HERCEPTIN® 150mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lijek Herceptin je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke:

• kao monoterapija za liječenje onih pacijenata koji su primili bar dva hemoterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemoterapija je morala uključiti najmanje barem jedan antraciklin i jedan taksan, osim kod pacijenata koji nijesu pogodni za liječenje navedenim ljekovima. Pacijenati koji su hormon zavisni moraju se prethodno podvrgnuti hormonskoj terapiji, osim ukoliko nijesu pogodni kandidati za nju.
• u kombinaciji sa paklitakselom za liječenje onih pacijenata koji nijesu primili hemoterapiju zbog metastatske bolesti i za koje antraciklin nije odgovarajući lijek.
• u kombinaciji sa docetakselom za liječenje onih pacijenata koji nijesu primali hemoterapiju zbog svoje metastatske bolesti.
• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za liječenje postmenopauzalnih žena sa hormon receptor pozitivnim metastatskim karcinomom dojke MBC, koje ranije nijesu bile liječene lijekom trastuzumab.

Rani karcinom dojke

Lijek Herceptin je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke EBC:

• nakon hirurške intervencije, hemoterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primjenjljiva) (vidjeti dio 5.1)
• nakon adjuvantne hemoterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom
• u kombinaciji sa adjuvantnom hemoterapijom koja uključuje docetaksel i karboplatin
• u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemoterapijom nakon čega slijedi adjuvantna terapija lijekom Herceptin, za lokalno uznapredovalu (uključujući inflamatornu) bolest ili tumore promjera > 2cm (vidjeti djelove 4.4 i 5.1)

Lijek Herceptin treba da se daje samo pacijenatima sa metastatskim ili ranim karcinomom dojke čije tumorske ćelije pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena, što je potvrđeno preciznim i validiranim testom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Metastatski karcinom želuca

Lijek Herceptin, u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastro-ezofagealnog spoja, koji prethodno nijesu primali hemoterapiju za metastatsku bolest.

Lijek Herceptin treba upotrebljavati samo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca (MGC) čiji tumori pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2, definisanu kao IHC2+ i potvrđenu SISH ili FISH+ rezultatom, ili IHC 3+, utvrđenim tačnim i provjerenim testom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Testiranje ekspresije HER2 je obavezno prije započinjanja terapije lijekim Herceptin (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). Terapiju lijekom Herceptin treba da započinje samo ljekar koji je iskusan u davanju cititoksične hemoterapije (vidjeti dio 4.4), a lijek smije da primjeni samo zdravstveni radnik.

Važno je provjeriti podatke na pakovanju lijeka kako bi se obezbjedilo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili subkutanu u fiksnoj dozi) koja mu je propisana. Lijek Herceptin u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za subkutanu primjenu i smije se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom.

Prelazak sa liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na subkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto, uz tronedjeljni režim doziranja (q3w), ispitivao se u Studiji MO22982 (vidjeti dio 4.8).

U cilju sprečavanja medikacijskih grešaka, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje lijek Herceptin (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Doziranje

Metastatski karcinom dojke

Tronedjeljni režim doziranja

Preporučena početna doza lijeka Herceptin iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u tronedeljnim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase i počinje se primjenjivati tri nedjelje nakon udarne doze.

Nedjeljni režim doziranja

Preporučena početna doza lijeka Herceptin iznosi 4 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja lijeka Herceptin koja se primjenjuje u nedjeljnim intervalima iznosi 2 mg/kg tjelesne mase i počinje se primjenjivati nedjelju dana nakon početne doze.

Primjene u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (HO648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel su primjenjivani dan nakon prve doze lijeka Herceptin (za doze vidjeti Sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel i docetaksel) i odmah nakon sljedećih doza lijeka Herceptin, ako je pacijent prethodnu dozu lijeka Herceptin dobro podnio.

Primjena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (BO16216), lijek Herceptin i anastrozol su primjenjivani od prvog dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosljed primjene lijeka Herceptin i anastrozola (za dozu pročitati Sažetak karakteristika lijeka za anastrozol ili druge inhibitore aromataze).

Rani karcinom dojke

Tronedjeljni i nedjeljni režim doziranja

U tronedjeljnim ciklusima, preporučena inicijalna doza lijeka Herceptin iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja lijeka Herceptin koja se primjenjuje u tronedjeljnim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase, a počinje se primjenjivati 3 nedjelje nakon udarne doze.

U nedjeljnim ciklusima (inicijalna udarna doza od 4 mg/kg nakon koje se nastavlja primjena doze od 2 mg/kg svake nedjelje), istovremeno sa paklitakselom nakon hemoterapije doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Vidjeti dio 5.1. za doziranje u kombinaciji sa hemoterapijom.

Metastatski karcinom želuca

Tronedjeljni režim doziranja

Preporučena početna doza iznosi 8 mg/kg tjelesne mase. Preporučena doza održavanja koja se primjenjuje u tronedjeljnim intervalima iznosi 6 mg/kg tjelesne mase i počinje se primjenjivati tri nedjelje nakon početne doze.

Karcinom dojke i karcinom želuca:

Trajanje liječenja

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke ili metastatskim karcinomom želuca liječenje lijekom Herceptin traje do progresije bolesti. Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke liječenje lijekom Herceptin traje godinu dana ili do relapsa bolesti, šta god nastupi ranije; ne preporučuje se produžiti liječenje ranog raka dojke duže od jedne godine (vidjeti dio 5.1).

Smanjenje doze

Tokom kliničkih ispitivanja doza lijeka Herceptin nije smanjivana. Liječenje se može nastaviti tokom perioda reverzibilne, hemoterapijom izazvane mijelosupresije, ali je pacijente tokom tog perioda potrebno pažljivo pratiti kako bi se pravovremeno zapazile komplikacija neutropenije. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel, docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju doze.

Ako procenat ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 bodova od početne vrijednosti i na manje od 50%, terapiju je potrebno prekinuti i ponoviti procjenu LVEF-a u roku od otprilike 3 nedjelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (CHF), potrebno je ozbiljno da se razmotri mogućnost prekida liječenja lijekom Herceptin, osim u slučaju kada korist za pojedinog pacijenta nadmašuje rizik. Sve takve pacijente treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko je pacijent propustio dozu lijeka Herceptin za nedjelju dana ili manje, neophodno je što prije primijeniti uobičajenu dozu održavanja (nedjeljni ciklusi 2 mg/kg, tronedjeljni ciklusi 6 mg/kg, ne čekajte do sljedećeg planiranog ciklusa). Narednu doze održavanja treba primjeniti 7 dana nakon toga, ako pacijent prima nedjeljni respored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga, ako prima tronedjeljni respored doziranja.

Ukoliko je pacijent propustio da primi dozu lijeka Herceptin za više od nedjelju dana, potrebno je ponoviti početnu dozu lijeka Herceptin u infuziji u trajanju od oko 90 minuta (nedjeljni režim 4 mg/ kg; tronedjeljni režim 8 mg/kg) što je prije moguće. Sljedeću dozu održavanja lijeka Herceptin (nedjeljni režim 2 mg/kg, tronedjeljni režim 6 mg/kg) treba primjeniti 7 dana nakon toga, ako pacijent prima nedjeljni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako pacijent prima tronedjeljni režim doziranja.

Posebne populacije

Nijesu sprovedene specijalne farmakokinetičke studije na pacijentima starijeg životnog doba ili onima sa oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pokazalo se da godine starosti i oslabljena funkcija bubrega ne utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Herceptin u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Početnu dozu lijeka Herceptin treba primijeniti kao 90-minutnu intravensku infuziju. Ne smije se koristiti kao intravenska ili bolus injekcija. Intravensku infuziju lijeka Herceptin treba da primijeni zdravstveni radnik koji je obučen za liječenje anafilakse i sva oprema za hitne slučajeve mora biti na raspolaganju. Pacijente treba pratiti najmanje 6 sati nakon početka prve infuzije i dva sata nakon svake sljedeće infuzije zbog simptoma sličnih gripu, odnosno drugih simptoma koji su vezani za primjenu infuzije (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili sporija brzina primjene infuzije mogu pomoći u kontroli ovih simptoma. Infuzija se može nastaviti nakon povlačenja simptoma.

Ako je pacijent dobro podnio početnu dozu, sljedeće se doze mogu primijeniti kao 30-minutna infuzija.

Za instrukcije o rekonstrukciji lijeka Herceptin u intravenskoj formulaciji prije primjene vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Pacijenti sa teškom dispnejom pri mirovanju zbog komplikacije uznapredovalog maligniteta ili kojima je potrebna kiseonička terapija.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime i broj serije primjenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Testiranje ekspresije HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (vidjeti dio 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o ponovnoj upotrebi lijeka Herceptin kod pacijenata koji su ranije adjuvantno liječeni lijekom Herceptin.

Disfunkcija srca

Opšta razmatranja

Kod pacijenata liječenih lijekom Herceptin postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) (klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske disfunkcije srca. Ti su događaji zabilježeni kod pacijenata koji su primali monoterapiju lijekom Herceptin ili Herceptin u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, naročito nakon hemoterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umjereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa fatalnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri liječenju pacijenata kod kojih postoji povećan srčani rizik, npr. hipertenzija, dokumentovana bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija, ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) < 55%, stariji pacijenti.

Svi kandidati za terapiju lijekom Herceptin, ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC protokol), prije početka liječenja moraju obaviti osnovni kardiološki pregled, uključujući anamnezu i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ultrazvuk srca i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA) ili magnetnu rezonancu. Praćenjem je moguće uočiti pacijente koji razvijaju disfunkciju srca. Kardiološke preglede, iste kao i one obavljene u okviru početne procjene, potrebno je ponavljati svaka 3 mjeseca tokom liječenja te svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. Prije odluke da se uvede lijek Herceptin treba pažljivo izvršiti analizu koristi i rizika.

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2), trastuzumab se može nalaziti u cirkulaciji i do 7 mjeseci nakon prestanka liječenja. Kod pacijenata koji nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin počnu uzimati antracikline postoji povećan rizik od kardiotoksičnosti. Ako je moguće, ljekari bi trebalo da izbjegavaju terapiju antraciklinima do 7 mjeseci nakon prestanka primjene lijeka Herceptin. Ako se antraciklini koriste, potrebno je pažljivo kontrolisati srčanu funkciju.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procjenu. Srčanu funkciju treba dalje pratiti tokom terapije (na pr. svakih 12 nedjelja) kod svih pacijenata. Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih počne da se razvija srčana disfunkcija. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana disfunkcija mogu imati koristi od čestih kontrola (na pr. svakih 6-8 nedjelja). Ako pacijenti imaju kontinuirani pad funkcije lijeve komore, ali ostaju asimptomatski, ljekar treba da razmisli o prekidu terapije ako nema manifestnih kliničkih koristi od lijeka Herceptina.

Bezbjednost kontinuirane ili ponovne primjene lijeka Herceptin kod pacijenata kod kojih se razvila disfunkcija srca nije prospektivno ispitana. Ako procenat LVEF padne za ≥ 10 poena ispod rezultata zabilježenog prije uvođenja terapije (bazalnog) i takođe na manje od 50%, terapiju treba obustaviti, a poslije otprilike 3 nedjelje ponovo izvršiti procjenu LVEF. Ako se vrijednost LVEF ne popravi ili dodatno opadne, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, treba svakako razmisliti o prekidu terapije lijekom Herceptin, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procijenjenog rizika. Sve takve pacijente treba uputiti na procjenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije lijekom Herceptin dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je liječiti standardnim ljekovima koji se propisuju za CHF. U probnim ispitivanjima kod većine pacijenata kod kojih se razvio CHF ili asimptomatska disfunkcija srca, stanje se poboljšalo primjenom standardnog liječenja CHF-a inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitorom) ili blokatorom angiotenzin receptora i betablokatorom. Većina pacijenata sa srčanim simptomima i dokazima o kliničkoj koristi od terapije lijekom Herceptin nastavili su svoju terapiju bez dodatnih kardioloških događaja.

Metastatski karcinom dojke

U metastatskom karcinomu dojke, ne smiju se istovremeno primjenjivati lijek Herceptin i antraciklini.

Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke, koji su prethodno primjenjivali antracikline takođe imaju rizik od razvoja disfunkcije srca ukoliko su na terapiji lijekom Herceptin, iako je ovaj rizik manji nego kada se lijek Herceptin i antraciklini istovremeno koriste.

Rani karcinom dojke

Za pacijente sa ranim karcinomom dojke, kardiološke procjene koje se odrade na osnovnoj posjeti, treba ponoviti svaka 3 mjeseca tokom tretmana i svakih 6 mjeseci nakon prekida terapije, sve do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. Kod pacijenata koji primaju hemoterapiju koja sadrži antracikline, dalje praćenje je preporučeno i treba ga odraditi jednom godišnje do 5 godina od posljednje primjene lijeka Herceptin ili duže ukoliko je primijećen pad LVEF.

Pacijenti koji su imali infarkt miokarda (IM) u anamnezi, anginu pektoris koju treba liječiti, raniju ili postojeću kongestivnu srčanu insuficijenciju (NYHA klase IIIV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koju treba liječiti, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim liječenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamički efikasan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja adjuvantnog i neoadjuvantnog liječenja ranog raka dojke lijekom Herceptin, pa se liječenje za te pacijente ne može preporučiti.

Adjuvantni tretman

Lijek Herceptin i antraciklini ne smiju se koristiti istovremeno u adjuvantnom tretmanu.

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, primijećena je veća incidenca pojave simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja kada se lijek Herceptin primjenjuje nakon hemoterapije koja sadrži antracikline u poređenju sa primjenom u kombinaciji sa ne-antraciklinskim režimima kao što su docetaksel i karboplatin, a takođe je izraženija kada se lijek Herceptin primjenjuje istovremeno sa taksanima nego kada se primjenjivao nakon terapije taksanima. Bez obzira na hemoterapijski režim koji se koristi, većina simptomatskih kardioloških događaja javljala se u prvih 18 mjeseci. U jednoj od 3 pivotalne studije u kojoj je srednja vrijednost follow up perioda iznosila 5.5 godina (BCIRG006) konstantno povećanje ukupne stope simptomatskih kardioloških ili LVEF događaja primijećena je kod pacijenata koji su primali lijek Herceptin istovremeno sa taksanima nakon antraciklinske terapije, do 2.37% u poređenju sa približno 1% u dvije komparatorske grupe (antraciklini plus ciklofosfamid nakon čega su primijenjeni taksani, te kombinacija taksana, karboplatina i lijeka Herceptin).

Faktori rizika za srčani događaj utvrđeni u četiri velike studije adjuvantnog liječenja uključivali su stariji uzrast (> 50 godina), nizak LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon početka liječenja paklitakselom, pad LVEFa za 1015 bodova te prethodnu ili istovremenu primjenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su lijek Herceptin primali nakon završetka adjuvantne hemoterapije, rizik od disfunkcije srca povezivao se sa većom kumulativnom dozom antraciklina primijenjenog prije početka liječenja lijekom Herceptin te indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 25 kg/m2.

Neoadjuvantni – adjuvantni tretman

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, koji su kandidati za neoadjuvantni-adjuvantni tretman, lijek Herceptin se smije primjenjivati istovremeno sa antraciklinima isključivo kod pacijenata koji prije nijesu primali hemoterapiju i samo uz protokole sa niskim dozama antraciklina t.j. onih sa maksimalnom kumulativnom dozom doksorubicina 180mg/m2 ili epirubicina 360mg/m2.

Ukoliko su pacijenti bili istovremeno na tretmanu niskim dozama antraciklina i lijeka Herceptin tokom neoadjuvantnog liječenja, nakon operacije ne smiju primati nikakvu dodatnu citotoksičnu hemoterapiju. U drugim se situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemoterapijom donosi na osnovu individualnih faktora.

Iskustva o istovremenoj primjeni trastuzumaba sa nižim dozama antraciklinskog hemoterapijskog režima je trenutno ograničeno na dvije studije (MO16432 i BO22227).

U pivotanoj studiji MO16432 lijek Herceptin se primjenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja se sastojala od 3 ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180mg/m2).

Incidenca pojave simptomatskih kardioloških disfunkcija je u grupama koje su primale Herceptin iznosila je 1.7%.

Pivotalna studija BO22227 bila je dizajnirana tako da dokaže neinferiornost liječenja subkutanom formulacijom lijeka Herceptin u odnosu na intravensku formulaciju lijeka Herceptin na osnovu dvije primarne mjere ishoda - za farmakokinetiku i efikasnost (Ctrough trastuzumaba prije primjene doze u 8. ciklusu odnosno stepen potpunog patološkog odgovora [engl. pathological complete response, pCR] pri definitivnom hirurškom zahvatu) (vidjeti dio 5.1 Sažetka karakteristika lijeka za subkutanu formulaciju lijeka Herceptin). U pivotalnoj studiji BO22227, lijek Herceptin se primjenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza: 300 mg/m2); nakon medijane praćenja od više od 70 mjeseci, učestalost srčane insuficijencije/kongestivne srčane insuficijencije iznosila je 0,3% u grupi koja je primala lijek Herceptin za intravensku primjenu.

Kliničko iskustvo kod pacijenata starijih od 65 godina je ograničeno.

Reakcije povezane sa infuzijom i preosjetljivost

Ozbiljne neželjene reakcije povezane sa infuzijom lijeka Herceptin koje su zabilježene uključuju dispneju, hipotenziju, vizing, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (vidjeti dio 4.8). Rizik od pojave reakcija na primjenu lijeka može se smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prvih 2,5 časa po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju lijekom Herceptin treba prekinuti ili usporiti, a pacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (vidjeti dio 4.2). Ovi se simptomi mogu liječiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo daje infuzija ljekom Herceptin. Ozbiljne reakcije uspješno su liječene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste i kortikosteroide. U rijetkim slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi fatalnim ishodom. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i komorbiditeta mogu biti izloženi povećanom riziku od fatalne reakcije na infuziju. Prema tome, ovi pacijenti se ne smiju liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3).

Zabilježeni su i slučajevi da je nakon početnog poboljšanja slijedilo kliničko pogoršanje i zakašnjele reakcije sa brzim kliničkim pogoršanjem. Do smrtnog ishoda dolazilo je u vremenu od nekoliko sati do jedne nedjelje nakon davanja infuzije. U vrlo rijetkim slučajevima infuzijski ili plućni simptomi pojavili su se za više od šest sati nakon početka infuzije lijekom Herceptin. Pacijente treba upozoriti na mogućnost kasne pojave simptoma i uputiti ih da se jave ljekaru ako se ti simptomi pojave.

Plućni događaji

Teški plućni događaji pri upotrebi lijeka Herceptin zabilježeni su u periodu nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Ti događaji su ponekad imali smrtan ishod. Uz to su i prijavljeni slučajevi intersticijalne bolesti pluća, uključujući plućne infiltrate, sindroma akutnog respiratornog distresa, pneumonije, pneumonitisa, pleuralne efuzije, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne insuficijencije. Faktori rizika povezani sa intersticijalnom bolesti pluća uključuju prethodnu ili konkomitantnu terapiju drugim anti-neoplastičnim agensima kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i radio terapija. Ovi događaji mogu da nastanu dijelom kao reakcija na infuziju ili da budu sa odloženim početkom. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i ko-morbiditeta mogu biti izloženi povećanom riziku od fatalne reakcije na infuziju. Prema tome, ovi pacijenti se ne smiju liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3). Treba biti oprezan kod pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji uporedo primaju i terapiju taksanima.

Ispitivanja interakcija lijeka Herceptin sa drugim ljekovima nijesu sprovedena. Nijesu primijećene klinički značajne interakcije između lijeka Herceptin i istovremeno primijenjenih ljekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.

Uticaj trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena as HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke ukazali su da prisutnost trastuzumaba (intravenska početna doza od 8 mg/kg odnosno

4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svake 3 nedjelje odnosno 2 mg/kg jednom nedjeljno) nije promijenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil-paklitakselu, POH i doksorubicinolu, DOL).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Nije bila razjašnjena bioaktivnost metabolita D7D niti klinički značaj povećanih koncentracija toga metabolita.

Podaci iz ispitivanja JP16003, ispitivanja lijeka Herceptin (intravenska početna doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg jednom nedjeljno) i docetaksela (60 mg/m2 intravenski) sa jednom grupom žena japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, ukazali su da istovremena primjena lijeka Herceptin ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela.

Ispitivanje JP19959 bilo je podispitivanje ispitivanja BO18255 (ToGA), sprovedenog kod muškaraca i žena japanskog porijekla sa uznapredovalim karcinomom želuca u kojem se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina primijenjenih u kombinaciji sa lijekom Herceptin ili bez njega. Rezultati ovog podispitivanja ukazali su da istovremena primjena cisplatina ili istovremena primjena cisplatina i lijeka Herceptin ne utiče na izloženost bioaktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, kod istovremene primjene sa lijekom Herceptin koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a njegovo poluvrijeme eliminacije produženo. Podaci su takođe ukazali da istovremena primjena kapecitabina ili istovremena primjena kapecitabina i lijeka Herceptin ne utiče na farmakokinetiku cisplatina.

Farmakokinetički podaci iz Studije H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim karcinomom ukazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku karboplatina.

Uticaj antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon monoterapije lijekom Herceptin (početna doza od 4 mg/kg intravenski / 2 mg/kg intravenski jednom nedjeljno) i opaženih koncentracija u serumu žena japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (ispitivanje JP16003) nijesu pronađeni dokazi farmakokinetičkog uticaja istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenjem farmakokinetičkih rezultata iz dva ispitivanja faze II (BO15935 i M77004), jednog ispitivanja faze III (H0648g) u kojem su pacijenti istovremeno liječeni lijekom Herceptin i paklitakselom te dva ispitivanja faze II u kojima je lijek Herceptin primjenjivan u monoterapiji (W016229 i MO16982) kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju unutar svakog ispitivanja i između svih ispitivanja, ali nije utvrđen jasan uticaj istovremene primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz Studije M77004, u kojem su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke bile istovremeno liječene lijekom Herceptin, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz Studije u kojima se lijek Herceptin primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (Studija H0648g), ukazala je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz Studije H4613g/GO01305 ukazali su da karboplatin ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Čini se da istovremena primjena anastrozola ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu potrebno je preporučiti efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Herceptin i 7 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na cinomolgus majmunima u dozama intravenske formulacije koje su bile do 25 puta veće od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg lijeka Herceptin i nijesu otkrile dokaze oslabljene fertilnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20-50 dana gestacije) i kasnog (120 – 150 dana gestacije) perioda razvoja fetusa. Nije poznato da li lijek Herceptin može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvijek da predvide i odgovor kod ljudi, lijek Herceptin treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku nije veća od potencijalne opasnosti za fetus.

U periodu nakon stavljanja lijeka na tržište, kod trudnica koje su primale lijek Herceptin su zabilježeni slučajevi narušenog rasta i/ili funkcije bubrega kod fetusa povezani sa oligohidramnionom, od kojih su neki bili povezani sa pulmonalnom hipoplazijom fetusa sa smrtnim ishodom. Žene koje zatrudne treba upozoriti na mogućnost štetnog uticaja na fetus. Ukoliko se lijekom Herceptin liječi trudnica, ili ako pacijentkinja zatrudni tokom liječenja lijekom Herceptin ili u roku od 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Herceptin, poželjno je da bude pažljivo praćena od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na Cinomolgus majmunima kojima su od 120. do 150. dana graviditeta davane doze intravenske formulacije lijeka Herceptin 25 puta veće od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg lijeka Herceptin, pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mlijeko nakon okota. Izlaganje trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu novorođenih majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do 1 mjeseca života. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se humani IgG1 izlučuje u mlijeko kod ljudi, a potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije lijekom Herceptin ni 7 mjeseci po primanju posljednje doze lijeka Herceptin.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti.

Lijek Herceptin ima manji uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja lijekom Herceptin mogu se javiti vrtoglavica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Pacijentima koji imaju simptome povezane sa infuzijom (vidjeti dio 4.4) treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim prilikom primjene lijeka Herceptin (u intravenskoj i subkutanoj formulaciji) ubrajaju se disfunkcija srca, reakcije povezane sa infuzijom, hematotoksičnost (naročito neutropenija), infekcije i neželjene reakcije na nivou pluća.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom dijelu, za prikaz neželjenih reakcija prema učestalosti korišćeni su sljedeći izrazi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

U Tabeli 1 su prikazane neželjene reakcije koje su prijavljene kao povezane sa upotrebom intravenske formulacije lijeka Herceptin, samog ili u kombinaciji sa hemoterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet.

Svi uključeni podaci zasnivaju se na najvišim zabilježenim procentima iz pivotalnih kliničkih studija. Dodatno, u Tabeli 1 navedene su i neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemoterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon stavljanja lijeka u promet

+ označava neželjene reakcije koje su povezane sa smrtnim ishodom.

1 označava neželjene reakcije koje su uglavnom prijavljene u vezi sa reakcijama na infuziju. Nema podataka o tačnim procentima za te neželjene reakcije.

* primijećno sa kombinovanom terapijom nakon antraciklina i u kombinaciji sa taksanima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Disfunkcija srca

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klase II-IV), čest je neželjeni događaj kod primjene lijeka Herceptin, ponekad povezana i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4). Kod pacijenata liječenih lijekom Herceptin primijećeni su znaci i simptomi disfunkcije srca, poput dispnee, ortopnee, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka ili smanjene ejekcione frakcije komore (vidjeti dio 4.4).

U tri pivotalna klinička ispitivanja primjene adjuvantnog lijeka Herceptin u kombinaciji sa hemoterapijom, incidenca disfunkcije srca stepena 3/4 (naročito simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenata koji su primali samo hemoterapiju (nijesu primali lijek Herceptin) i kod pacijenata koji su primali lijek Herceptin nakon taksana (0.3 – 0.4%). Najveća incidenca je bila kod pacijenata koji su primali lijek Herceptin istovremeno sa taksanima (2.0%). U neoadjuvantnom liječenju, iskustvo sa istovremenom primjenom lijeka Herceptin i niske doze antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Kada se lijek Herceptin primjenjivao nakon završetka adjuvantne hemoterapije, srčana insuficijencija NYHA klase IIIIV zabilježena je kod 0,6% pacijenata iz grupe liječene godinu dana nakon medijane praćenja od 12 mjeseci. U ispitivanju BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidenca teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klase III i IV) u grupi liječenoj 1 godinu lijekom Herceptin iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore iznosila 4.6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao slijed od najmanje dvije uzastopne vrijednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primjetna kod 71.4% pacijenata liječenih lijekom Herceptin. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore dokazana je kod 79.5% pacijenata liječenih lijekom Herceptin. Približno 17% ishoda povezanih sa srcem nastupilo je nakon završetka liječenja lijekom Herceptin.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije lijeka Herceptin u metastatskoj bolesti, incidenca srčane disfunkcije kretala se između 9% i 12% kod primjene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% - 4% kod primjene samo paklitaksela. Kod primjene u monoterapiji, stopa je iznosila 6% do 9%. Najviša stopa srčane disfunkcije zabilježena je kod pacijentkinja koje su primale lijek Herceptin istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je bilo značajno više nego kod primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijoj studiji u kojoj se prospektivno pratila srčana funkcija, incidenca simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijentkinja koje su primale lijek Herceptin i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koje su primale samo docetaksel. Kod većine pacijentkinja (79%) kod kojih se u tim studijama razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primile standardnu terapiju za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Reakcije na infuziju, reakcije slične alergijama i preosjetljivost

Procijenjuje se da će otprilike 40% pacijenata liječenih lijekom Herceptin razviti neki oblik reakcije na infuziju. Međutim, većina reakcija na infuziju je blagog do umjerenog intenziteta (prema NCI-CTC gradaciji) i uglavnom se javljaju na početku liječenja, tj. za vrijeme prve, druge i treće infuzije tako da im se učestalost smanjuje sa svakom sljedećom infuzijom. Te reakcije uključuju drhtavicu, groznicu, dispneu, hipotenziju, šištanje pri disanju (vizing), bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu i povraćanje i glavobolju (vidjeti dio 4.4). Stopa reakcija svih stepeni povezanih sa infuzijom lijeka varirala je od studije do studije zavisno o indikaciji, metodologiji prikupljanja podataka, te o tome je li se trastuzumab primjenjivao u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao monoterapija.

Teške anafilaktičke reakcije koje zahtijevaju dodatnu hitnu intervenciju, obično se mogu javiti tokom prve ili druge infuzije Herceptina (vidjeti dio 4.4 ) i bile su povezane sa smrtnim ishodom.

U pojedinim slučajevima primijećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija i leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija su vrlo česte. Učestalost pojave hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od razvoja neutropenije može biti neznatno povećan kada se trastuzumab primjenjuje sa docetakselom nakon antraciklinske terapije.

Plućni događaji

Pri upotrebi lijeka Herceptin javljaju se teške plućne neželjene reakcije koje su se završavale smrtnim ishodom. Te reakcije, između ostalog, uključuju plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (vidjeti dio 4.4).

Detalji o mjerama za smanjenje rizika u skladu sa Evropskim planom upravljanja rizikom navedeni su u dijelu Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke, studija BO22227, nakon medijane praćenja od više od 70 meseci, kod 10,1% (30/296) pacijenata liječenih lijekom Herceptin za intravensku primjenu razvila su se antitijela na trastuzumab. Neutrališuća antitijela na trastuzumab pronađena su u uzorcima prikupljenima nakon početka studije u 2 od 30 pacijenta liječena lijekom Herceptin za intravensku primjenu.

Klinički značaj tih anttijela nije poznat; Prisutnost antitijela na trastuzumabnije nije uticala na farmakokinetiku, efikasnost (određenu potpunim patološkim odgovorom [engl. pathological complete response, pCR] i preživljavanjem bez pojave događaja (engl. Event-free survival, EFS)) niti bezbjednost određenu na osnovu nastupa reakcija povezanih sa primjenom lijeka Herceptin za intravensku primjenu.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti lijeka Herceptin kod karcinoma želuca.

Prelazak sa liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na subkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto

U Studiji MO22982 istraživao se prelazak sa intravenske formulacije lijeka Herceptin na subkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto, a primarni je cilj bio da se ocijeni da li pacijenti daju prednost intravenskom ili subkutanom putu primjene trastuzumaba. U ovoj studiji su se ocjenjivale 2 kohorte (jedna je primjenjivala subkutanu formulaciju u bočici, a druga subkutanu formulaciju u sistemu za primjenu). Radilo se o ukrštenoj Studiji sa dvije grupe, u kojoj je 488 pacijenata bilo randomizovano da prima jedan od dva različita tronedjeljna sljedova liječenja lijekom Herceptin (i.v. [1.4. ciklus] → s.c. [5.8. ciklus] ili s.c. [1.4. ciklus] → i.v. [5.8. ciklus]). Pacijenti ili prethodno nijesu bili liječeni intravenskom formulacijom lijeka Herceptin (20,3%) ili su već bili izloženi intravenskoj formulaciji lijeka Herceptin (79,7%). Kod slijeda i.v. → s.c. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sisitemu za primjenu), stopa neželjenih dejstava (svih stepeni) prije prelaska (1.4. ciklus) iznosila je 53,8%, a nakon prelaska (5.8. ciklus) 56,4%; kod slijeda s.c. → i.v. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sistemu za primjenu), stopa neželjenih dejstava (svih stepeni) prije prelaska iznosila je 65,4%, a nakon prelaska 48,7%.

Stope ozbiljnih neželjenih dejstava, neželjena dejstva 3. stepena i prekida liječenja zbog neželjenih dejstava zabilježene prije prelaska (1.4. ciklus) bile su niske (<5%) i slične onima primjećenima nakon prelaska (5.8. ciklus). Nije prijavljeno nijedno neželjeno dejstvo 4. ili 5. stepena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Nijesu ispitivane pojedinačne doze lijeka Herceptin veće od 10 mg/kg; doza održavanja od 10 mg/kg svake 3 nedjelje nakon udarne doze od 8 mg/kg ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa metastatskim rakom želuca. Doze do ove vrijednosti pacijenti su dobro podnosili.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastični ljekovi, monoklonska antitijela

ATC kod: L01XC03

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo protiv receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Prekomjerna ekspresija HER2 zabilježena je kod 20% do 30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stope HER2-pozitivnosti kod karcinoma želuca korišćenjem imunohistohemijskih (IHC) metoda i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH), su pokazala da postoji široka varijabilnost ekspresije HER2 koja se kreće u opsegu od 6,8%-34.0% kod IHC, odnosno 7.1%-42.6% kod FISH. Ispitivanja su pokazala da pacijenti sa karcinomom dojke čiji tumori pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljavanja bez simptoma bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2. Ekstracelularni domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i mjeriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se sa visokim afinitetom i specifičnošću veže za subdomen IV jukstamembranske regije HER2 ekstracelularnog domena. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER 2 put signalizacije nezavisan od liganda i spečava proteolitičko cijepanje njegovih ekstracelularnih domena, koji predstavljaju aktivacijski mehanizam HER2. Kao rezultat toga, trastuzumab u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija sa prekomjernom ekspresijom HER2. Uz to, trastuzumab je potencijalni medijator antitijelo-zavisne ćelijski posredovane citotoksičnosti (ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC preferencijalno djeluje na kancerske ćelije sa prekomjernom ekspresijom HER2 u poređenju sa kancerskim ćelijama koje ne pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod karcinoma dojke

Lijek Herceptin treba koristiti samo kod pacijenata sa tumorima čije ćelije pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju potvrđenu validiranim i preciznim testovom. Prekomjerna ekspresija HER2 se detektuje imunohistohemijskom metodom (ICH) procjene fiksiranih blokova tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se određuje korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva. Pacijenti ispunjavaju uslove za primjenu terapije lijekom Herceptin ako pokazuju snažnu prekomjernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ na osnovu IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbijedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi validaciju procedure testiranja.

Predlaže se sljedeći sistem bodovanja za procjenu prebojavanja uzorka po IHC metodi u Tabeli 2.:

Tabela 2: Preporučeni sistem bodovanja za procjenu prebojavanja uzorka IHC metodom kod raka dojke

Po pravilu, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozima 17 veći ili jednak 2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Po pravilu, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstvo za korišćenje FISH i CISH testova. Zvanične preporuke za HER2 testiranje, takođe su primjenljive.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize se smiju raditi samo u laboratorijama koje obezbjeđuju najsavremenije, provjerene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomjerna ekspresija HER2 i moraju biti u stanju da naprave razliku između umjerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomjerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod karcinoma želuca

Za detekciju prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 treba koristiti samo tačne i validirane testove. Kao prvi modalitet za testiranje se preporučuje IHC, a u slučajevima kada se takođe traži i status genske amplifikacije HER2, treba primijeniti ili srebrom pojačanu in situ hibridizaciju (SISH) ili FISH metodu. Preporučuje se SISH metoda, jer omogućuje paralelnu evaluacija histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbjedila validacija procedura testiranja i generisanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 testiranje se mora vršiti u laboratoriji sa obučenim kadrom. Za detaljna uputstva o tome kako se radi ovo ispitivanje i kako se tumače rezultati, treba pročitati uputstvo o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U ToGA (BO18255) kliničkom ispitivanju, pacijenti čiji su tumori bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni, definisani su kao HER2 pozitivni i stoga uključeni u studiju. Na osnovu rezultata kliničkog ispitivanja, pozitivni efekti liječenja su bili limitirani na pacijente sa najvišim nivoom prekomjerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ skor za IHC, ili 2+ skor za IHC uz pozitivan FISH rezultat.

U ispitivanju u kojem su se poredile metode (ispitivanje D008548) kod pacijenata sa karcinomom želuca ustanovljen je viši stepen podudarnosti (> 95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske amplifikacije.

Prekomjerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijskog testa (ICH) fiksiranih blokova tumorskog tkiva; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije (npr. FISH ili SISH) na fiksiranim blokovima tumorskog tkiva.

Predlaže se sljedeći sistem bodovanja za procjenu prebojavanja uzorka po IHC metodi u Tabeli 3:

Tabela 3: Preporučeni sistem bodovanja za procjenu prebojavanja uzorka IHC metodom kod raka želuca

Uglavnom, FISH ili SISH se smatraju pozitivnim ukoliko je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski karcinom dojke

Lijek Herceptin se u kliničkim ispitivanjima primjenjivao kao monoterapija u liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, koji imaju povećanu ekspresiju HER2 i koji nijesu reagovali na jedan ili više hemoterapijskih protokola za njihovu metastatsku bolest (samo Herceptin).

Lijek Herceptin je takođe korišćen u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom za liječenje pacijenata koji nijesu primali terapiju za metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali antraciklinsku adjuvantnu hemoterapiju liječeni su paklitakselom (175 mg/m2 infuzijom u trajanju od tri sata) u kombinaciji sa lijekom Herceptin ili bez njega. U pivotalnim ispitivanjim docetaksela (100 mg/m2 infuzijom u trajanju od jednog sata) u kombinaciji sa lijekom Herceptin ili bez njega, 60 % pacijenata već je primalo antraciklinsku adjuvantnu terapiju. Pacijenti su primali lijek Herceptin do progresije bolesti.

Nije ispitana efikasnost lijeka Herceptin u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji prethodno nijesu primali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Ljekovi Herceptin i docetaksel bili su, međutim, efikasni kod pacijenata bez obzira da li su prethodno dobijali adjuvantu terapiju antraciklinima.

Metoda testiranja pojačane ekspresije HER2, koja se u kliničkim ispitivanjima koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti monoterapiji lijekom Herceptin ili kombinaciji lijeka Herceptin i paklitaksela, zasnivala se na imunocistohemijskoj metodi određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću monoklonskih antitijela CB11i 4D5 miševa. Ova su tkiva bila fiksirana u formalinu ili Bouinovom fiksativu. Navedene analize u kliničkom ispitivanju obavljale su se u centralnoj laboratoriji koristeći skalu od 0 do 3+. Pacijenti koji su imali intenzitet bojenja od 2+ do 3+ uključeni su u ispitivanje, a oni sa 0 do 1+ nijesu. Više od 70 % uključenih pacijenata imalo je prekomjernu ekspresiju 3+. Ovi podaci upućuju na to da su povoljni efekati bili izraženiji kod pacijenata sa većim stepenom prekomjerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćene za utvrđivanje HER2 pozitivnosti koja se koristila u pivotalnom kliničkom ispitivanju docetaksela u kombinaciji sa lijekom Herceptin ili bez njega, bila je imunohistohemija. Kod manjeg broja pacijenata korišćena je metoda fluoroscentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju 87 % pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo IHC 3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo IHC 3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedjeljno doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti ispitivanja monoterapije lijekom Herceptin i njegove primjene u kombinovanoj terapiji rezimirani su u Tabeli 4:

ne* označava da se ili nije moglo procijeniti ili da nije još dostignuto

• Studija H0649g: podgrupa pacijentkinja IHC3+
• Studija H0648g: podgrupa pacijentkinja IHC3+
• Studija M77001: kompletno urađene sve analize (pacijenti predviđeni za liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca

Kombinovana terapija Herceptinom i anastrozolom

Lijek Herceptin je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije metastatskog karcinoma dojke kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomjernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije bolesti dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale lijek Herceptin plus anastrozol, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 mjeseci prema 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara praćenja poboljšanje koje je zabilježeno za kombinaciju bilo je poboljšanje ukupne stope odgovora (16,5% prema 6,7%), stope kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vremena do progresije bolesti (4,8 prema 2,4 mjeseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabilježena nikakva razlika između ovih grupa. Medijana ukupnog preživljavanja produžena je za 4,6 mjeseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna, međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao lijek Herceptin, nakon progresije bolesti.

Tronedjeljno doziranje u liječenju kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti is nekomparativnih studija monoterapije i kombinovane terapije lijekom Herceptin, sumirani su u Tabeli 5:

Tabela 5 Rezultati efikasnosti is nekomparativnih studija kad je u pitanju monoterapija i kombinovana terapija

*ne- označava da se ili nije moglo procijeniti ili da nije još dostignuto

1.Studija WO16229: udarna doza 8 mg/kg, nakon koje je slijedilo 6 mg/kg po tronedjeljnom režimu

2.Studija MO16982: udarna doza 6mg/kg nedjeljno x 3; nakon koje je slijedilo 6 mg/kg po tronedjeljnom režimu

3.Studija BO15935

4.Studija MO16419

Mjesta progresije bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je znatno smanjena kod pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Herceptin i paklitaksela u poređenju sa samim paklitakselom (21.8% naspram 45.7%, p=0.004). Progresija bolesti u centralnom nervnom sistemu zabilježena je više kod pacijenata liječenih lijekom Herceptin i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12.6% naspram 6.5%, p=0.377).

Rani karcinom dojke (adjuvantno liječenje)

Rani karcinom dojke se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke. U adjuvantnom liječenju, Herceptin je ispitivan u 4 velike multicentrične, randomizovane studije.

• BO16348 studija je dizajnirana da se uporedi godinu ili dvije godine dana terapije lijekom Herceptin u intervalima od tri nedjelje sa pacijentkinjama koje su imale HER2 pozitivni rani karcinom dojke poslije operacije, uvođenja hemoterapije i radioterapije (ako je bilo potrebno). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin naspram jednogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin. Pacijentkinje koje su dodijeljene u grupu koja je primala lijek Herceptin dobijale su inicijalnu udarnu dozu od 8 mg/kg poslije čega je slijedila terapija dozom od 6 mg/kg na svake tri nedjelje tokom godinu ili dvije godine dana.
• Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 koje su obuhvaćene zajedničkom analizom, sa ciljem da se ispita klinička korist kombinacije lijeka Herceptin sa paklitakselom nakon AC hemoterapije, dodatno studija NCCTG N9831 ispitivala je dodatak lijeka Herceptin AC-P hemoterapijskom režimu kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon operacije.
• Studija BCIRG 006 dizajnirana je da ispita kombinaciju tretmana lijekom Herceptin sa docetakselom ili nakon AC hemoterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon operacije.

Rani karcinom dojke u HERA studiji bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima ako je promjer tumora iznosio najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani karcinom dojke je bio ograničen isključivo na žene sa operabilnim karcinomom dojke visokog rizika, definisanim kao HER2 pozitivan sa aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan sa negativnim aksilarnim limfnim čvorovima visokog rizika (veličina tumora > 1cm i ER negativan ili veličina tumora > 2cm, nezavisno od hormonskog statusa).

U studiji BCIRG 006 HER2 pozitivni, rani karcinom dojke je definisan bilo kao tumor sa pozitivnim limfnim čvorovima ili visokorizični tumor sa negativnim limfnim čvorovima i barem jednim od sljedećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološki i/ili nuklearni stepen 2-3 i godine starosti < 35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348, nakon medijane praćenja od 12 mjeseci* i 8 godina* sažeto su prikazani na Tabeli 6:

*Jedan od dva primarna ishoda, preživljavanje bez simptoma bolesti tokom jedne godine naspram opservacije, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacijske grupe na Herceptin)

***Postoji nesrazmjernost u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 mjeseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje grupe liječene lijekom Herceptin tokom 1 godine naspram opservacija. Nakon medijana praćenja od 12 mjeseci, odnos hazarda (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanje bez simptoma bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što znači da je apsolutno povoljan u smislu dvogodišnjeg preživljavanja bez simptoma bolesti sa razlikom od 7,6 procentnih bodova (85,8 % naspram 78,2 %) u korist grupe liječene lijekom Herceptin.

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi liječenoj lijekom Herceptin tokom 1 godine u poređenju sa opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez simptoma bolesti sa razlikom od 6,4 procentnih bodova u korist grupe liječene 1 godinu lijekom Herceptin.

U toj završnoj analizi produženje liječenja lijekom Herceptin na dvije godine nije pokazalo dodatne korisne efekte u odnosu na jednogodišnje liječenje [odnos hazarda za preživljavanje bez simptoma bolesti (DFS HR) u populaciji koja se namjeravala liječiti (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost = 0,90 i odnos hazarda za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost= 0,78]. Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u grupi liječenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupi liječenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se u više pacijenata u grupi liječenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom liječenoj tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 i NCCTG N9831, lijek Herceptin je primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemoterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primjenjivani istovremeno na sljedeći način:

• brza intravenska injekcija doksorubicina u dozi od 60mg/m2, svake 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa
• intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 tokom 30 minuta, jednom u 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa

Paklitaksel, u kombinaciji sa lijekom Herceptin, primijenjen na sljedeći način:

• intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 , kao kontinuirana intravenska infuzija, jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja

ili

• intravenski paklitaksel -175mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa)

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljavanje bez bolesti su prikazani u Tabeli 7. Medijana trajanja praćenja je bila 1.8 godina za pacijente koji su primali AC-P hemoterapiju i 2,0 godine za pacijente koji su primali AC-PH hemoterapiju.

Tabela 7 Sažetak rezultata efikasnosti iz grupne analize Studija NSABP B-31 i NCCTG N 9831 u trenutku konačne analize preživljavanje bez bolesti

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

* Uz medijanu trajanja praćenja od 1,8 godina za pacijentkinje u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju i 2,0 godine za pacijentkinje u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju

** pvrijednost za ukupno preživljenje nije nadmašila prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje AC→PH hemoterapije naspram AC→P hemoterapije

Za primarni cilj studije, preživljavanje bez bolesti, dodavanje lijeka Herceptin hemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Odnos hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 11.8% (87.2% naspram 75.4%) u korist grupe liječene AC-PH hemoterapijom (lijekom Herceptin).

U vrijeme ažuriranja bezbjednosnih podataka nakon medijane praćenja od 3.5 -3,8 godina, analiza preživljavanja bez progresije bolesti ponovo je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi bez preživljavanja. Uprkos prelazu na liječenje Herceptinom u kontrolnoj grupi, dodavanje lijeka Herceptin hemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje lijeka Herceptin hemoterapiji paklitakselom rezultiralo je i smanjenjem rizika od smrti za 37%.

Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz grupne analize Studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju). Liječenje AC→PH hemoterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa liječenjem AC→P hemoterapijom (stratifikovani odnos hazarda = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrijednost < 0,0001). Procijenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi liječenoj AC→PH hemoterapijom te 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz grupne analize Studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tabeli 8 u nastavku:

Tabela 8. Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz grupne analize Studija NSABP B-31 i NCCTG N9831

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz grupne analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831. Nadopunjeni rezultati analize preživljavanja bez bolesti (stratifikovani odnos hazarda = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe liječene AC→P hemoterapijom u grupu koja je primala lijek Herceptin. Nakon 8 godina, procijenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi liječenoj AC→PH hemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa liječenjem AC→P hemoterapijom.

U studiji BCIRG 006 lijek Herceptin je primjenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemoterapije (AC-DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:

• intravenski docetaksel – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom 1 časa, svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (2. dan prvog ciklusa docetaksela, nakon toga 1.dan svakog sljedećeg ciklusa)

ili

• intravenski docetaksel – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom 1 časa, jednom u 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (2. dan 1. ciklusa a zatim 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

nakon čega je slijedio:

• karboplatin sa ciljnom AUC 6 mg/ml/min primijenjen kao intravenska infuzija tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje, ukupno 6 ciklusa.

Lijek Herceptin je primjenjivan nedjeljno sa hemoterapijom i svake 3 nedjelje nakon toga, ukupno 52 nedjelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 prikazani su u Tabelama 8 i 9. Medijana praćenja je iznosila 2.9 godina u AC-D grupi i 3.0 godina u grupama AC-DH i DCarbH.

Tabela 9. Pregled analize efikasnosti u studiji BCIRG 006; AC-D u odnosu na AC-DH

AC-D = doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijedi docetaksel; AC-DH = doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijede docetaksel i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Tabela10. Pregled analize efikasnosti u studiji BCIRG 006; AC-D u odnosu na DcarbH

AC-D = doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijedi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Za primarni cilj studije BCIRG 006, preživljavanje bez bolesti, koeficijent rizika apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 5.8% (86.7% u odnosu na 80.9%) u korist grupe AC-DH (Herceptin) i 4.6% (85.5% naspram 80.9%) u korist DCarbH grupe (Herceptin) u odnosu na AC-D grupu.

U studiji BCIRG 006 je 213/1075 pacijenata u grupi DCarbH (TCH), 221/1074 pacijenata u grupi AC-DH (AC-TH) i 217/1073 pacijenata u grupi AC-D (AC-T) imalo Karnofski status ≤ 90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljavanja bez bolesti u toj podgrupi pacijenata (koeficijent rizika =1.16, 95% CI (0.73; 1.83) za grupu DCarbH (TCH), u odnosu na AC-D (AC.T); koeficijent rizika od 0.97; 95% CI (0.60; 1.55) za AC-TH u odnosu na AC-D.

Dodatno je sprovedena post hoc eksplorativna analiza podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su prikazani u Tabeli 11:

Tabela 11. Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz grupne analize kliničkih studija NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje događaje preživljavanje bez simptoma bolesti i simptomatske srčane događaje

A-doksorubicin, C-ciklofosfamid, P-paklitaksel, D-docetaksel, Carb-karboplatin, H-trastuzumab, CI-interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana trajanja praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju i 2,0 godine u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju

** Medijana trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizom iznosila je 8,3 godine (raspon: 0,1 do 12,1) u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju te 7,9 godina (raspon: 0,0 do 12,2) u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju; medijana trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosila je 10,3 godine i u grupi koja je primala AC→D (raspon: 0,0 do 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH hemoterapiju (raspon: 0,0 do 13,1), dok je u grupi koja je primala AC→DH hemoterapiju iznosila 10,4 godine (raspon: 0,0 do 12,7)

Rani karcinom dojke (neoadjuvantni – adjuvantni tretman)

Do sada nijesu bili dostupni podaci kojima bi se uporedila efikasnost lijeka Herceptin primijenjenog sa hemoterapijom u adjuvantnoj primjeni sa onima koji su dobijeni u neoadjuvantnoj/adjuvantnoj primjeni.

U neoadjuvantnoj/adjuvantnoj primjeni, studija MO16432, multicentrična, randomizovana studija koja je dizajnirana da ispita kliničku efikasnost istovremene primjene lijeka Herceptin sa neoadjuvantnom hemoterapijom uključujući i antraciklin i taksan, nakon adjuvantne primjene lijeka Herceptin, sa ukupnim trajanjem tretmana do 1 godine. U studiju su uključeni pacijenti sa novo-dijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim ranim karcinomom dojke. Pacijenti koji su imali HER2+ tumore, randomizovani su da primaju ili neoadjuvantnu hemoterapiju istovremeno sa neoadjuvantnim/adjuvantnim lijekom Herceptin ili samo neoadjuvantnu hemoterapiju.

U studiji MO16432, Herceptin (8 mg/kg početna doza, nakon toga 6 mg/kg doza održavanja na svake tri nedjelje) je primijenjen istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemoterapije na sljedeći način:

• doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2 primijenjeni tronedjeljno tokom 3 ciklusa,

nakon čega je primijenjen

• paklitaksel 175 mg/m2 tronedjeljno tokom 4 ciklusa

nakon čega je primijenjen

• CMF prvog i osmog dana, svake 4 nedjelje, tokom 3 ciklusa a nakon operacije nastavljena je primjena
• Dodatnih ciklusa adjuvantnog lijeka Herceptin (ukupno 1 godina tretmana)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su sažeto prikazani u Tabeli 12. Medijana praćenja pacijenata u grupi koja je primala lijek Herceptin iznosilo je 3.8 godina.

Tabela 12. Rezultati efikasnosti iz Studije MO16432

*definisan kao odsustvo bilo kog invazivnog kancera kako u dojkama tako i u aksilarnim čvorovima

Apsolutni benefit od 13% u korist grupe koja je primala lijek Herceptin bila je procijenjena i u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti (65% naspram 52%)

Metastatski karcinom želuca

Lijek Herceptin je ispitivan u jednoj randomizovanoj, otvorenoj kliničkoj studiji treće faze, ToGA (BO18255), u kombinaciji sa hemoterapijom naspram hemoterapije bez lijeka Herceptin.

Hemoterapija se primjenjivala kako slijedi:

• kapecitabin - 1000 mg/m2 oralno dva puta dnevno tokom 14 dana svake 3 nedjelje u 6 ciklusa (od uveče, 1. dana do ujutra 15. dana svakog ciklusa)

ili

• intravenski 5-fluorouracil - 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, primjenjivana svake 3 nedjelje u 6 ciklisa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Obje opcije su primjenjivane sa:

• cisplatinom - 80 mg/m2 svake 3 nedjelje u 6 ciklusa, 1. dan svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti iz studije BO18225 su sumirani u Tabeli 13:

Tabela 13 Rezultati efikasnosti iz Studije BO18225

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + Herceptin

FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Odds ratio

U studiju su uključeni prethodno neliječeni pacijenti sa HER2 pozitivnim inoperabilnim lokalno uznapredovalim ili rekurentnim i/ili metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastro-ezofagealnog spoja koji nije bio podesan za kurativnu terapiju. Primarni cilj je bio ukupno preživljavanje, koje je bilo definisano kao vrijeme proteklo od datuma randomizacije do datuma smrti bilo kog uzroka. U vrijeme analize, ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62.8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56.8 %) u intervencijskoj grupi. Većina smrtnih ishoda je uslijedila zbog događaja koji su bili povezani sa postojećim kancerom.

Posthoc analiza podgrupa je ukazala na to da su pozitivni efekti terapije limitirani na ciljane tumore sa većim nivoom HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana ukupnog preživljavanja u grupi pacijenta sa visokom ekspresijom HER2 je bila 11.8 (FP) mjeseci naspram 16 (FP + H) mjeseci, HR 0.65 (95 % CI 0.51-0.83), a medijana preživljavanja bez progresije bolesti je bila 5.5 (FP) mjeseci naspram 7.6 (FP + H) mjeseci, HR 0.64 (95 % CI 0.51-0.79). Kada je u pitanju ukupno preživljavanje HR je bio 0.75 (95% CI 0.511.11) u grupi sa IHC 2+/FISH+, a u grupi sa IHC 3+/FISH+ HR je bio 0.58 (95% CI 0.410.81).

U eksplorativnoj analizi podgrupa u okviru TOGA (BO18255) studije nije bilo očigledne koristi kad je u pitanju ukupno preživljavanje kada je lijek Herceprin dodat pacijentima sa polaznim ECOG PS 2 [HR 0.96 (95% CI 0.51-1.79)], ne mjerljivom [HR 1.78 (95% CI 0.87-3.66)] i lokalno uznapredovalom bolešću [HR 1.20 (95% CI 0.29-4.97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lijekove je odustala od zahtjeva dostavljanja rezultata ispitivanja lijekom Herceptin u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod karcinoma dojke i želuca ( vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba ocjenjivala se u analizi populacijskog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni kod 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke, uznapredovalim rakom želuca ili drugim vrstama tumora te zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju lijeka Herceptin u 18 ispitivanja faze I, II i III. Model sa dva dijela te paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz središnjeg dijela opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vrijeme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan se klirens povećavao sa smanjenjem koncentracije. Zbog toga se ne može izdvojiti konstantna vrijednost poluvremena trastuzumaba. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) se smanjuje sa padom koncentracija u roku od jednog intervala doziranja (vidjeti Tabelu 16). Pacijenti sa metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, volumen središnjeg dijela [Vc]) i nivoe izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i AUC) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 l/dan za metastatski rak dojke, 0,112 l/dan za rani rak dojke i 0,176 l/dan za uznapredovali rak želuca. Vrijednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 µg/ml za MichaelisMentenovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca. Volumen središnjeg dijela iznosio je 2,62 l kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke te 3,63 l kod pacijenata sa uznapredovalim rakom želuca. U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utiču na izloženost trastuzumabu su, uz primarnu vrstu tumora, identifikovane i tjelesna masa te nivo aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, veličina dejstva tih kovarijanti na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije vjerojatno da bi te kovarijante klinički značajno uticale na koncentracije trastuzumaba.

Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) i vrijednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca koji se liječe odobrenim režimima doziranja jednom nedjeljno i jednom svake 3 nedjelje prikazane su u nastavku, u Tabeli 14 (1. ciklus), Tabeli 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).

Tabela 14 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijana i 5. do 95. percentil) uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

Tabela  15 Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijana i 5. do 95. percentil) uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

*Cmin,ss – Cmin u stanju dinamičke ravnoteže

**Cmax,ss = Cmax u stanju dinamičke ravnoteže

*** vrijeme do postizanja 90% stanja dinamičke ravnoteže

Tabela 16 Vrijednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske formulacije lijeka Herceptin kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke, ranim rakom dojke i uznapredovalim rakom želuca

Ispiranje trastuzumaba

Period ispiranja trastuzumaba ocijenjen je nakon intravenske primjene lijeka jednom nedjeljno ili jednom svake 3 nedjelje uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije < 1 µg/ml (približno 3% vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili ispiranje od približno 97%) do 7. mjeseca.

Otpušteni HER2-ECD u cirkulaciji

Eksploracijske analize kovarijanti na osnovu podataka prikupljenih samo u jednoj podgrupi pacijenata pokazali su da su pacijenti sa višim nivoom odcjepljivanja HER2ECD imali brži nelinearni klirens (niži Km) (P<0,001). Postojala je korelacija između odcijepljenog antigena i nivoa SGOTa/ASTa; dio uticaja odcijepljenog antigena na klirens možda bi se mogao objasniti nivoima SGOTa/ASTa.

Opaženi nivoi odcjepljenog HER2-ECD-a na početku liječenja pacijenata sa metastatskim rakom želuca bili su uporedivi sa onim kod pacijenata sa metastatskim rakom dojke i ranim rakom dojke, vidljivi uticaj na klirens trastuzumaba nije zapažen.

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza u ispitivanjima u trajanju od 6 mjeseci, kao ni dokaza reproduktivne toksičnosti u teratološkim ispitivanjima, ispitivanjima fertilnosti ženki ili ispitivanjima kasne gestacajske toksičnosti, odnosno ispitivanja o prolazu kroz placentu. Lijek Herceptin nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavnog ekscipijensa u formulaciji, nijesu otkrila nikakvu toksičnost.

Nijesu obavljena nikakva dugoročna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal lijeka Herceptin ili da se odredi njegovo dejstvo na fertilitet mužjaka.

• L-histidin
• L-histidin hidrohlorid monohidrat
• α,α-trehaloza dihidrat
• polisorbat 20

Ovaj lijek se ne smije miješati ili razblaživati sa drugim ljekovima, osim onima pomenutim u dijelu 6.6.

Ne smije se razblaživati sa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

Neotvorena bočica

4 godine.

Aseptična rekonstitucija i razblaživanje

Nakon aseptične rekonstitucije sa sterilnom vodom za injekcije, rekonstituisani rastvor je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi 2°C-8°C.

Nakon aseptičnog razblaživanja u polivinilhloridnoj, polietilenskoj ili polipropilenskoj kesi koja sadrži 9 mg/ml (0,9%) rastvor natrijum hlorida za injekciju, fizička i hemijska stabilnost lijeka Herceptin dokazana je do 30 dana na temperature od 2°C do 8°C i 24 časa na temperaturi ispod 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i infuzioni rastvor lijeka Herceptin potrebno je odmah primjeniti. Ako se lijek ne primjeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 časa na temperaturi 2°C do 8°C, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).

Rekonstituisan rastvor se ne smije zamrzavati.

Uslove čuvanja otvorenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3 i 6.6.

Herceptin bočice

Jedna staklena bočica od 15 ml (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom presvučenim fluoro-rezinskim filmom sadrži 150 mg trastuzumaba.

Jedna kutija sadrži jednu bočicu.

Formulacija lijeka Herceptin za intravensku primjenu dolazi u sterilnim, nepirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervanse.

Tokom postupaka rekonstitucije i razblaživanja potrebno je primijeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Moraju se preduzeti mere kako bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse ni bakteriostatska sredstva, mora se poštovati aseptična tehnika.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje:

Kod pripreme infuzije moraju se osigurati aseptični uslovi.

Pripremu mora sprovesti kvalifikovano osoblje pod aseptičnim uslovima i u skladu s pravilima dobre prakse, posebno onima koja se odnose na aseptičnu pripremu ljekova za parenteralnu primjenu.

Priprema se mora sprovesti u komori s laminarnim protokom ili mikrobiološkom zaštitnom kabinetu uz standardne mjere opreza za sigurno rukovanje ljekovima za intravensku primjenu.

Pripremljen rastvor za intravensku infuziju mora se čuvati na odgovarajući način, kako bi se osiguralo održavanje aseptičnih uslova.

Sadržaj jedne bočice lijeka Herceptin rekonstituiše se sa 7,2 ml sterilne vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju treba izbjegavati.

Time se dobija 7,4 ml rastvora za jednokratnu upotrebu, koja sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba, sa pH vrijednošću od približno 6,0. Višak zapremine od 4% obezbjeđuje da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Tokom rekonstitucije, lijekom Herceptin treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomjerne pjene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani lijek Herceptin, može doći do problema sa količinom lijeka Herceptin koja se može izvući iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne smije zamrzavati.

Uputstvo za aseptičnu rekonstituciju:

• Koristeći sterilni špric, polako ubrizgajte 7,2 ml sterilne vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovani Herceptin, usmjeravajući mlaz u liofolizat.
• Nježno okrećite bočicu kako bi pospješili rekonstituciju. NE MUĆKATI!

Blago pjenjenje proizvoda nakon rekonstitucije nije neobično. Ostaviti bočicu da mirno stoji neprekidno oko 5 minuta. Rekonstitucijom Herceptina se dobija bezbojan do blijedo žuti providni rastvor koji bi trebao biti bez prisutnih vidljivih čestica.

Uputstvo za aseptično rastvaranje rekonstituisanog rastvora:

Odrediti potrebnu zapreminu rastvora na osnovu:

• udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase, ili naredne doze održavanja (nedjeljni režim) od 2 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml) = Tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za dozu održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

• udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase, ili naredne doze tronedjeljnog režima od 6 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml) = Tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za dozu održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice pomoću sterilne igle i šprica i dodati u kesu za infuziju koja sadrži 250 ml rastvora 0.9% natrijum hlorida. Rastvor glukoze ne smije se koristiti (vidjeti dio 6.2). Kesu treba lagano okretati kako bi se rastvor izmješao bez stvaranja pjene.

Prije primjene parenteralne ljekove treba pregledati zbog mogućih zaostalih čestica ili promjene boje.

Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa odgovarajućim propisima.

Nijesu primjećene inkompatibilnosti između lijeka Herceptin i polivinilhloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih kesa.

Lijek Herceptin sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, humanizovano monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela se vežu za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama na površini nekih ćelija raka, gdje stimuliše njihov rast. Kada se lijek Herceptin veže za HER2, on zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovo odumiranje.

Vaš ljekar može propisati lijek Herceptin za liječenje raka dojke ili želuca, ukoliko:

• bolujete od ranog stadijuma raka dojke sa visokim nivoom proteina koji se zove HER2
• bolujete od metastaskog raka dojke (tj. tumora dojke koji se proširio izvan izvornog mjesta tumora) sa visokim nivoom proteina HER2. Herceptin Vam može biti propisan u kombinaciji sa hemoterapijskum ljekovima paklitakselom ili docetakselom kao prva linija liječenja ili Vam može biti propisan sam ako su se drugi oblici liječenja pokazali neuspješnim. Takođe se primjenjuje u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze za liječenje pacijenata sa metastatskim rakom dojke sa visokim nivoima proteina HER2 i pozitivnim na hormonske receptore (npr. tumor koji je osjetljiv na prisustvo ženskih polnih hormona)
• bolujete od metastatskog raka želuca sa visokim nivoom proteina HER 2 u kombinaciji sa drugim ljekovima za rak, kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

Lijek Herceptin ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na trastuzumab, mišje proteine ili bilo koji drugi sastojak lijeka ovog lijeka naveden u dijelu 6.
• ako imate teške probleme sa disanjem u mirovanju koji su posljedica toga što bolujete od raka ili vam je potrebna terapija kiseonikom.

Upozorenja i mjere opreza:

Ljekar će pažljivo pratiti Vašu terapiju.

Kontrole rada srca

Liječenje lijekom Herceptin kao monoterapija ili u kombinaciji sa taksanom može uticati na srce, naročito ako ste nekad već uzimali antracikline (taksani i antraciklini su dvije vrste ljekova koji se koriste za liječenje raka). Efekti mogu da budu umjereni do ozbiljni te mogu dovesti do smrti. Zbog toga će se srčana funkcija kontrolisati prije, tokom (svaka tri mjeseca) i nakon (najviše dvije do pet godina) liječenja lijekom Herceptin. Ako se pojave znaci srčane slabosti (srce nedovoljno pumpa krv), možda ćete srčanu funkciju kontrolisati češće (svakih šest do osam nedjelja), a možda ćete primati terapiju za slabost srca ili ćete morati prekinuti liječenje lijekom Herceptin.

Prije primanja lijeka Herceptin obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru:

• Ukoliko ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), koronarnu bolest (oboljenje srčanih krvnih sudova), bolest srčanih zalistaka (šum na srcu) ili povišen krvni pritisak, ako ste uzimali ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska ili trenutno uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska.
• Ako ste ikada primali ili trenutno primate lijek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (ljekovi za liječenje kancera). Ti ljekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od srčanih problema pri primjeni lijeka Herceptin.
• Ukoliko imate otežano disanje, naročito ako trenutno primate taksan. Lijek Herceptin može izazvati disajne tegobe, posebno pri prvoj primjeni, što može imati teže posljedice ukoliko već imate otežano disanje. Veoma su rijetko pacijenti koji su i prije liječenja imali znatne poteškoće sa disanjem preminuli nakon primjene lijeka Herceptin.
• Ukoliko ste ikada primali bilo koju terapiju za rak

Ukoliko primate lijek Herceptin u kombinaciji sa nekim drugim lijekom za liječenje raka, poput paklitaksela, docetaksela, inhibitora aromataze, kapecitabina, 5-fluorouracila ili cisplatina treba takođe da pročitate Uputstvo za pacijente za ove ljekove.

Djeca i adolescenti

Lijek Herceptin se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti neki drugi lijek.

Da bi se lijek Herceptin uklonio iz tijela, potrebno je i do 7 mjeseci. Ako započnete novo liječenje tokom 7 mjeseci nakon prestanka terapije lijekom Herceptin, obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru da ste primali lijek Herceptin.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

• Ako ste trudni, ako mislite da ste trudni ili ako planirate da zatrudnite, morate da obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.
• Potrebno je da da koristite efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Herceptin i još najmanje 7 mjeseci nakon što je liječenje završeno.
• Ljekar će Vam objasniti rizike i koristi primjene lijeka Herceptin tokom trudnoće. U rijetkim je slučajevima kod trudnica koje primaju lijek Herceptin primijećeno smanjenje količine amnionske tečnosti koja okružuje bebu tokom tazvoja u materici. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu u materici i povezano je sa nepotpunim razvojem pluća što je dovelo do fetalne smrti.

Dojenje

Ne smijete dojiti svoje dijete dok ste na terapiji lijekom Herceptin i još 7 mjececi pošto primite posljednju dozu lijeka jer se lijek Herceptin može prenijeti preko mlijeka na Vaše dijete.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete bilo koji lijek.

Uticaj lijeka Herceptin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Herceptin može uticati na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Ukoliko tokom liječenja primjetite simptome kao što su vrtoglavica, pospanost, drhtavica ili povišena temperatura ne smijete da upravljate vozilima i mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije započinjanja terapije Vaš će ljekar odrediti količinu HER2 u tumoru. Lijekom Herceptin će biti liječeni samo pacijenti sa velikom količinom HER2. Lijek Herceptin smije primijeniti samo ljekar ili medicinska sestra.Vaš ljekar će propisati dozu i terapijski režim koji je primjeren Vama. Doza lijeka Herceptina zavisi od Vaše tjelesne mase.

Postoje dva različita oblika (formulacije) lijeka Herceptin:

•jedan koji se daje putem infuzije u venu (intravenskom infuzijom)

•drugi koji se daje putem injekcije pod kožu (subkutanom injekcijom).

Važno je da provjerite podatke na pakovanju lijeka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajući oblik lijeka koji mu je propisan. Lijek Herceptin u intravenskoj formulaciji nije namijenjen za potkožnu primjenu i smije se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom.

Vaš ljekar će možda da razmotri mogućnost da Vas prebaci sa liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na liječenje subkutanom formulacijom lijeka Herceptin (i obrnuto), ako bude smatrao da je to prikladno za Vas.

Lijek Herceptin u intravenskoj formulaciji se primjenjuje intravenskom infuzijom (kap po kap) direktno u venu. Prva doza se daje u trajanju od 90 minuta, ljekar će Vas pratiti tokom primjene infuzije za slučaj da se pojavi neki od neželjenih efekata. Ako se početne doze dobro podnose, sljedeće se doze mogu davati u trajanju od 30 minuta. (pogledajte dio 2. Upozorenja i mjere opreza). Broj infuzija koje ćete primiti zavisit će od načina na koji reagujete na liječenje. O tome ćete detaljnije razgovarati sa ljekarom.

U cilju sprečavanja medikacijskih pogrešaka, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Herceptin (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Za rak dojke u ranom stadijumu, metastatski rak dojke i metastatski rak želuca, lijek Herceptin se daje svake tri nedjelje. Lijek Herceptin se takođe može davati jednom nedjeljno za metastatski rak dojke.

Ako prestanete da uzimate lijek Herceptin

Nemojte prestati da primate lijek Herceptin ako o tome prethodno nijeste razgovarali sa svojim ljekarom. Svaku dozu treba primjeniti u odgovarajuće vrijeme svake nedjelje ili svake treće nedjelje (zavisno od Vašeg rasporeda doziranja). Na taj način se omogućava najbolje djelovanje lijeka.

Može biti potrebno i do 7 mjeseci da se lijek Herceptin ukloni iz Vašeg tijela. Zbog toga će ljekar možda da odluči da nastavi kontrolisati Vašu srčanu funkciju, čak i nakon završetka liječenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi primjene ovog lijeka, obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Herceptin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i zahtijevaju hospitalizaciju.

Tokom primjene infuzije lijeka Herceptin, mogu se razviti neželjene reakcije kao što su drhtavica, povišena temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 bolesnika). U druge simptome povezane sa infuzijom spadaju: osjećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna tenzija, podrhtavanje mišića, glavobolja, omaglica/vrtoglavica, otežano disanje, povišen ili snižen arterijski pritisak, poremećaji srčanog ritma (osjećaj lupanja srca, nepravilni otkucaji srca ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, ospa i zamor (astenija). Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su umrli (vidjeti dio 2, pod Upozorenja i mjere opreza).

Ovi simptomi uglavnom nastaju tokom primjene prve infuzije i tokom prvih nekoliko časova nakon početka infuzije. Obično su privremenog karaktera.

Tokom infuzije i najmanje još šest sati poslije početka prve infuzije i dva sata poslije početka narednih bićete pod nadzorom zdravstvenih radnika. Ako se kod Vas razviju ovakve reakcije, ljekar će usporiti ili prekinuti infuziju i može Vam pružiti odgovarajuću terapiju. Infuzija se može nastaviti nakon poboljšanja simptoma.

Povremeno, simptomi se mogu javiti i nakon šest časova od početka infuzije. Ukoliko se to dogodi, odmah se obratite svom ljekara. Nekada, poslije početnog poboljšanja može doći do naknadnog pogoršanja određenih simptoma.

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom liječenja lijekom Herceptin, a ne samo u vezi sa infuzijom. Odmah se obratite ljekaru ili medicinskoj sestri ako primetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Ponekad se tokom lječenja, a katkad i nakon prestanka lječenja mogu javiti srčane tegobe, koje mogu biti ozbiljne. One uključuju slabljenje srčanog mišića, što može dovesti do srčane slabosti (insuficijencije), upalu srčane ovojnice (perikarditis) i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do simptoma kao što su nedostatak vazduha (uključujući nedostatak vazduha tokom noći), kašalj, zadržavanje tečnosti (pojava otoka) u nogama ili rukama i osećaj lupanja srca (lepršanje srca ili nepravilni otkucaji srca) (vidjeti dio „Kontrole srca“ u dijelu 2.).

Ljekar će kontrolisati Vaše srce tokom i nakon tretmana ali trebalo bi da ga odmah obavijestite ukoliko primijetite neki od gore navedenih simptoma.

• Sindrom lize tumora (skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za rak, a karakterišu se visokim nivoima kalijuma i fosfata u krvi, a niskim nivoom kalcijuma u krvi). Simptomi mogu uključivati bubrežne tegobe (slabost, otežano disanje, umor i zbunjenost), srčane tegobe (lepršanje srca ili ubrzani ili usporeni otkucaji srca), napade, povraćanje ili proliv, kao i trnjenje u ustima, šakama ili stopalima.

Ako primijetite bilo koji od gore navedenih simptoma nakon što je liječenje lijekom Herceptin završeno, javite se svom ljekaru i recite mu da ste prethodno bili na terapiji lijekom Herceptin.

Vrlo česta neželjena dejstva prilikom primjene lijeka Herceptin (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• infekcije
• proliv
• zatvor
• gorušica (dispepsija)
• umor
• ospa na koži
• bol u grudima
• bol u trbuhu
• bol u zglobovima
• bol u mišićima
• nizak broj crvenih krvnih ćelija i bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen groznicom
• konjunktivitis
• suzne oči
• krvarenje iz nosa
• curenje nosa
• gubitak kose
• nevoljno drhtanje
• napadi vreline
• vrtoglavica
• promjene na noktima
• gubitak tjelesne mase
• gubitak apetita
• nesanica (insomnija)
• izmjenjen osjećaj ukusa
• mali broj krvnih pločica
• pojava modrica
• utrnulost ili žmarci u prstima ruku i nogu, koji se ponekad mogu proširiti na ostatak ekstremiteta
• crcenilo, otok ili ranice u ustima i/ili grlu
• bol, otok, crvenilo ili trnci kod šaka i/ili stopala
• nedostatak vazduha
• glavobolja
• kašalj
• povraćanje
• mučnina

Česta neželjena dejstva lijeka Herceptin (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata):

• alergijske reakcije
• infekcije grla
• infekcije mokraćne bešike i infekcije kože
• zapaljenje dojke
• zapaljenje jetre
• poremećaji bubrega
• prekomjerni mišićni tonus ili tenzija (hipertonija)
• bol u rukama i/ili nogama
• osip koji svrbi
• pospanost (somnolencija)
• hemoroidi
• svrab (pruritus)
• suva usta i koža
• suve oči
• znojenje
• osjećaj slabosti i nemoći
• anksioznost (uznemirenost)
• depresija
• astma
• plućna infekcija
• poremećaji pluća
• bol u leđima
• bol u vratu
• bol u kostima
• akne
• grčevi u nogama

Povremena neželjena dejstva lijeka Herceptin (mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata):

• gluvoća
• uzdignuti osip
• zviždanje u grudima
• zapaljenje ili ožiljci na plućima

Rijetka neželjena dejstva lijeka Herceptin (mogu se javiti kod do 1 na 1000 pacijenata ):

• žutica
• anafilaktičke reakcije

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena prilikom primjene lijeka Herceptin (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• abnormalno ili poremećeno zgrušavanje krvi
• visok nivo kalijuma
• oticanje ili krvarenje u pozadini oka
• šok
• nenormalan ritam srca
• respiratorni distres
• plućna slabost (insuficijencija)
• akutno nakupljanje tečnosti u plućima
• akutno sužavanje disajnih puteva
• nenormalno nizak nivo kiseonika u krvi
• otežano disanje u ležećem položaju
• oštećenje jetre
• oticanje lica, usana i grla
• bubrežna slabost (insuficijencija)
• nenormalno nizak nivo tečnosti koja okružuje plod u materici
• neuspjeli djetetov razvoj pluća u materici
• abnormalni djetetov razvoj bubrega u materici

Neka od ovih neželjenih dejstava koja osjetite mogu biti izazvana rakom dojke. Ako primate lijek Herceptin u kombinaciji sa hemoterapijom, neka od ovih dejstava mogu biti izazvana i hemoterapijom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek Herceptin će čuvati zdravstveni radnici u bolnici ili klinici.

• Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.
• Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici bočice nakon oznake "Važi do" ili "EXP". Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.
• Neotvorenu bočicu čuvati u frižideru (2oC – 8oC).
• Rekonstituisan rastvor se ne sme zamrzavati.
• Infuzijske rastvore potrebno je primijeniti odmah nakon razblaživanja. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.
• Herceptin se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije primjene.
• Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako ukloniti ljekove koji više ne koristite. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.
• Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Herceptin

• Aktivna supstanca je trastuzumab. Svaka bočica sadrži 150 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 7,2 ml vode za injekcije. Poslije rekonstitucije, 1 ml rastvora sadrži 21 mg trastuzumaba.
• Pomoćne supstance su L-histidin hidrohlorid, L-histidin, α,α-trehaloza dihidrat, polisorbat 20.

Kako izgleda lijek Herceptin i sadržaj pakovanja

Herceptin je prašak za koncentrat za rastvor za intravensku infuziju, dostupan u staklenoj bočici sa gumenim čepom i sadrži 150 mg trastuzumaba. Prašak čine bijele do blijedožute pelete. Jedno pakovanje sadrži 1 bočicu s praškom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Hoffmann – La Roche Ltd. Dio stranog društva Podgorica

Cetinjska br. 11, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Herceptin®, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 150 mg, bočica, 1 x 150 mg:

2030/14/153 – 7473 od 07.05.2014. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2023. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE SU NAMIJENJENJE SAMO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA:

Lijek Herceptin za intravensku primjenu dolazi u sterilnim, nepirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu koje ne sadrže konzervanse.

U cilju sprečavanja medikacijskih grešaka, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje lijek Herceptin (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Uvijek čuvajte ovaj lijek u zatvorenom originalnom pakovanju u frižideru na temperaturi od 2°C - 8°C.

Tokom postupka rekonstitucije i razblaživanja potrebno je primijeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Moraju se preduzeti mjere kako bi se obezbjedila sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lijek ne sadrži antimikrobne konzervanse ni bakteriostatska sredstva, mora se poštovati aseptična tehnika.

Sadržaj bočice lijeka Herceptin koji je pod aseptičnim uslovima rekonstituisan sa sterilnom vodom za injekcije (nije priložena u pakovanju) hemijski i fizički je stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2°C-8°C nakon pripreme i ne smije se zamrzavati.

Nakon aseptičnog razblaživanja u polivinilhloridnoj, polietilenskoj ili polipropilenskoj kesi koja sadrži rastvor 9 mg/ml (0,9 %) natrijum hlorida za injekciju, hemijska i fizička stabilnost lijeka Herceptin dokazana je do 30 dana na temperaturi od 2°C do 8°C, i 24 sata na temperaturi ispod 30°C.

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisan rastvor i infuzioni rastvor lijeka Herceptin potrebno je odmah primijeniti. Ako se lijek ne primijeni odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje:

Kod pripreme infuzije moraju se obezbediti aseptični uslovi rukovanja.

•Pripremu mora sprovesti kvalifikovano osoblje pod aseptičnim uslovima i u skladu s pravilima dobre prakse, posebno onima koja se odnose na aseptičnu pripremu ljekova za parenteralnu primjenu.

•Priprema se mora sprovesti u komori s laminarnim protokom ili mikrobiološkom zaštitnom kabinetu uz standardne mjere opreza za bezbjedno rukovanje ljekovima za intravensku primjenu.

•Pripremljen rastvor za intravensku infuziju mora se čuvati na odgovarajući način, kako bi se obezbjedilo održavanje aseptičnih uslova.

Sadržaj jedne bočice lijeka Herceptin priprema se rastvaranjem u 7,2 ml vode za injekcije (nije priložena u pakovanju). Upotrebu drugih rastvarača potrebno je izbjegavati. Time se dobija 7,4 ml rastvora za jednokratnu primjenu, koja sadrži približno 21 mg/ml trastuzumaba. Višak zapremine od 4 % garantuje da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Tokom rekonstituisanja treba pažljivo rukovati lijekom Herceptin. Ako dođe do razvoja prekomjerne pjene tokom rekonstitucije ili ako se mućka rekonstituisani lijek Herceptin, može doći do problema sa količinom lijeka Herceptin koja se može izvući iz bočice.

Uputstvo za aseptičnu rekonstituciju:

• Koristeći sterilni špric, polako injektirati 7,2 ml vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovani Herceptin, usmjeravajući mlaz u liofolizat.
• Nježno okrećite bočicu kako bi pospiješili rekonstituciju. NE MUĆKATI!

Blago pjenjenje proizvoda nakon rekonstitucije nije neobično. Ostaviti bočicu da stoji oko 5 minuta. Rekonstitucijom lijeka Herceptin dobija se bezbojan do blijedo žuti providni rastvor koji bi trebao biti bez prisutnih vidljivih čestica.

Uputstvo za aseptično razblaživanje rekonstituisanog rastvora

Odrediti potrebnu zapreminu rastvora:

• za udarnu dozu od 4 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase ili naredne doze održavanja (nedjeljni režim) od 2 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml) = Tjelesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za dozu održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

• za udarnu dozu od 8 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase ili naredne doze tronedjeljnog režima od 6 mg trastuzumaba/kg tjelesne mase:

Zapremina (ml) = Tjelesna masa (kg) x doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za dozu održavanja)

21 (mg/ml, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rastvora treba izvući iz bočice pomoću sterilne igle i šprica i dodati u polivinilhloridnu, polietilensku ili polipropilensku kesu za infuziju koja sadrži 250 ml rastvora 0.9% natrijum hlorida. Rastvor glukoze ne smije se koristiti. Da biste rastvor promiješali, pažljivo izvrnite kesu za infuziju da se izbjegne stvaranje pjene. Prije same primjene parenteralni ljekovi se moraju vizuelno pažljivo pregledati na prisustvo čestica ili promjenu boje.