HERCEPTIN 600mg rastvor za injekciju

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lijek Herceptin je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke:

• kao monoterapija za liječenje onih pacijenata koji su primili bar dva hemoterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemoterapija je morala uključiti najmanje barem jedan antraciklin i jedan taksan, osim kod pacijenata koji nijesu pogodni za liječenje navedenim ljekovima. Pacijenati koji su hormon zavisni moraju se prethodno podvrgnuti hormonskoj terapiji, osim ukoliko nijesu pogodni kandidati za nju.
• u kombinaciji sa paklitakselom za liječenje onih pacijenata koji nijesu primili hemoterapiju zbog metastatske bolesti i za koje antraciklin nije odgovarajući lijek.
• u kombinaciji sa docetakselom za liječenje onih pacijenata koji nijesu primali hemoterapiju zbog svoje metastatske bolesti.
• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za liječenje postmenopauzalnih žena sa hormon receptor pozitivnim metastatskim karcinomom dojke MBC, koje ranije nijesu bile liječene lijekom trastuzumab.

Rani karcinom dojke

Lijek Herceptin je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke (EBC):

• nakon hirurške intervencije, hemoterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primjenjljiva) (vidjeti dio 5.1)
• nakon adjuvantne hemoterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom
• u kombinaciji sa adjuvantnom hemoterapijom koja uključuje docetaksel i karboplatin
• u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemoterapijom nakon čega slijedi adjuvantna terapija lijekom Herceptinom, za lokalno uznapredovalu (uključujući inflamatornu) bolest ili tumore promjera > 2cm (vidjeti djelove 4.4 i 5.1)

Herceptin treba da se daje samo pacijenatima sa metastatskim ili ranim karcinomom dojke čije tumorske ćelije pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena, što je potvrđeno preciznim i validiranim testom. (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Testiranje ekspresije HER2 je obavezno prije započinjanja terapije lijekom Herceptinom (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). Terapiju lijekom Herceptin treba da započinje samo ljekar koji je iskusan u davanju cititoksične hemoterapije (vidjeti dio 4.4), a lijek smije primjenjivati samo zdravstveni radnik.

Važno je provjeriti podatke na pakovanju lijeka kako bi se obezbjedilo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju lijeka (intravensku ili subkutanu u fiksnoj dozi) koja mu je propisana. Lijek Herceptin u subkutanoj formulaciji nije namijenjen za intravensku primjenu i smije se primijeniti isključivo subkutanom injekcijom.

Prelazak sa liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na subkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto, uz tronedjeljni režim doziranja (q3w), ispitivao se u Studiji MO22982 (vidjeti dio 4.8).

U cilju sprečavanja medikacijskih grešaka, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje lijek Herceptin (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Doziranje

Preporučena doza formulacije lijeka Herceptin za subkutanu primjenu iznosi 600 mg/5 ml, nezavisno od tjelese mase pacijenta. Nije potrebna udarna doza. Dozu treba primijeniti subkutano tokom 2-5 minuta svake tri nedjelje.

U pivotalnom ispitivanju (BO22227) lijek Herceptin u subkutanoj formulaciji davao se u sklopu neoadjuvantnog/adjuvantnog liječenja pacijentkinja sa ranim karcinomom dojke. Preoperativni hemoterapijski protokol obuhvatao je docetaksel (75 mg/m2), a nakon njega FEC (5FU, epirubicin i ciklofosfamid) u standardnoj dozi.

Vidjeti dio 5.1 za doziranje u kombinaciji sa hemoterapijom.

Trajanje liječenja

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke liječenje lijekom Herceptin traje do progresije bolesti. Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, liječenje lijekom Herceptin traje godinu dana ili do relapsa bolesti, šta god nastupi ranije, ne preporučuje se da se produži liječenje ranog karcinoma dojke duže od jedne godine ( vidjeti dio 5.1)

Smanjenje doze

Tokom kliničkih ispitivanja doza lijeka Herceptina nije smanjivana. Liječenje se može nastaviti tokom perioda reverzibilne, hemoterapijom izazvane mijelosupresije, ali je pacijente tokom tog perioda potrebno pažljivo pratiti kako bi se pravovremeno zapazile komplikacija neutropenije. Pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za paklitaksel, docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju doze.

Ako procenat ejekcione frakcije lijeve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 od početne vrijednosti i na manje od 50%, terapiju treba obustaviti, a poslije otprilike 3 nedjelje ponovo izvršiti procjenu LVEF. Ako se vrijednost LVEF ne popravi ili dodatno opadne, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (CHF) treba ozbiljno razmotriti mogćnost prekida terapije lijekom Herceptin, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procijenjenog rizika. Sve takve pacijente treba uputiti na procjenu kod kardiologa i potom pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu subkutane formulacije lijeka Herceptin, preporučuje se što prije primjeniti sljedeću dozu od 600 mg (tj. propuštenu dozu). Razmak između dvije uzastopne primjene lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji ne smije biti manji od tri nedjelje.

Posebne populacije pacijenata

Posebna farmakokinetička ispitivanja nijesu sprovedena kod starijih osoba niti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Međutim, u populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pokazalo se da godine starosti i oslabljena funkcija bubrega ne utiču na dispoziciju trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Herceptin u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Doza od 600 mg smije se primijeniti isključivo kao subkutana injekcija tokom 2-5 minuta svake tri nedjelje. Injekciju treba naizmjenično davati u lijevu i desnu butinu. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm od mjesta prethodne injekcije, ali nikada na ona područja gdje je koža crvena, sa modricama, bolna na dodir ili tvrda. Tokom ciklusa liječenja lijekom Herceptin u subkutanoj formulaciji druge ljekove za subkutanu primjenu treba po mogućnosti ubrizgavati na druga mjesta. Pacijente treba pratiti najmanje 30 minuta nakon prve injekcije i 15 minuta nakon svake sljedeće injekcije kako bi se uočili mogući znaci ili simptomi reakcija povezanih sa primjenom lijeka (vidjeti dio 4.4 i 4.8).

Za instrukcije o upotrebi i rukovanju lijekom Herceptin, vidjeti dio 6.6.

• Preosjetljivost na trastuzumab, mišje proteine, hijaluronidazu ili bilo koju drugu pomoćnu supstancu lijeka.
• Teška dispneja pri mirovanju zbog komplikacije uznapredovalog maligniteta ili kojima je potrebna dodatna kiseonična terapija.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Testiranje ekspresije HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (vidjeti dio 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o ponovnoj upotrebi lijeka Herceptin kod pacijenata koji su ranije već bili izlagani lijeku Herceptin u adjuvantnom pristupu.

Disfunkcija srca

Opšta razmatranja

Kod pacijenata liječenih lijekom Herceptin postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) (klase II-IV prema klasifikaciji New York Heart Association –NYHA) ili asimptomatske disfunkcije srca. Ti su događaji zabilježeni kod pacijenata koji primaju terapiju lijekom Herceptin bilo samu ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno poslije hemioterapije koja je sadržala antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umjereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri liječenju pacijenata kod kojih postoji povećan srčani rizik, npr. hipertenzija, dokumentovana bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija, ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF) < 55%, stariji pacijenti.

Svi kandidati za terapiju lijekom Herceptin, ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC protokol), prije početka liječenja moraju obaviti osnovni kardiološki pregled, uključujući anamnezu i fizikalni pregled, EKG, ultrazvuk srca, radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA), ili magnetnu rezonancu. Praćenjem je moguće uočiti pacijente koji razviju kardiotoksičnost. Kardiološke preglede, identične onom koji je obavljen u okviru početne procjene, potrebno je ponavljati svaka 3 mjeseca tokom liječenja i svakih 6 mjeseci nakon završetka liječenja do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. Prije odluke da se uvede lijek Herceptin treba pažljivo izvršiti analizu koristi i rizika.

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (vidjeti dio 5.2.), trastuzumab se može nalaziti u cirkulaciji i do 7 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin. Kod pacijenata koji nakon prestanka liječenja lijekom Herceptin počnu uzimati antracikline postoji povećan rizik od kardiotoksičnosti. Ako je moguće, ljekari bi trebalo da izbjegavaju terapiju antraciklinima do 7 mjeseci nakon prestanka primjene lijeka Herceptin. Ako se antraciklini ipak koriste, potrebno je pažljivo kontrolisati srčanu funkciju pacijenta.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procjenu. Srčanu funkciju treba dalje pratiti tokom terapije (na pr. svakih 12 nedjelja) kod svih pacijenata. Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih počne da se razvija srčana disfunkcija. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana disfunkcija mogu imati koristi od čestih kontrola (na pr. svakih 6-8 nedjelja). Ako pacijenti imaju kontinuirani pad funkcije lijeve komore, ali ostaju asimptomatski, ljekar treba da razmisli o prekidu terapije ako nema manifestnih kliničkih koristi od lijeka Herceptin.

Bezbjednost kontinuirane ili ponovne primjene lijeka Herceptin kod pacijenata kod kojih se razvije disfunkcija srca nije prospektivno ispitivana. Ako procenat LVEF-a padne za ≥ 10 poena ispod rezultata zabilježenog prije uvođenja terapije (bazalnog) i TAKOĐE na ispod 50%, terapiju treba obustaviti, a poslije otprilike 3 nedjelje ponovo izvršiti procjenu LVEF. Ako se vrijednost LVEF ne popravi ili dodatno opadne, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija treba svakako razmisliti o prekidu terapije lijekom Herceptin, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procijenjenog rizika. Sve takve pacijente treba uputiti na procjenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije lijekom Herceptin dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je liječiti standardnim ljekovima koji se propisuju za CHF. Kod većine pacijenata u pivotalnim kliničkim ispitivanjima kod kojih se razvila CHF ili asimptomatska disfunkcija srca, stanje se poboljšalo primjenom standardnog liječenja CHF-a inhibitorom angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitorom) ili blokatorom angiotenzinskih receptora i beta-blokatorom. Većina pacijenata sa srčanim simptomima i dokazima o kliničkoj koristi od terapije lijekom Herceptin nastavili su svoju nedjeljnu terapiju Herceptinom bez dodatnih kardioloških događaja.

Metastatski karcinom dojke

U metastatskom karcinomu dojke, ne smiju se istovremeno primjenjivati Herceptin i antraciklini.

Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke, koji su prethodno primjenjivali antracikline takođe imaju rizik od razvoja kardiotoksičnosti ukoliko su na terapiji Herceptinom, iako je ovaj rizik manji nego kada se lijek Herceptin i antraciklini istovremeno koriste.

Rani karcinom dojke

Za pacijente sa ranim karcinomom dojke, kardiološke procjene koje se odrade na osnovnoj posjeti, treba ponoviti svaka 3 mjeseca tokom tretmana i svakih 6 mjeseci nakon prekida terapije, sve do 24 mjeseca od posljednje primjene lijeka Herceptin. Kod pacijenata koji primaju hemoterapiju koja sadrži antracikline, dalje praćenje je preporučeno i treba ga odraditi jednom godišnje, do 5 godina od posljednje primjene lijeka Herceptin ili duže ukoliko je primijećen pad LVEF.

Pacijenti koji su imali infarkt miokarda (IM) u anamnezi, anginu pektoris koju treba liječiti, raniju ili postojeću kongestivnu srčani insuficijenciju (NYHA klase II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koju treba liječiti, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim liječenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamički efikasan perikardijalni izliv su bili isključeni iz pivotalnih ispitivanja adjuvantnog i neoadjuvantnog liječenja ranog karcionoma dojke lijekom Herceptin, pa se liječenje za te pacijente ne može preporučiti.

Adjuvantni tretman

Lijek Herceptin i antraciklini ne smiju se koristiti istovremeno u adjuvantnom tretmanu.

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, primijećena je veća incidenca pojave simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja kada se lijek Herceptin primjenjuje (intravenska formulacija) nakon hemoterapije koja sadrži antracikline u poređenju sa primjenom u kombinaciji sa ne-antraciklinskim režimima kao što su docetaksel i karboplatin, a takođe je izraženija kada se lijek Herceptin primjenjuje (intravenska formulacija) istovremeno sa taksanima nego kada se primjenjivao nakon terapije taksanima. Bez obzira na hemoterapijski režim koji se koristi, većina simptomatskih kardioloških događaja javljala se u prvih 18 mjeseci. U jednoj od 3 pivotalne studije u kojoj je srednja vrijednost follow up perioda iznosila 5.5 godina (BCIRG006) konstantno povećanje ukupne stope simptomatskih kardioloških ili LVEF događaja primijećena je kod pacijenata koji su primali lijek Herceptin istovremeno sa taksanima nakon antraciklinske terapije, do 2.37% u poređenju sa približno 1% u dvije komparatorske grupe (antraciklini plus ciklofosfamid nakon čega su primijenjeni taksani, te kombinacija taksana, karboplatina i lijeka Herceptin).

Faktori rizika za kardiološki događaj utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog liječenja uključivali su stariji uzrast (> 50 godina), nizak LVEF (< 55%) na početku liječenja, prije ili nakon početka liječenja paklitakselom, pad LVEF-a za 10-15 bodova i prethodnu ili istovremenu primjenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su lijek Herceptin primali nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od disfunkcije srca povezivao se sa većom kumulativnom dozom antraciklina primijenjenog prije početka liječenja lijekom Herceptin i indeksom tjelesne mase (BMI) većim od 25 kg/m2.

Neoadjuvantni – adjuvantni tretman

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, koji su kandidati za neoadjuvantni-adjuvantni tretman, lijek Herceptin se smije primjenjivati istovremeno sa antraciklinima isključivo kod pacijenata koji prije nijesu primali hemoterapiju i samo uz protokole sa niskim dozama antraciklina tj. onih sa maksimalnom kumulativnom dozom: doksorubicina 180mg/m2. ili epirubicina 360mg/m2.

Ukoliko su pacijenti bili istovremeno na tretmanu niskim dozama antraciklina i lijeka Herceptin tokom neoadjuvantnog liječenja, nakon operacije ne smiju primati nikakvu dodatnu citotoksičnu hemoterapiju. U drugim se situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi na osnovu individualnih faktora.

Iskustva o istovremenoj primjeni trastuzumaba sa nižim dozama antraciklinskog hemoterapijskog režima su trenutno ograničeno na dvije studije (MO16432 i BO22227).

U pivotanoj studiji MO16432 lijek Herceptin je primjenjivan istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja se sastojala od 3 ciklusa doksorubicina (ukupna doza 180 mg/m2).

Incidenca pojave simptomatskih kardioloških disfunkcija je u grupama koje su primale lijek Herceptin iznosila je 1.7%.

U pivotalnoj studiji BO22227, lijek Herceptin se primjenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemoterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza: 300 mg/m2); nakon medijane praćenja od više od 70 mjeseci, incidenca srčane insuficijencije/kongestivne srčane insuficijencije iznosila je 0,3% u grupi koja je primala lijek Herceptin za intravensku primjenu te 0,7% u grupi koja je primala lijek Herceptin za subkutanu primjenu.

Kod pacijenata manje tjelesne mase (< 59 kg, najniži kvartil tjelesne mase), fiksna doza koja se primjenjivala u grupi liječenoj lijekom Herceptin za subkutanu primjenu nije bila povezana sa povećanim rizikom od srčanih događaja niti značajnim padom LVEFa.

Kliničko iskustvo kod pacijenata starijih od 65 godina je ograničeno.

Reakcije povezane sa primjenom lijeka

Kod primjene lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji znale su se pojaviti reakcije povezane sa primjenom. Rizik od pojave reakcija na primjenu lijeka može se smanjiti premedikacijom.

Iako ozbiljne reakcije povezane sa primjenom lijeka, uključujući dispneju, hipotenziju, šištanje, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom i respiratorni distres, nijesu prijavljene u kliničkim ispitivanjima lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji, potreban je oprez jer su se te reakcije pojavile kod primjene intravenske formulacije lijeka. Pacijente treba pratiti 30 minuta nakon prve injekcije i 15 minuta nakon svake sljedeće injekcije zbog moguće pojave reakcija povezanih s primjenom lijeka. Neželjene reakcije povezane sa primjenom lijeka za koje se smatra da su blage težine mogu se liječiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Ozbiljne reakcije uspješno su liječene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste i kortikosteroide. U rijetkim slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi fatalnim ishodom. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i ko-morbiditeta mogu biti izloženi povećanom riziku od fatalne reakcije na infuziju. Prema tome, ovi pacijenti se ne smiju liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3).

Plućni događaji

Preporučuje se oprez kod primjene subkutane formulacije lijeka Herceptin, jer su pri primjeni intravenske formulacije prijavljeni teški plućni događaji u periodu nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Ti događaji su ponekad imali smrtan ishod, a mogu se pojaviti u sklopu infuzijskih reakcija ili sa odloženim početkom. Uz to su prijavljeni i slučajevi intersticijalne bolesti pluća, uključujući plućne infiltrate, sindroma akutnog respiratornog distresa, pneumonije, pneumonitisa, pleuralne efuzije, respiratornog distresa, akutnog plućnog edema i respiratorne insuficijencije. Faktori rizika povezani sa intersticijalnom bolesti pluća uključuju prethodnu ili konkomitantnu terapiju drugim anti-neoplastičnim agensima kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin i radio terapija. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta i ko-morbiditeta mogu biti izloženi povećanom riziku od fatalne reakcije na infuziju. Prema tome, ovi pacijenti se ne smiju liječiti lijekom Herceptin (vidjeti dio 4.3). Treba biti oprezan kod pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji uporedo primaju i terapiju taksanima.

Natrijum

Lijek Herceptin sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi tj. zanemarljive količine natrijuma.

Ispitivanja interakcija lijeka Herceptina sa drugim ljekovima nijesu sprovedena. Nijesu primijećene klinički značajne interakcije između lijeka Herceptin i istovremeno primijenjenih ljekova koji su se koristili u kliničkim ispitivanjima.

Uticaj trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke ukazali su da prisutnost trastuzumaba (intravenska početna doza od 8 mg/kg odnosno

4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 6 mg/kg svake 3 nedjelje odnosno 2 mg/kg jednom nedjeljno) nije promijenila izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima 6-α hidroksil-paklitakselu, POH, i doksorubicinolu, DOL).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinon, D7D). Nije bila razjašnjena bioaktivnost metabolita D7D niti klinički značaj povećanih koncentracija tog metabolita.

Podaci iz studije JP16003, ispitivanja lijeka Herceptin (intravenska početna doza od 4 mg/kg, nakon koje slijedi intravenska doza od 2 mg/kg jednom nedjeljno) i docetaksela (60 mg/m2 intravenski) sa jednom grupom žena japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, ukazali su da istovremena primjena lijeka Herceptin ne utiče na farmakokinetiku jednokratne doze docetaksela.

Ispitivanje JP19959 bilo je podispitivanje ispitivanja BO18255 (ToGA), sprovedenog kod muškaraca i žena japanskog porijekla sa uznapredovalim karcinomom želuca u kojem se ispitivala farmakokinetika kapecitabina i cisplatina primijenjenih u kombinaciji sa lijekom Herceptin ili bez njega. Rezultati ovog podispitivanja ukazali su da istovremena primjena cisplatina ili istovremena primjena cisplatina i lijeka Herceptin ne utiče na izloženost bioaktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, kod istovremene primjene sa lijekom Herceptin koncentracije samog kapecitabina bile su povećane, a njegovo poluvrijeme eliminacije produženo. Podaci su takođe pokazali da istovremena primjena kapecitabina ili istovremena primjena kapecitabina i lijeka Herceptin ne utiče na farmakokinetiku cisplatina.

Farmakokinetički podaci iz Studije H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim rakom ukazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku karboplatina.

Uticaj antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon monoterapije lijekom Herceptin (početna doza od 4 mg/kg intravenski / 2 mg/kg intravenski jednom nedjeljno) i opaženih koncentracija u serumu žena japanskog porijekla sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (ispitivanje JP16003) nijesu pronađeni dokazi farmakokinetičkog uticaja istovremene primjene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenjem farmakokinetičkih rezultata iz dva ispitivanja faze II (BO15935 i M77004), jednog ispitivanja faze III (H0648g) u kojem su pacijenti istovremeno liječeni lijekom Herceptin i paklitakselom te dva ispitivanja faze II u kojima je lijek Herceptin primjenjivan u monoterapiji (W016229 i MO16982) kod žena sa HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, utvrđeno je da pojedinačne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu variraju unutar svakog ispitivanja i između svih ispitivanja, ali nije utvrđen jasan uticaj istovremene primjene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz Studije M77004, u kojem su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim rakom dojke bile istovremeno liječene lijekom Herceptin, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz Studije u kojima se lijek Herceptin primjenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazala je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz Studije H4613g/GO01305 ukazali su da karboplatin ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Čini se da istovremena primjena anastrozola ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene generativne dobi treba savjetovati da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije lijekom Herceptin i 7 mjeseci nakon prestanka liječenja (vidjeti dio 5.2).

Plodnost

Nema dostupnih podataka o plodnosti.

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na cinomolgus majmunima sa dozama intravenske formulacije lijeka Herceptin koje su bile do 25 puta veće od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg i nijesu otkrile dokaze oslabljene fertilnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20-50 dana gestacije) i kasnog (120 – 150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li lijek Herceptin može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvijek da predvide i odgovor kod ljudi, lijek Herceptin treba izbjegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku nije veća od potencijalne opasnosti za fetus.

U periodu nakon stavljanja lijeka na tržište, kod trudnica koje su primale lijek Herceptin su zabilježeni slučajevi narušenog rasta i/ili funkcije bubrega kod fetusa povezani sa oligohidramnionom, od kojih su neki bili povezani sa pulmonalnom hipoplazijom fetusa sa smrtnim ishodom. Žene koje zatrudne treba upozoriti na mogućnost štetnog uticaja na fetus. Ukoliko se lijekom Herceptin liječi trudnica ili ako pacijentkinja zatrudni tokom liječenja lijekom Herceptin ili u roku od 7 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Herceptin, poželjno je da bude pažljivo praćena od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na Cinomolgus majmunima kojima su od 120. do 150. dana graviditeta davane doze intravenske formulacije lijeka Herceptin 25 puta veće od nedjeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mlijeko nakon okota. Izlaganje trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu novorođenih majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do uzrasta od 1 mjesec. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u majčino mlijeko. Budući da se humani IgG1 luči u majčino mlijeko kod ljudi, a potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije lijekom Herceptin ni 7 mjeseci po primanju posljednje doze lijeka Herceptin.

Lijek Herceptin ima manji uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama (vidjeti dio 4.8). Tokom liječenja lijekom Herceptin mogu se javiti vrtoglavica i somnolencija (vidjeti dio 4.8). Pacijentima koji imaju simptome povezane sa primjenom lijeka (vidjeti dio 4.4) treba savjetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbjednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim prilikom primjene lijeka Herceptin (u intravenskoj i subkutanoj formulaciji) do danas su disfunkcija srca, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija) i neželjene reakcije na nivou pluća.

Bezbjednosni profil subkutane formulacije lijeka Herceptin (ocijenjen kod 298 pacijenata liječenih intravenskom formulacijom i 297 pacijenata liječenih subkutanom formulacijom) iz pivotalnog ispitivanja kod ranog karcinoma dojke uopšte je bio sličan poznatom bezbjednosnom profilu intravenske formulacije lijeka.

Teški neželjeni događaji (definisani prema verziji 3.0 Opštih terminoloških kriterijuma za neželjene događaje Nacionalnog instituta za kancer (NCI CTCAE ≥ 3)) bili su jednako zastupljeni prilikom primjene obje formulacije lijeka Herceptin (52,3% prilikom primjene intravenske formulacije, naspram 53,5% prilikom primjene subkutane formulacije).

Neki neželjeni događaji/reakcije prijavljeni su sa većom učestalošću prilikom primjene subkutane formulacije:

• ozbiljni neželjeni događaji (većina je identifikovana zahvaljujući hospitalizaciji pacijenata ili produženju postojeće hospitalizacije): 14,1% prilikom primjene intravenske naspram 21,5% prilikom primjene subkutane formulacije. Razlika u stopama ozbiljnih neželjenih događaja između te dvije formulacije uglavnom je bila posljedica infekcija, praćenih neutropenijom ili bez nje (4,4% naspram 8,1%) i kardioloških poremećaja (0,7% naspram 1,7%);
• postoperativne infekcije rane (teške i/ili ozbiljne): 1,7% prilikom primjene intravenske formulacije, naspram 3,0% prilikom primjene subkutane formulacije);
• reakcije povezane sa primjenom lijeka tokom perioda liječenja: 37,2% prilikom primjene intravenske naspram 47,8% prilikom primjene subkutane formulacije;
• hipertenzija: 4,7% prilikom primjene intravenske, naspram 9,8% prilikom primjene subkutane formulacije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija prilikom primjene intravenske formulacije

U ovom dijelu, za prikaz neželjenih reakcija prema učestalosti korišćene su sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, <1/1000), vrlo rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se odrediti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

U Tabeli 1 prikazane su neželjene reakcije koje su prijavljene kao povezane sa upotrebom intravenske formulacije lijeka Herceptin samog ili u kombinaciji sa hemoterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet.

Svi uključeni podaci zasnivaju se na najvišim zabilježenim procentima iz pivotalnih kliničkih studija. Dodatno, u Tabeli 1 navedene su i neželjene reakcije prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet.

Tabela 1: Neželjene reakcije koje su prijavljene kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin samog ili u kombinaciji sa hemoterapijom u pivotalnim kliničkim studijama (N = 8386) i nakon stavljanja lijeka u promet.

+ označava neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa smrtnim ishodom.

1 označava neželjene reakcije koje su uglavnom prijavljene u vezi sa reakcijama na infuziju. Nema podataka o tačnim procentima.

* zapaženo u kombinovanoj terapiji nakon antraciklina i u kombinaciji sa taksanima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Disfunkcija srca

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klase II-IV) česta je neželjena reakcija povezana sa primjenom lijeka Herceptin koja je znala biti povezana i sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata liječenih lijekom Herceptin primijećeni su znaci i simptomi disfunkcije srca, poput dispnee, ortopnee, pojačanog kašlja, plućnog edema, S3 galopnog zvuka ili smanjene ejekcione frakcije komore (vidjeti dio 4.4).

U tri pivotalna klinička ispitivanja adjuvantne primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin u kombinaciji sa hemoterapijom, incidenca disfunkcije srca stepena 3/4 (naročito simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenata koji su primali samo hemoterapiju (nijesu primali lijek Herceptin) i kod pacijenata koji su primali lijek Herceptin nakon taksana (0.3 – 0.4%). Najveća incidenca je bila kod pacijenata koji su primali lijek Herceptin konkurentno sa taksanima (2.0%). U neoadjuvantnoj primjeni, iskustvo istovremene primjene lijeka Herceptin i nižih doza antraciklina je ograničeno (vidjeti dio 4.4).

Kada se lijek Herceptin primjenjivao nakon završetka adjuvantne hemoterapije, srčana insuficijencija NYHA klase IIIIV primijećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe liječene godinu dana nakon medijane praćenja od 12 mjeseci. U ispitivanju BO16348 nakon medijane praćenja od 8 godina, incidenca teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA III i IV) u grupi liječenoj 1 godinu lijekom Herceptin iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore iznosila 4.6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao slijed od najmanje dvije uzastopne vrijednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primjetna kod 71.4% pacijenata liječenih lijekom Herceptin. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije lijeve komore dokazana je kod 79.5% pacijenata liječenih lijekom Herceptin. Približno 17% ishoda povezanih sa srcem nastupilo je nakon završetka liječenja lijekom Herceptin.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije lijeka Herceptin u metastatskoj bolesti, incidenca kardiotoksičnosti kretala se između 9% i 12% kod primjene u kombinaciji s paklitakselom, u poređenju sa 1% - 4% kod primjene samo paklitaksela. Kod primjene u monoterapiji, incidenca je iznosila 6% do 9%. Najviša incidenca kardiotoksičnosti zabilježena je kod pacijentkinja koje su primale lijek Herceptin istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je bilo značajno više nego kod primjene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kojem se prospektivno pratila srčana funkcija, incidenca simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijentkinja koje su primale lijek Herceptin i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijentkinja koje su primale samo docetaksel. Kod većine pacijentkinja (79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila kardiotoksičnost došlo je do poboljšanja nakon što su primile standardnu terapiju za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Reakcije povezane sa primjenom lijeka/preosjetljivost

U kliničkim ispitivanjima lijeka Herceptin primijećene su reakcije povezane sa primjenom lijeka/reakcije preosjetljivosti poput drhtavice i/ili groznice, dispnee, hipotenzije, šištanja pri disanju, bronhospazma, tahikardije, smanjene zasićenosti kiseonikom, respiratornog distresa, osipa, mučnine, povraćanja i glavobolje (vidjeti dio 4.4). Incidenca reakcija povezanih sa primjenom lijeka svih stepena varirala je od ispitivanja do ispitivanja zavisno od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primjenjivao u kombinaciji sa hemoterapijom ili kao monoterapija.

U izolovanim slučajevima su primijećene anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija su vrlo česte. Učestalost pojave hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od razvoja neutropenije može biti neznatno povećan kada se trastuzumab primjenjuje sa docetakselom nakon antraciklinske terapije.

Plućni događaji

Pri upotrebi lijeka Herceptin javljaju se teške plućne neželjene reakcije koje su se završavale smrtnim ishodom. Te reakcije, između ostalog, uključuju plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih neželjenih reakcija kod primjene subkutane formulacije

Reakcije povezane sa primjenom lijeka

U pivotalnom ispitivanju incidenca svih stepena reakcija povezanih sa primjenom lijeka iznosila je 37,2% prilikom primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin i 47,8% prilikom primjene subkutane formulacije lijeka Herceptin; teške reakcije stepena 3 tokom perioda liječenja prijavljene su kod 2,0% odnosno 1,7% pacijenata; nijesu zabilježene teške reakcije stepena 4 ili 5. Sve teške reakcije kod primjene subkutane formulacije lijeka Herceptin dogodile su se pri istovremenoj primjeni sa hemoterapijom. Najčešća teška reakcija bila je preosjetljivost na lijek.

Sistemske reakcije uključivale su preosjetljivost, hipotenziju, tahikardiju, kašalj i dispneu. Lokalne reakcije uključivale su eritem, pruritus, edem i osip na mjestu primjene injekcije.

Infekcije

Incidenca teških infekcija (NCI CTCAE stepena ≥ 3) iznosila je 5,0% u grupi koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin naspram 7,1% u grupi koja je primala subkutanu formulaciju lijeka Herceptin.

Incidenca ozbiljnih infekcija (većina ih je identifikovana zahvaljujući hospitalizaciji ili produženju postojeće hospitalizacije) iznosila je 4,4% u grupi koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin i 8,1% u grupi koja je primala subkutanu formulaciju lijeka Herceptin. Razlika između formulacija uglavnom je primijećena tokom faze adjuvantnog liječenja (monoterapija), a prvenstveno je bila posljedica postoperativnih infekcija rane, ali i raznih drugih infekcija, poput infekcija respiratornog sistema, akutnog pijelonefritisa i sepse. Sve su se neželjene reakcije povukle u okviru od prosječno 13 dana u grupi koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin i u okviru od prosječno 17 dana u grupi koja je primala subkutanu formulaciju lijeka Herceptin.

Događaji hipertenzije

U pivotalnom ispitivanju BO22227 hipertenziju je prijavio više nego dvostruko veći broj pacijentkinja koje su primale subkutanu formulaciju lijeka Herceptin (4,7% uz intravensku formulaciju naspram 9,8% uz subkutanu formulaciju), a pritom je i veći udio pacijentkinja prijavio ozbiljne događaje (NCI CTCAE stepena ≥ 3) < 1% prilikom primjene intravenske formulacije naspram 2,0% prilikom primjene subkutane formulacije. Sve osim jedne pacijentkinje koje su prijavile tešku hipertenziju imale su hipertenziju u anamnezi i prije uključivanja u ispitivanje. Neki teški događaji pojavili su na dan primjene injekcije.

Imunogenost

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog liječenja ranog karcinoma dojke, studija BO22227, nakon medijane praćenja od više od 70 mjeseci, kod 10,1% (30/296) pacijenata liječenih lijekom Herceptin za intravensku primjenu i kod 15,9% (47/295) pacijenata liječenih subkutanom primjenom lijeka Herceptin u bočici, razvila su se antitijela na trastuzumab. Neutrališuća antitijela na trastuzumab pronađena su u uzorcima prikupljenima nakon početka studije kod 2 od 30 pacijenta u grupi liječenoj lijekom Herceptin za intravensku primjenu te 3 od 47 pacijenta u grupi liječenoj lijekom Herceptin za subkutanu primjenu.

Kod 21,0% pacijenata liječenih subkutanom formulacijom lijeka Herceptin razvila su se antitijela na pomoćnu supstancu hijaluronidazu (rHuPH20).

Klinički značaj tih antitijela nije poznat. Prisutnost antitjela na trastuzumab nije uticala na farmakokinetiku, efikasnost (određenu potpunim patološkim odgovorom (engl. pathological complete response, pCR) i preživljavanjem bez pojave događaja (engl. Event-free survival, EFS )) niti bezbjednost lijeka Herceptin za intravensku primjenu niti lijeka Herceptin za subkutanu primjenu.

Pojedinosti o mjerama minimizacije rizika u skladu s Evropskim planom upravljanja rizikom navedene su u dijelu 4.4.

Prelazak sa liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na subkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto

U Studiji MO22982 ispitivao se prelazak sa intravenske formulacije lijeka Herceptin na subkutanu formulaciju lijeka Herceptin i obrnuto, a primarni je cilj bio da se ocijeni da li pacijenti daju prednost intravenskom ili subkutanom putu primjene trastuzumaba. U ovoj Studiji su se ocjenjivale 2 kohorte (jedna je primjenjivala subkutanu formulaciju u bočici, a druga subkutanu formulaciju u sistemu za primjenu). Radilo se o ukrštenoj Studiji sa dvije grupe, u kojoj je 488 pacijenata bilo randomizovano da prima jedan od dva različita tronedjeljna sljeda liječenja lijekom Herceptin (i.v. [1.4. ciklus] → s.c. [5.8. ciklus] ili s.c. [1.4. ciklus] → i.v. [5.8. ciklus]). Pacijenti ili prethodno nijesu bili liječeni intravenskom formulacijom lijeka Herceptin (20,3%) ili su već bili izloženi intravenskoj formulaciji lijeka Herceptin (79,7%). Kod slijeda i.v. → s.c. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sistemu za primjenu), stopa neželjenih dejstava (svih stepeni) prije prelaska (1.4. ciklus) iznosila je 53,8%, a nakon prelaska (5.8. ciklus) 56,4%; kod slijeda s.c. → i.v. (objedinjene kohorte koje su primale s.c. formulaciju u bočici i s.c. formulaciju u sistemu za primjenu), stopa neželjenih dejstava (svih stepeni) prije prelaska iznosila je 65,4%, a nakon prelaska 48,7%.

Stope ozbiljnih neželjenih dejstava, neželjenih dejstava 3. stepena i prekida liječenja zbog neželjenih dejstava zabilježene prije prelaska (1.4. ciklus) bile su niske (<5%) i slične onima primijećenim nakon prelaska (5.8. ciklus). Nije prijavljena nijedno neželjeno dejstvo 4. ili 5. stepena.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Primjenjene su jednokratne doze do 960 mg lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji, pri čemu nijesu prijavljeni štetni efekti.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastični ljekovi, monoklonska antitijela

ATC kod: L01FD01

Lijek Herceptin u subkutanoj formulaciji sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzije i resorpcije istovremeno primijenjenih ljekova pri subkutanoj primjeni.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitijelo protiv receptora humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Prekomjerna ekspresija HER2 zabilježena je kod 20% do 30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja su pokazala da pacijenti sa karcinomom dojke čije tumorske ćelije pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2 imaju kraće vrijeme preživljavanja bez simptoma bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i mjeriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se sa visokim afinitetom i specifičnošću veže za subdomen IV jukstamembranske regije HER2 ekstracelularnog domena. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira HER 2 put signalizacije nezavistan od liganda i sprečava proteolitičko cijepanje njegovih ekstracelularnih domena, koji predstavljaju aktivacijski mehanizam HER2. Kao rezultat toga, trastuzumab u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija sa prekomjernom ekspresijom HER2. Uz to, trastuzumab je potencijalni medijator antitijelo-zavisne ćelijski posredovane citotoksičnosti (ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC pretežno djeluje na kancerske ćelije sa prekomjernom ekspresijom HER2 u poređenju sa kancerskim ćelijama koje ne pokazuju prekomjernu ekspresiju HER2.

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Detekcija prekomjerne ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod karcinoma dojke

Lijek Herceptin treba koristiti samo kod pacijenata sa tumorima čije ćelije pokazuju povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju potrvđenu preciznom i validiranom metodom. Prekomjerna ekspresija HER2 se detektuje imunohistohemijskom metodom (ICH) određivanja fiksiranih blokova tumorskog tkiva (vidjeti dio 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) fiksiranih blokova tumorskiog tkiva. Pacijenti ispunjavaju uslove za primjenu terapije lijekom Herceptin ako pokazuju snažnu prekomjernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ na osnovu IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se dobili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbijedi validaciju procedure testiranja.

Predlaže se sljedeći sistem bodovanja za procjenu prebojavanja uzoraka po IHC metodi u Tabeli 2:

Tabela 2: Preporučeni sistem bodovanja za procjenu prebojavanja uzoraka IHC metodom

Po pravilu, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozima 17 veći ili jednak 2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Po pravilu, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstvo za korišćenje FISH i CISH testova. Moguće je primjeniti i zvanične preporuke za testiranje HER2.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procjenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize se smiju raditi samo u laboratorijama koje obezbjeđuju najsavremenije, provjerene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomjerna ekspresija HER2 i moraju biti u stanju da naprave razliku između umjerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomjerne ekspresije HER2.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Metastatski karcinom dojke

Intravenska formulacija

Lijek Herceptin se u kliničkim ispitivanjima primjenjivao kao monoterapija u liječenju pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, koji imaju povećanu ekspresiju HER2 i koji nijesu reagovali na jedan ili više hemoterapijskih protokola za njihovu metastatsku bolest (samo Herceptin).

Lijek Herceptin je takođe korišćen u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom za liječenje bolesnika koji nijesu primali terapiju za metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali antraciklinsku adjuvantnu hemoterapiju liječeni su paklitakselom (175 mg/m2 infuzijom u trajanju od tri sata) u kombinaciji sa lijekom Herceptin ili bez njega. U pivotalnom ispitivanju docetaksela (100 mg / m2 infuzijom u trajanju od jednog sata) u kombinaciji sa lijekom Herceptin ili bez njega, 60 % pacijenata je prethodno primalo antraciklinsku adjuvantnu terapiju. Pacijenti su primali lijek Herceptin do progresije bolesti.

Nije ispitana efikasnost lijeka Herceptin u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji prethodno nijesu primali adjuvantnu terapiju antraciklinima. Ljekovi Herceptin i docetaksel bili su, međutim, efikasni kod pacijenata bez obzira da li su prethodno dobijali adjuvantnu terapiju antraciklinima.

Metoda testiranja pojačane ekspresije HER2, koja se u kliničkim ispitivanjima koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti monoterapiji lijekom Herceptino ili kombinaciji lijeka Herceptin i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi određivanja HER2 u fiksiranom materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću monoklonskih antitijela CB11i 4D5 miševa. Ova su tkiva bila fiksirana u formalinu ili Bouinovom fiksatoru. Navedene analize u kliničkom ispitivanju obavljale su se u centralnoj laboratoriji koristeći skalu od 0 do 3+. Pacijenti koji su imali intenzitet bojenja od 2+ do 3+ uključeni su u ispitivanje , a oni sa 0 do 1+ nijesu. Više od 70 % uključenih pacijenata imalo je prekomjernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci upućuju na to da je povoljan efekat bio izraženiji kod pacijenata sa većim stepenom prekomjerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti koja se koristila u pivotalnom kliničkom ispitivanju docetaksela u kombinaciji sa lijekom Herceptin ili bez njega, bila je imunohistohemija. Kod manjeg broja pacijenata korišćena je metoda fluoroscentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju 87 % pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo IHC3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedjeljno doziranje kod MKD

Rezultati efikasnosti ispitivanja monoterapije lijekom Herceptin i kombinovane terapije rezimirani su u Tabeli 3.

Taabela 3: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije

ne* označava da se ili nije moglo procijeniti, ili da nije još dostignuto

• Studija H0649g: podgrupa pacijentkinja IHC3+
• Studija H0648g: podgrupa pacijentkinja IHC3+
• Studija M77001: kompletno urađene sve analize (pacijenti predviđeni za liječenje), rezultati nakon 24 mjeseca

Kombinovana terapija Herceptinom i anastrozolom

Lijek Herceptin je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije metastatskog karcinoma dojke kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomjernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije bolesti dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale lijek Herceptin plus anastrozol, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 mjeseci naspram 2,4 mjeseca). Od ostalih parametara praćenja poboljšanje koje je zabilježeno za kombinaciju bilo je poboljšanje ukupne stope odgovora (16,5% naspram 6,7%), stope kliničke koristi (42,7% naspram 27,9%), vremena do progresije bolesti (4,8 naspram 2,4 mjeseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabilježena nikakva razlika između ovih grupa. Medijana ukupnog preživljavanja produžena je za 4,6 mjeseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna, međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao lijek Herceptin, nakon progresije bolesti.

Tronedjeljno doziranje u liječenju kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti is nekomparativnih studija kad je u pitanju monoterapija i kombinovana terapija, sumirani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih studija kad je u pitanju monoterapija i kombinovana terapija

*ne- označava da se ili nije moglo procijeniti, ili da nije još dostignuto

1.Studija WO16229: udarna doza 8 mg/kg, nakon koje je slijedilo 6 mg/kg po tronedjeljnom režimu

2.Studija MO16982: udarna doza 6mg/kg nedjeljno x 3; nakon koje je slijedilo 6 mg/kg po

tronedjeljnom režimu

3.BO15935

4.MO16419

Mjesta progresije bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je znatno smanjena kod pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Herceptin i paklitaksela u poređenju sa samim paklitakselom (21.8% naspram 45.7%, p=0.004). Progresija bolesti u centralnom nervnom sistemu zabilježena je više kod pacijenata liječenih lijekom Herceptin i paklitakselom u odnosu na one liječene samo paklitakselom (12.6% naspram 6.5%, p=0.377).

Rani karcinom dojke (adjuvantna terapija)

Intravenska formulacija

Rani karcinom dojke se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke. U adjuvantnom liječenju, Herceptin je ispitivan u 4 velike multicentrične, randomizovane studije.

• Studija BO16348 je osmišljena da se uporedi tokom jedne ili dvije godine terapije lijekom Herceptin u intervalima od tri nedjelje sa pacijentkinjama koje su imale HER2 pozitivni rani karcinom dojke poslije operacije, uvođenja hemoterapije i radioterapije (ako je bilo potrebno). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin naspram jednogodišnjeg liječenja lijekom Herceptin. Pacijentkinje koje su dodijeljene u grupu koja je primala lijek Herceptin dobijale su inicijalnu udarnu dozu od 8 mg/kg poslije čega je slijedila terapija dozom od 6 mg/kg na svake tri nedjelje tokom jedne ili dvije godine.
• Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 koje su obuhvaćene zajedničkom analizom, sa ciljem da se ispita klinička korist kombinacije lijeka Herceptin sa paklitakselom nakon AC hemioterapije, dodatno studija NCCTG N9831 ispitivala je dodatak lijeka Herceptin AC-P hemoterapijskom režimu kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon operacije.
• Studija BCIRG 006 dizajnirana je da ispita kombinaciju tretmana lijekom Herceptin sa docetakselom ili nakon AC hemoterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke nakon operacije.

Rani karcinom dojke u studiji BO16348 bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili negativnim aksilarnim čvorovima ako je promjer tumora iznosio najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 i, rani karcinom dojke je bio ograničen isključivo na žene sa operabilnim karcinomom dojke visokog rizika, definisanim kao HER2 pozitivan sa aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan sa negativnim aksilarnim limfnim čvorovima visokog rizika (veličina tumora > 1cm i ER negativan ili veličina tumora > 2cm, nezavisno od hormonskog statusa).

U studiji BCIRG 006 HER2 pozitivni, rani karcinom dojke je definisan bilo kao tumor sa pozitivnim limfnim čvorovima ili visokorizični tumor sa negativnim limfnim čvorovima i barem jednim od sljedećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološki i/ili nuklearni stepen 2-3, i godine starosti < 35 godina.

Rezultati efikasnosti iz studije BO16348, nakon medijane praćenja od 12 mjeseci* i 8 godina**, sažeti su u Tabeli 5.

Tabela 5: Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

*Jedan od dva primarna ishoda, preživljavanje bez simptoma bolesti tokom jedne godine naspram opservacije, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenta iz opservacijske grupe na Herceptin)

***Postoji nesrazmjernost u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijana praćenja od 12 mjeseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje grupe liječene lijekom Herceptin tokom 1 godine naspram opservacija. Nakon medijana praćenja od 12 mjeseci, odnos hazarda (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanje bez simptoma bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67) što znači da ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez simptoma bolesti 7,6 procentnih poena u korist grupe koja je primala Herceptin (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi liječenoj lijekom Herceptin tokom 1 godine u poređenju sa opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu povoljnost u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez simptoma bolesti sa razlikom od 6,4 procentnih bodova u korist grupe liječene 1 godinu lijekom Herceptin.

U toj završnoj analizi produženje liječenja lijekom Herceptin na dvije godine nije pokazalo dodatne korisne efekte u odnosu na jednogodišnje liječenje [odnos hazarda za preživljavanje bez simptoma bolesti (DFS HR) u populaciji koja se namjeravala liječiti (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrijednost =0,90 i odnos hazarda za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrijednost= 0,78]. Stopa asimptomatske disfunkcije srca bila je povećana u grupi liječenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupi liječenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupi liječenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom liječenoom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 I NCCTG N9831, lijek Herceptin je primjenjivan u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primjenjivani istovremeno na sljedeći način:

• brza intravenska injekcija doksorubicina, u dozi od 60 mg/m2, svake 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa
• intravenski ciklofosfamid u dozi od 600 mg/m2 tokom 30 minuta, jednom u 3 nedjelje, tokom 4 ciklusa

Paklitaksel, u kombinaciji sa lijekom Herceptin, primijenjen na sljedeći način:

• intravenski paklitaksel – 80 mg/m2 , kao kontinuirana i.v. infuzija, jednom nedjeljno tokom 12 nedjelja

ili

• intravenski paklitaksel -175 mg/m2 kao kontinuirana i.v. infuzija, svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (1. dan svakog ciklusa)

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti* su prikazani sažeto u Tabeli 6. Medijana trajanja perioda praćenja je bila 1.8 godina za pacijente koji su primali AC→P hemoterapiju i 2,0 godine za pacijente koji su primali AC→PH hemoterapiju.

Tabela 6: Sažetak rezultata efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti*

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

* Uz medijanu trajanja praćenja od 1,8 godina za pacijentkinje u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju i 2,0 godine za pacijentkinje u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju

** pvrijednost za ukupno preživljavanje nije nadmašila prethodno definisanu statističku graničnu vrijednost za poređenje AC→PH hemoterapije naspram AC→P hemoterapije

Za primarni cilj studije, preživljavanje bez bolesti, dodavanje lijeka Herceptin hemoterapiji sa paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Odnos hazarda apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 11.8% (87.2% naspram 75.4%) u korist grupe liječene AC→PH hemoterapijom (lijekom Herceptin).

U vrijeme ažuriranja bezbjedonosnih podataka nakon medijane praćenja od 3.5 -3,8 godina, analiza preživljavanja bez progresije bolesti ponovo je potvrdila značajnu korist prikazanu u konačnoj analizi bez preživljavanja. Uprkos prelazu na liječenje Herceptinom u kontrolnoj grupi, dodavanje lijeka Herceptin hemoterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Dodavanje Herceptina hemioterapiji paklitakselom rezultiralo je i smanjenjem rizika od smrti za 37%.

Unaprijed planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju). Liječenje AC→PH hemoterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa liječenjem AC→P hemoterapijom (stratifikovani odnos hazarda = 0,64; 95% CI [0,55, 0,74]; log-rang p-vrijednost < 0,0001). Procijenjen stepen preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi liječenoj AC→PH hemoterapijom te 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%, 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tabeli 7 u nastavku:

Tabela 7. Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz grupne analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Nadopunjeni rezultati analize preživljavanja bez bolesti (stratifikovani odnos hazarda = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe liječene AC→P hemoterapijom u grupu koja je primala lijek Herceptin. Nakon 8 godina, procijenjen stepen preživljavanja bez bolesti iznosio je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi liječenoj AC→PH hemoterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa liječenjem AC→P hemoterapijom.

U studiji BCIRG 006 lijek Herceptin je primjenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primjenjivan na sljedeći način:

• intravenski docetaksel – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom 1 časa, svake 3 nedjelje tokom 4 ciklusa (2. dan prvog ciklusa docetaksela, nakon toga 1.dan svakog sljedećeg ciklusa)

ili

• intravenski docetaksel – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija tokom 1 časa, jednom u 3 nedjelje tokom 6 ciklusa (2. dan 1. ciklusa a zatim 1. dan svakog sljedećeg ciklusa)

nakon čega je slijedio:

• karboplatin sa ciljnom AUC 6 mg/ml/min primijenjen kao i.v. infuzija tokom 30-60 minuta, svake 3 nedjelje, ukupno 6 ciklusa.

Lijek Herceptin je primjenjivan nedjeljno sa hemoterapijom i svake 3 nedjelje nakon toga, ukupno 52 nedjelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 prikazani su u Tabelama 7 i 8. Medijana praćenja je iznosila 2.9 godina u AC→D grupi i 3.0 godina u grupama AC→DH i DCarbH.

Tabela 8: Pregled analize efikasnosti u studiji BCIRG 006; AC→D u odnosu na AC→DH

AC→D doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijedi docetaksel; AC→DH doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijede docetaksel i trastuzumab; CI=interval pouzdanosti

Tabela 9: Pregled analize efikasnosti u studiji BCIRG 006; AC-D u odnosu na DcarbH

AC→D doksorubicin plus ciklofosfamid nakon čega slijedi docetaksel; DCarbH docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI-interval pouzdanosti

Za primarni cilj studije BCIRG 006, preživljavanje bez bolesti, koeficijent rizika apsolutno je povoljan u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 5.8% (86.7% naspram 80.9%) u korist grupe AC→DH (Herceptin) i 4.6% (85.5% u odnosu na 80.9%) u korist DCarbH grupe (Herceptin) u odnosu na AC→D grupu.

U studiji BCIRG 006 je 213/1075 pacijenata u grupi DCarbH (TCH), 221/1074 pacijenata u grupi AC→DH (AC-TH) i 217/1073 pacijenata u grupi AC→D (AC→T) imalo Karnofski status ≤90 (bilo 80 ili 90). Nije primijećena prednost u pogledu preživljavanja bez bolesti u toj podgrupi pacijenata (koeficijent rizika=1.16, 95% CI (0.73; 1.83) za grupu DCarbH (TCH), u odnosu na AC→D (AC→TH); koeficijent rizika od 0.97; 95% CI (0.60; 1.55) za AC→TH u odnosu na AC→D.

Dodatno je sprovedena post hoc eksplorativna analiza podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su prikazani u Tabeli 10:

Tabela 10: Rezultati Post hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje događaje preživljavanja bez simptoma bolesti i simptomatske srčane događaje

A-doksorubicin, C-ciklofosfamid, P-paklitaksel, D-docetaksel, Carb-karboplatin, H-trastuzumab, CI=interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljenjaavanja bez bolesti. Medijana trajanja praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi koja je primila AC→P hemoterapiju i 2,0 godine u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju

** Medijana trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizom iznosila je 8,3 godine (raspon: 0,1 do 12,1) u grupi koja je primala AC→PH hemoterapiju te 7,9 godina (raspon: 0,0 do 12,2) u grupi koja je primala AC→P hemoterapiju; medijana trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanje BCIRG 006 iznosila je 10,3 godine i u grupi koja je primala AC→D (raspon: 0,0 do 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH hemoterapiju (raspon: 0,0 do 13,1), dok je u grupi koja je primala AC→DH hemoterapiju iznosila 10,4 godine (raspon: 0,0 do 12,7).

Rani karcinom dojke – (Neoadjuvantni – adjuvantni tretman)

Intravenska formulacija

Do sada nijesu bili dostupni podaci kojima bi se uporedila efikasnost lijeka Herceptin primijenjenog sa hemoterapijom u adjuvantnoj primjeni sa onima koji su dobijeni u neoadjuvantnoj/adjuvantnoj primjeni.

U neoadjuvantnoj/adjuvantnoj primjeni, studija MO16432, multicentrična, randomizovana studija koja je dizajnirana da ispita kliničku efikasnost istovremene primjene Herceptina sa neoadjuvantnom hemoterapijom uključujući i antraciklin i taksan, nakon adjuvantne primjene lijeka Herceptin, sa ukupnim trajanjem tretmana do 1 godine. U studiju su uključeni pacijenti sa novo-dijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim ranim karcinomom dojke. Pacijenti koji su imali HER2+ tumore, randomizovani su da primaju ili neoadjuvantnu hemoterapiju istovremeno sa neoadjuvantnim/adjuvantnim lijekom Herceptin, ili samo neoadjuvantnu hemoterapiju.

U studiji MO16432, Herceptin (8mg/kg početna doza, nakon toga 6mg/kg doza održavanja na svake tri nedjelje) je primijenjen istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemoterapije na sljedeći način:

• doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150mg/m2 primijenjeni tronedjeljno tokom 3 ciklusa, nakon čega je primijenjen
• paklitaksel 175 mg/m2 tronedjeljno tokom 4 ciklusa nakon čega je primijenjen
• CMF prvog i osmog dana, svake 4 nedjelje, tokom 3 ciklusa a nakon operacije nastavljena je primjena
• dodatnih ciklusa adjuvantnog lijeka Herceptina (ukupno 1 godina tretmana).

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su sažeto prikazani u Tabeli 11. Medijana praćenja pacijenata u grupi koja je primala lijek Herceptin iznosilo je 3.8 godina.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti iz studije MO16432

*definisan kao odsustvo bilo kog invazivnog kancera kako u dojkama tako i u aksilarnim čvorovima

Apsulutni benefit od 13% u korist grupe koja je primala lijek Herceptin bila je procijenjena i u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti (65% vs 52%).

Subkutana formulacija

Ispitivanje BO22227 bilo je dizajnirano tako da pokaže neinferiornost liječenja subkutanom formulacijom lijeka Herceptin u odnosu na intravensku formulaciju lijeka Herceptin na osnovu dvije primarne mjere ishoda za– farmakokinetiku i efikasnost (Ctrough trastuzumaba prije primjene doze u 8. ciklusu odnosno pCR pri definitivnom hirurškom zahvatu). Ukupno je 595 pacijentkinja sa HER2-pozitivnim, operabilnim ili lokalno uznapredovalim karcinomom dojke, uključujući inflamatorni karcinom dojke, primilo osam ciklusa lijeka Herceptin u intravenskoj formulaciji ili lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji istovremeno sa hemoterapijom (4 ciklusa docetaksela u dozi od 75 mg/m2 u intravenskoj infuziji, nakon čega su uslijedila 4 ciklusa FEC-a [5-fluorouracil u dozi od 500 mg/m2; epirubicin u dozi od 75 mg/m2; ciklofosfamid u dozi od 500 mg/m2, svaki od njih primijenjen intravenskom bolusnom injekcijom ili infuzijom]), nakon čega je uslijedio hirurški zahvat i zatim nastavak liječenja lijekom Herceptin u intravenskoj ili subkutanoj formulaciji, zavisno od prvobitne randomizacije, tokom dodatnih 10 ciklusa do ukupnog trajanja liječenja od jedne godine.

Rezultati analize primarne mjere ishoda za efikasnost, potpunog patološkog odgovora (pCR), koji je definisan kao nepostojanje invazivnih neoplastičnih ćelija u dojci, pokazali su stopu od 40,7% (95% CI: 34,7; 46,9) u grupi koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin i 45,4% (95% CI: 39,2%; 51,7%) u grupi koja je primala Herceptin u subkutanoj formulaciji, što predstavlja razliku od 4,7 postotnih bodova u korist grupe koja je primala Herceptin u subkutanoj formulaciji. Donja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 97,5% za razliku u stopama pCR-a iznosila je -4,0, što ukazuje na neinferiornost lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji u odnosu na intravensku formulaciju lijeka Herceptin.

Tabela 12: Sažetak potpunog patološkog odgovora (pCR)

*Interval pouzdanosti (CI) za binomni test na jednom uzorku primjenom Pearson-Clopperove metode.

**U ovom je proračunu korištena Andersonova i Hauckova (1986.) korekcija za kontinuitet

Analize podataka prikupljenih tokom dugotrajnijeg praćenja, čija je medijana bila duža od 40 mjeseci, podržale su neinferiornu efikasnost lijeka Herceptin za subkutanu primjenu u odnosu na lijek Herceptin za intravensku primjenu, uz usporedive rezultate i za preživljavanje bez događaja (engl. eventfree survival, EFS) i za OS (3godišnja stopa EFSa iznosila je 73% u grupi liječenoj lijekom Herceptin za intravensku primjenu te 76% u grupi liječenoj lijekom Herceptin za subkutanu primjenu, dok je 3godišnja stopa OSa iznosila 90% odnosno 92%).

Za neinferiornost primarne mjere ishoda za farmakokinetiku – Ctrough trastuzumaba u stanju dinamičke ravnoteže na kraju 7. ciklusa liječenja – vidjeti dio 5.2 Farmakokinetičke osobine.

Za uporedni bezbjednosni profil vidjeti dio 4.8.

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od više od 70 mjeseci pokazala je sličan EFS i OS kod pacijenata koji su primali lijek Herceptin za intravensku primjenu i onih koji su primali lijek Herceptin za supkutanu primjenu. Kod obje grupe pacijenata 6-godišnja stopa EFS je iznosila 65% (ITT populacija: HR=0,98 [95% CI: 0,74; 1,29]), dok je stopa OS u obje grupe iznosila 84% (ITT populacija: HR=0,94 [95% CI: 0,61; 1,45]).

U studiji MO28048, u kojem su se ocjenjivale bezbjednost i podnošljivost subkutane formulacije lijeka Herceptin kao adjuvantne terapije u HER2 pozitivnih pacijenata sa ranim karcinomom dojke uključenih ili u kohortu liječenu subkutanom formulacijom lijeka Herceptin u bočici (N=1868 pacijenata, uključujući 20 pacijenata koji su primali neoadjuvantnu terapiju) ili u kohortu koja je primala subkutanu formulaciju lijeka Herceptin u sistemu za primjenu (N=710 pacijenata, uključujući 21 pacijenata koji je primao neoadjuvantnu terapiju), nijesu otkriveni novi bezbjednosni signali. Rezultati su bili u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom formulacija lijeka Herceptin za intravensku i subkutanu primjenu. Osim toga, adjuvantno liječenje ranog karcinoma dojke fiksnom dozom subkutane formulacije lijeka Herceptin kod pacijenata manje tjelesne mase nije bilo povezano sa povećanim bezbjednosnim rizikom niti većim brojem neželjenih dejstava i ozbiljnih neželjenih dejstava u odnosu na pacijente veće tjelesne težine. Konačni rezultati ispitivanja BO22227 nakon medijane praćenja od više od 70 mjeseci bili su u skladu sa već poznatim bezbjednosnim profilom lijeka Herceptin za intravensku primjenu i lijeka Herceptin za supkutanu primjenu te nijesu primijećeni novi bezbjednosni signali.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lijekove je odustala od zahtjeva dostavljanja rezultata ispitivanja lijeka Herceptin u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod karcinoma dojke (vidjeti dio 4.2 za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).

U studiji faze III BO22227, farmakokinetika doze trastuzumaba od 600 mg primijenjene subkutano svake tri nedjelje upoređena je sa intravenskim putem primjene (početna doza od 8 mg/kg, doza održavanja od 6 mg/kg svake tri nedjelje). Farmakokinetički rezultati za jednu od dvije primarne mjere ishoda, Ctrough prije primjene doze u 8. ciklusu, pokazali su neinferiornost subkutane doze lijeka Herceptin u poređenju sa intravenskom dozom lijeka Herceptin prilagođenom prema tjelesnoj masi.

Srednja vrijednost Ctrough tokom neoadjuvantne faze liječenja, u trenutku prije primjene doze u 8. ciklusu, bila je viša u grupi koja je primala lijek Herceptin u subkutanoj formulaciji (78,7 µg/ml) nego u grupi koja je primala intravensku formulaciju lijeka Herceptin (57,8 µg/ml). Tokom adjuvantne faze liječenja, u trenutku prije primjene doze u 13. ciklusu, srednje vrijednosti Ctrough iznosile su 90,4 µg/ml odnosno 62,1 µg/ml. Na osnovu podataka zapaženih u Strudiji BO22227, kod primjene intravenske formulacije, stanje dinamičke ravnoteže postignuto je u 8. ciklusu. Kod primjene lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji, koncentracije su približno postigle stanje dinamičke ravnoteže nakon primjene doze u 7. ciklusu (prije primjene doze u 8. ciklusu), uz malo povećanje koncentracije (<15%) do 13. ciklusa. Srednja vrijednost Ctrough prije subkutane primjene lijeka u 18. ciklusu iznosila je 90,7 µg/ml i bila je slična onoj u 13. ciklusu, što ukazuje na to da nakon 13. ciklusa koncentracije više ne rastu.

Vrijednost medijane Tmax nakon subkutane primjene bio je približno 3 dana, uz visoku interindividualnu varijabilnost (raspon od 1-14 dana). Srednja vrijednost Cmax bila je očekivano niža u grupi koja je primala lijek Herceptin u subkutanoj formulaciji (149 µg/ml) nego u grupi koja je primala intravensku formulaciju lijeka (vrijednost na kraju infuzije: 221 µg/ml).

Nakon primjene doze u 7. ciklusu, srednja vrijednost AUC0-21 dan bila je približno 10% veća kod primjene lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji nego kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin, pri čemu su srednje vrijednosti AUC-a bile 2268 µg/ml•dan, odnosno 2056 µg/ml•dan.

Nakon primjene doze u 12. ciklusu AUC0-21 dan bio je približno 20% veći kod primjene lijeka Herceptin u subkutanoj formulaciji nego kod primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin, pri čemu su srednje vrijednosti AUC iznosile 2610 µg/ml•dan, odnosno 2179 µg/ml•dan. Zbog značajnog uticaja tjelesne mase na klirens trastuzumaba i činjenice da se za subkutanu primjenu koristi fiksna doza, razlika u izloženosti između subkutane i intravenske primjene zavisila je od tjelesne mase: kod pacijentkinja tjelesne mase < 51 kg srednja vrijednost AUC trastuzumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je približno 80% viša nakon subkutane primjene nego nakon intravenske terapije, dok je u grupi sa najvećom tjelesnom masom (> 90 kg) AUC bio 20% niži nakon subkutane primjene u odnosu na intravensku terapiju.

Populacijski farmakokinetički model sa paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz središnjeg dijela izrađen je na osnovu objedinjenih farmakokinetičkih podataka za subkutanu formulaciju lijeka Herceptin i intravensku formulaciju lijeka Herceptin iz Studije faze III (BO22227) kako bi se opisale farmakokinetičke koncentracije primijećene nakon primjene intravenske formulacije lijeka Herceptin i subkutane formulacije lijeka Herceptin kod pacijenata sa ranim rakom dojke. Procijenjena bioraspoloživost trastuzumaba primijenjenog u subkutanoj formulaciji iznosila je 77,1%, dok je procijenjena konstanta brzine resorpcije prvog reda iznosila 0,4 dana1. Linearni klirens iznosio je 0,111 l/dan, a volumen središnjeg dijela (Vc) 2,91 l. Vrijednost MichaelisMentenova parametra iznosila je 11,9 mg/dan za Vmax te 33,9 µg/ml za Km. Tjelesna težina i nivo alanin aminotransferaze u serumu (SGPT/ALT) imale su statistički značajan uticaj na farmakokinetiku, ali simulacije su pokazale da nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa ranim rakom dojke. Vrijednosti parametara farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) uz režime doziranja subkutane formulacije lijeka Herceptin kod pacijenata sa ranim rakom dojke prikazane su u nastavku, u Tabeli 13.

Tabela 13. Vrijednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijan i 5. do 95. percentil) uz režim doziranja subkutane formulacije lijeka Herceptin u dozi od 600 mg jedanput svake 3 nedjelje kod pacijenata sa ranim rakom dojke.

Ispiranje trastuzumaba

Period ispiranja trastuzumaba ocijenjen je nakon subkutane primjene lijeka uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija pokazuju da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije < 1 µg/ml (približno 3% vrijednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili ispiranje od približno 97%) do 7. mjeseca.

Herceptin za intravensku primjenu

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primjene ponovljenih doza u ispitivanjima u trajanju od 6 mjeseci, kao ni dokaza reproduktivne toksičnosti u teratološkim ispitivanjima, ispitivanjima fertilnosti ženki ili ispitivanjima kasne gestacajske toksičnosti, odnosno ispitivanja o prolazu kroz placentu. Lijek Herceptin nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavne pomoćne supstance u formulaciji, nijesu pokazala toksičnost.

Nijesu obavljena nikakva dugotrajna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal lijeka Herceptin ili da se odredi njegovo dejstvo na fertilitet mužjaka.

Herceptin za subkutanu primjenu

Sprovedeno je ispitivanje jednokratne doze na kunićima i 13-nedjeljno ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza na cinomolgus majmunima. Ispitivanje na kunićima sprovedeno je kako bi se posebno ispitali aspekti lokalne podnošljivosti. Trinaestonedjeljno ispitivanje sprovedeno je kako bi se potvrdilo da promjena puta primjene, te primjena nove pomoćne supstance, rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) ne utiče na bezbjednosne karakteristike lijeka Herceptin. Lijek Herceptin u subkutanoj formulaciji pokazao je dobru lokalnu i sistemsku podnošljivost.

Hijaluronidaza se nalazi u većini tkiva u ljudskom tijelu. Pretklinički podaci za rekombinantnu humanu hijaluronidazu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, uključujući mjere ishoda bezbjedonosne farmakologije. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sa rHuPH20 ukazala su na embriofetotoksičnost kod miševa pri visokim nivoima sistemske izloženosti, ali nijesu pokazala teratogeni potencijal.

• rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20)
• L-histidin
• L-histidin hidrohlorid monohidrat
• α,α-trehaloza dihidrat
• L-metionin
• polisorbat 20
• voda za injekcije

Herceptin u subkutanoj formulaciji je rastvor spreman za primjenu koji se ne smije miješati ni razblaživati sa drugim ljekovima.

Nije primećena inkompatibilnost između supkutane formulacije lieka Herceptin i polipropilenskih ili polikarbonskih materijala za špiceve kao ni igala za prebacivanje i injiciranje od nerđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.

21 mjesec.

Nakon prebacivanja iz bočice u špric, lijek je fizički i hemijski stabilan tokom 28 dana na temperaturi od 2°C – 8°C i 6 sati (ukupno vrijeme u bočici i špricu) na sobnoj temperaturi (maks. 30°C) pri difuznoj dnevnoj svjetlosti.

S obzirom da Herceptin ne sadrži antimikrobni konzervans, sa mikrobiološkog stanovišta lijek se mora odmah primijeniti.

Čuvati bočice u frižideru (2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Kada se izvadi iz frižidera, Herceptin u subkutanoj formulaciji mora se primijeniti u okviru 6 sati i ne smije se čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Uslove čuvanja otvorenog lijeka vidjeti u djelovima 6.3 i 6.6.

Jedna prozirna staklena bočica od 6 ml (staklo tipa I) sa butil gumenim čepom, presvučenim fluoro-rezinskim filmom, sadrži 5 ml rastvora (600 mg trastuzumaba).

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu.

Herceptin prije primjene treba pregledati da se uvjerite da ne sadrži čestice i da nije došlo do promjene boje.

Herceptin je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

S obzirom da Herceptin ne sadrži antimikrobni konzervans, sa mikrobiološkog stanovišta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primjenjuje odmah, priprema se mora obaviti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Nakon prebacivanja rastvora u špric, preporuka je zamijeniti iglu korišćenu za prenos zaštitnim zatvaračem za špric kako bi se izbjeglo sušenje rastvora u igli i narušavanje kvaliteta lijeka. Hipodermalna igla za injekciju mora se pričvrstiti na špric neposredno prije primjene, nakon čega se zapremina treba prilagoditi na 5 ml.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu lokalnim propisima.

Lijek Herceptin sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, humanizovano monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela se vežu za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama na površini nekih ćelija raka, gdje stimuliše njihov rast. Kada se lijek Herceptin veže za HER2, on zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovo odumiranje.

Vaš ljekar može propisati lijek Herceptin za liječenje raka dojke ukoliko:

•bolujete od ranog stadijuma raka dojke koji proizvodi velike količine proteina HER2

•bolujete od metastaskog raka dojke (tj. tumora dojke koji se proširio izvan izvornog mjesta tumora) koji proizvodi velike količine HER2. Lijek Herceptin Vam može biti propisan u kombinaciji sa hemoterapijskum ljekovima paklitakselom ili docetakselom kao prva linija liječenja ili Vam može biti propisan sam ako su se drugi oblici liječenja pokazali neuspješni. Takođe se primjenjuje u kombinaciji sa ljekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze za liječenje pacijenata sa metastatskim rakom dojke sa visokim nivoima HER2 i pozitivnim na hormonske receptore (npr.rak dojke koji je osjetljiv na prisustvo ženskih polnih hormona).

Lijek Herceptin ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na trastuzumab (aktivnu supstancu lijeka Herceptin), mišje proteine ili bilo koji drugi sastojak lijeka (naveden u dijelu 6.).
• ako imate teške probleme sa disanjem u mirovanju koji su posljedica toga što bolujete od raka ili ako Vam je potrebna terapija kiseonikom.

Upozorenja i mjere opreza:

Ljekar će pažljivo nadzirati Vašu terapiju.

Kontrole rada srca

Liječenje lijekom Herceptin kao monoterapija ili u kombinaciji sa taksanom može uticati na srce, naročito ako ste nekada već uzimali antracikline (taksani i antraciklini su dvije vrste ljekova koji se koriste za liječenje raka). Efekti mogu biti umjereni do teški i mogu dovesti do smrti. Stoga će se srčana funkcija kontrolisati prije, tokom (svaka tri mjeseca) i nakon (najviše dvije do pet godina) liječenja lijekom Herceptin. Ako se pojave znakovi srčane insuficijencije (tj. srce nedovoljno pumpa krv), možda ćete srčanu funkciju kontrolisati češće (svakih 6-8 nedjelja), a možda ćete primati terapiju za srčanu insuficijenciju ili ćete morati prekinuti liječenje lijekom Herceptin.

Obratite se svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri prije nego što primite lijek Herceptin:

• Ukoliko ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), koronarnu bolest (oboljenje srčanih krvnih sudova), bolest srčanih zalistaka (šum na srcu) ili povišen krvni pritisak, ako ste uzimali ljekove za liječenje visokog krvnog ptitiska ili trenutno uzimate ljekove za liječenje visokog krvnog pritiska.
• Ako ste ikada primali ili trenutno primate lijek doksorubicin ili epirubicin (ljekovi za liječenje karcinoma). Ti ljekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od pojave srčanih problema pri primjeni lijeka Herceptin.
• Ukoliko imate nedostatak vazduha, posebno ako trenutno primate taksan. Lijek Herceptin može izazvati disajne tegobe, posebno pri prvoj primjeni, što može imati teže posljedice ukoliko već imate osjećaj nedostatka vazduha. Veoma su rijetko pacijenti koji su i prije liječenja imali ozbiljne probleme sa disanjem preminuli nakon primjene lijeka Herceptin.
• Ukoliko ste nekada primali bilo koju drugu terapiju za kancer.

Ukoliko primate lijek Herceptin u kombinaciji sa nekim drugim lijekom za liječenje karcinoma, kao što je paklitaksel, docetaksel, inhibitor aromataze, kapecitabin, 5-fluorouracil ili cisplatin treba takođe da pročitate Uputstvo za pacijente za ove ljekove.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se upotreba lijeka Herceptin osobama mlađim od 18 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lijek, uključujući i lijek koji se nabavlja bez ljekarskog recepta.

Da bi se lijek Herceptin uklonio iz tijela, potrebno je i do 7 mjeseci. Ako započnete novo liječenje tokom 7 mjeseci nakon prestanka terapije lijekom Herceptin, obavijestite svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru da ste primali lijek Herceptin.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

•Prije započinjanja terapije, morate obavijestiti svog ljekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako ste trudni, ako mislite da ste trudni ili ako planirate da zatrudnite.

•Trebalo bi da koristite efikasnu kontracepciju tokom liječenja lijekom Herceptin i još najmanje 7 mjeseci nakon što je liječenje završeno.

Vaš ljekar će sa Vama prodiskutovati rizike i koristi uzimanja lijeka Herceptin tokom trudnoće.

U rijetkim je slučajevima kod trudnica koje primaju lijek Herceptin primijećeno smanjenje količine amnionske tečnosti koja okružuje bebu tokom tazvoja u materici. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu u materici i povezano je sa nepotpunim razvojem pluća što je dovelo do fetalne smrti.

Dojenje

Ne smijete dojiti svoje dijete dok ste na terapiji lijekom Herceptin i još sedam mjececi pošto primite posljednju dozu lijeka Herceptin jer se lijek Herceptin može prenijeti preko mlijeka na Vaše dijete.

Prije uzimanja bilo kakvog lijeka obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Uticaj lijeka Herceptin na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Herceptin može uticati na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i mašinama. Ukoliko tokom liječenja imate simptome kao što su vrtoglavica, ospanost, drhtavica ili povišena temperatura, ne smijete da upravljate vozilima i mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Herceptin

Lijek Herceptin sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po dozi tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Prije započinjanja terapije ljekar će odrediti nivo HER2 u tumoru. Lijekom Herceptin će biti liječeni samo pacijenti sa visokom nivoom HER2. Lijek Herceptin smiju primijeniti samo ljekar ili medicinska sestra.

Postoje dva različita oblika (formulacije) lijeka Herceptin:

•jedan koji se daje putem infuzije u venu (intravenskom infuzijom)

•drugi koji se daje putem injekcije pod kožu (subkutanom injekcijom).

Važno je provjeriti podatke na pakovanju lijeka kako bi se obezbjedilo da pacijent primi odgovarajući oblik lijeka koji mu je propisan. Lijek Herceptin u subkutanoj formulaciji nije namijenjen za primjenu u venu i smije se primijeniti isključivo subkutanom injekcjom.

Vaš ljekar će možda da razmotri mogućnost da Vas prebaci sa liječenja intravenskom formulacijom lijeka Herceptin na liječenje subkutanom formulacijom lijeka Herceptin (i obrnuto), ako bude smatrao da je to prikladno za Vas.

U cilju sprečavanja medikacijskih grešaka, važno je provjeriti naljepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lijek koji se priprema i primjenjuje Herceptin (trastuzumab), a ne neki drugi lijek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Preporučena doza iznosi 600 mg. Lijek Herceptin se primjenjuje subkutanom injekcijom (injekcijom pod kožu) tokom 2 do 5 minuta svake tri nedjelje.

Injekciju treba naizmjenično davati u lijevu i desnu butinu. Nove injekcije treba primijeniti najmanje 2,5 cm dalje od mjesta prethodne injekcije. Injekcije se ne smiju davati na područja gdje je koža crvena, sa modricama, bolna na dodir ili tvrda.

Ako se tokom ciklusa liječenja lijekom Herceptin primjenjuju i drugi ljekovi za potkožnu primjenu, njih treba primijeniti na neko drugo mjesto.

Lijek Herceptin se ne smije miješati niti razrjeđivati sa drugim ljekovima.

Ako prestanete da uzimate lijek Herceptin

Nemojte prestajati koristiti lijek Herceptin bez prethodnog razgovora sa Vašim ljekarom. Sve doze bi trebalo da uzimate u odgovarajuće vrijeme na svake tri nedjelje. Ovo će pomoći da lijek ostvari najbolje moguće dejstvo.

Može biti potrebno i do 7 mjeseci da se lijek Herceptin ukloni iz Vašeg tijela. Iz tog razloga Vaš ljekar može odlučiti da nastavi da kontroliše Vašu srčanu funkciju čak i nakon završetka liječenja.

Ako imate bilo kakvo dodatno pitanje u vezi sa upotrebom ovog lijeka posavjetujte se sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Kao i svi ljekovi i lijek Herceptin može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i iziskivati hospitalizaciju.

Za vrijeme liječenja lijekom Herceptin, mogu se pojaviti drhtavica, povišena temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata). U druge simptome povezane sa infuzijom spadaju: osjećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna tenzija (napetost), podrhtavanje mišića, glavobolja, omaglica/vrtoglavica, otežano disanje, povišen ili snižen arterijski pritisak, poremećaji srčanog ritma (lupanje srca, nepravilan ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, ospa i zamor (astenija). Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su umrli (pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Ljekar ili medicinska sestra će Vas pratiti tokom primjene lijeka i najmanje 30 minuta nakon početka prve primjene i 15 minuta nakon početka svake sljedeće primjene.

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom liječenja lijekom Herceptin, a ne samo u vezi sa infuzijom. Odmah se obratite ljekaru ili medicinskoj sestri ako primijetite bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava:

• Ponekad se tokom liječenja, a katkad i nakon prestanka liječenja mogu javiti srčane tegobe, koje mogu biti ozbiljne. One uključuju slabljenje srčanog mišića, što može uzrokovati slabost srca, upalu srčane maramice (perikarditis) i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do simptoma kao što su nedostatak vazduha (uključujući nedostatak vazduha tokom noći), kašalj, zadržavanje tečnosti (pojava otoka) u nogama ili rukama i osećaj lupanja srca (lepršanje srca ili nepravilni otkucaji srca) (pogledajte dio „Kontrole srca“ u dijelu 2.).

Ljekar će Vam tokom i nakon liječenja redovno kontrolisati srce, ali ako primijetite bilo koji od gore navedenih simptoma, o tome odmah obavijestite svog ljkara.

• Sindrom lize tumora (skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za rak, a karakterišu se visokim nivoima kalijuma i fosfata u krvi, a niskim nivoom kalcijuma u krvi). Simptomi mogu uključivati bubrežne tegobe (slabost, nedostatak vazduha, umor i zbunjenost), srčane tegobe (lepršanje srca ili ubrzani ili usporeni otkucaji srca), napade, povraćanje ili proliv, kao i trnjenje u ustima, šakama ili stopalima.

Ukoliko primijetite bilo koji od gore navedenih simptoma nakon što je liječenje lijekom Herceptin završeno, trebalo bi da porazgovarate sa ljekarom i da ga obavijestite da ste prethodno bili na terapiji lijekom Herceptin.

Postoje dva različita oblika (formulacije) lijeka Herceptin:

• jedan se primjenjuje u venu tokom 30 do 90 minuta,
• drugi se primijenjuje injekcijom pod kožu tokom 2 do 5 minuta.

Pri poređenju ta dva oblika u kliničkom ispitivanju, infekcije i neželjena dejstva koje utiču na srce i zahtijevaju bolničko liječenje bile su češće prilikom primjene oblika za potkožnu primjenu. Takođe bilo je više lokalnih reakcija na mjestu primjene i češće je dolazilo do povišenja krvnog pritiska. Ostala neželjena dejstva su bila slična.

Vrlo česta neželjena dejstva lijeka Herceptin (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• infekcije
• proliv
• konstipacija/zatvor
• gorušica (dispepsija)
• umor
• ospa na koži
• bol u grudima
• bol u stomaku
• bol u zglobovima
• nizak broj crvenih krvnih ćelija i bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen groznicom
• bol u mišićima
• konjunktivitis
• suzne oči
• krvarenje iz nosa
• curenje nosa
• gubitak kose
• tremor/nevoljno drhtanje
• napadi vrućine
• vrtoglavica
• promjene na noktima
• gubitak tjelesne mase
• gubitak apetita
• nesanica (insomnija)
• izmjenjen osjećaj ukusa
• mali broj krvnih pločica
• pojava modrica
• utrnulost ili žmarci u prstima ruku i nogu, koji se ponekad mogu proširiti na ostatak ekstremiteta
• crvenilo, otok ili ranice u ustima i/ili grlu
• bol, otok, crvenilo ili trnci u šakama i/ili stopalima
• nedostatak vazduha
• glavobolja
• kašalj
• povraćanje
• mučnina

Česta neželjena dejstva lijeka Herceptin (mogu se javiti kod do 1 na 10 pacijenata):

• alergijske reakcije
• infekcije grla
• infekcije mokraćne bešike i infekcije kože
• zapaljenje dojke
• zapaljenje jetre
• poremećaji bubrega
• prekomjerni mišićni tonus/tenzija (hipertonija)
• bol u rukama i/ili nogama
• osip koji svrbi
• pospanost (somnolencija)
• hemoroidi
• svrab
• suva usta i koža
• suve oči
• znojenje
• osjećaj slabosti i nemoći
• anksioznost (uznemirenost)
• depresija
• astma
• plučna infekcija
• poremećaji pluća
• bol u leđima
• bol u vratu
• bol u kostima
• akne
• grčevi u nogama.

Povremena neželjena dejstva lijeka Herceptin (mogu se javiti kod do 1 na 100 pacijenata):

• gluvoća
• izdignuti osip
• zviždanje u grudima
• zapaljenje ili ožiljci na plućima

Rijetka neželjena dejstva lijeka Herceptin (mogu se javitit kod do 1 na 1000 pacijenata):

• žutica.
• anafilaktičke reakcije

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena prilikom primjene lijeka Herceptin (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• nenormalno ili poremećeno zgrušavanje krvi
• visok nivo kalijuma
• oticanje ili krvarenje u pozadini oka
• šok
• nenormalan ritam srca
• respiratorni distres
• slabost pluća (insuficijencija)
• akutno nakupljanje tečnosti u plućima
• akutno sužavanje disajnih puteva
• nenormalno nizak nivo kiseonika u krvi
• otežano disanje u ležećem položaju
• oštećenje jetre
• oticanje lica, usana i vrata
• slabost bubrega (insuficijencija)
• nenormalno nizak nivo tečnosti koja okružuje plod u materici
• neuspjeli djetetov razvoj pluća u meterici
• abnormalni djetetov razvoj bubrega u materici

Neka od ovih neželjenih dejstava koja osjetite mogu biti posljedica samog karcinoma dojke. Ako primate lijek Herceptin u kombinaciji sa hemoterapijom, neka od ovih dejstava mogu biti izazvana i hemoterapijom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i naljepnici bočice. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Ne zamrzavati.

Nakon otvaranja bočice rastvor treba odmah upotrijebiti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primjetite bilo kakve čestice ili promjenu boje prije primjene.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Herceptin

• Aktivna supstanca je trastuzumab. Jedna bočica od 5 ml sadrži 600 mg trastuzumaba.
• Pomoćne supstance su rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20), L-histidin, L-histidin hidrohlorid monohidrat, α,α-trehaloza dihidrat, L-metionin, polisorbat 20, voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Herceptin i sadržaj pakovanja

Herceptin je rastvor za injekciju koji dolazi u staklenoj bočici sa butil gumenim čepom, a sadrži 5 ml (600 mg) trastuzumaba. Rastvor je proziran do opalescentan i bezbojan do žućkast.

Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

"Hoffmann-La Roche LTD" D.S.D. Podgorica

ul. Cetinjska 11,

81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

F.Hoffmann-La Roche AG, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Švajcarska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1233 – 6007 od 19.03.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2025. godine