XARELTO 20mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji imaju jedan ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosne dobi ≥ 75 godina, diabetes mellitus-a, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba. (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne pacijente sa PE).

Pedijatrijska populacija

Terapija venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina i tjelesne mase od 30 kg do 50 kg, nakon najmanje 5 dana inicijalnog liječenja parenteralnim antikoagulansom.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lijekom Xarelto treba nastaviti u dužem periodu ako je korist prevencije moždanog udara i sistemske embolije veća od rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Xarelto i da nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena tableta.

Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedjelje, nakon čega slijedi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE.

Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 mjeseca), treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su provocirane većim prolaznim faktorom rizika (npr. nedavna velika operacija ili trauma).

Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod:

• provocirane TDV ili PE, koja nije provocirana većim prolaznim faktorom rizika,
• neprovocirane TDV ili PE ili
• pacijenata sa istorijom rekurentne TDV ili PE.

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, kada je to indikovano, izvodi se dozom 10 mg jednom dnevno (a nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 mjeseci).

Produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, ali dozom 20 mg jednom dnevno razmatra se za pacijente kod kojih se rizik od rekurentne TDV ili PE smatra visokim, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili pacijenti koji su, uprkos produženoj prevenciji dozom 10 mg jednom dnevno, razvili rekurentnu TDV ili PE.

Trajanje terapije i izbor doze treba da bude individualno, poslije pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

Ako se propusti doza tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent mora odmah da uzme lijek Xarelto da bi obezbijedio unos od 30 mg lijeka Xarelto dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent mora da nastavi sa redovnim uzimanjem 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada lijek treba da se koristi, jednom dnevno pacijent mora odmah da uzme lijek Xarelto i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati dvostruku dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata

Terapiju lijekom Xarelto kod djece i adolescenata uzrasta mlađeg od 18 godina potrebno je započeti nakon najmanje 5 dana početnog liječenja parenteralnim antikoagulansom (vidjeti dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne mase:

• Tjelesna masa od 30 kg do 50 kg:

Preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalna dnevna doza.

-Tjelesna masa od 50 kg ili više:

Preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno. To je maksimalan dnevna doza.

-Za pacijente tjelesne mase manje od 30 kg namijenjene su granule za oralnu suspenziju.

Potrebno je redovno pratiti tjelesnu masu djeteta i revidirati dozu. Tako će se osigurati održavanje terapijske doze. Prilagođavanje doze treba uraditi samo na osnovu promjena tjelesne mase.

Kod djece i adolescenata potrebno je primjenjivati terapiju najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produžiti do 12 mjeseci kada je to klinički potrebno. Kod primjene kod pedijatrijske populacije, nema dostupnih podataka o smanjenju doze nakon 6 mjeseci liječenja. Potrebno je procijeniti odnos koristi i rizika kod svakog pacijenta pojedinačno nakon 3 mjeseca kontinuirane terapije, uzimajući u obzir rizik od rekurentne tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, potrebno je uzeti propuštenu dozu što je prije moguće, ali samo u toku istog dana. Ako to nije moguće, potrebno je da pacijent preskoči dozu i nastavi sa uzimanjem sljedeće doze kako je propisano. Pacijent ne smije uzeti dvije doze kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lijek Xarelto

Prevencija moždanog udara i sistemskog embolizma:

• Terapija antagonistima vitamina K (VKA) mora da bude prekinuta i liječenje lijekom Xarelto započeto kada je međunarodni normalizovani odnos (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 3,0.
• Terapija tromboze dubokih vena, plućne embolije i prevencija rekurence kod odraslih i terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata:

Mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamin K i započeti liječenje lijekom Xarelto kada je INR ≤ 2,5.

Pacijenti koji su na terapiji TDV, PE i u prevenciji recidiva, terapiju sa VKA moraju da prekinu, a terapiju lijekom Xarelto treba da započnu kada je INR ≤ 2,5.

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Xarelto, INR vrijednosti će nakon unosa lijeka Xarelto biti lažno povišene. INR nije validan za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Xarelto i stoga ga ne treba koristiti (vidjeti dio 4.5).

Prelaz sa lijek Xarelta na antagoniste vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa lijeka Xarelto na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da Xarelto može doprinijeti povišenom INR.

Ako pacijenti prelaze sa lijeka Xarelto na VKA, oba lijeka treba davati istovremeno dok vrijednost INR ne bude ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na lijeku Xarelto i na VKA, INR se ne smije određivati ranije od 24 sata od prethodne doze, nego se mora odrediti prije sljedeće doze lijeka Xarelto. Kada se primjena lijeka Xarelto prekine, INR se može pouzdano izmjeriti najmanje 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti

Potrebno je da djeca i adolescenti, koji prelaze s lijeka Xarelto na antagonist vitamina K, nastave da uzimaju lijek Xarelto još 48 sati nakon prve doze antagonista vitamina K. Nakon 2 dana istovremene primjene, potrebno je odrediti INR prije uzimanja sljedeće planirane doze lijeka Xarelto. Savjetuje se nastavak terapije, istovremenom primjenom lijeka Xarelto i antagonistom vitamina K sve dok INR ne bude ≥ 2,0. Nakon prestanka uzimanja lijeka Xarelto, INR se može pouzdano odrediti 24 sata od posljednje uzete doze (vidjeti prethodni tekst i dio 4.5).

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Xarelto

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, mora se prekinuti primjena parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjena lijeka Xarelto 0 do 2 sata prije vremena za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularni heparin (LMWH)) po rasporedu ili u vrijeme ukidanja kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenski nefrakcionisani heparin).

Prelaz sa lijeka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

Potrebno je prekinuti uzimanje lijeka Xarelto i dati prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi se uzela sljedeća doza lijeka Xarelto.

Specifične grupe pacijenata

Insuficijencija bubrega

Odrasli

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15  29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povišene, stoga kod ovih pacijenata lijek Xarelto treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenom (klirens kreatinina 30  49 ml/min) ili ozbiljnom (klirens kreatinina 15  29 ml/min) insuficijencijom bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

• za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (vidjeti dio 5.2).
• za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentnih TDV i PE: Pacijente treba tretirati sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba uzeti u obzir ukoliko se procijeni da rizik od krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primjenu 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2)
• Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija:

• Djeca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 – 80 ml/min/1,73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze, na osnovu podataka kod odraslih i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 5.2).
• Djeca i adolescenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2): lijek Xarelto se ne preporučuje, jer nema dostupnih kliničkih podataka (vidjeti dio 4.4).

Insuficijencija jetre

Lijek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child- Pugh stadijuma B i C (vidjeti djelove 4.3 i 5.2). Nema dostupnih kliničkih podataka za primjenu lijeka Xarelto kod djece i adolescenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Starija populacija

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu za odrasle pacijente (vidjeti dio 5.2).

Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu tjelesne mase.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primjena lijeka Xarelto može početi ili biti nastavljena kod pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lijekom Xarelto treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente, prije izvođenja kardioverzije mora se tražiti potvrda da je pacijent uzimao lijek Xarelto kako mu je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa važećim smjernicama za antikoagulantnu terapiju pacijenta koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI (perkutana koronarna intervencija) sa postavljanjem stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe niže doze lijeka Xarelto, 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg lijeka Xarelto jednom dnevno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 ml/min)) kao dodatak P2Y12 inhibitoru najduže 12 mjeseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto kod djece uzrasta od 0 do < 18 godina nisu utvrđene u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. U skladu s tim, ne preporučuje se primjena kod djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama, osim liječenja VTE i prevencije rekurentne VTE.

Način primjene

Odrasli

Za oralnu upotrebu.

Tablete lijeka Xarelto 15 mg i 20 mg se moraju uzimati sa hranom (pogledati dio 5.2).

Usitnjavanje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Xarelto može da se usitni i pomiješa sa vodom ili sokom od jabuke, neposredno prije primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Xarelto od 15 mg ili 20 mg, odmah treba unijeti hranu.

Usitnjena tableta lijeka takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu, poslije potvrde da je sonda postavljena pravilno. Usitnjena tableta treba da bude primijenjena sa malom količinom vode kroz gastričnu sondu, poslije čega sondu treba isprati vodom. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Xarelto od 15 mg ili 20 mg, odmah treba primijeniti enteralnu ishranu (pogledati dio 5.2 i 6.6).

Djeca i adolescenti tjelesne mase od 30 kg do 50 kg

Lijek Xarelto je namijenjen za oralnu primjenu.

Pacijenta je potrebno posavjetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Takođe, potrebno je tabletu uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Tablete je potrebno uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati unutar 30 minuta nakon uzimanja doze, potrebno je dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povrati nakon što je od uzimanja doze prošlo više od 30 minuta, doza se ne smije ponovo primijeniti, a sljedeću dozu je potrebno uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne smije dijeliti, da bi se obezbijedio dio doze iz tablete.

Usitnjavanje tableta

Za pacijente koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, potrebno je primijeniti Xarelto granule za oralnu suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije odmah dostupna, a propisane doze rivaroksabana su od 15 mg ili 20 mg, doza se može dati tako da se tableta od 15 mg ili 20 mg usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja i primjeni oralno.

Usitnjena tableta se može dati kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje (vidjeti djelove 5.2 i 6.6)

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi sastojak preparata koji su navedeni u dijelu 6.1.

Klinički značajno aktivno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom od velikih krvarenja kao što su prisutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavna povreda mozga ili kičmene moždine, hirurški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavna intrakranijalna hemoragija, poznati variksi ezofagusa ili sumnja na njih, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili intraspinalne odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova na primjer nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.) oralni antikoagulansi (varfarin, dabigatraneteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prelaska sa ili na drugu antikoagulantnu terapiju (pogledati dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera prohodnim (pogledati dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom jetre, Child Pugh stadijuma B i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenta koji koriste lijek Xarelto. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Primjenu lijeka Xarelto treba obustaviti ako se pojavi teško krvarenje (pogledati dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povišen rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usljed krvarenja i anemije (vidjeti dio 4.8).

Kod svakog neobjašnjivog pada nivoa hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtijeva rutinski monitoring ekspozicije lijeka, nivoi rivaroksabana mjereni kalibrisanom kvantitativnom metodom za anti-faktor Xa mogu biti od koristi u izuzetnim situacijama gdje znanje o izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili stanja koja zahtijevaju urgentnu hiruršku intervenciju (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Postoje ograničeni podaci kod djece i adolescenata sa trombozom moždane vene i tromboze venskih sinusa koja imaju infekciju CNS-a (vidjeti dio 5.1). Rizik od krvarenja mora se pažljivo razmotriti prije ili tokom terapije rivaroksabanom.

Insuficijencija bubrega

Kod odraslih pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) nivoi rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Xarelto treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).

Ne preporučuje se primjena lijeka Xarelto kod djece i adolescenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1.73 m2), jer nema dostupnih kliničkih podataka.

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i Pgp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Nema dostupnih kliničkih podataka o istovremenoj primjeni sistemske terapije snažnim inhibitorima CYP 3A4 i P-gp kod pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora preuzimanja noradrenalina (SNRI).

Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se primijeniti odgovarajuća profilaktička terapija (pogledati dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antitromboticima, ne preporučuje se primjena rivaroksabana pacijentima sa povećanim rizikom od krvarenja kao što su pacijenti sa:

• kongenitalnim ili stečenim poremećajima krvarenja;
• teškom nekontrolisanom arterijskom hipertenzijom;
• drugim gastrointestinalnim bolestima bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)
• vaskularnom retinopatijom;
• bronhiektazijama ili prethodnim pulmonarnim krvarenjem.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i tromboza. Kod pacijenata sa aktivnim kancerom korist antitrombotske terapije u odnosu na rizik od krvarenja treba razmotriti kod svakog pacijenta posebno, zavisno od lokaliteta tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji se nalaze u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, povezuju se sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa visokim rizikom za krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa vještačkim zaliscima

Rivaroksaban ne bi trebalo koristiti u profilaksi kod pacijenata su nedavno imali transkatetersku zamjenu aortnog zaliska (engl. TAVR). Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da lijek Xarelto obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifisfolipidnim sindromom

Primjena direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antiokoagulans, antikardiolipinska antititijela i anti-beta 2 glikoprotein I antitijela), kod kojih bi terapija direktnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio utvrđivanje bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (vidjeti djelove 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/TIA u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahtijeva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju

Primjena lijeka Xarelto se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija pacijenti liječeni antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija, su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaje funkcije crijeva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuroaksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji dobija antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva sa upotrebom lijeka Xarelto 15 mg i 20 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Zamjenu ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada je procijenjeno da je antikoagulantni efekat rivaroksabana nizak. Tačno vrijeme kada se postiže dovoljno niska antikoagulantna aktivnost kod svakog pacijenta nije poznato i potrebno ga je procijeniti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.

Bazirano na PK karakteristikama i najmanje dvostrukog poluvremena eliminacije rivaroksabana, od posljednje primjene rivaroksabana kod mlađih pacijenata vađenja epiduralnog katetera mora proći najmanje 18 sati, dok kod starijih pacijenata, vrijeme koja mora da prođe između posljednje primjene rivaroksabana i vađenja epiduralnog katetera iznosi 26 sati. (vidjeti dio 5.2.) Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati do sljedeće primjene rivaroksabana.

Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 časa.

Nema dostupnih podataka o tačnom vremenskom periodu kada djeci treba postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji lijekom Xarelto. U takvim slučajevima, potrebno je razmotriti prekid terapije rivaroksabanom i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurških intervencija

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Xarelto 15/20 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara. Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Xarelto treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (pogledati dio 5.2).

Starija populacija

Sa porastom starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Steven-Johnson sindrom/Toksična epidermalna nekroliza povezane sa primjenom rivaroksabana. (pogledati dio 4.8) Pacijenti su izgleda u najvećem riziku na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi ozbiljnog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi) ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti povezanog sa mukoznim lezijama.

Informacije o ostalim sastojcima

Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima intolerancije galaktoze, totalne deficijencije laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, suštinski je bez natrijuma.

Nije poznato u kom se obimu dešavaju interakcije u pedijatrijskoj populaciji. Za pedijatrijsku populaciju potrebno je uzeti u obzir podatke o interakcijama dobijene kod odraslih, koje su navedene u nastavku teksta, kao i upozorenja navedena u dijelu 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je za 2,6 puta/ 2,5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, a za 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lijek Xarelto ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim kod većine pacijenata, ali može biti klinički značajan kod visoko-rizičnih pacijenata. (za pacijente sa insuficijencijom bubrega: vidjeti dio 4.4)

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i Cmax vrijednost rivaroksabana 1,3 puta. Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim kod većine pacijenata, ali može biti klinički značajan kod visoko-rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega blagog intenziteta, primjena lijeka eritromicin (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1,8 puta i povećanja od 1,6 puta Cmax vrijednosti rivaroksabana u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2,0 puta povećanja od 1,6 puta vrijednosti Cmax u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritriomicina se povećava ukoliko je bubrežna insuficijencija. (vidjeti dio 4.4.)

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednji Cmax 1,3 puta. Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim kod većine pacijenata, ali može biti klinički značajan kod visoko-rizičnih pacijenata.(Za pacijente sa insuficijencijom bubrega: vidjeti dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon istovremene primjene enoksaparina (40 mg jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg jedna doza) zapažen je aditivni efekat na potiskivanje aktivnosti faktora Xa, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećen relevantan porast vremena krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa ozbiljnih ili klinički relevantnih krvarenja koja nijesu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prebacivanje pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produžilo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12 ), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prebacivanja, mjerenje INR se može koristiti za Ctrough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrijednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTV, HepTest) mijenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (vidjeti dio 5.1).

Plodnost

Kod ljudi nijesu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nijesu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, Xarelto je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu moraju izbjegavati trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost lijeka Xarelto nijesu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga, Xarelto je kontraindikovan tokom dojenja (vidjeti dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Xarelto ima manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) su prijavljene (vidjeti dio 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost primjene rivaroksabana je ocijenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (pogledati tabelu 1).

Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i dvije studije faze III primilo je rivaroksaban (vidjeti tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih u pedijatrijskoj populaciji u studijama Faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su se odnosila na krvarenja (vidjeti dio 4.4. i “Opis odabranih neželjenih dejstava “) (tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja (≥ 4%) su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Stope krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijske populacije

* Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

** U COMPASS ispitivanju je incidenca anemije niska, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja

*** Primijenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja

# Iz VOYAGER PAD ispitivanja

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih reakcija za Xarelto prijavljenih kod odraslih i kod pedijatrijske populacije je prikazana u tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalost je definisana na sljedeći način:

Veoma često: ( ≥ 1/10)

Često: ( ≥ 1/100 do < 1/10)

Povremeno: (≥ 1/1.000 do < 1/100)

Rijetko: (≥ 1/10.000 do < 1/1.000)

Veoma rijetko: (< 1/10000)

Incidenca nepoznata: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u faze III studija i tokom postarketinškog praćenja * i u dvije studije faze II i u dvije studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotičnih događaja kod pacijenata nakon AKS (poslije perkutanih koronarnih intervencija).

* U odabranim ispitivanjima faze III primijenjen je unaprijed određen selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Nakon analize tih ispitivanja incidenca neželjenih reakcija nije se povećala i nije identifikovana nikakva nova neželjena reakcija.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena lijeka Xarelto može biti povezana sa povišenim rizikom skrivenog ili primjetnog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (vidjeti dio 4.9 Postupak u slučaju krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući abnormalno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja kao i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procjeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povišen kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (vidjeti Rizik od krvarenja u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene lijeka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma, insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a

Procjena bezbjednosti primjene kod djece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbjednosti iz dvije studije faze II i jedne otvorene studije faze III sa aktivnom kontrolom, kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do manje od 18 godina.

Podaci o bezbjednosti u pogledu primjene rivaroksabana i komparatora bili su generalno slični kod pedijatrijske populacije različitih starosnih grupa. Sveobuhvatno, bezbjednosni profil rivaroksabana kod 412 djece i adolescenata bio je sličan bezbjednosnom profilu kod odraslih i konzistentan kod svih starosnih podgrupa, iako je procjena ograničena malim brojem pacijenata.

U poređenju sa odraslima, sljedeće reakcije su prijavljene sa većom učestalošću kod pedijatrijske populacije: glavobolja (veoma često 16,7%), groznica (veoma često, 11,7%), epistaksa (veoma često, 11,2%), povraćanje (veoma često, 10,7%), tahikardija (često, 1,5%), povišene vrijednosti bilirubina (često, 1,5%) i povišene vrijednosti konjugovanog bilirubina (povremeno, 0,7%). Kao i u odrasloj populaciji, menoragija je zapažena u 6,6 % slučajeva (često), kod adolescenata ženskog pola nakon menarhe. Trombocitopenija, kakva je zapažena kod odrasle populacije nakon stavljanja lijeka u promet, bila je česta (4,6%) u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima. Neželjene reakcije lijeka kod pedijatrijskih pacijenata su uglavnom bile blage do umjerene težine.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Kod odraslih su prijavljeni rijetki slučajevi predoziranja do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija usljed krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. (vidjeti dio „Postupak u slučaju krvarenja“). Za primjenu kod pedijatrijske populacije dostupni su ograničeni podaci. Kod odraslih, usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti plazme pri dozama iznad terapijskih od 50 mg rivaroksabana ili višim. Međutim, kod pedijatrijske populacije nema dostupnih podataka za primjenu doza koje su veće od terapijskih.

Dostupan je specifičan agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivarokabana za primjenu kod odraslih, ali nije ustanovljena primjena kod pedijatrijske populacije (pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, već kako je odgovarajuće. Kod odraslih, rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati. Kod pedijatrijske populacije prema procjeni korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog (popPK) modeliranja, poluvrijeme eliminacije je kraće (pogledati dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa ozbiljnošću i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim mjerama, mora se razmotriti primjena specifičnog, reverznog sredstva, inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana ili primjenu specifičnog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda kod odraslih i kod pedijatrijske populacije. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. (vidjeti dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa (traneksamičnom kiselinom, dok sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom nema iskustva) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema iskustava sa primjenom ovih agenasa kod pedijatrijske populacije koja uzima rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika (dezmopresin,) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da je rivaroksaban dijalizabilan zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva

Rivaroksaban je visoko selektivni direktni inhibitor faktora Xa, bioraspoloživ nakon peroralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi, primijećena je dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktor Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (Prothrombin Time - PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju TDV i PE i prevenciju njihovih recidiva, 5/95 percentila PT vrijednosti (Neoplasin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 17 do 32 s, a za 20 mg rivaroksabana jednom dnevno od 15 do 30 s. U periodu 8-16 sati nakon unosa tablete 5/95 percentila za 15 mg dva puta dnevno obuhvata raspon od 14 do 24 s, a za 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) od 13 do 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon unosa tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) sa dozom od 20 mg jednom dnevno se kretao od 14 do 40 s, a kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 10 do 50 s. U periodu od 16 do 36 sati nakon unosa tablete 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno se kretao od 12 do 26 s, a kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno od 12 do 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (Faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (Faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je snizio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1.0 sekundu unutar 30 minuta, u poređenju sa sniženjem od približno 3.5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na reverziju promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (vidjeti dio 4.9)

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (Activated Partial Thromboplastin Time - aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskih efekata rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano nivo rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (neoplastin reagens), aPTV i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) kod djece pokazuju usku korelaciju s koncentracijama u plazmi. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna, uz nagib pravca blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja prema višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u odnosu na odgovarajuće koncentracije u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog liječenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu da se izmjere kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima u μg/l (za raspone zapaženih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece vidjeti tabelu 13 u dijelu 5.2). Kad se anti-Xa test primjenjuje za kvantifikovanje koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece, mora se uzeti u obzir donja granica kvantifikacije. Nije ustanovljen prag za efikasnost ili bezbjednost primjene.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. U glavnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14.264 pacijenta od koji su neki primali rivaroksaban 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljnog vrijednosti INR od 2,5 (terapijske vrijednosti 2,0 do 3,0). Prosječno vrijeme trajanja terapije je bilo 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjesec. 34,9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11,4% neki od antiaritmika klase III uključujući amjodaron.

Xarelto se nije pokazao inferiornim u odnosu na varfarin kod postizanja primarnog zbirnog parametra praćenja kod moždanog udara i neCNS sistemske embolije. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1,71% po godini) i 241 na varfarinu (2,16% po godini) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 – 0,96; P<0,001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT, primarni događaji su se desili kod 269 na rivaroksabanu (2,12% po godini) i 306 na varfarinu (2,42% po godini) (HR 0,88; 95% CI, 0,74 – 1,03; P<0,001 za neinferiornost; P=0,117 za superiornost). Rezultati za sekundarne parametre praćenja prema testu po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u tabeli 4.

Među pacijentima u varfarin grupi, INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona (2,0 do 3,0), a prosjek za 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Uticaj rivaroksabana se nije razlikovao unakrsno preko nivoa centra TTR (Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u kvartilima podjednake veličine (P=0,74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (hazard ratio) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,74 (95% CI, 0,49 – 1,12).

Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (glavni ili ostali klinički relevantni događaji krvarenja) su bile slične za obije terapijske grupe (vidjeti tabelu 5).

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz Faze III ROCKET AF

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali troboembolijske događaje i ozbiljna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije van CNS u kliničkoj praksi. U studiji Xantus, srednja vrijednost CHADS2 skora bila je 1,9, a HAS-BLED skora je bila 2.0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3.5, dok je srednja vrijednost HAS-BLED skora bila 2.8. ozbiljna krvarenja su se javila kod 2.1 na 100 pacijent-godina. Smrtonosno krvarenje je prijavljeno kod 0.2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krarenje kod 0.4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0.8 na 100 pacijent-godina.

Ova opažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, rivaroksaban je primjenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom kod više od 162000 pacijenata u 4 zemlje. Stopa događaja za ishemijski moždani udar bila je 0,74 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacijent-godina. Stope događaja na 100 pacijent-godina za događaje krvarenja koje su zahtijevale hospitalizaciju bile su 0,43 (95% CI 0,31-0,53) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65-1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31-0,53) za urogenitalno krvarenje i 0,40 (95% CI 0,25-0,65) za ostala krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična eksplorativna studija sa zaslijepljenom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena na 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primijenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje pred-tretmana). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski atak, sistemska embolija izvan CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0.5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1.0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0.50; 95% CI 0.15-1.73; modifikovana ITT populacija). Glavni ishod ispitivanja bezbjednosti (velika krvarenja) pojavio se kod 6 (0.6%) i 4 (0.8%) pacijenta na rivaroksabanu (n=988), odnosno VKA (n=499) grupi (RR 0.76; 95% CI 0.21-2.67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između grupa liječenih rivaroksabanom i VKA u slučaju kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI sa postavljanjem stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena na 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su se podvrgli PCI sa postavljanjem stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg/dan kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) uz P2Y12 inhibitor. Grupa 2 je dobijala 2.5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz DAPT (dvojna antitrombocitna terapija npr. klopidogrel 75 mg [ili alternativni P2Y12 inhibitor] uz niskodoznu acetilsalicilnu kiselinu [ASK] tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je uvođen rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 ml/min) jednom dnevno uz niskodoznu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz niskodoznu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila redom kod 109 (15.7%), 117 (16.6%), odnosno kod 167 (24.0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0.59; 95% CI 0.47-0.76; p<0,001 i HR 0,63; 95%CI 0,50-0,80, p<0,001, redom). Sekundarni ishod (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio redom kod 41 (5,9%), 36 (5,1%) i 36 (5,2%) ispitanika iz grupe 1, grupe 2 i grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI sa postavljanjem stenta.

Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija TDV, PE i prevencija rekurentnog TDV i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne TDV i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanje je uključeno preko 12.800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3.449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije je bila 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne TDV, dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiji je uključeno 4.832 pacijenta sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3,6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Za inicijalnu terapiju akutne PE dat je rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedjelje, a potom 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obije studije, Einstein DTV i Enstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa liječenjem antagonistom vitamina K dok je PT/INR bio u terapijskom opsegu ( 2,0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja PT/INR vrijednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji uključeno je 1.197 pacijenata sa TDV ili PE radi prevencije rekurentne TDV i PE.

Dužina prevencije dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, a kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno je upoređen sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentne TDV ili fatalnih ili ne-fatalnih PE. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, ne-fatalne PE i mortaliteta usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3.396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju fatalne PE ili ne-fatalne simptomatske rekurentne TDV ili PE. Pacijenti sa indikacijom za nastavak terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Dužina prevencije trajala je do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dana). Urađeno je poređenje rivaroksabana 20 mg i rivaroksabana 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih DVT ili fatalnih ili ne-fatalnih PE.

U Einstein DVT studiji (vidjeti tabelu  6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test ne-inferiornosti); odnos rizika: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus veća krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,67 ((95% CI= 0,47 – 0,95), nominalnom p vrijednošću p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR-a centra (Time in Target INR Range 2.0 – 3.0) u jednako velikim trećinama i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI : 0,35 – 1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i za sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) su bile slične za obije terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III ispitivanja Einstein DVT

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Faze III Einstein PE

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0026 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika od 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,749 – 1,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (vidjeti tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize Einstein TDV i Einstein PE studija faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, a potom 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja sa VKA

* p < 0,0001 (ne-inferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,661 – 1,186)

Predefinisana neto klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabilježila je odnos rizika 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967) nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (vidjeti tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (glavni događaji krvarenja) postojala je nesignifikantna brojno veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički relevantna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) su pokazali više stope za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti Einstein Extension studije faze III

U Einstein Choice studiji (vidjeti tabelu 10) rivaroksaban 20 mg i rivaroksaban 10 mg su pokazali superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kiselinu 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji lijekom rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice studije faze III

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 20 mg od vs. ASK 100 mg od; HR=0,34 (0,20-0,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban 10 mg od vs. ASK 100 mg od; HR=0,26 (0,14-0,47)

+rivaroksaban 20 mg od vs. ASK 100 mg od; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)

++ rivaroksaban 20 mg od vs. ASK 100 mg od; HR=0,32 (0,18-0,55), p=0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 bolesnika sa akutnom TDV kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, rak i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena propensity score stratificirana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođeni odnosi rizika (engl. hazard ratio) za rivaroksaban i standardnu terapiju, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0.40-1.50), za ponovljene VTE 0,91 (95% CI 0.54-1.54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0.24-1.07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju TDV i PE kod više od 40000 pacijenata bez karcinoma u anamnezi. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije, bila je u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) u Velikoj Britaniji do 2,30 (95% CI 2,22-2,51) u Njemačkoj. Stopa događaja na 100 pacijent-godina koja se odnosila na hospitalizaciju usljed krvarenja iznosila je 0,31 (95% CI 0,23-0,74) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67-1,17) za gastrointestinalna krvarenja, 0,44 (95% CI 0,26-0,74) za urogenitalno krvarenje i 0,41 (95% CI 0,31-0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih, multicentričnih pedijatrijskih ispitivanja ispitano je ukupno 727 djece s potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 primilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj masi pacijenta u uzrastu od rođenja do manje od 18 godina rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu koja je bila slična onoj zapaženoj kod odraslih pacijenata s TDV liječenih rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, kako je potvrđeno u ispitivanju faze III (vidjeti dio 5.2).

Ispitivanje faze III pod nazivom EINSTEIN Junior bilo je randomizovano, otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje kontrolisano aktivnim komparatorom, sa 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) s potvrđenom akutnom VTE. Bilo je 276 djece uzrasta od 12 do < 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do < 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do < 6 godina i 54 djeteta uzrasta< 2 godine.

Prvi VTE bio je kategorizovan ili kao VTE povezan s centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 37/165 pacijenata u grupi koja je primala komparator), tromboza moždanih vena i venskih sinusa (CVST, 74/335 pacijenta u grupi koja je primala rivaroksaban, 43/165 pacijenta u grupi koja je primala komparator) ili kao svi drugi, uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE, 171/335 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban, 84/165 pacijenta u grupi koja je primala komparator). Najčešća manifestacija prve tromboze kod djece uzrasta od 12 do < 18 godina bio je ne-CVC-VTE, i to kod 211 (76,4%) djeteta; kod djece uzrasta od 6 do < 12 godina i od 2 do < 6 godina to je bio CVST i to kod 48 (47,5%), odnosno 35 (50,7%) djece, a kod djece uzrasta od < 2 godine to je bio CVC-VTE, kod njih 37 (68,5%). U grupi koja je primala rivaroksaban nije bilo djece < 6 mjeseci s CVST-om. 22 pacijenta s CVST-om imalo je infekcije centralnog nervnog sistema (13 pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban i 9 pacijenata u grupi koja je primala komparator).

VTE je bio provociran perzistentnim, tranzitornim ili i perzistentnim i tranzitornim faktorima rizika kod 438 (87,6%) djeteta.

Pacijenti su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinom tokom najmanje 5 dana i potom randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala rivaroksaban u dozama prilagođenim tjelesnoj masi ili grupu koja je primala komparator (heparin, antagonist vitamina K) u glavnom periodu ispitivanog liječenja od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE-om). Na kraju glavnog perioda ispitivanog liječenja ponovljeno je dijagnostičko ispitivanje, urađeno na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički moguće. Ispitivano liječenje moglo se zaustaviti u tom trenutku ili se prema procjeni ispitivača moglo nastaviti do ukupno 12 mjeseci (za djecu uzrasta < 2 godine s CVC-VTE-om do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE. Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je kompozitna mjera sastavljena od ozbiljnog krvarenja i klinički relevantnog krvarenja koje nije klasifikovano kao ozbiljno (engl. clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Sve ishode efikasnosti i bezbjednosti primjene procijenila je centralna nezavisna komisija koja nije imala podataka o dodijeljenom liječenju. Rezultati za efikasnost i bezbjednost primjene prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentna VTE u grupi koja je primala rivaroksaban dogodila se kod 4 od 335 pacijenata, a u grupi koja je primala komparator kod 5 od 165 pacijenata. Kompozitna mjera sastavljena od ozbiljnog krvarenja i CRNMB-a prijavljena je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom i kod 3 od 162 pacijenta (1,9%) liječenih komparatorom. Neto klinička korist (simptomatska rekurentna VTE plus događaji ozbiljnog krvarenja) prijavljena je u grupi liječenoj rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata i u grupi liječenoj komparatorom kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija tromba na ponovljenim dijagnostičkim ispitivanjima javila se kod 128 od 335 pacijenata liječenih rivaroksabanom i kod 43 od 165 pacijenata liječenih komparatorom. Ti rezultati bili su uglavnom slični u svim starosnim grupama. Bilo je 119 (36,2%) djece s bilo kojim krvarenjem nastalim tokom liječenja u grupi koja je primala rivaroksaban i 45 (27,8%) djece u grupi koja je primala komparator.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti primjene na kraju glavnog perioda liječenja

*FAS (engl. full analysis test) = potpuni skup podataka za analizu, sva djeca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati bezbjednosti primjene na kraju glavnog perioda liječenja

• *SAF (engl.Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka

Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana kod pedijatrijskih pacijenata s VTE bio je uglavnom sličan onom kod odraslih pacijenata s DVT/PE, međutim, odnos ispitanika s bilo kojim krvarenjem bio je viši u pedijatrijskoj populaciji s VTE, u poređenju sa odraslom populacijom s DVT/PE.

Visoko rizični pacijenti, kod kojih su pozitivna sva tri testa na antifosfolipidni sindrom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, primjena rivaroksabana je poređena sa primjenom varfarina kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu sa dijagnostikovanim antifosfolipidnim sindromom i visokim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivna sva 3 antifosfolipidna testa: lupus antoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta-2-glikoproteinska I antitijela). Nakon uključivanja 120 pacijenata, ispitivanje je završeno prije vremena, zbog velikog broja događaja u grupi pacijenata koja je primala rivaroksaban. Srednje vrijeme praćenja je bilo 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se javili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo događaja. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja. (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Resorpcija

Informacije navedene u nastavku teksta dobijene su na osnovu podataka o upotrebi lijeka kod odraslih osoba.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 časa nakon unosa tablete. Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2.5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove - prazan /pun želudac. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2.5 i 10 mg.

Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima gladovanja. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa unosom tableta u uslovima gladovanja, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Rivaroksaban 15 mg i 20 mg treba uzimati sa hranom (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima gladovanja. Sa unosom hrane rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost dozi. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije sa povećanjem doze.

Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti i Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete i rivoraksaban granula koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca, treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i dejstvu rivaroksabana.

Bioraspoloživost (PIK i Cmax) je ispitivana sa 20 mg rivaroksabana primijenjenog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa sokom od jabuke ili suspendovan u vodi i uzet pomoću gastrične sonde uz prethodno unijet tečni obrok, u odnosu na cijelu tabletu. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na niže doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su uzimala rivaroksaban tablete ili suspenziju za oralnu primjenu tokom ili neposredno nakon hranjenja ili uzimanja hrane i sa odgovarajućom količinom tečnosti kako bi se osiguralo pouzdano doziranje.

Kao i kod odraslih, rivaroksaban se resorbuje brzo nakon oralne primjene tableta ili granula za oralnu suspenziju kada se primjenjuje kod djece. Nije uočena razlika u stepenu ili obimu resorpcije između tableta i granula za oralnu suspenziju. Nisu dostupni podaci o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod djece, tako da apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod djece nije poznata. Pronađeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti usljed povećanja doza (po mg/kg tjelesne mase), što upućuje na to da za više doze postoji ograničenje resorpcije, čak i kad se uzimaju s hranom.

Rivaroksaban 15 mg tablete potrebno je uzeti tokom hranjenja ili uzimanja hrane (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Vezivanje za proteine plazme kod ljudi je visoko i dostiže približno 92-95% sa serumskim albuminima kao glavnim prenosiocima. Volumen distribucije je srednje veličine sa VSS od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

In vitro podaci ne ukazuju na relevantne razlike u vezivanju rivaroksabana za proteine plazme između djece različitog uzrasta, kao i u odnosu na odrasle. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena Vss korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon godina od 0 do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 113 l za ispitanika tjelesne mase 82,8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji kod odraslih, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a polovina preko fecesa. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno preko bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica tubularne ekskrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glycoprotein) i Bcrp (Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 časova. Nakon oralne primjene eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 časova kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 časova kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o metabolizmu specifično za djecu. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Procjena CL korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (raspon godina od 0 do < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne mase i može se opisati alometrijskom funkcijom, uz prosjek od 8 l/h za ispitanike tjelesne mase 82,8 kg. Geometrijske srednje vrijednosti poluvremena (t½) dispozicije procijenjene korišćenjem populacijskog farmakokinetičkog modeliranja smanjuje se kako se smanjuje uzrast, i to u rasponu od 4,2 h kod adolescenata do približno 3 h kod djece uzrasta od 2-12 godina, pa sve do 1,9 h i 1,6 h kod djece uzrasta os 0,5 do < 2 godine, odnosno manje od 0,5 godina.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između odraslih pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne razlike u izloženosti rivaroksabanu između dječaka i djevojčica.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne tjelesne mase (<50 kg ili >120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%) kod odraslih pacijenata. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod djece se rivaroksaban dozira osnovu tjelesne mase. Eksplorativna analiza nije pokazala relevantan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivarksabanu kod djece.

Međurasne razlike

Nema klinički značajnih međurasnih razlika između bijelih, afroameričkih, latinoameričkih, japanskih i kineskih pacijenata u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana kod odraslih pacijenata.

Eksplorativna analiza nije pokazala značajne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu kod japanske, kineske ili azijske djece izvan Japana i Kine, u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Insuficijencija jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagom insuficijencijom jetre (Child Pugh stepena A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (PIK rivaroksabana prosječno 1,2 puta veća), što je skoro u rasponu vrijednosti za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa srednje teškom insuficijencijom (Child Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih dobrovoljaca. PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je manja i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškom insuficijencijom jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa srednje teškom insuficijencijom jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; PT je slično povećan za faktor 2,1. Pacijenti sa srednje teškom insuficijencijom jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (vidjeti dio 4.3).

Insuficijencija bubrega

Kod odraslih pacijenata, ekspozicija rivaroksabanu rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagom (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenom (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškom (klirens kreatinina 15-29 ml/min) insuficijencijom bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, redom, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15-29 ml/min (vidjeti dio 4.4). Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece uzrasta od 1 godine i starije sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1,73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban 20 mg jednom dnevno u terapiji akutne TDV, geometrijska sredina koncentracije (90% interval predviđanja) od 2  4 h i oko 24 h nakon doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je bio 215 (22  535) i 32 (6  239) μg/l, tim redom.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnom VTE koji su primali dozu rivaroksabana prilagođenu prema tjelesnoj masi, koja je dovela do izloženosti sličnoj onoj kod odraslih pacijenata sa DVT koji su uzimali dnevnu dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje vrijednosti koncentracije (90% interval) u vrijeme uzimanja uzorka, koje približno predstavljaju najviše i najniže koncentracije tokom intervala doziranja, sažeto su prikazane u tabeli 13.

Tabela 13: Sažetak prikazanih vrijednosti (geometrijska srednja vrijednost (90%)) koncentracija (μg/l) rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže prema režimu doziranja i uzrastu

o.d = jednom dnevno, b.i.d = dva puta dnevno, t.i.d = tri puta dnevno, n.c = nije izračunato, post = nakon doziranja

Vrijednosti niže od donje granice kvantifikacije (engl.lower limit of quantification, LLOQ) bile su zamijenjene vrijednostima ½ LLOQ za izračunavanje statističkih podataka (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Ispitivan je farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mg/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Za djecu i adolescente do 18 godina nijesu ustanovljeni bezbjednost i efikasnost. u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemskog embolizma kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

Pretklinički podaci nijesu otkrili poseban rizik za ljude na osnovu standardnih pretkliničkih studija bezbjednosti, studija akutne toksičnosti, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Efekti dobijeni u studijama subakutne i hronične toksičnosti uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje nivoa IgG i IgA u plazmi na klinički značajnim nivoima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak nakon implantacije, usporena/ubrzana osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su u klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za majke.

Rivaroksaban je ispitan na juvenilnim pacovima tretiranim od 4.postnatalnog dana u trajanju do 3 mjeseca, pokazujući povećanje krvarenja u periinzularnom području, koje nije zavisno od doze. Nisu primjećeni znakovi toksičnosti za neki određeni organ.

Jezgro film tablete:

celuloza, mikrokristalna;

kroskarmeloza natrijum;

laktoza monohidrat;

hipromeloza 2910;

natrijum laurilsulfat;

magnezijum stearat.

Omotač film tablete:

makrogol 3350;

hipromeloza 2910;

titan dioksid (E171);

gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Nije primjenljivo.

3 godine.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Aluminijumski blister, koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Usitnjavanje tableta

Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 ml vode i primijeniti kroz nazogastričnu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultirati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primjene usitnjenih tableta rivaroksabana od 15 mg i 20 mg mora uslijediti enteralna ishrana.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lijek Xarelto sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

• spriječavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu ako imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija.
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (tromboza dubokih vena) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i spriječavanje da se krvni ugrušci ponovo jave u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Xarelto se primjenjuje kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina i tjelesne težine od 30 kg ili više za:

- liječenje krvnih ugrušaka i spriječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u venama ili u

krvnim žilama pluća, nakon početnog liječenja u trajanju od najmanje 5 dana ljekovima koji se

daju injekcijom i koriste se za liječenje krvnih ugrušaka.

Xarelto pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotici. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lijek Xarelto ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili bilo koji drugi sastojak lijeka Xarelto (naveden u dijelu 6)
• ukoliko obilno krvarite
• ako imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od teškog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima)
• ako koristite ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (na primjer varfarin, dabiagatran, apiksaban ili heparin) osim kod promjene antikoagulantnog liječenja ili dok primate heparin kroz postavljeni venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim.
• ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja
• ukoliko ste trudni ili dojite

Nemojte uzimati Xarelto i recite Vašem ljekaru ukoliko se bilo šta od ovoga odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Posavjetujte se sa ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka Xarelto.

Kada uzimate lijek Xarelto, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:
• ozbiljnog oboljenja bubrega, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem tijelu
• ako koristite ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (na primjer varfarin, dabiagatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulacijsko liječenje ili dok dobijate heparin u venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledajte dio „Drugi ljekovi i Xarelto“)
• poremećaja krvarenja
• veoma visokog krvnog pritiska koji nije pod kontrolom ljekovima
• oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. usljed gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje želudačna kiselina dolazi u kontakt sa jednjakom) ili tumora koji se nalaze u želucu ili crijevima ili polnim ili mokraćnim organima
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija)
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća
• ako imate vještački srčani zalistak
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će onda odlučiti da li je za vas pogodniji neki drugi način liječenja.
• ako Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ako je planirano drugo liječenje ili hirurški zahvat da bi se odstranio krvni ugrušak iz pluća

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite Vašem ljekaru prije nego što uzmete Xarelto. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko treba da se operišete:

• veoma je važno da prije i poslije operacije uzmete lijek Xarelto tačno u ono vrijeme kada je to Vaš ljekar rekao.
• Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje umetanje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za umanjenje bola):
• Vrlo je važno da lijek Xarelto uzmete tačno u ono vrijeme koje Vam je rekao Vaš ljekar, prije i poslije injekcije ili uklanjanja katetera
• Odmah se obratite Vašem ljekaru, ukoliko osjetite utrnulost ili slabost nogu ili probleme u funkciji crijeva ili mokraćne bešike nakon prestanka anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Xarelto se ne preporučuje djeci čija je tjelesna masa manja od 30 kg. Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka Xarelto kod djece i adolescenata u indikacijama za odrasle.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

• Ukoliko uzimate:
• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, flukonazol), osim ako se oni nanose na kožu
• ketokonazol tablete (primjenjuju se za liječenje Kušingovog sindroma-kada tijelo proizvodi velike količine kortizola)
• neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin)
• neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir)
• neke ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola)
• ljekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kiselina)
• dronedaron, lijek za terapiju poremećaja srčanog ritma
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitori preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI))

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate Xarelto, pošto mu efekti mogu biti pojačani. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom. Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik od pojave čireva na želucu ili crijevima, može Vam takođe dati terapiju za spriječavanje nastajanja čira.

Ukoliko uzimate:

• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton)
• kantarion, biljni proizvod za liječenje depresije
• rifampicin, antibiotik

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate Xarelto, pošto mu efekti mogu biti oslabljeni. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Xarelto i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Uzimanje lijeka Xarelto sa hranom ili pićem

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite nemojte uzimati lijek Xarelto. Ukoliko postoji mogućnost da ostanete u drugom stanju, koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate Xarelto. Ukoliko ostanete u drugom stanju dok uzimate Xarelto, smjesta obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Xarelto na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Xarelto može uzrokovati omaglicu (čest neželjeni efekat) ili nesvjesticu (povremeni neželjeni efekat) (vidjeti poglavlje 4 „Moguća neželjena dejstva“). Ne bi trebalo da vozite ili rukujete mašinama ukoliko imate ove tegobe.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Xarelto

Xarelto sadrži laktozu. U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe lijeka Xarelto.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23) mg po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Tabletu(e) je poželjno progutati sa vodom.

Uzmite lijek Xarelto zajedno sa obrokom.

Ukoliko imate problema da progutate cijelu tabletu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije primjene. Nakon primjene odmah jedite.

Ukoliko je potrebno, Vaš ljekar Vam takođe može dati smrvljenu tabletu lijeka Xarelto kroz stomačnu sondu.

Koliko uzeti

Odrasli

• Za spriječavanje stvaranja krvih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu lijeka Xarelto od 15 mg jednom dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju zakrčenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija - PCI sa postavljanjem stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu lijeka Xarelto u dozi 15 mg/dan (odnosno na jednu tabletu lijeka Xarelto u dozi 10 mg/dan, u slučaju da vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprječavanje da se krvni ugrušci ponovo jave
• Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Za liječenje nakon 3 nedjelje, Preporučena doza je jedna tableta lijeka Xarelto od 20 mg jednom dnevno.

Poslije najmanje 6 mjeseci od početka primjene antikoagulacione terapije, Vaš ljekar može da odluči da liječenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

• Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka Xarelto 20 mg jednom dnevno, ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš ljekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedjelje terapije doza lijeka smanji na 15 mg jednom dnevno.

Primjena kod djece i adolescenata

Doza lijeka Xarelto zavisi od tjelesne težine i izračunava je ljekar.

• Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine između 30 kg i manje od 50 kg je jedna Xarelto 15 mg tableta jedanput na dan.
• Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine 50 kg ili više je jedna Xarelto 20 mg tableta jedanput na dan.

Uzmite svaku dozu lijeka Xarelto sa pićem (npr. vodom ili sokom) tokom obroka. Uzimajte tablete svaki dan u približno isto vrijeme. Možete postaviti alarm da Vas podsjeti.

Za roditelje ili staratelje: molimo pratite dijete kako biste bili sigurni da je uzeta cijela doza.

Budući da se doza lijeka Xarelto temelji na tjelesnoj težini, važno je odlaziti na dogovorene ljekarske preglede, jer će možda biti potrebno prilagoditi dozu kako se mijenja tjelesna težina.

Nikad nemojte sami prilagođavati dozu lijeka Xarelto. Dozu će prilagoditi ljekar ako to bude potrebno.

Nemojte lomiti tabletu kako biste dobili dio doze sadržane u tableti. Ako je potrebna niža doza, upotrijebite drugi oblik Xarelto: granule za oralnu suspenziju.

Za djecu i adolescente koji ne mogu progutati cijele tablete, potrebno je primijeniti Xarelto granule za oralnu suspenziju.

Ako oralna suspenzija nije dostupna, možete smrviti Xarelto tabletu i pomiješati s vodom ili kašom od jabuke naposredno prije uzimanja. Nakon te mješavine treba uzeti hranu. Ako je potrebno, ljekar takođe može dati smrvljenu Xarelto tabletu kroz želudačnu sondu.

Ako ispljunete dozu ili povratite

•manje od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Xarelto, uzmite novu dozu

•više od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Xarelto, nemojte uzeti novu dozu. U tom slučaju uzmite sljedeću dozu lijeka Xarelto u uobičajeno vrijeme.

Obratite se ljekaru, ako se više puta ponavlja da ispljunete ili povraćate nakon uzimanja lijeka Xarelto.

Kada se uzima Xarelto

Uzimajte tabletu(e) svakog dana dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vrijeme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Da bi se spriječio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu:

Ako je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalu pomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lijek Xarelto uzimajte tačno u ono vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Xarelto nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše tableta Xarelto, odmah se obratite liječniku. Uzimanje previše lijeka Xarelto

povećava rizik od krvarenja.

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše Xarelto tableta. Uzimanje previše lijeka Xarelto povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Xarelto

Odrasli, djeca i adolescenti:

• Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

Odrasli:

• Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu možete uzeti dvije tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dvije tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako prestanete da uzimate lijek Xarelto

Nemojte prestati da uzimate Xarelto, ukoliko prethodno o tome ne obavijestite ljekara, pošto Xarelto sprječava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Xarelto može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji sprječavaju zgrušavanje krvi, lijek Xarelto može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. Obilno krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah obavijestite svog ljekara ako se kod Vas ili djeteta javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• Znakovi krvarenja
• krvarenje u mozgu ili lobanji (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napade grčeva, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ovo predstavlja opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!)
• dugotrajno ili obilno krvarenje
• neuobičajena slabost, iscrpljenost, blijedilo, vrtoglavica, glavobolju, oticanje iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može odlučiti da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Recite odmah Vašem ljekaru ako primijetite kožne reakcije kao što su:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikove ili mukozne lezije, npr. u ustima ili očima (Stevens/Johnson sindrom/ toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

- reakciju na lijek u vidu osipa na koži, groznice, zapaljenja unutrašnjih organa, hematoloških poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak ozbiljne alergijske reakcije:

Recite odmah Vašem ljekaru ako osjetite neke od sljedećih neželjenih dejstava:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska. Učestalost javljanja ovih neželjenih dejstava je veoma rijetko (anafilaktička reakcija, uključujući anafilaktički šok; kod manje od 1 na 10.000 pacijenata) i povremeno (angioedem i alergijski edem; kod manje od 1 na 100 pacijenata).

Opis neželjenih dejstava:

Često (javljaju se kod 1 do 10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do blijedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha
• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača)
• krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (krvni podlivi, modrice)
• iskašljavanje krvi
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje
• krvarenje nakon operacije
• curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane
• otok ekstremiteta
• bol u ekstremitetima
• poremećaj funkcije bubrega (može se vidjeti u laboratorijskim ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar)
• groznica
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, dijareja
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica u stojećem stavu)
• osjećate se loše (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,
• osip, svrab kože
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast nekih enzima jetre

Povremeno (javljaju se kod 1 do 10 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (vidjeti u tekstu iznad, Znakovi krvarenja)
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi)
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži
• poremećaj funkcija jetre (može se vidjeti u ispitivanjima koje uradi Vaš lekar)
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili broja trombocita
• nesvjestica
• osjećate se loše
• ubrzan rad srca
• suvoća usta

- koprivnjača

Rijetko (javljaju se kod 1 do 10 na 10.000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišiću
• Holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući hepatocelulare povrede (zapaljenje jetre uključujući oštećenje jetre)
• žuta prebojenost kože i oka (žutica)
• lokalizovani otok
• nakupljanje krvi podliv (hematom) u preponama koja nastaje kao komplikacija intervencije na srcu kada se kateter postavlja radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma)

Veoma rijetko (javljaju se kod najviše 1 na 10.000 pacijenata koji uzimaju lijek)

• nakupljanje eozinofila, tipa granulocitnih bijelih krvnih zrnaca, koja izazivaju zapaljenja u plućima (eozinofilna pneumonija)

Neželjena dejstva čija učestalost nije poznata (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

• otkazivanje bubrega nakon ozbiljnog krvarenja
• krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u mokraći, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulanasa)
• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promijenjenih senzacija, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja)

Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena nakon stavljanja lijeka u promet:

• Angioedem i alergijski edem (otok lica, usana, usta, jezika ili grla).
• Trombocitopenija (smanjen broj trombocita, koji omogućavaju zgrušavanje krvi)

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Neželjena dejstva primijećena kod djece i adolescenata liječenih lijekom Xarelto uglavnom su bile slične po tipu onima prijavljenim kod odraslih i pretežno su bila blage do umjerene težine.

Neželjena dejstva koja su češće bila primijećena kod djece i adolescenata:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba)

• glavobolja
• groznica
• krvarenje iz nosa
• povraćanje

Često (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba)

• ubrzan rad srca
• krvne pretrage mogu pokazati povišene vrijednosti bilirubina (žučni pigment)
• trombocitopenija (nizak broj krvnih pločica; to su ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• obilno menstrualno krvarenje

Povremeno (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba)

• krvne pretrage mogu pokazati povišenje jednog oblika bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment)

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite svog ljekara ili farmaceuta.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Usitnjene tablete

Usitnjene tablete su stabilne u vodi ili kaši od jabuke do 4 sata.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Xarelto

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Xarelto, 15 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

Xarelto, 20 mg, film tableta:

Svaka film tableta sadrži 20 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; laktoza monohidrat; hipromeloza 2910; natrijum laurilsulfat; magnezijum stearat;

Omotač film tablete: makrogol 3350; hipromeloza 2910; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Xarelto i sadržaj pakovanja

Xarelto, 15 mg, film tableta

Crvena, okrugla, bikonveksna film tableta sa unakrsno utisnutom oznakom „BAYER“ sa jedne strane, i oznakama „15“ i trougao sa druge strane tablete.

Xarelto, 20 mg, film tableta

Smeđe-crvena, okrugla, bikonveksna film tableta sa unakrsno utisnutom oznakom „BAYER“ sa jedne strane, i oznakama „20“ i trougao sa druge strane tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PP/Aluminijumski blister, koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

Bayer AG, Kaiser-Wilhelm-Allee, 51368 Leverkusen, Njemačka

Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.,Via delle Groane 126, 20024 Garbagnate Milanese, Italija

Bayer Bitterfeld GmbH, Ortsteil Greppin, Salegaster Chaussee 1, 06803 Bitterfeld-Wolfen, Njemačka

Bayer farmacevtska družba d.o.o., Bravničarjeva ulica 13, Ljubljana, 1000, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Xarelto, film tableta, 15 mg, blister, 28 (2x14) film tableta: 2030/24/5499 – 2682 od 22.10.2024. godine

Xarelto, film tableta, 20 mg, blister, 28 (2x14) film tableta: 2030/24/5502 – 2684 od 22.10.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine