetaksel) i odmah po narednoj dozi Herceptina, ako je pacijent prethodnu dozu Herceptina podnio dobro.

Primjena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnoj studiji (BO16516), Herceptin i anastrozol su primjenjivani od prvog dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosljed primjene Herceptina i anastrozola (za dozu pročitati Sažetak karakteristika lijeka za anastrozol i druge inhibitore aromataze).

Rani stadijum karcinoma dojke (RKD)

Tronedjeljni i nedeljni režim doziranja

U tronedjeljnom režimu doziranja, preporučena inicijalna doza iznosi 8mg/kg tjelesne težine. Preporučena doza održavanja Herceptina u tronedjeljnim intervalima iznosi 6mg/kg tjelesne težine, a počinje se primjenjivati 3 nedjelje nakon inicijalne doze.

U nedjeljnom režimu doziranja (inicijalna udarna doza od 4mg/kg nakon koje se nastavlja primjena doze od 2mg/kg svake nedjelje), konkomitantno sa paklitakselom nakon hemioterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom. (vidi dio 5.1)

Metastatski karcinom želuca (MKŽ)

Tronedjeljni režim doziranja

Preporučena početna doza Herceptina iznosi 8 mg / kg tjelesne težine. Preporučena tronedjeljna doza održavanja Herceptina iznosi 6 mg/kg tjelesne težine i počinje tri nedjelje nakon početne doze.

Karcinom dojke (MKD i RKD) i metastatski karcinom želuca (MKŽ):

Trajanje liječenja

Pacijente sa metastatskim karcinomom dojke ili metastatskim karcinomom želuca treba liječiti Herceptinom do progresije bolesti. Pacijente sa ranim karcinomom dojke treba liječiti godinu dana ili do relapsa bolesti, šta god nastupi ranije.

Za uputstvo za upotrebu i rukovanje pročitajte odeljak 6.6.

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza Herceptina nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa korišćenjem Herceptina tokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali ih treba pažljivo pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom istog perioda. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel, docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju.

Propuštene doze tokom tronedjeljnog režima

Ukoliko pacijent propusti dozu Herceptina za nedjelju dana ili manje, uobičajenu dozu održavanja (nedjeljni raspored 2 mg/kg, tronedjeljni raspored 6 mg / kg, ne čekati do sljedećeg planiranog ciklusa) treba primijeniti što je moguće prije. Naredne doze održavanja Herceptina (nedjeljni režim 2 mg/kg, tronedjeljni režim 6 mg/kg) treba davati prema prethodnom rasporedu.

Ukoliko pacijent propusti dozu Herceptina za više od nedjelju dana, treba ponoviti početnu dozu Herceptina u trajanju od približno 90 minuta (nedjeljni režim 4mg / kg, tronedjeljni režim 8 mg / kg). Nakon toga, Herceptin dozu održavanja (nedjeljni režim 2 mg/kg, tronedjeljni režim 6 mg/kg) treba nastaviti davati (nedjeljni režim: svake nedjelje, tronedjeljni režim: svake tri nedjelje)

Posebne populacije pacijenata

Klinički podaci pokazuju da se raspoloživost Herceptina ne mijenja ni sa godinama starosti, niti kreatininom u serumu (vidi 5.2). U kliničkim ispitivanjima, pacijentima starijeg životnog doba doze Herceptina nisu smanjivane. Nisu obavljane specijalne farmakokinetičke studije na pacijentima starijeg životnog doba ili onima sa oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega. Međutim, u populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pokazalo se da godine starosti i oslabljena funkcija bubrega ne utiču na dispoziciju trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Upotreba Herceptina se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti.

Način primjene

Početnu dozu Herceptina treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ne primjenjujte kao intravensku injekciju ili bolus. Herceptin intravensku infuziju treba da primijeni stručni zdravstveni radnik koji je obučen za djelovanje u slučaju anafilakse, na raspolaganju mora biti oprema za hitne slučajeve. Pacijente treba pratiti najmanje 6 sati nakon početka prve infuzije i dva sata nakon svake sljedeće infuzije zbog simptoma sličnih gripu, odnosno drugih simptoma koji su vezani za primjenu infuzije (vidjeti poglavlje 4.4 i 4.8). Prekid ili sporija primjena infuzije mogu pomoći u kontroli ovih simptoma. Infuzija se može nastaviti nakon povlačenja simptoma.

Ako je pacijent dobro podnio početnu dozu, sljedeće se doze mogu primijeniti kao 30-minutna infuzija.

Za instrukcije o upotrebi i rukovanju Herceptinom, vidjeti poglavlje 6.6.

Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili bilo koji od ekscipijenata. Pacijenti sa teškom dispnejom pri mirovanju zbog komplikacije uznapredovalog maligniteta ili kojima je potrebna kiseonička terapija.

Testiranje na HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (vidi 5.1).

U ovom trenutku nema podataka iz kliničkih ispitivanja o ponovnoj upotrebi Herceptina kod pacijenata koji su ranije već bili izlagani Herceptinu u adjuvantnom pristupu.

Kardiotoksičnost

Opšta razmatranja

Srčana insuficijencija (Klase II-IV po klasifikaciji Njujorškog udruženja za srce –NYHA) zabilježena je kod pacijenata koji primaju Herceptinsku terapiju bilo samu ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno poslije hemioterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Može biti umjerena do teška, i povezana i sa smrtnim ishodom (vidi 4.8).

Svi kandidati za terapiju Herceptinom, ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC), treba da se podvrgnu osnovnoj kardiološkoj provjeri, uključujući anamnezu i fizikalni pregled, EKG, ehokardiogram i/ili MUGA snimanje, ili snimanje magnetnom rezonancom. Prije odluke da se uvede Herceptin treba pažljivo izvršiti analizu koristi i rizika.

Kako prosječno poluvrijeme eliminacije Herceptina iznosi 4 – 5 nedjelja, Herceptin se može nalaziti u cirkulaciji i 20-25 nedjelja nakon prestanka liječenja. Kod bolesnika koji nakon prestanka liječenja Herceptinom počnu uzimati antracikline postoji povećan rizik od kardiotoksićnosti. Ako je moguće, ljekari bi trebalo da izbjegavaju terapiju antraciklinima do 25 nedjelja nakon prestanka primjene Herceptina. Ako se antraciklini koriste, potrebno je pažljivo kontrolisati srčanu funkciju.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procenu. Srčanu funkciju treba dalje pratiti tokom terapije (na pr. svakih 12 nedjelja). Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih počne da se razvija srčana disfunkcija. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana disfunkcija mogu imati koristi od čestih kontrola (na pr. svakih 6-8 nedjelja). Ako pacijenti imaju kontinuirani pad funkcije lijeve komore, ali ostaju asimptomatski, ljekar treba da razmisli o prekidu terapije ako nema manifestnih kliničkih koristi od Herceptina. Treba biti posebno oprezan kada se liječe bolesnici sa simptomatskom srčanom insuficijencijom, istorijom hipertenzije ili dokumentovanim oboljenjem koronarnih arterija, a kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke kada LVEF bude 55% ili manja.

Ako LVEF padne na 10 ejekcionih poena ispod rezultata zabilježenog prije uvođenja terapije (bazalnog) i na ispod 50%, terapiju treba obustaviti, a poslije otprilike 3 nedjelje ponovo izvršiti procjenu LVEF. Ako se vrijednost LVEF ne popravi, ili dodatno opadne, treba svakako razmisliti o prekidu terapije Herceptinom, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procijenjenog rizika. Sve takve pacijente treba uputiti na procjenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije Herceptinom dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je liječiti standardnim ljekovima za ove namjene. Prekid terapije Herceptinom svakako treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, osim ako se ne smatra da koristi za pojedinačnog pacijenta prevazilaze prepoznati rizik.

Bezbjednost nastavka ili ponovnog uvođenja Herceptina kod pacijenata kod kojih se razvije kardiotoksičnost nije prospektivno ispitivana. Međutim, u probnim ispitivanjima kod većine pacijenata (HO648g, HO649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255,NSABP B31, NCCTG N9831. BCIRG 006, MO16432) koji su razvili srčanu insuficijenciju, standardna medikamentozna terapija je bila djelotvorna. Ovdje spadaju diuretici, srčani glikozidi i/ili inhibitori enzima za konverziju angiotenzina. Većina pacijenata sa srčanim simptomima i dokazima o kliničkoj koristi od terapije Herceptinom nastavili su svoju nedjeljnu terapiju Herceptinom bez dodatnih kardioloških događaja.

Metastatski karcinom dojke

U metastatskom karcinomu dojke, ne treba istovremeno primjenjivati herceptin i antracikline.

Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke, koji su prethodno primjenjivali antracikline takođe imaju rizik od razvoja kardiotoksičnosti ukoliko su na terapiji Herceptinom, iako je ovaj rizik manji nego kada se Herceptin i antraciklini istovremeno koriste.

Rani karcinom dojke

Za pacijente sa ranim karcinomom dojke, kardiološke procjene koje se odrade na osnovnoj posjeti, treba ponoviti svaka 3 mjeseca tokom tretmana i svakih 6 mjeseci nakon prekida terapije, sve do 24 mjeseca od posljednje primjene Herceptina. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, dalje praćenje je preporučeno i treba ga odraditi jednom godišnje, do 5 godina od posljednje primjene Herceptina, ili duže ukoliko je primijećen pad LVEF.

Adjuvantni tretman

Herceptin i antracikline ne bi trebalo koristiti istovremeno u adjuvantnom tretmanu.

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, primijećena je veća incidenca pojave simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja kada se Herceptin primjenjuje nakon hemioterapije koja sadrži antracikline u poređenju sa primjenom u kombinaciji sa ne-antraciklinskim režimima kao što su docetaksel i karboplatin, a takođe je izraženija kada se Herceptin primjenjuje istovremeno sa taksanima nego kada se primjenjuje zasebno. Bez obzira na hemioterapijski režim koji se koristi, većina simptomatskih kardioloških događaja javljala se u prvih 18 mjeseci. U jednoj od 3 pivotalne studije u kojoj je srednja vrijednost follow up perioda iznosila 5.5 godina (BCIRG006) konstantno povećanje ukupne stope simptomatskih kardioloških ili LVEF događaja primijećena je kod pacijenata koji su primali Herceptin istovremeno sa taksanima nakon antraciklinske terapije, do 2.37% u poređenju sa približno 1% u dvije komparatorske grupe (antraciklini plus ciklofosfamid nakon čega su primijenjeni taksani, i taksani, karboplatin i Herceptin).

U ranom karcinomu dojke, sljedeći pacijenti su isključeni iz HERA studije, nema podataka o odnosu korist-rizik pa se samim tim tretman ne može preporučiti kod tih pacijenata:

• istorija dokumentovane kongestivne srčane insuficijencije
• visok rizik od pojave nekontrolisanih aritmija
• angina pektoris koja zahtijeva liječenje
• klinički značajna bolest srčanih zalistaka
• dokaz transmuralnog infarkta miokarda
• slabo kontrolisana hipertenzija

Neoadjuvantni – adjuvantni tretman

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, koji su kandidati za neoadjuvantni-adjuvantni tretman, Herceptin treba primjenjivati samo sa antraciklinima kod pacijenata koji nisu primali hemioterapiju i samo sa niskim dozama (maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180mg/m2. ili epirubicin 360mg/m2)

Ukoliko su pacijenti bili na tretmanu niskim dozama antraciklina i herceptina tokom neoadjuvantnog stadijuma, nakon operacije ne treba dodavati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju.

Sljedeći pacijenti su isključeni iz NOAH kliničke studije za neoadjuvantni-adjuvantni tretman i ovaj tretman se ne preporučuje kod takvih pacijenata:

• srčano oboljenje klase II ili više po klasifikaciji Njujorškog udruženja za srce (NYHA)
• Ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) <55%, potvrđeno na osnovu MUGA skena ili ehokardiografije
• Istorija dokumentovane kongestivne srčane insuficijencije, angina pektoris koja zahtijeva antiangionalnu terapiju, dokaz transmuralnog infarkta miokarda na EKG-u, slabo kontrolisana hipertenzija (npr. sistolni pritisak >180mm živinog stuba ili dijastolni >100mm živinog stuba), klinički značajno oboljenje srčanih zalistaka ili visoki rizik od pojave nekontrolisane aritmije.

Iskustva o istovremenoj primjeni trastuzumaba sa nižim dozama antraciklinskog hemioterapijskog režima su trenutno ograničavajuća. U NOAH studiji, Herceptin je primjenjivan istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastoji od 3 ciklusa neoadjuvantnog doksorubicina (ukupna doza doksorubicina 180mg/m2 ). Incidenca pojave simptomatskih kardioloških disfunkcija je bila mala u grupi koja je primala Herceptin (2 od 115 pacijenata, 1.7%).

Samo je nekoliko pacijenata u NOAH studiji bilo starije od 65 godina. Stoga, kliničko iskustvo u ovoj starosnoj grupi je ograničavajuće i neoadjuvantni-adjuvantni tretman se ne preporučuje kod pacijenata starijih od 65 godina.

Reakcije na infuziju, reakcije slične alergijskim i preosjetljivost

Ozbiljne neželjene reakcije na infuziju Herceptina koje su rjeđe zabilježena uključuju dispneju, hipotenziju, vizing, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonika, anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidi 4.8). Većina ovih događaja nastaje u prvih 2,5 časova po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju Herceptina treba prekinuti i pacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (vidi 4.2). Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo daje infuzija Herceptina. Ozbiljne reakcije uspješno su liječene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste, i kortikosteroide. U rijetkim slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi fatalnim ishodom. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i ko-morbiditeta mogu biti izloženi povećanom riziku od fatalne reakcije na infuziju. Prema tome, ove pacijente ne treba liječiti Herceptinom (vidi 4.3).

Zabilježeni su i slučajevi da je nakon početnog poboljšanja slijedilo kliničko pogoršanje i zakašnjele reakcije sa brzim kliničkim pogoršanjem. Do smrtnog ishoda dolazilo je u vremenu od nekoliko sati do jedne nedjelje nakon davanja infuzije. U vrlo rijetkim slučajevima infuzijski ili plućni simptomi pojavili su se za više od šest sati nakon početka infuzije Herceptina. Pacijente treba upozoriti na mogućnost kasne pojave simptoma i uputiti ih da se jave ljekaru ako se ti simptomi pojave.

Plućni događaji

Teški plućni događaji pri upotrebi Herceptina, zabilježeni su u periodu nakon stavljanja lijeka u promet. (vidjeti dio 4.8). Ti događaji su ponekad imali smrtan ishod. Uz to su i prijavljeni slučajevi plućnih infiltrata, sindroma akutnog respiratornog distresa, pneumonije, pneumonitisa, pleuralne efuzije, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne insuficijencije. Faktori rizika povezani sa intersticijskom bolesti pluća uključuju prethodnu ili konkomitantnu terapiju drugim anti-neoplastičnim agensima kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i radio terapija. Ovi događaji mogu da nastanu dijelom kao reakcija na infuziju ili da budu sa odloženim početkom. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i ko-morbiditeta mogu biti izloženi povećanom riziku od fatalne reakcije na infuziju. Prema tome, ove pacijente ne treba liječiti Herceptinom (vidi 4.3). Treba biti oprezan kod pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji uporedo primaju i terapiju taksanima.

Ispitivanja interakcija Herceptina sa drugim ljekovima nisu sprovedena. Rizik od interakcija sa ljekovima koji se daju paralelno ne može se isključiti.

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na cinomolgus majmunima u dozama koje su bile do 25 puta veće od nedjeljne doze održavanja od 2 mg/kg Herceptina i nisu otkrile dokaze oslabljene fertilnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20-50 dana gestacije) i poznog (120 – 150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li Herceptin može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvijek da predvide i odgovor kod ljudi, Herceptin treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku nije veća od potencijalne opasnosti za fetus.

U posmarketinškom periodu, kod trudnica koje su primale Herceptin su zabilježeni slučajevi oligohidramnije, od kojih su neki bili povezani sa pulmonalnom hipoplazijom fetusa sa smrtnim ishodom. Žene generativne dobi treba savjetovati da koriste djelotvornu kontracepciju tokom terapije Herceptinom i najmanje 6 mjeseci nakon prestanka liječenja. Žene koje zatrudne treba upozoriti na mogućnost štetnog uticaja na fetus. Ukoliko se Herceptinom liječi trudnica, poželjno je da bude pažljivo praćena od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na ženkama cinomolgus majmunima u periodu laktacije koje su primale doze 25 puta veće od nedjeljne doze održavanja od 2 mg/kg Herceptina pokazale su da se trastuzumab izlučuje u mlijeko. Prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do uzrasta od 1 mjesec. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u mlijeko žena. Budući da se humani IgG1 luči u mlijeko, a potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije Herceptinom i još 6 mjeseci po primanju posljednje doze Herceptina.

Nisu obavljana nikakva ispitivanja sposobnosti za vožnju ili upravljanje mašinama. Pacijentima koji imaju simptome povezane sa infuzijom treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Medju najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim uz primjenu Herceptina do danas su kardiotoksičnost, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (konkretno neutropenija) i plućni neželjeni događaji.

U ovom dijelu, za prikaz neželjenih događaja prema učestalosti korišćeni su sledeći izrazi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Prikaz neželjenih reakcija

U sledećoj tabeli su prikazane neželjene reakcije koje su prijavljene kao povezane sa upotrebom Herceptina samog ili u kombinaciji sa hemoterapijom u pivotal kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet. Pivotal studije uključuju:

• HO648g i HO649g, Herceptin kao monoterapija ili u kombinaciji sa paklitakselom u metastatskom karcinomu dojke
• M77001: Docetaksel sa ili bez Herceptina u metastatskom karcinomu dojke
• BO16216: Anastrozol sa ili bez Herceptina u HER 2 pozitivnom i hormon zavisnom karcinomu dojke
• BO16348: Herceptin kao monoterapija nakon adjuvantne hemoterapije u HER 2 pozitivnom karcinomu dojke
• BO18255: Herceptin u kombinaciji sa fluoropirimidinom i cisplatinom nasuprot same hemoterapije, u prvoj liniji liječenja HER 2 pozitivnog uznapredovalog karcinom želuca.
• B-31,N9831: Herceptin, primijenjen nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom.
• BCIRG 006: Herceptin primijenjen nakon adjuvantne hemoterapije, sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa docetakselom ili Herceptin primijenjen u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od docetaksela i karboplatina.
• MO16432: Herceptin primijenjen istovremeno u kombinaciji sa neoadjuvantnim režimom u kombinaciji doksorubicin plus paklitaksel, paklitaksel i ciklofosffamid plus metotreksat plus 5-fluorouracil, nakon čega je postoperativno primijenjena adjuvantna Herceptin monoterapija.

Svi uključeni podaci temelje se na najvišim zabilježenim procentima iz pivotal kliničkih studija.

+označava neželjene događjaje koji su prijavljeni u vezi sa smrtnim ishodom

1 označava neželjene događaje koji su uglavnom prijavljeni u vezi sa reakcijama na infuziju. Nema podataka o tačnim procentima.

Napomena: tačan procenat učestalosti dat je u zagradi za one pojmove koji su prijavljeni u vezi sa smrtnim ishodom i opisom učestalosti sa “često“ i “vrlo često“. Procenat učestalosti odnosi se na ukupan broj događaja, sa smrtnim ishodom i bez njega.

Sledeći neželjeni događaji prijavljeni su u pivotal kliničkim studijama sa učestalošću od ≥1/10 u bilo kojoj grupi ispitanika (u ispitivanju HERA, BO16348 ≥1% po 1 godini) i bez značajnih razlika izmeđju grupe koja je primala Herceptin i komparatorske grupe: letargija, hipoestezija, bol u ekstremitetima, orofaringealni bol, konjuktivitis, limfoedem, povećana tjelesna težina, toksični efekat na nokte, muskuloskeletni bol, faringitis, bronhitis, nelagoda u grudnom košu, bol u gornjem abdomenu, gastritis, stomatitis, vrtoglavica, crvenilo, hipertenzija, štucanje, sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije, bol u dojci, onihoreksija, otežano disanje pri naporu i disurija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiotoksičnost

Kardiotoksičnost (srčana insuficijencija) NYHA II-IV, čest je neželjeni događaj povezan sa primjenom Herceptina, koji je znao biti povezan i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4)

U tri pivotal klinička ispitivanja primjene adjuvantnog trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca kardioloških događaja stepena ¾ (simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju (nisu primali Herceptin) i kod pacijenata koji su primali Herceptin nakon taksana (0.3 – 0.4%). Najveća incidenca se javljala kod pacijenata koji su primali Herceptin nakon taksana (2.0%).

Sigurnost nastavka ili ponovne primjene Herceptina kod pacijenata koji su imali kardiotoksične efekte nije prospektivno istražena. Međutim, kod većine pacijenata koji su imali srčanu insuficijenciju, tokom pivotal kliničkih ispitivanja (HO648g, HO649g, M77001, BO16216, BO16348, BO18255, B-31, N9831, BCIRG 006, MO16432), stanje se poboljšalo primjenom standardnih načina liječenja. To je uključivalo primjenu diuretika, kardiotoničnih glikozida, beta-blokatora i/ili ACE inhibitora. Većina pacijenata sa kardiološkim simptomima i dokazima benefita tretmana Herceptinom, nastavila je terapiju Herceptinom bez dodatnih kliničkih srčanih događaja.

U neoadjuvantnoj primjeni, iskustvo istovremene primjene Herceptina i nižih doza antraciklina je ograničena.

Reakcije na infuziju, reakcije slične alergijama i preosjetljivost

Procjenjuje se da će otprilike 40% pacijenata liječenih Herceptinom razviti neki oblik reakcije na infuziju. Međjutim, većina reakcija na infuziju je blagog do umjerenog intenziteta (prema NCI-CTC gradaciji) i uglavnom se javljaju na početku liječenja tj za vrijeme prve, druge i treće infuzije tako da im se učestalost smanjuje sa svakom sljedećom infuzijom. Te reakcije, između ostalog, uključuju drhtavicu, groznicu, osip, mučninu i povraćanje, dispneju i glavobolju. (vidjeti dio 4.4).

Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju dodatnu hitnu intervenciju, obično se mogu javiti tokom prve ili druge infuzije Herceptina(vidjeti dio 4.4 ) i bile su povezane sa smrtnim ishodom.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija se javljala vrlo često. Česte neželjene reakcije su uključivale anemiju, leukopeniju, trombocitopeniju i neutropeniju. Učestalost pojave hipoprotrombinemije nije poznata. Rozik od razvoja neutropenije može biti neznatno povećana kada se trastuzumab primjenjuje sa docetakselom nakon antraciklinske terapije.

Plućni događaji

Pri upotrebi Herceptina javljaju se teške plućne neželjene reakcije koje su povezane sa Herceptinom i znaju biti povezane sa smrtnim ishodom. Te reakcije, između ostalog, uključuju plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (vidjeti dio 4.4).

Detalji o mjerama za smanjenje rizika u skladu sa evropskim planom upravljanja rizika navedeni su u dijelu posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi (vidjeti dio 4.4).

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nisu korišćene pojedinačne doze Herceptina veće od 10mg/kg. Doze do ove vrijednosti bile su dobro tolerisane.

Farmakoterapijska grupa:

antineoplastični agens

ATC kod:

L01X C03

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo protiv receptora 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). Prekomjerna ekspresija HER2 zabilježena je kod 20% do 30% primarnih kancera dojke. Ispitivanja stope HER2-pozitivnosti kod karcinoma želuca (KŽ) korišćenjem imunohistohemijskih (IHC) metoda i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH), su pokazala da postoje velike razlike u HER2-pozitivnosti koje se kreću u opsegu od 6,8%-34.0% za IHC, odnosno 7.1%-42.6% za FISH. Ispitivanja pokazuju da pacijenti čiji tumori prekomjerno eksprimiraju HER2 imaju kraće preživljavanje bez bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne eksprimiraju HER2 prekomjerno. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može se oslobađati u krvotok i mjeriti u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se sa visokim afinitetom i specifičnošću veže za poddomen IV jukstamembranske regije HER2 ekstracelularnog domena. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER 2 put signalizacije nezavistan od liganda i sprječava proteolitičko vezivanje njegovih ekstracelularnih domena, koji predstavljaju aktivacijski mehanizam HER2. Kao rezultat toga, trastuzumab u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomjerno eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je potencijalni medijator antitijelo-zavisne ćelijski posredovane citotoksičnosti (ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC preferencijalno djeluje na kancerske ćelije koje prekomjerno eksprimiraju HER2 u poređenju sa ćelijama koje ne eksprimiraju HER2 prekomjerno.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod karcinoma dojke

Herceptin treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori prekomjerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2. Prekomjerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijski (ICH)-zasnovane procjene fiksnih blokova tumora. (vidjeti dio 4.4) Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) fiksnih blokova tumora. Pacijenti ispunjavaju uslove za primjenu terapije Herceptinom ako pokazuju snažnu prekomjernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbijedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi validaciju procedure testiranja.

Predlaže se sljedeći sistem bodovanja za procjenu prebojavanja IHC:

Po pravilu, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozima 17 veći ili jednak 2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Po pravilu, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se radi ovaj esej i kako se tumači, molimo da pročitate uputstvo za korišćenje FISH i CISH eseja.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize se smiju raditi samo u laboratorijama koje obezbjeđuju najsavremenije, provjerene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomjerna ekspresija HER2 i moraju biti u stanju da naprave razliku između umjerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomjerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod karcinoma želuca

Za detekciju prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 treba koristiti samo tačne i validirane testovi. Kao prvi modalitet za testiranje se preporučuje IHC , a u slučajevima kada se takođe traži i status genske amplifikacije HER2,treba primijeniti ili srebrom pojačanu in situ hibridizaciju (SISH) ili FISH metodu. Preporučuje se međutim SISH metoda, kako bi se omogućila paralelna evaluacija histologija i morfologije tumora. Da bi se obezbijedila validacija procedura testiranja i generisanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 testiranje se mora vršiti u laboratoriji sa obučenim kadrom. Za detaljna uputstva o tome kako se radi ovo ispitivanje i kako se tumače rezultati, treba pročitati uputstvo za korišćenje HER2 eseja za testiranje.

U ToGA (BO18255) kliničkom ispitivanju, pacijenti čiji su tumori bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni, definisani su kao HER2 pozitivni i stoga uključeni u studiju. Na osnovu rezultata kliničkog ispitivanja, korisni efekti su bili limitirani na pacijente sa najvišim nivoima HER2 proteinske prekomjerne ekspresije, definisane kao 3+ skor korišćenjem IHC, ili 2+ skor korišćenjem IHC uz pozitivan FISH rezultat.

U ispitivanju u kojem su se poredile metode (ispitivanje D008548) kod bolesnika sa karcinomom želuca ustanovljen je viši stepen podudarnosti (>95%) za SISH i FISH metode utvrđivanja genske amplifikacije HER2.

Prekomjerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijski (ICH)-zasnovane procjene fiksnih blokova tumora; genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem in situ hibridizacije (npr. FISH ili SISH) fiksnih blokova tumora.

Predlaže se sljedeći sistem bodovanja za procjenu prebojavanja IHC:

Uglavnom, FISH ili SISH se smatra pozitivnim ukoliko je odnos broja HER2 kopija po tumorskoj ćeliji prema broju kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski karcinom dojke

Herceptin se u kliničkim ispitivanjima primjenjivao kao monoterapija u liječenju bolesnika sa metastatskim karcinomom dojke, koji imaju povećanu ekspresiju HER2 i koji su prošli jedan ili više hemoterapijskih protokola za metastatsku bolest (samo Herceptin).

Herceptin je takođe korišćen u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom za liječenje bolesnika koji nisu primali terapiju za metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali antraciklinsku adjuvantnu hemoterapiju liječeni su paklitakselom (175 mg/m2 infuzijom u trajanju od tri sata) u kombinaciji sa Herceptinom ili bez njega. U pivotalnim ispitivanjim docetaksela (100 mg / m2 infuzijom u trajanju od jednog sata) u kombinaciji sa Herceptinom ili bez njega, 60 % pacijenata već je primalo antraciklinsku adjuvantnu terapiju. Pacijenti su primali Herceptin sve do progresije bolesti.

Nije ispitana djelotvorrnost Herceptina u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji prethodno nisu primali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Herceptin i docetaksel bili su, međutim, djelotvorni bez obzira da li su prethodno primili adjuvantno antracikline.

Metoda testiranja pojačane ekspresije HER2, koja se u kliničkim ispitivanjima koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti monoterapiji Herceptinom ili kombinaciji Herceptina i paklitaksela, zasnivala se na imunocistohemijskoj metodi odredjivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću monoklonskih antitijela CB11i 4D5 miševa. Ta su tkiva bila fiksirana u formalinu ili Bouinovu fiksatoru. Navedene analize u kliničkom ispitivanju obavljale su se u centralnoj laboratoriji koristeći skalu od 0 do 3+. Pacijenti koji su imali intenzitet bojenja od 2+ do 3+ uključeni su u ispitivanje , a oni sa 0 do 1+ nisu. Više od 70 % uključenih pacijenata imalo je pojačanu ekspresiju od 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan efekat bio izraženiji kod pacijenata sa većim stepenom pojačane ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja pojačane ekspresije HER2 koja se koristila u pivotalnom kliničkom ispitivanju docetaksela u kombinaciji sa Herceptinom ili bez njega, bila je imunohistohemija. Kod manjeg broja pacijenata korišćena je metoda fluoroscentne in situ hibridizacije (FISH). U tom ispitivanju 87 % pacijenata bilo je IHC3+, a 95% njih je bili IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedjeljno doziranje kod MKD

Rezultati efikasnosti ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije rezimirani su na sljedećoj tabeli:

ne* označava da se ili nije moglo procijeniti, ili da nije još dostignuto

• Studija H0649g: podgrupa bolesnika IHC3+
• Studija H0648g: podgrupa bolesnika IHC3+
• Studija M77001: kompletno urađene sve analize (pacijenti predviđeni za liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca

Kombinovana terapija Herceptinom i anastrozolom

Herceptin je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije metastatskog karcinoma dojke kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomjernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale Herceptin plus anastrozol, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 mjeseci u poređenju sa 2,4 mjeseca). Za druge parametre praćenja poboljšanje koje je zabilježeno za kombinaciju bilo je ukupni odgovor (16,5% prema 6,7%), stepen kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vrijeme do progresije (4,8 prema 2,4 mjeseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabilježena nikakva razlika između ovih grupa. Srednje ukupno preživljavanje produženo je za 4,6 mjeseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna. Međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao Herceptin, nakon progresije bolesti.

Tronedjeljno doziranje kod MKD

Rezultati efikasnosti is nekomparativnih studija kad je u pitanju monoterapija i kombinovana terapija, sumirani su u sljedećoj tabeli:

*ne- označava da se ili nije moglo procijeniti, ili da nije još dostignuto

1.Studija WO16229: udarna doza 8 mg/kg, nakon koje je slijedilo 6 mg/kg po tronedjeljnom režimu

2.Studija MO16982: udarna doza 6mg/kg nedjeljno x 3; nakon koje je slijedilo 6 mg/kg po tronedjeljnom režimu

3.BO15935

4.MO16419

Mjesta napredovanja bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je znatno smanjena kod pacijenata liječenih kombinacijom Herceptina i paklitaksela u poređenju sa samim paklitakselom (21.8% naspram 45.7%, p=0.004). Progresija bolesti u centralnom nervnom sistemu zabilježena je više kod pacijenata liječenih Herceptinom i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12.6% naspram 6.5%,p=0.377).

RKD

Rani karcinom dojke se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke. U adjuvantnom okruženju, Herceptin je ispitivan u 4 velike multicentrične, randomizovane studije.

• HERA studija je osmišljena da se uporedi godinu dana terapije Herceptinom u intervalima od tri nedjelje sa pacijentkinjama koje su imale HER2 pozitivni rani karcinom dojke poslije operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je bilo potrebno). Pacijentkinje koje su dodijeljene u grupu koja je primala Herceptin dobijale su inicijalnu udarnu dozu od 8 mg/kg poslije čega je slijedila terapija dozom od 6 mg/kg na svake tri nedjelje tokom godinu dana.
• Studije NCCTG N9831 i NSABP B-31 koje su obuhvaćene zajedničkom analizom, sa ciljem da se ispita klinička korist kombinacije Herceptina sa paklitakselom nakon AC hemioterapije, dodatno studija NCCTG N9831 ispitivala je dodatak Herceptina AC-P hemioterapijskom režimu kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon operacije.
• Studija BCIRG 006 dizajnirana je da ispita kombinaciju tretmana Herceptinom sa docetakselom ili nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon operacije.

Rani karcinom dojke u HERA studiji bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima ako je promjer tumora iznosio najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NCCTG N9831 i NSABP B-31, rani karcinom dojke je bio ograničen isključivo na žene sa operabilnim karcinomom dojke visokog rizika, definisanim kao HER2 pozitivan sa aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan sa negativnim aksilarnim limfnim čvorovima visokog rizika (veličina tumora >1cm i ER negativan ili veličina tumora >2cm, nezavisno od hormonskog statusa).

U studiji BCIRG 006 HER2 pozitivni, rani karcinom dojke je definisan bilo kao tumor sa pozitivnim limfnim čvorovima ili visokorizični tumor sa negativnim limfnim čvorovima i barem jednim od sljedećih faktora: veličina tumora veća od 2cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološki i/ili nuklearni stepen 2-3, i godine starosti <35 godina.

Rezultati efikasnosti studije HERA sažeto su prikazani na sljedećoj tabeli:

Ispitivanje BO16348 (HERA):12 mjeseci praćenja

Za primarne ciljeve, preživljavanje bez bolesti, koeficijent rizika ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti 7,6% procentnih poena u korist grupe koja je primala Herceptin (85,8% prema 78,2%).

U studijama NCCTG N9831 I NSABP B-31, Herceptin je primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primjenjivani istovremeno na sljedeći način:

• brza intravenska injekcija doksorubicina, u dozi od 60mg/m2 , svake 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa
• intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/ m2 tokom 30 minuta, jednom u 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa

Paklitaksel, u kombinaciji sa Herceptinom, primijenjen na sljedeći način:

• intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 , kao kontinuirana i.v. infuzija, jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja ili
• intravenski paklitaksel -175mg/m2 kao kontinuirana i.v. infuzija, svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (1.dan svakog ciklusa)

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NCCTG 9831 I NSABP B-31 su prikazani u sljedećoj tabeli. Srednja vrijednost trajanja perioda praćenja je bila 1.8 godina za pacijente koji su primali AC-P hemioterapiju i 2,0 godina za pacijente koji su primali AC-PH hemioterapiju.

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Za primarni cilj studije, preživljavanje bez bolesti, dodavanje Herceptina hemioterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Koeficijent rizika apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 11.8% (87.2% u odnosu na 75.4%) u korist grupe liječene AC-PH hemioterapijom (Herceptin).

U vrijeme ažuriranja bezbjedonosnih podataka nakon srednje vrijednosti praćenja od 3.5 -3,8 godina, analiza preživljavanja bez progresije bolesti ponovo je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi bez preživljavanja. Uprkos prelazu na liječenje Herceptinom u kontrolnoj grupi, dodavanje Herceptina hemioterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje Herceptina hemioterapiji paklitakselom rezultiralo je i smanjenjem rizika od smrti za 37%.

U studiji BCIRG 006Herceptin je primjenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC-DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:

• intravenski docetaksel -100mg/m2 kao intravenska infuzija tokom 1 časa, svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (2.dan prvog ciklusa docetaksela, nakon toga 1.dan svakog sljedećeg ciklusa) ili
• intravenski docetaksel -75mg/m2 kao intravenska infuzija tokom 1 časa, jednom u 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (2.dan 1.ciklusa a zatim 1.dan svakog sljedećeg ciklusa)

nakon čega je slijedio

• karboplatin sa ciljnom AUC 6mg/ m2 primijenjen kao i.v. infuzija tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje, ukupno 6 ciklusa

Herceptin je primjenjivan nedjeljno sa hemioterapijom i svake 3 nedjelje nakon toga, ukupno 52 nedjelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 prikazani su u sljedećim tabelama. Srednje vrijeme trajanja perioda praćenja je iznosilo 2.9 godina u AC-D grupi i 3.0 godina u grupama AC-DH i DCarbH.

Pregled analize efikasnosti u studiji BCIRG 006; AC-D u odnosu na AC-DH

AC-D doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijedi docetaksel; AC-DH doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijede docetaksel i trastuzumab; CI-interval pouzdanosti

Pregled analize efikasnosti u studiji BCIRG 006; AC-D u odnosu na DcarbH

AC-D doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijedi docetaksel; DCarbH docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI-interval pouzdanosti

Za primarni cilj studije BCIRG 006, preživljavanje bez bolesti, koeficijent rizika apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 5.8% (86.7% u odnosu na 80.9%) u korist grupe AC-DH (Herceptin) i 4.6% (85.5% u odnosu na 80.9%) u korist DCarbH grupe (Herceptin) u odnosu na AC-D grupu.

U studiji BCIRG 006 je 213/1075 pacijenata u grupi DCarbH (TCH), 221/1074 pacijenata u grupi AC-DH (AC-TH) i 217/1073 pacijenata u grupi AC-D (AC-T) imalo Karnofski status ≤90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljavanja bez bolesti u toj podgrupi pacijenata (koeficijent rizika =1.16, 95% CI (0.73; 1.83) za grupu DCarbH (TCH), u odnosu na AC-D (AC.T); koeficijent rizika od 0.97; 95%CI (0.60; 1.55) za AC-TH u odnosu na AC-D.

Dodatno je sprovedena post hoc eksplorativna analiza podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli:

A-doksorubicin, C-ciklofosfamid, P-paklitaksel, D-docetaksel, Carb-karboplatin, H-trastuzumab, CI-interval pouzdanosti

Neoadjuvantni – adjuvantni tretman

Do sada nisu bili dostupni podaci kojima bi se uporedila efikasnost Herceptina primijenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnoj primjeni sa onima koji su dobijeni u neoadjuvantnoj/adjuvantnoj primjeni.

U neoadjuvantnoj/adjuvantnoj primjeni, studija MO16432, multicentrična, randomizovana studija koja je dizajnirana da ispita kliničku efikasnost istovremene primjene Herceptina sa neoadjuvantnom hemioterapijom uključujući i antraciklin i taksan, nakon adjuvantne primjene Herceptina, sa ukupnim trajanjem tretmana do 1 godine. U studiju su uključeni pacijenti sa novo-dijagnostifikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim ranim karcinomom dojke. Pacijenti koji su imali HER2+ tumore, randomizovani su da primaju ili neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantnim/adjuvantnim Herceptinom, ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432, Herceptin (8mg/kg početna doza, nakon toga 6mg/kg doza održavanja na svake tri nedjelje) je primijenjen istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije na sljedeći način:

• doksorubicin 60mg/m2 i paklitaksel 150mg/m2 primijenjeni tronedjeljno tokom 3 ciklusa,

nakon čega je primijenjen

• paklitaksel 175mg/m2 tronedjeljno tokom 4 ciklusa

nakon čega je primijenjen

• CMF prvog i osmog dana, svake 4 nedjelje, tokom 3 ciklusa

Nakon operacije nastavljena je primjena

• Dodatnih ciklusa adjuvantnog Herceptina (ukupno 1 godina tretmana)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su sažeto prikazani u tabeli niže. Srednje vrijeme trajanja praćenja pacijenata u grupi koja je primala Herceptin iznosilo je 3.8 godina.

*definisan kao odsustvo bilo kog invazivnog kancera kako u dojkama tako i u aksilarnim čvorovima

Apsulutni benefit od 13% u korist grupe koja je primala Herceptin bila je procijenjena i u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti (65% vs 52%)

Metastatski karcinom želuca

Herceptin je ispitivan u jednoj randomizovanoj, otvorenoj kliničkoj studiji treće faze, ToGA (BO18255), u kombinaciji sa hemioterapijom naspram hemioterapije bez Herceptina.

Hemoterapija se primjenjivala kako slijedi:

• kapecitabin - 1000 mg/m2 oralno dva puta dnevno tokom 14 dana svake 3 nedjelje u 6 ciklusa (uveče, na dan 1 do ujutru na dan 15 svakog ciklusa)

ili

• intravenski 5-fluorouracil - 800 mg/m2/dan kao kontinuirana i.v. infuzija tokom 5 dana, primjenjivana svake 3 nedjelje u 6 ciklisa (dan 1 do 5 svakog ciklusa)

Obje opcije su primjenjivane sa:

• cisplatinom - 80 mg/m2 svake 3 nedjelje u 6 ciklusa na dan 1 svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti iz studije BO18225 su sumirani u sljedećoj tabeli:

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + Herceptin

FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Odds ratio

U studiju su uključeni prethodno neliječeni pacijenti sa HER2 pozitivnim inoperabilnim lokalno uznapredovalim ili rekurentnim i/ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastro-ezofagealnog spoja koji nije bio podesan za kurativnu terapiju. Primarni cilj je bio ukupno preživljavanje, koje je bilo definisano kao vrijeme proteklo od datuma randomizacije do datuma smrti bilo kog uzroka. U vrijeme analize, ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62.8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56.8 %) u intervencijskoj grupi. Većina smrtnih ishoda je uslijedila zbog događaja koji su bili povezani sa postojećim kancerom.

Posthoc analiza podgrupa je ukazala na to da su pozitivni efekti terapije limitirani na ciljane tumore sa većim nivoom HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana ukupnog preživljavanja u grupi pacijenta sa visokom ekspresijom HER2 je bila 11.8 (FP) mjeseci naspram 16 (FP + H) mjeseci, HR 0.65 (95 % CI 0.51-0.83), a medijana preživljavanja bez progresije bolesti je bila 5.5 (FP) mjeseci naspram 7.6 (FP + H) mjeseci, HR 0.64 (95 % CI 0.51-0.79). Kada je u pitanju ukupno preživljavanje HR je bio 0.75 (95% CI 0.511.11) u grupi sa IHC 2+/FISH+, a u grupi sa IHC 3+/FISH+ HR je bio 0.58 (95% CI 0.410.81).

U eksplorativnoj analizi podgrupa u okviru TOGA (BO18255) studije nije bilo očigledne koristi kad je u pitanju ukupno preživljavanje kada je Herceprin dodat pacijentima sa polaznim ECOG PS 2 [HR 0.96 (95% CI 0.51-1.79)], ne mjerljivom [HR 1.78 (95% CI 0.87-3.66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1.20 (95% CI 0.29-4.97)].

Imunogenost

U cilju ispitivanja produkcije antitijela ispitivano je 903 pacijenata liječenih Herceptinom, bilo kao monoterapijom ili u kombinaciji sa drugom hemioterapijom. Humana anti-trastuzumab antitijela detektovana su kod jednog pacijenta koji nije imao alergijske manifestacije.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti za Herceptin kod karcinoma želuca.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lijekove se odrekla obaveze dostavljanja rezultata ispitivanja Herceptina u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod karcinoma dojke i želuca. Vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni kod djece.

Farmakokinetika trastuzumaba je ispitivana kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom želuca. Studije interakcije Herceptina sa drugim ljekovima nisu sprovođene.

Karcinom dojke

Kratke intravenske infuzije 10, 50, 100, 250 i 500 mg trastuzumaba jednom nedjeljno kod pacijenata pokazale su nelinearnu farmakokinetiku kod koje se klirens smanjuje sa povećanjem doze.

Poluvrijeme eliminacije

Poluvrijeme eliminacije iznosi 28-38 dana te u skladu sa tim vrijeme ispiranja iznosi do 27 nedjelja (190 dana ili petostruko poluvrijeme eliminacije).

Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže

Stanje dinadmičke ravnoteže treba da se dostigne za oko 25 nedjelja.U procjeni populacijske farmakokinetike (model koji pretpostavlja dva odjeljka) u fazi I, II i III kliničkog ispitivanja metastatskog karcinom dojke, medijana predviđenog AUC (u stanju dinamičke ravnoteže tokom tri nedjelje) bila je tri puta 578mg.dan/l (1677mg.dan/l) uz tri nedjeljne doze, odnosno 1793mg.dan/l uz jednu dozu na svake tri nedjelje; procijenjene medijane najviših koncentracija bile su 104mg/l odnosno 189mg/l a najniže koncentracije 64.9mg/l odnosno 47.3mg/l. Kod pacijenata sa karcinomom dojke u ranom stadijumu koji su primali Herceptin u početnoj dozi od 8mg/kg, a nakon toga svake tri nedjelje u dozi od 6mg/kg, koristeći model nezavisnu ili nekompartmentalnu analizu (NCA) prosječna minimalna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže, mjerena u 13. ciklusu (37 nedjelji) bila je 63mg/l što je bilo uporedivo sa ranije prijavljenim koncentracijama kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, koji su primali terapiju jednom nedjeljno.

Klirens

Uobičajeni klirens trastuzumaba (za tjelesnu težinu od 68kg) iznosio je 0.241 l /dan.

Procenjivano je i dejstvo osobina pacijenta (kao što su godine starosti ili kreatinin u serumu) na dispoziciju trastuzumaba. Podaci govore da se dispozicija trastuzumaba ne mijenja ni kod jedne od ovih grupa pacijenata (vidi 4.2). međutim, nisu posebno osmišljene studije kojima bi se ispitivao uticaj bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku.

Volumen distribucije

U svim kliničkim ispitivanjima, volumen distribucije u centralnom (Vc) i perifernom (Vp) odjeljku bio je 3.02 l odnosno 2.68 l, kod tipičnog pacijenta.

Otpušteni antigeni u cirkulaciji

Mjerljive koncentracije vanćelijskog domena HER2 receptora u cirkulaciji (otpušteni antigen) nađeni su u serumu nekih pacijenata sa karcinomom dojke uz prekomjernu ekspresiju HER2. Određivanje otpuštenog antigena u uzorcima seruma uzetih na početku otkrilo je da 64% (286/447) pacijenata ima mjerljive nivoe otpuštenih antigena, koji dostižu visoke nivoe, čak 1880 ng/ml (medijana =11 ng/ml). Veća je vjerovatnoća da će pacijenti sa visokim nivoima otpuštenih antigena u uzorcima seruma uzetih na početku imati niže minimalne koncentracije trastuzumaba u serumu. Međutim, kada se lijek daje nedjeljno, većina pacijenata sa povišenim nivoima otpuštenih antigena u serumu postižu ciljne koncentracije trastuzumaba u serumu do šeste nedjelje bez značajnog odnosa između otpuštenih antigena u uzorcima seruma uzetih na početku i kliničkog odgovora.

Uznapredovali karcinom želuca

Farmakokinetika u stanju ravnoteže kod uznapredovalog karcinoma želuca

Na osnovu podataka iz studije treće faze BO18255, za procjenu farmakokinetike stanja ravnoteže trastuzumaba primijenjenog po tronedjeljnom režimu pri udarnoj dozi od 8 mg/kg, nakon koje slijedi doza održavanja od 6 mg/kg, kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca, korišćena je metoda populacione farmakokinetičke analize dva kompartmenta. Posmatrani nivoi trastuzumaba u serumu su bili niži i s toga je očekivano da ukupni klirens bude veći kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca u poređenju sa pacijentima sa karcinomom dojke koji su primali isti dozni režim. Razlog za ovu pojavu je nepoznat. Pri visokim koncentracijama, ukupnim klirensom dominira linearni klirens i poluvrijeme eliminacije kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca je približno 26 dana. Srednje predviđeno stanje ravnoteže vrijednosti AUC (tokom perioda od 3 nedjelje pri stanju ravnoteže) je jednak 1213 mgdan/L, srednja Cmax pri stanju ravnoteže je 132 mg/L i srednje Cmin u stanju ravnoteže je 27.6 mg/L.

Nema podataka o nivou cirkulišućeg vanćelijskog domena HER2 receptora (otpušteni antigen) u serumu pacijenata sa karcinomom želuca.

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza u ispitivanjima u trajanju od 6 mjeseci, kao ni dokaza reproduktivne toksičnosti u teratološkim ispitivanjima, ispitivanjima fertilnosti ženki ili ispitivanjima kasne gestacajske toksičnosti, odnosno ispitivanja o prolazu kroz placentu. Herceptin nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavnog ekscipijensa u formulaciji, nijesu otkrila nikakvu toksičnost.

Nijesu obavljena nikakva dugoročna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal Herceptina ili da se odredi njegovo dejstvo na fertilitet mužjaka.

Bočica sa praškom:

-L-histidin hidrohlorid

-L-histidin

-α,α-trehaloza dihidrat

-polisorbat 20

Bočica sa rastvaračem

--voda za injekcije

-benzilalkohol

Ne smije se razblaživati sa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

Herceptin se ne smije miješati ili razblaživati sa drugim proizvodima, osim onima pomenutim u odeljku 6.6.

4 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije

Rastvor rekonstituisan bakteriostatskom vodom za injekcije, priloženom u pakovanju, je fizički i hemijski stabilan 28 dana kada se čuva u frižideru na temperaturi 2°C-8°C. Rekonstituisani rastvor sadrži konzervans zbog čega je pogodan za višekratnu upotrebu.

Preostalu, neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba ukloniti nakon 28 dana. Ukoliko se koristi sterilna voda za injekcije kao rastvarač rastvor je stabilan samo 24 časa, nakon čega se neiskorišćena količina mora baciti.

Rok upotrebe rastvora za infuziju koji sadrži rekonstituisani proizvod

Rastvor Herceptina za infuziju u polivinilhloridnoj, polietilenskoj ili polipropilenskoj kesi sa sadržajem 0,9% natrijum hlorida fizički i hemijski je stabilan 24 časa na temperaturi ispod 30oC.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni infuzioni rastvor koji sadrži rekonstituisani lijek Herceptin treba odmah upotrijebiti. Ovaj proizvod nije namijenjen za čuvanje po pripremi i razblaživanju. Ako se ne iskoristi odmah, odgovornost i za vrijeme čuvanja i za uslove čuvanja snosi lice koje lijek koristi i ne bi se smio čuvati duže od 24 časa na temperaturi od 2°C do 8°C , sem ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje nisu vršili u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati bočice u frižideru (2oC do 8oC).

Ne zamrzavati rekonstituisani rastvor.

Herceptin bočice

Jedna bočica od 50 ml za liofilizat i jedna bočica od 20ml za rastvarač (bakteriostatska voda za injekcije koja sadrži benzil alkohol) , napravljene od prozirnog flint stakla tipa I sa butil gumenim zatvaračem laminiranim filmom.

Svaka kutija sadrži jednu bočicu sa praškom i jednu bočicu sa bakteriostatskom vodom za rastvaranje.

Priprema za davanje

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku.

Svaka bočica sa 440 mg Herceptina se rekonstituiše sa 20ml bakteriostatske vode za injekcije, koja sadrži 1,1% benzil alkohola, i nalazi se u pakovanju. Ovako se dobija rastvor za višekratnu primjenu, koji sadrži 21 mg/ml trastuzumaba, pri pH od oko 6.0. Upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju treba izbjegavati.

Tokom rekonstituisanja, Herceptinom treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomjerne pjene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani Herceptin, može doći do problema sa količinom Herceptina koja se može izvući iz bočice.

Pripremljeni koncentrat se ne smije zamrzavati.

Uputstvo za rekonstituciju:

• Koristeći sterilni špric, polako injektirati 20 ml bakteriostatske vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovani Herceptin, usmjeravajući mlaz u liofolizat.
• Nježno okrećite bočicu kako bi pospješili rekonstituciju. NE MUĆKATI!

Blago pjenjenje proizvoda nakon rekonstitucije nije neobično. Ostaviti bočicu da mirno stoji neprekidno oko 5 minuta. Rekonstitucijom Herceptina se dobija bezbojan do blijedo žuti providni rastvor koji bi trebao biti uglavnom bez prisutnih vidljivih čestica.

Uputstvo za rastvaranje:

Odrediti potrebnu zapreminu rastvora na osnovu:

• udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg tjelesne težine, ili naredne doze održavanja (nedjeljni režim) od 2 mg trastuzumaba/kg tjelesne težine:

Zapremina (ml) = Tjelesna težina (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za dozu održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

• udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg tjelesne težine, ili naredne doze tronedjeljnog režima od 6 mg trastuzumaba/kg tjelesne težine:

Zapremina (ml) = Tjelesna težina (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za dozu održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice i dodati u kesu za infuziju koja sadrži 250 ml natrijum hlorida 0.9% . Rastvor dekstroze (5%) ne smije se koristiti (vidi inkompatibilnost). Da biste rastvor promiješali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbjegne stvaranje pjene.

Prije same primjene parenteralni ljekovi se moraju vizuelno pažljivo pregledati na prisustvo čestica ili prebojavanje. Jednom pripremljena, infuzija se mora odmah primijeniti. Ukoliko se rastvaranje vršilo u konrolisanim i provjerenim aseptičnim uslovima, može se čuvati 24 sata (na temperaturi ispod 30˚C). (Vidi odjeljak 6.3 Rok upotrebe rastvora za infuziju koji sadrži rekonstituisani proizvod).

Neiskorišćeni lijek i otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa odgovarajućim propisima.

Nisu uočene inkopatibilnosti između Herceptina i polivinilhloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih kesa.

Herceptin sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, humanizovano monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela se vežu za specifične proteine ili antigene.. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama na površini nekih ćelija raka, gdje stimuliše njihov rast. Kada se Herceptin veže za HER2, on zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovo odumiranje..

KADA SE LIJEK HERCEPTIN UPOTREBLJAVA?

Vaš ljekar Vam može prepisati Herceptin za liječenje raka dojke i želuca, ukoliko

• bolujete od ranog stadijuma raka dojke koji proizvodi velike količine proteina
• Bolujete od metastaskog raka dojke (tj tumora dojke koji se proširio izvan izvornog mjesta tumora) koji proizvodi velike količine HER2. Herceptin Vam može biti propisan u kombinaciji sa hemoterapijskum ljekovima paklitakselom ili docetakselom kao prva linija liječenja ili Vam može biti propisan sam ako se drugi oblici liječenja nisu pokazali uspješnima. Takođe se primjenjuje u kombinaciji sa tzv. inhibitorima aromataze za liječenje bolesnika sa metastatskim rakom dojke sa visokim nivoima HER2 i pozitivnim na hormonske receptore (npr. tumor koji je osjetljiv na prisustvo ženskih polnih hormona)
• Bolujete od metastatskog raka želuca koji proizvodi velike količine HER 2 u kombinaciji sa drugim ljekovima za rak, kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

Upozorite ljekara ako uzimate druge ljekove, imate neku hroničnu bolest, neki poremećaj metabolizma, preosjetljivi ste na ljekove ili ste imali alergijske reakcije na neke od njih.

KADA NE SMIJETE UZIMATI HERCEPTIN

• ako ste alergični na trastuzumab, mišje proteine ili bilo koji drugi sastojak lijeka.
• ako imate teške probleme sa disanjem u mirovanju koji su posljedica toga što bolujete od raka ili ako vam je potrebna terapija kiseonikom.

(Za primjenu u trudnoći i dojenju – vidi odgovarajuće poglavlje)

UPOZORENJA I MJERE OPREZA

Prije korišćenja Herceptina obavijestite svog ljekara:

• Ukoliko ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), koronarnu bolest (oboljenje srčanih krvnih sudova), bolest srčanih zalistaka (šum na srcu) ili povišen krvni pritisak. Porazgovarajte o tome sa svojim ljekarom jer Herceptin može izazvati srčanu insuficijenciju.
• Ukoliko imate otežano disanje, Herceptin može izazvati disajne tegobe, posebno pri prvoj primjeni, što može imati teže posljedice ukoliko već imate otežano disanje. Veoma su rijetko pacijenti sa ozbiljnim problemima u disanju i prije liječenja, preminuli prilikom primjene Herceptina
• Ukoliko ste ikada primali bilo koju terapiju za kancer
• Naročito ako ste ikada primali lijek doksorubicin ili epirubicin .Takvi ljekovi mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od pojave srčanih tegoba sa Herceptinom.

Ukoliko primate Herceptin sa paklitakselom, docetakselom, inhibitorima aromataze, kapecitabinom, 5-fluorouracilom ili cisplatinom treba takođe da pročitate Uputstvo za pacijente za ove ljekove.

Terapija Herceptinom može uticati na Vaše srce. Stoga, ljekar će Vaše srčane funkcije provjeravati prije i tokom tretmana herceptinom. Ukoliko primijetite bilo koji znak srčane insuficijencije (npr. neadekvatno pumpanje krvi iz srca), možda ćete morati da prekinete liječenje Herceptinom.

NA ŠTA MORATE PAZITI AKO UZIMATE DRUGE LJEKOVE

Imajte u vidu da se ove informacije mogu odnositi i na ljekove koje više ne pijete, kao i na ljekove koje planirate da uzimate u budućnosti. Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Da bi se Herceptin uklonio iz tijela,potrebno je i do 6 mjeseci. Ako započnete novo liječenje tokom 6 mjeseci nakon prestanka terapije Herceptinom, obavijestite svog ljekara ili farmaceuta da ste primali Herceptin.

UZIMANJE LIJEKA HERCEPTIN SA HRANOM ILI PIĆIMA

Nije relevantno.

UPOTREBA KOD DJECE I ADOLESCENATA

U ovom trenutku, ne preporučuje se upotreba Herceptina kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina, jer nema dovoljno informacija za tu uzrastnu grupu.

PRIMJENA U TRUDNOĆI I DOJENJU

Prije nego što počnete da uzimate neki lijek, posavjetujte se sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Prije započinjanja terapije, morate obavijestiti svog ljekara ako ste trudni, ako mislite da ste trudni ili ako namjeravate da zatrudnite. Trebalo bi da koristite efikasnu kontracepciju tokom liječenja Herceptinom i još najmanje 6 mjeseci nakon što je liječenje završeno. U rijetkim je slučajevima kod trudnica koje primaju Herceptin primijećeno smanjenje količine amnionske tečnosti koja okružuje bebu tokom tazvoja u materici. Ovo stanje može biti štetno za vašu bebu u materici i povezano je sa smanjenim sazrijavenjem pluća što je dovelo do fetalne smrti. Vaš ljekar će sa Vama prodiskutovati rizike i koristi uzimanja Herceptina tokom trudnoće.

Ne smijete dojiti svoje dijete dok ste na terapiji lijekom Herceptin i još šest mjececi pošto primite posljednju dozu lijeka Herceptin.

UTICAJ NA PSIHOFIZIČKE SPOSOBNOSTI PRILIKOM UPRAVLJANJA MOTORNIM VOZILOM I MAŠINAMA

Nije poznato da li Herceptin ima dejstva na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama, ali ako imate simptome kao što je drhtavica i povišena temperatura koji su povezani sa upotrebom Herceptina (vidi tačku 4) ne smijete da upravljate vozilima i mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

ŠTA MORATE DA ZNATE O POMOĆNIM MATERIJAMA KOJE SADRŽI HERCEPTIN

Obavijestite svog ljekara ako ste alergični (preosjetljivi) na benzil alkohol (sastojak rastvarača za trastuzumab).

Ukoliko mislite da lijek Herceptin suviše slabo ili jako djeluje na Vaš organizam, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Herceptin se primjenjuje intravenskom infuzijom (drip) direktno u Vašu venu. Prva doza se daje u trajanju od 90 minuta, ljekar će Vas pratiti tokom primjene infuzije za slučaj da se pojavi neki od neželjenih efekata. Ako se početne doze dobro podnose, sljedeće se doze mogu davati u trajanju od 30 minuta. (vidjeti dio Upozorenja i mjere opreza)

Prije započinjanja terapije Vaš će ljekar odrediti količinu HER2 u Vašem tumoru. Herceptinom će biti liječeni samo pacijenti sa velikom količinom HER2.

Vaš ljekar će propisati dozu i terapijski režim koji je primjeren Vama. Doza Herceptina zavisi od Vaše tjelesne mase. Zavisno od toga kako reagujete na terapiju, ljekar će sa Vama diskutovati o tome koliko infuzija Herceptina treba da primite.

Za rak dojke u ranom stadijumu, metastatski rak dojke i metastatski rak želuca, Herceptin se daje svake tri nedjelje. Herceptin se takođe može davati jednom nedjeljno za metastatski rak dojke.

ŠTA SE DEŠAVA AKO NAGLO PRESTANETE DA UZIMATE LIJEK HERCEPTIN

Nije od značaja.

Kao i svi drugi ljekovi, i Herceptin može da izazove neželjena dejstva, iako se ona ne javljaju kod svih. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i iziskivati hospitalizaciju.

Tokom primjene infuzije Herceptina, mogu se razviti neželjene reakcije kao što su drhtavica, povišena temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju veoma često (više od 1 na 10 bolesnika). U druge simptome povezane sa infuzijom spadaju: osjećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna tenzija, podrhtavanje mišića, glavobolja, omaglica/vrtoglavica, disajne tegobe (uključujući i zviždanje u grudima), povišen ili snižen aretrijski pritisak, poremećaji srčanog ritma (lupanje srca, nepravilan ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, ospa i zamor (astenija). Ovi simptomi mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su umrli (vidi odjeljak 2, pod Upozorenja i mjere opreza).

Ovi simptomi uglavnom nastaju tokom primjene prve infuzije i tokom prvih nekoliko časova nakon početka infuzije. Obično su privremenog karaktera.

Tokom infuzije i najmanje još šest sati posle početka prve infuzije i dva sata posle početka narednih bićete pod nadzorom zdravstvenih radnika. Ako se kod vas razviju ovakve reakcije, ljekar će usporiti ili prekinuti infuziju i pružti vam odgovarajuću terapiju. Posle uklanjanja simptoma, ljekar će odlučiti da li da sa infuzijom nastavi.

Povremeno, simptomi se mogu javiti i nakon šest časova od početka infuzije. Ukoliko se to dogodi, odmah se obratite svom ljekara. Nekada posle početnog poboljšanja, može doći do naknadnog pogoršanja određenih simptoma.

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom liječenja Herceptinom, a ne samo u vezi sa infuzijom. Srčani problemi se mogu povremeno pojaviti tokom tretmana i s vremena na vrijeme nakon što je tretman završen i mogu biti ozbiljni. Oni obuhvataju slabljenje srčanog mišića koje može dovesti do srčane slabosti (insuficijencije), zapaljenje srčane ovojnice (natečena, crvena, vruća i bolna) i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do razvoja simptoma kao što su:

• gubitak daha (uključujući gubitak daha tokom noći)
• kašalj
• zadržavanje tečnosti (oticanje) u nogama i rukama
• palpitacije (nepravilan ili ubrzan rad srca)

Ljekar će pratiti Vaše srce tokom tretmana ali trebalo bi da ga odmah obavijestite ukoliko primijetite neki od gore navedenih simptoma.

Ukoliko primijetite bilo koji od gore navedenih simptoma nakon što je liječenje Herceptinom završeno, trebalo bi da porazgovarate sa ljekarom i da ga obavijestite da ste prethodno bili na terapiji Herceptinom.

Vrlo česta neželjena dejstva prilikom primjene Herceptina, koja se javljaju u više od 1 na 10 bolesnika su:

• proliv,
• slabost,
• ospa na koži
• bol u grudima,
• bol u trbuhu,
• bol u zglobovima
• bol u mišićima,
• febrilna neutropenija
• konjuktivitis
• suzne oči
• krvarenje iz nosa
• curenje nosa
• tremor
• nastupi vreline
• vrtoglavica

Ostala česta neželjena dejstva prilikom primjene Herceptina ( javljaju se kod 1 do 10 na 100 pacijenata):

• alergijske reakcije,
• poremećaji krvne slike (anemija, smanjenje broja trombocita i smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca),
• zatvor,
• gorušica (dispepsija),
• infekcije, uključujući infekcije mokraćne bešike i infekcije kože,
• herpes zoster,
• upala dojke,
• upala pankreasa ili jetre,
• poremećaji bubrega,
• prekomjerni mišićni tonus/tenzija (hipertonija),
• utrnutost ili žmarci u prstima ruku i nogu
• poremećaji noktiju,
• gubitak kose,
• nesanica (insomnija),
• pospanost (somnolencija),
• pojava modrica,
• hemoroidi
• svrab (pruritus),
• suva usta i koža,
• suve oči,
• znojenje,
• osjećaj slabosti i nemoći
• anksioznost (uznemirenost),
• depresija,
• poremećaj mišljenja,
• gubitak apetita,
• gubitak tjelesne mase,
• izmijenjen osećaj ukusa,
• astma,
• poremećaji pluća,
• bol u leđima,
• bol u vratu,
• bol u kostima,
• akne
• grčevi u nogama,

Ostala rijetka neželjena dejstva Herceptina (javljaju se kod 1 do 10 bolesnika na 10.000 ) su:

• Slabost
• Upala pluća
• Žutica

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena uz primjenu Herceptina (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Nenormalno niska koncentracija faktora zgrušavanja krvi
• Anafilaktičke reakcije
• Visok nivo kalijuma
• Oticanje mozga
• Oticanje / krvarenje u pozadini oka
• Šok
• Oticanje opne srca
• Usporen rad srca
• Nenormalan ritam srca
• Respiratorni distres
• Zastoj disanja
• Akutno nakupljanje tečnosti u plućima
• Akutno sužavanje disajnih puteva
• Nenormalno nizak nivo kiseonika u krvi
• Oticanje grla
• Otežano disanje u ležećem položaju
• Oštećenje / zastoj jetre
• Oticanje lica, usana i vrata
• Osip (koji svrbi, sa otokom)
• Zastoj bubrega
• Nenormalno nizak nivo tečnosti oko bebe u materici

Neka od ovih neželjenih dejstava koja osjetite mogu biti izazvani vašim rakom dojke. Ako primate Herceptin u kombinaciji sa hemioterapijom, neka od ovih dejstava mogu biti izazvana i hemioterapijom.

Ako primijetite neželjena dejstva koja nisu pomenuta u ovom uputstvu, molimo da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

ČUVANJE

Držati lijek Herceptin van domašaja i vidokruga dece!

Ne koristiti ovaj lijek nakon isteka roka upotrebe koji je naznačen na kutiji i naljepnici bočice.

Čuvati u frižideru (2oC – 8oC)

Lijek ne treba bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg farmaceuta kako da odložite lijek koji Vam više ne treba. Ove mjere će pomoći da sačuvamo okolinu.

ROK UPOTREBE

4 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije

Nakon rekonstituisanja bakteriostatskom vodom za injekcije (koja je u pakovanju), pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 28 dana, kada se čuva u frižideru na temperaturi 2oC – 8oC.

Rekonstituisan rastvor sadrži konzervanse i iz tog razloga je pogodan za višekratnu primjenu.

Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastovra treba ukloniti nakon 28 dana. Ukoliko se koristi sterilna voda za rekonstituciju, rastvor je stabilan samo tokom 24 časa, nakon čega mora biti uklonjen.

Rok upotrebe rastvora za infuziju koji sadrži rekonstituisani proizvod

Rastvor Herceptina za infuziju je fizički i hemijski stabilan u kesama od polivinilhlorida ili polietilena sa sadržajem 0,9% natrijum hlorida 24 časa na temperaturi ispod 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, pripremljeni infuzioni rastvor koji sadrži rekonstituisani lijek Herceptin treba odmah upotrijebiti. Ovaj proizvod nije namijenjen za čuvanje po pripremi i razblaživanju. Ako se ne iskoristi odmah, odgovornost i za vrijeme čuvanja i za uslove čuvanja snosi lice koje lijek koristi i ne bi se smio čuvati duže od 24 časa na temperaturi od 2°C do 8°C , sem ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje nisu vršili u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lijek se ne smije koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na pakovanju!

Šta sadrži lijek Herceptin

Aktivna supstanca je trastuzumab. Svaka bočica sadrži 440 mg trastuzumaba. Poslije rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 21 mg trastuzumaba.

ostali sastojci (ekscipijensi) su L-histidin hidrohlorid, L-histidin, α,α-trehaloza dihidrat, polisorbat 20

-bočica sa rastvaračem: voda za injekcije; benzilalkohol (11mg/ml)

Kako izgleda lijek Herceptin

Svaka kutija Herceptina sadrži jednu bočicu sa praškom i jednu bočicu sa rastvaračem..

Jedna bočica sa praškom, od 50ml, prozirno staklo tipa I sa butil gumenim zatvaračem laminiranim filmom od fluorisane smole.

Jedna bočica sa 20 ml bakteriostatske vode za rastvaranje, prozirno staklo tipa I sa butil gumenim zatvaračem.

Prašak je liofilizat bijele do bijledožute boje. Svaka bočica sa praškom sadrži 440 mg trastuzumaba.

Svaka bočica sa rastvaračem sadrži 20 ml bakteriostatske vode za injekcije, sa 1.1 % benzil alkohola.

Nosilac dozvole i Proizvođač:

Nosilac dozvole:

Hoffmann – La Roche Ltd. dio stranog društva Podgorica

Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 1A, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F.Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124, Bazel, Švajcarska

Januar, 2013. godine.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Herceptin®, prašak i rastvarač za koncentrat za rastvor za infuziju, 440mg/20ml: 2030/13/46 – 1101 od 28.01.2013. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE SU NAMIJENJENJE SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Uvijek čuvajte ovaj lijek zatvoren u svom originalnom pakovanju na temperaturi od 2-8˚C u frižideru.

Pripremljeni koncentrat se ne smije zamrzavati.

Priprema za davanje

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku.

Svaka bočica sa 440 mg Herceptina se rekonstituiše sa 20ml bakteriostatske vode za injekcije, koja sadrži 1,1% benzil alkohola, i nalazi se u pakovanju. Ovako se dobija rastvor za višekratnu primjenu, koji sadrži 21 mg/ml trastuzumaba, pri pH od oko 6.0. Upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju treba izbjegavati.

Tokom rekonstituisanja, Herceptinom treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomjerne pjene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani Herceptin, može doći do problema sa količinom Herceptina koja se može izvući iz bočice.

Uputstvo za rekonstituciju:

• Koristeći sterilni špric, polako injektirati 20 ml bakteriostatske vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovani Herceptin, usmjeravajući mlaz u liofolizat.
• Nježno okrećite bočicu kako bi pospješili rekonstituciju. NE MUĆKATI!

Blago pjenjenje proizvoda nakon rekonstitucije nije neobično. Ostaviti bočicu da mirno stoji neprekidno oko 5 minuta. Rekonstitucijom Herceptina se dobija bezbojan do blijedo žuti providni rastvor koji bi trebao biti uglavnom bez prisutnih vidljivih čestica.

Uputstvo za rastvaranje:

Odrediti potrebnu zapreminu rastvora na osnovu:

• udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg tjelesne težine, ili naredne doze održavanja (nedjeljni režim) od 2 mg trastuzumaba/kg tjelesne težine:

Zapremina (ml) = Tjelesna težina (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za dozu održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

• udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg tjelesne težine, ili naredne doze tronedjeljnog režima od 6 mg trastuzumaba/kg tjelesne težine:

Zapremina (ml) = Tjelesna težina (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za dozu održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice i dodati u kesu za infuziju koja sadrži 250 ml natrijum hlorida 0.9%. Rastvor dekstroze (5%) ne smije se koristiti (vidi inkompatibilnost). Da biste rastvor promiješali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbjegne stvaranje pjene.

Prije same primjene parenteralni ljekovi se moraju vizuelno pažljivo pregledati na prisustvo čestica ili prebojavanje. Jednom pripremljena, infuzija se mora odmah primijeniti. Ukoliko se rastvaranje vršilo u konrolisanim i provjerenim aseptičnim uslovima, može se čuvati 24 sata (na temperaturi ispod 30˚C).

DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA UPUTSTVA