RUFIXALO 15mg film tableta

Odrasli

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika, poput kongestivne srčane insuficijencije, hipertenzije, starosti ≥ 75 godina, dijabetes melitusa, prethodnog moždanog udara ili tranzitornog ishemijskog napada.

Liječenje duboke venske tomboze (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije kod odraslih pacijenata (pogledati dio 4.4 za informacije o primjeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa plućnom embolijom).

Pedijatrijska populacija

Rufixalo 15 mg film tablete:

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina i težine od 30 kg do 50 kg nakon najmanje 5 dana od inicijalnog parenteralnog antikoagulacionog tretmana.

Rufixalo 20 mg film tablete:

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina i težine veće od 50 kg nakon najmanje 5 dana od inicijalnog parenteralnog antikoagulacionog tretmana.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza.

Terapiju lijekom Rufixalo treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da je korist u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije veća u odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

Ako se propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Rufixalo i da nastavi narednog dana sa korišćenjem lijeka jednom dnevno kako je preporučeno. Pacijenti ne smiju uzimati duplu dozu lijeka tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije kod odraslih

Preporučena doza za inicijalno liječenje akutne duboke venske tromboze ili plućne embolije je 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Zatim se za nastavak liječenja i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije uzima 20 mg jednom dnevno.

Potrebno je razmotriti kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) kod pacijenata sa dubokom venskom trombozom i plućnom embolijom koji su posljedica glavnog prolaznog faktora rizika (tj. nedavnom velikom hirurškom intervencijom ili traumom). Duže liječenje je potrebno razmotriti kod pacijenata sa provociranom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom koje nijesu u vezi sa glavnim prolaznim faktorima rizika, neprovociranom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom ili ponavljajućom dubokom venskom trombozom ili plućnom embolijom u anamnezi.

U slučaju kada je indikovana produžena prevencija ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije (nakon završetka liječenja u trajanju od najmanje 6 mjeseci zbog duboke venske tromboze ili plućne embolije), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od nastanka ponavljajuće duboke venske tromboze ili plućne embolije veliki, kao što su oni sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je ponavljajuća duboka venska tromboza ili plućna embolija nastala tokom produžene prevencije sa lijekom Rufixalo 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti uzimanje lijeka Rufixalo u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje liječenja i odabir doze treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno nakon pažljive procjene odnosa koristi od liječenja i rizika od krvarenja (pogledati dio 4.4)

Ako se propusti doza tokom uzimanja lijeka u dozi od 15 mg dva puta dnevno (od 1. do 21. dana), pacijent mora uzeti lijek Rufixalo odmah, kako bi osigurao unos od 30 mg lijeka u tom danu. U tom slučaju mogu se odjednom uzeti dvije tablete od 15 mg. Od sljedećeg dana, pacijent treba da nastavi redovno da uzima lijek u dozi od 15 mg dva puta na dan, kao što je preporučeno.

Ako se propusti dozu tokom faze uzimanja lijeka jednom dnevno, pacijent mora uzeti lijek Rufixalo odmah i sljedećeg dana nastaviti sa uzimanjem doze jednom dnevno, kao što je preporučeno. Ne smiju se uzeti 2 doze u istom danu kako bi se nadoknadila propuštena doza.

Liječenje VTE i prevencija rekurentne VTE kod djece i adolescenata

Liječenje djece i adolescenata mlađih od 18 godina treba započeti poslije najmanje 5 dana od inicijalnog parenteralnog antikoagulacionog tretmana (pogledati dio 5.1).

Doza za djecu i adolescente izračunava se na osnovu tjelesne težine.

- Tjelesna težina od 30 kg do 50 kg:

preporučuje se doza od 15 mg rivaroksabana, jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza.

- Tjelesna težina od 50 kg ili više:

preporučuje se doza od 20 mg rivaroksabana, jednom dnevno. Ovo je maksimalna dnevna doza.

Težinu djeteta treba pratiti i redovno pregledati dozu, da bi se osiguralo održavanje terapijske doze. Prilagođavanje doze treba vršiti samo na osnovu promjene tjelesne težine.

Liječenje kod djece i adolescenata treba nastaviti najmanje 3 mjeseca. Liječenje se može produžiti do 12 mjeseci kada je to klinički neophodno. Nema dostupnih podataka koji podržavaju smanjenje doze nakon 6 mjeseci liječenja kod djece. Odnos korist/rizik za nastavak terapije nakon 3 mjeseca treba procjenjivati pojedinačno uzimajući u obzir rizik od ponovljene tromboze u odnosu na potencijalni rizik od krvarenja.

Ako se propusti doza, istu treba uzeti što je prije moguće nakon što se primijeti, ali samo istog dana. Ako to nije moguće, pacijent treba da preskoči dozu i nastavi sa sljedećom dozom kako je propisano. Pacijent ne bi trebalo da uzima duplu dozu da bi nadoknadio propuštenu.

Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonist, VKA) na terapiju lijekom Rufixalo

• Prevencija moždanog udara i sistemske embolije:

terapija sa VKA se mora prekinuti, a terapija lijekom Rufixalo se treba započeti kada je vrijednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) ≤ 3.0.

• Liječenje duboke venske tromboze, plućne embolije ili prevencija ponovnog javljanja duboke venske tromboze ili plućne embolije i prevencija ponavljajućeg VTE-a kod pedijatrijskih pacijenata: mora se prekinuti liječenje antagonistima vitamina K i početi liječenje lijekom Rufixalo kada je vrijednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR) ≤ 2.5.

Kada se pacijenti prevode sa terapije antagonistima vitamina K na lijek Rufixalo, vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR) mogu biti lažno povećane nakon uzimanja lijeka Rufixalo. Vrijednost INR nije odgovarajuća mjera antikoagulantne aktivnosti lijeka Rufixalo i stoga se ne smije koristiti (pogledati dio 4.5).

Prevođenje sa terapije lijekom Rufixalo na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Može doći do neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa lijeka Rufixalo na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Rufixalo može doprinijeti povećanju INR-a.

Ako se pacijenti prevode sa lijeka Rufixalo na VKA, VKA se mora primijeniti istovremeno dok INR ne dostigne vrijednost ≥ 2.0. Tokom prva dva dana perioda prevođenja, treba primijeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA prema rezultatima mjerenja INR-a. Dok su pacijenti i na terapiji lijekom Rufixalo i na terapiji sa VKA, INR ne treba mjeriti ranije od 24 sata nakon prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Rufixalo. Kada se primjena lijeka Rufixalo obustavi, mjerenje INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Pedijatrijski pacijenti:

Djeca koja se prebace sa terapije lijekom Rufixalo na terapiju sa VKA moraju da nastave sa primjenom lijeka Rufixalo tokom 48 sati nakon prve doze VKA. Nakon 2 dana istovremene primjene, treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Rufixalo. Savjetuje se da se istovremena primjena lijeka Rufixalo i VKA nastavi dok vrijednost INR ne bude ≥ 2.0. Jednom kada se prekine primjena lijeka Rufixalo, određivanje INR može se pouzdano obaviti 24 sata nakon posljednje doze (pogledati prethodno navedeno i dio 4.5).

Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lijekom Rufixalo

Za odrasle i pedijatrijske pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primjenom parenteralnih antikoagulanasa i započeti primjenu lijeka Rufixalo 0 do 2 sata prije termina za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina) po rasporedu ili u vrijeme prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prevođenje sa terapije lijekom Rufixalo na terapiju parenteralnim antikoagulansima

Prekinuti primjenu lijeka Rufixalo i primijeniti prvu dozu parenteralnog antikoagulansa u vrijeme kada bi bilo potrebno uzeti sljedeću dozu lijeka Rufixalo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli:

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane. Stoga kod ovih pacijenata lijek Rufixalo treba pažljivo koristiti. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenim (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili teškim (klirens kreatinina 15 –29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega primjenjuju se sljedeće preporuke za doziranje:

- Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno (pogledati dio 5.2).

- Za liječenje duboke venske tromboze, liječenje plućne embolije i prevenciju ponavljajuće duboke venske tromboze i plućne embolije; pacijent se mora liječiti dozom od 15 mg dva puta na dan prve 3 nedjelje. Nakon toga, preporučena doza je 20 mg jednom dnevno. Smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno treba uzeti u obzir ako za pacijenta procijenjeni rizik od krvarenja prevazilazi rizik od ponavljajuće duboke venske tormboze i plućne embolije. Preporuka za uzimanje 15 mg zasniva se na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim uslovima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije potrebno prilagođavanje preporučene doze.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 ml/min) nije

potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija:

• Djeca i adolescenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije 50 - 80 ml/min/1.73 m2): nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu podataka o odraslima i ograničenih podataka kod pedijatrijskih pacijenata (pogledati dio 5.2).
• Djeca i adolescenti sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1.73 m2): lijek Rufixalo se ne preporučuje, jer nijesu dostupni klinički podaci (pogledati dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Rufixalo je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre sa Child Pugh stadijuma B i C (pogledati djelove 4.3 i 5.2). Nijesu dostupni klinički podaci za upotrebu kod djece sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2). Za pedijatrijske pacijente doza se određuje na osnovu tjelesne težine.

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Primjena lijeka Rufixalo može da se započne, ili da se nastavi kod pacijenata čije stanje može da zahtijeva kardioverziju. Kod transezofagealnim ehokardiogramom (engl. transesophageal echocardiogram, TEE) vođene kardioverzije, kod pacijenata koji prethodno nijesu bili na terapiji antikoagulansima, terapiju lijekom Rufixalo treba započeti najmanje 4 sata prije kardioverzije da bi se osigurala adekvatna antikoagulacija (pogledati djelove 5.1 i 5.2). Za sve pacijente prije izvođenja kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu da je lijek Rufixalo uziman kako je propisano. Odluku o sprovođenju i trajanju terapije treba donijeti u skladu sa preporukama za antikoagulantnu terapiju pacijenata koji se podvrgavaju kardioverziji.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnojintervenciji (engl. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Postoji ograničeno iskustvo kod upotrebe smanjene doze rivaroksabana 15 mg jednom dnevno (odnosno 10 mg rivaroksabana jednom dnevno kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, (klirens kreatinina 30-49 ml/min)) kao dodatak inhibitoru P2Y12 najduže 12 mjeseci kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je potrebna oralna antikoagulantna terapija i koji se podvrgavaju PCI sa ugradnjom stenta (pogledati djelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana kod djece uzrasta 0 do <18 godina nije ustanovljena za indikacije: prevencija moždanog udara i sistemske embolije, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom. Nema dostupnih podataka. Stoga se lijek Rufixalo ne preporučuje za primjenu kod djece mlađe od 18 godina u drugim indikacijama osim terapije VTE i prevencija rekurentne VTE.

Način primjene

Odrasli

Lijek Rufixalo namijenjen je za oralnu upotrebu.

Tablete se uzimaju uz obrok (pogledati dio 5.2).

Lomljenje tableta

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Rufixalo može da se usitni i pomiješa sa vodom ili kašom od jabuke, neposredno prije oralne primjene lijeka. Nakon primjene usitnjene film tablete lijeka Rufixalo od 15 mg ili 20 mg, odmah treba uzeti obrok.

Usitnjena tableta Rufixalo takođe može biti primijenjena kroz gastričnu sondu (pogledati djelove 5.2 i 6.6).

Deca i adolescenti

Lijek Rufixalo je namijenjen za oralnu upotrebu.

Pacijentu treba savjetovati da tabletu proguta sa tečnošću. Takođe, lijek treba uzimati sa hranom (pogledati dio 5.2). Tablete treba uzimati u razmaku od približno 24 sata.

U slučaju da pacijent odmah ispljune dozu ili povrati u roku od 30 minuta nakon primjene doze, treba dati novu dozu. Međutim, ako pacijent povrati nakon više od 30 minuta od primjene doze, doza se ne smije ponovo primjenjivati, a sljedeću dozu treba uzeti prema rasporedu.

Tableta se ne smije lomiti u pokušaju da se obezbjedi dio doze.

Lomljenje tableta

Kada su propisane doze od 15 mg ili 20 mg rivaroksabana, iste se mogu obezbijediti lomljenjem tablete od 15 mg ili 20 mg i miješanjem sa vodom ili pireom od jabuka neposredno prije oralne primjene. Izlomljena tableta može se dati kroz nazogastričnu ili želučanu sondu za hranjenje (pogledati djelove 5.2 i 6.6).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezije ili stanja sa značajnim rizikom za pojavu velikih krvarenja. Ovo može uključivati trenutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom za krvarenje, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, skorašnje hirurške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili oftalmološke hirurške intervencije, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, poznate ili potencijalne ezofagealne varikozitete, arterio-venske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili veće intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalija.

Istovremena terapija sa nekim od antikoagulantnih ljekova, na primjer nefrakcionisanim heparinom, niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima promjene antikoagulantne terapije (pogledati dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje otvorenog centralnog venskog ili arterijskog katetera (pogledati dio 4.5).

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom jetre sa Child Pugh stadijumom B i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

Klinički nadzor u sklopu antikoagulantne prakse se preporučuje tokom čitavog perioda terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, kod pacijenta koji koriste lijek Rufixalo treba pažljivo pratiti znake krvarenja. Preporučuje se oprez prilikom primjene u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primjenu lijeka Rufixalo treba prekinuti ako se pojavi ozbiljno krvarenje (pogledati dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i procjenu kliničke relevantnosti vidljivih krvarenja, kada se to procijeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Ove pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija krvarenja i anemije nakon započinjanja terapije (pogledati dio 4.8).

Prilikom svakog neobjašnjivog smanjenja vrijednosti hemoglobina ili krvnog pritiska potrebno je potražiti mjesto krvarenja.

Iako liječenje rivaroksabanom ne zahtijeva rutinsko praćenje izloženosti lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama gdje poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkim odlukama, npr. prilikom predoziranja ili hitne hirurške intervencije (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci o trombozi cerebralne vene i sinusne tromboze kod djece koja imaju CNS infekciju (pogledati dio 5.1). Rizik od krvarenja treba pažljivo procijeniti prije i tokom terapije rivaroksabanom.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu biti značajno povećane (u prosjeku 1.6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Rufixalo treba oprezno primjenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Lijek Rufixalo treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina od 30 - 49 ml/min) koji istovremeno primaju druge ljekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).

Lijek Rufixalo se ne preporučuje kod djece i adolescenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min/1.73 m2), s obzirom na to da nijesu dostupni klinički podaci.

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Rufixalo se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2.6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (pogledati dio 4.5). Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece koja su istovremeno primala sistemsku terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp (pogledati dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kisjeline i inhibitora agregacije trombocita, ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija potrebno je razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (pogledati dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i drugi antitrombotici, rivaroksaban se ne preporučuje pacijenatima koji imaju povećan rizik od krvarenja kao što su:

- kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja;

- teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

- druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija krvarenja (npr. zapaljenska bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks);

- vaskularna retinopatija;

- bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti koji boluju od malignih bolesti

Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno biti izloženi većem riziku od krvarenja i tromboze. Individualna korist od antitrombotičkog liječenja treba da se odmjeri u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa malignim neoplazmama sa velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (pogledati dio 4.3).

Pacijenti sa vještačkim zaliscima

Rivaroksaban se ne smije primjenjivati za tromboprofilaksu kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da lijek Rufixalo obezbjeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Rufixalo se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući rivaroksaban, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta

Dostupni su klinički podaci iz intervencijske studije čiji je primarni cilj bio procjena bezbjednosti kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta. Podaci o efikasnosti kod ove populacije su ograničeni (pogledati djelove 4.2 i 5.1). Nema dostupnih podataka za ovakve pacijente, koji imaju moždani udar/tranzitorni ishemijski udar (engl. transient ischaemic attack, TIA) u anamnezi.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa plućnom embolijom ili pacijenti kojima su potrebne tromboliza ili plućna embolektomija

Lijek Rufixalo se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolektomiju, jer efikasnost i bezbjednost rivaroksabana u tim kliničkim situacijama nijesu potvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kada se izvodi neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti na terapiji antitromboticima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili permanentne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primjene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene primjene ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kod ovih pacijenata treba često kontrolisati pojavu znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaji funkcije crijeva ili bešike). Ukoliko se primijeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Prije neuraksijalne intervencije ljekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju tromboprofilakse. Nema kliničkog iskustva o upotrebi rivaroksabana u dozi od 15 mg ili 20 mg u ovim situacijama.

U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se procijeni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana slab (pogledati dio 5.2). Međutim, tačno vrijeme kada se postiže dovoljno mali antikoagulantni efekat, kod svakog pacijenta pojedinačno, nije poznat i treba ga odmjeriti u odnosu na hitnost dijagnostičkog postupka.

Bazirano na farmakokinetičkim karakteristikama, od posljednje primjene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera, mora proći najmanje dvostruko poluvrijeme eliminacije rivaroksabana, odnosno kod mlađih pacijenata najmanje 18 sati, a kod starijih pacijenata najmanje 26 sati (pogledati dio 5.2). Nakon vađenja katetera, mora proći najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana. Dogodi li se traumatska punkcija, primjena rivaroksabana mora se odložiti za 24 sata.

Nijesu dostupni podaci o vremenu postavljanja ili uklanjanja neuraksijalnog katetera kod djece dok su uzimali rivaroksaban. U takvim slučajevima, prekinite upotrebu rivaroksabana i razmotrite primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koji nije elektivna operacija zamjene kuka ili koljena.

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lijekom Rufixalo 15 mg ili 20 mg, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sati prije intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj procjeni ljekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba procijeniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lijekom Rufixalo treba ponovo započeti što prije nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza, koja je potvrđena od strane ljekara (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti

Rizik od krvarenja može biti povećan sa godinama starosti (pogledati dio 5.2).

Dermatološke reakcije

U toku post-marketinškog praćenja lijeka, prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući Steven-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, povezane sa primjenom rivaroksabana (pogledati dio 4.8). Pacijenti su izgleda u najvećem riziku od pojave ove reakcije na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početak reakcija se javlja tokom prvih nedjelja terapije. Primjenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosjetljivosti udruženog sa mukoznim lezijama.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Lijek Rufixalo sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, totalnim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju da koriste ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 g) natrijuma po dozi, t.j suštinski je bez natrijuma.

Obim interakcija kod pedijatrijske populacije nije poznat. Za pedijatrijsku populaciju treba u obzir uzeti podatke o interakcijama navedene u nastavku teksta, dobijene kod odraslih pacijenata, kao i upozorenja u dijelu 4.4.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), ili ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2.6 puta/2.5 puta srednju PIK vrijednost rivaroksabana, i 1.7 puta/1.6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga se lijek Rufixalo ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno liječe azolnim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (pogledati dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp, povećao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1.5 puta, i Cmax rivaroksabana 1.4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega pogledajte dio 4.4).

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećao je srednje vrijednosti PIK i Cmax rivaroksabana 1.3 puta. Interakcija sa eritromicinom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina (u dozi od 500 mg tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana 1.8 puta i povećanja Cmax vrijednosti rivaroksabana 1.6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod ispitanika sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, primjena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrijednosti za rivaroksaban od 2.0 puta i do povećanja vrijednosti Cmax od 1.6 u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina je aditivan efektu oštećenja funkcije bubrega (pogledati dio 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umjereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1.4 puta i srednju vrijednost Cmax rivaroksabana 1.3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije od relevantnog kliničkog značaja za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata (za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega pogledajte dio 4.4).

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Poslije istovremene primjene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana. Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primijećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovremene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primijenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kisjeline.

Klopidogrel (udarna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno relevantno produženje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kisjelinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja prilikom istovremene primjene rivaroksabana sa SSRI i SNRI zbog prijavljenih efekta ovih ljekova na trombocite. Kod istovremene primjene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primijećena je numerički veća stopa obilnih ili klinički značajnih krvarenja koja nijesu obilna u svim terapijskim grupama.

Varfarin

Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonistom vitamina K, varfarinom (INR 2.0 do 3.0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2.0 do 3.0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrijednosti do 12), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombinski potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, mjerenje INR se može koristiti pri najmanjoj postignutoj koncentraciji (Ctrough) rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana), jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, smanjivala je srednju PIK vrijednost rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbjegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.

Interakcije sa ostalim ljekovima

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nijesu uočene klinički značajne interakcije s hranom (pogledati dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).

Plodnost

Nijesu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom kod ljudi radi procjene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti, kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek Rufixalo je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju trudnoću tokom liječenja rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost rivaroksabana nijesu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga je primjena lijeka Rufixalo kontraindikovana tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji.

Lijek Rufixalo ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (pogledati dio 4.8). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procijenjena u trinaest studija Faze III. (vidjeti tablicu 1). Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest studija faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dvije studije faze II i jedne studije faze III bilo je izloženo rivaroksabanu.

Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije

u studijama Faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

* Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana

** Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bila krvarenja (pogledati dio 4.4. i „Opis odabranih neželjenih dejstava”) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4.5%) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3.8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemija kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

*Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim studijama sa rivaroksabanom.

**U studiji COMPASS postoji niska incidenca anemije jer je primijenjen selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja

*** U prikupljanju prijava štetnih događaja primijenjen je selektivan pristup.

# Iz ispitivanja VOYAGER PAD

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom upotrebe rivaroksabana je prikazana u Tabeli 3 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sljedeći način:

- veoma često (≥ 1/10),

- često (≥ 1/100 do < 1/10),

- povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100),

- rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000),

- veoma rijetko (< 1/10000),

- nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije Faze III ili tokom postmarketinškog praćenja* i u dvije pedijatrijske studije faze II i jednoj pedijatrijskoj studiji faze III

A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji DVT, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena < 55 godina

C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotskih događaja poslije akutnog koronarnog sindroma (AKS) (poslije perkutane koronarne intervencije)

* primijenjen je unaprijed određeni selektivni pristup sakupljanju neželjenih događaja u odabranim ispitivanjima faze III. Incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije identifikovana nova neželjena reakcija na lijek nakon analize ovih studija.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Usljed farmakološkog mehanizma dejstva, primjena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtan ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (pogledati dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procjeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije lijekom koji utiče na hemostazu (pogledati „Rizik od krvarenja” u dijelu 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo. Komplikacije usljed krvarenja se mogu manifestovati kao: slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posljedica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije, poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primjene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usljed hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa primjenom antikoagulansa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE-a i prevencija ponavljajućeg VTE-a

Procjena bezbjednosti kod djece i adolescenata zasniva se na podacima o bezbjednosti iz dvije faze II i jedne studije faze III otvorenih, aktivno kontrolisanih studija kod pedijatrijskih pacijenata u dobi od rođenja do mlađeg od 18 godina.

Podaci o bezbjednosti bili su generalno slični između rivaroksabana i komparatora u različitim pedijatrijskim starosnim grupama. Sve u svemu, bezbjednosni profil kod 412 djece i adolescenata liječenih rivaroksabanom bio je sličan onome koji je zabilježan kod odrasle populacije i konzistentan je među starosnim podgrupama, iako je procjena ograničena malim brojem pacijenata.

Kod pedijatrijskih pacijenata, glavobolja (veoma često, 16.7%), povećana tjelesna temperatura (veoma često, 11.7%), epistaksa (veoma često, 11.2%), povraćanje (veoma često, 10.7%), tahikardija (često, 1.5%), povećanje vrijednosti bilirubina (često, 1.5%) i vrijednosti konjugovanog bilirubina (povremeno, 0.7%) prijavljivana su češće u poređenju sa odraslim pacijentima. U skladu sa odraslom populacijom, menoragija je primijećena kod 6.6% (često) ženskih adolescenata poslije menarhe. Trombocitopenija, primijećena u postmarketinškom periodu kod odrasle populacije, bila je česta (4.6%) u pedijatrijskim kliničkim studijama. Neželjena dejstva na lijek kod pedijatrijskih pacijenata bile su prvenstveno blage do umjerene ozbiljnosti.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Kod odraslih, prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti kako bi se uočilo krvarenje ili druge neželjene reakcije (videti u nastavku dio „Postupak liječenja u slučaju krvarenja“). Dostupni su ograničeni podaci kod djece. Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim kod odraslih, međutim, nijesu dostupni podaci pri supraterapijskim dozama kod djece. Dostupan je specifični antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (pogledati Sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Treba razmotriti mogućnost primjene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati kod odraslih (pogledati dio 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i mjestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod teške epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primjenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocite.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati navedenim mjerama, mora se razmotriti primjena ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamske efekte rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), aktiviranog koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (pogledati dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kisjelinom, dok sa aminokaproinskom kisjelinom i aprotininom nema iskustva kod odraslih koje primaju rivaroksaban. Nema iskustva o primjeni ovih ljekova kod djece koja primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskih hemostatika poput dezmopresina kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da rivaroksaban podliježe dijalizi zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); Direktni inhibitori faktora Xa

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva:

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzinčki (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrijednost iznosi 0.98) ukoliko se za test koristi neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse.

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban za terapiju DVT i PE i prevenciju rekurentnih DVT i PE, u 5% slučajeva PT vrijednosti (Neoplastin) 2-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) za dozu od 15 mg dva puta dnevno u 5% slučajeva bile su manje od 17 s, a u 5% slučajeva veće od 32 s, a za dozu od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno u 5% slučajeva bile su manje od 15 s, a u 5% slučajeva veće od 30 s . Kod najmanjih koncentracija (u periodu 8-16 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila za dozu od 15 mg dva puta dnevno u 5% slučajeva bile su manje od 14 s, a u 5% slučajeva veće od 24 s, a za dozu od 20 mg jednom dnevno (18-30 sati nakon unosa tablete) u 5% slučajeva bile su manje od 13 s, a u 5% slučajeva veće od 20 s.

Kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji primaju rivaroksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, 5/95 percentila za PT (Neoplastin) 1-4 sata nakon uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) kod pacijenata liječenih sa dozom od 20 mg jednom dnevno u 5% slučajeva bile su manje od 14 s, a u 5% slučajeva veće od 40 s, a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno u 5% slučajeva bile su manje od 10 s, a u 5% slučajeva veće od 50 s. Kod najmanjih koncentracija (u periodu od 16 do 36 sati nakon uzimanja tablete) 5/95 percentila kod pacijenata na terapiji sa 20 mg jednom dnevno u 5% slučajeva bile su manje od 12 s, a u 5% slučajeva veće od 26 s , a kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega na terapiji sa 15 mg jednom dnevno u 5% slučajeva bile su manje od 12 s, a u 5% slučajeva veće od 26 s.

U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamike rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procijenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 IU/kg) dva različita tipa PCC-a, PCC koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrijednosti PT-a sa Neoplastinom za približno 1.0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3.5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome, PCC sa 3 faktora je imao veći i brži cjelokupni efekat na poništavanje promjena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora (pogledati dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom liječenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

PT (reagens neoplastin), aPTT i anti-Xa test (sa kalibrisanim kvantitativnim testom) pokazuju blisku korelaciju sa koncentracijom u plazmi kod djece. Korelacija između anti-Xa i koncentracija u plazmi je linearna sa nagibom blizu 1. Mogu se javiti pojedinačna odstupanja sa višim ili nižim vrijednostima anti-Xa u poređenju sa odgovarajućim koncentracijama u plazmi. Nema potrebe za rutinskim praćenjem parametara koagulacije tokom kliničkog liječenja rivaroksabanom. Međutim, ako je klinički indikovano, koncentracije rivaroksabana mogu se mjeriti kalibrisanim kvantitativnim testovima anti-faktora Xa u mcg/l (pogledati tabelu 13 u dijelu 5.2 za opsege uočenih koncentracija rivaroksabana u plazmi kod djece). Donja granica kvantifikacije se mora uzeti u obzir kada se test anti-Xa koristi za kvantifikovanje koncentracije rivaroksabana u plazmi kod djece. Nije utvrđen prag za efikasnost ili bezbjednosne događaje.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom

fibrilacijom

Kliničko ispitivanje rivaroksabana dizajnirano je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom.

U pivotalnoj dvostruko slijepoj studiji ROCKET AF bilo je uključeno 14264 pacijenta koji su primali ili rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno (15 mg jednom dnevno kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina bio 30-49 ml/min) ili varfarin titriran do ciljne vrijednosti INR od 2.5 (terapijske vrijednosti 2.0 do 3.0). Medijana vremena trajanja terapije je iznosila 19 mjeseci, a ukupno trajanje terapije je bilo do 41 mjesec.

34.9% pacijenata su dobijali acetilsalicilnu kiselinu, a 11.4% neki od antiaritmika klase III uključujući amiodaron.

Rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na varfarin u primarnom zbirnom ishodu efikasnosti kod moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om. Kod pacijenata koji su bili na terapiji po protokolu, moždani udar ili sistemska embolija su se javili kod 188 pacijenata na rivaroksabanu (1.71% po godini) i 241 na varfarinu (2.16% po godini) (HR 0.79; 95% CI, 0.66 – 0.96; P<0.001 za neinferiornost). Među svim randomizovanim pacijentima koji su analizirani u skladu sa ITT (ITT od engl. Intention to treat), primarni događaji su se desili kod 269 pacijenata na terapiji rivaroksabanom (2.12% po godini) i kod 306 pacijenata na terapiji varfarinom (2.42% po godini) (HR 0.88; 95% CI, 0.74 – 1.03; P<0.001 za neinferiornost; P=0.117 za superiornost). Rezultati za sekundarne ishode testirane po hijerarhijskom rangu u ITT analizi su prikazani u Tabeli 4.

Među pacijentima u varfarinskoj grupi, INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega (2.0 do 3.0) u prosjeku 55% vremena (medijana, 58%; interkvartilni raspon, 43 do 71). Efekat rivaroksabana se nije razlikovao u odnosu na nivo centra TTR (engl. Time in Target INR Range od 2.0 – 3.0) u kvartilima podjednake veličine (P=0.74 za interakciju). Unutar najvišeg kvartila prema centru, odnos rizika (HR) sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0.74 (95% CI, 0.49 – 1.12).

Stope učestalosti za glavni bezbjednosni ishod (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna) su bile slične za obje terapijske grupe (pogledati Tabelu 5).

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz Faze III studije ROCKET AF

Tabela 5: Rezultati bezbjednosti iz Faze III studije ROCKET AF

a) Populacija kod koje se ocjenjuje bezbjednost, na terapiji

* Nominalno značajno

Dodatno, uz ispitivanje faze III studije ROCKET AF, sprovedeno je prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorte sa jednom grupom (XANTUS), nakon stavljanja lijeka u promet, sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali tromboembolijske događaje i obilna krvarenja. Bilo je uključeno 6704 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije koja nije povezana sa CNS-om u kliničkoj praksi. U studiji XANTUS, srednja vrijednost za CHADS2 je bila 1,9 i za HAS-BLED skor je bila 2.0 u odnosu na ROCKET AF studiju, gdje je srednja vrijednost za CHADS2 skor bila 3.5 dok je srednja vrijednost HS-BLED skora bila 2.8. Obilna krvarenja su se javila kod 2.1 na 100 pacijent-godina. Krvarenje sa smrtnim ishodom je prijavljeno kod 0.2 na 100 pacijent-godina, a intrakranijalno krvarenje kod 0.4 na 100 pacijent-godina. Moždani udar ili sistemska embolija van CNS su zabilježeni kod 0.8 na 100 pacijent-godina.

Ova zapažanja u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu

indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet u više od 162 000 pacijenata iz 4 zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u pacijenata sa nevalvularnom fibrilacijom atrijuma. Stopa događaja na 100 pacijenat-godina za ishemijski moždani udar iznosila je 0,70 (95% CI 0,44 – 1,13). Stope događaja na 100 pacijenat-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,43 (95% CI 0,31 – 0,59) za intrakranijalno krvarenje, 1,04 (95% CI 0,65 – 1,66) za gastrointestinalno krvarenje, 0,41 (95% CI 0,31 – 0,53) za urogenitalno krvarenje te 0,40 (95% CI 0,25 – 0,65) za ostala krvarenja.

Pacijenti koji se podvrgavaju kardioverziji

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, eksplorativna studija sa slijepom završnom evaluacijom (X-VERT) je sprovedena kod 1504 pacijenta (sa ili bez prethodne terapije antikoagulansima) sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, kojima je bila zakazana kardioverzija, u cilju poređenja rivaroksabana sa dozno prilagođenim VKA (randomizacija 2:1) u prevenciji kardiovaskularnih događaja. Primjenjene metode su uključivale TEE vođenu (1-5 dana pred-tretmana) ili konvencionalnu kardioverziju (najmanje tri nedjelje prije terapije). Primarni ishod efikasnosti (moždani udar, tranzitorni ishemijski udar, sistemska embolija van CNS-a, infarkt miokarda i kardiovaskularna smrt) se desio kod 5 (0.5%) pacijenata u rivaroksaban grupi (n=978) i 5 (1.0%) pacijenata u VKA grupi (n=492; RR 0.50; 95% CI 0.15 – 1.73; modifikovana ITT populacija). Glavni bezbjednosni ishod (ozbiljno krvarenje) se javio redom kod 6 (0.6%), i 4 (0.8%) pacijenta u rivaroksaban (n=988), ondosno VKA (n=499) grupi (RR 0.75; 95% CI 0.21-2.67; bezbjednosna populacija). Ova eksplorativna studija je pokazala uporedivu efikasnost i bezbjednost između rivaroksabana i VKA terapijskih grupa u okolnostima kardioverzije.

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI-u sa ugradnjom stenta

Randomizovana, otvorena, multicentrična studija (PIONEER AF-PCI) je sprovedena kod 2124 pacijenta sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta kod primarne ateroskleroze, u cilju poređenja bezbjednosti dva terapijska režima sa rivaroksabanom i jednog terapijskog režima sa VKA. Pacijenti su nasumično raspoređivani u odnosu 1:1:1 za cjelokupnu 12-mjesečnu terapiju. Pacijenti sa moždanim udarom ili TIA u anamnezi su bili izuzeti iz studije.

Grupa 1 je dobijala 15 mg rivaroksabana jednom dnevno (odnosno 10 mg jednom dnevno kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30-49 ml/min) u kombinaciji sa P2Y12 inhibitorom. Grupa 2 je dobijala 2.5 mg rivaroksabana dva puta dnevno uz dvojnu antiagregacionu terapiju (engl. dual antiplatelent therapy, DAPT) (npr. klopidogrel 75 mg [ili drugi P2Y12 inhibitor] uz malu dozu acetilsalicilne kiseline [ASK]) tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega je primjenjivan rivaroksaban u dozi od 15 mg (odnosno 10 mg kod ispitanika sa klirenskom kreatinina od 30-49 ml/min) jednom dnevno uz malu dozu ASK. Grupa 3 je dobijala prilagođenu dozu VKA uz DAPT tokom jednog, 6 ili 12 mjeseci, nakon čega su pacijenti prevođeni na terapiju VKA u prilagođenoj dozi uz malu dozu ASK.

Primarni parametar praćenja bezbjednosti, klinički značajna krvarenja, su se javila kod 109 (15.7%), 117 (16.6%), odnosno kod 167 (24.0%) ispitanika u grupi 1, 2 i 3 (HR 0.59; 95% CI 0.47-0.76; p<0.001 i HR 0.63; 95% CI 0.50-0.80; p<0.001 redom). Sekundarni parametar praćenja (zbir kardiovaskularnih događaja- KV smrt, IM ili moždani udar) se javio kod 41 (5.9%) ispitanika iz grupe 1, 36 (5.1%) ispitanika iz grupe 2 i 36 (5.2%) ispitanika iz grupe 3. Oba terapijska režima sa rivaroksabanom, pokazala su značajno smanjenje klinički značajnih krvarenja u poređenju sa VKA terapijskim režimom, kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, koji su bili podvrgnuti PCI-u sa ugradnjom stenta. Osnovni cilj PIONEER AF-PCI studije je bila procjena bezbjednosti. Podaci o efikasnosti (uključujući tromboembolijske događaje) u ovoj populaciji su ograničeni.

Terapija DVT, PE i prevencija rekurentne DVT i PE

Klinički program rivaroksabana dizajniran je tako da pokaže efikasnost ovog lijeka u inicijalnom liječenju, nastavku terapije akutne DVT i PE i u prevenciji rekurence.

U ispitivanje je uključeno preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) a dodatno je sprovedena i unaprijed definisana zbirna analiza Einstein DVT i Einstein PE studija. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom DVT kod kojih je ispitivana terapija DVT i prevencija rekurentne DVT i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja).

Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedjelje terapije akutne DVT, primjenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U Einstain PE studiju uključeno je 4832 pacijenta sa akutnom PE kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija reukrentne DVT i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača. Za inicijalnu terapiju akutne PE primjenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dnevno tokom tri nedjelje, a potom doza od 20 mg rivaroksabana jednom dnevno.

U obje studije, Einstein DVT i Einstein PE u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primijenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K dok nije postignuta vrijednost PT/INRR u terapijskom opsegu (≥ 2.0). Terapija je nastavljena antagonistom vitamina K prilagođene doze radi održavanja vrijednosti PT/INR unutar terapijskog opsega od 2.0 do 3.0.

U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa DVT ili PE ispitivana je prevencija rekurentne DVT i PE. Dužina terapije trajala je dodatnih 6 ili 12 mjeseci, u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača, kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 mjeseci terapije zbog venske tromboembolije. Primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređivana sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćeni su isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih DVT ili PE sa smrtnim ishodom i PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je bio definisan kao zbir rekurentne DVT, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji, 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom DVT i/ili PE, koji su završili 6-12 mjeseci antikoagulantne terapije, ispitivano je u prevenciju PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne DVT ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak primjene terapijskih doza antikoagulanasa bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 mjeseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dan). Urađeno je poređenje doze rivaroksabana od 20 mg i doze rivaroksabana od 10 mg primijenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kisjeline primijenjene jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentne DVT ili PE sa smrtnim ishodom i PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (pogledati Tabelu 6), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0.0001 (test neinferiornosti); HR: 0.680 (0.443 – 1.042), p=0.076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR: 0.67 (95% CI: 0.47 – 0.95), nominalna p vrijednost p=0.027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60.3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55.4%, 60.1%, i 62.8% vremena u grupama namjeravane dužine terapije od 3, 6 odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrijednosti prosječnog centralnog TTR-a (engl. Time in Target INR Range 2.0 – 3.0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0.932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0.69 (95% CI: 0.35 – 1.35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna), kao i sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) bili su slični za obje terapijske grupe.

Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz studije Einstein DVT faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje poslije čega slijedi 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se, a zatim nastavlja terapija sa VKA

* p < 0.0001 (neinferiornost u odnosu na unaprijed određeni HR 2.0); HR: 0.680 (0.443 – 1.042), p=0.076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (pogledati Tabelu 7) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na

enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0.0026 (test za neinferiornost); HR: 1.123 (0.749-1.684)). Unaprijed definisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) zabilježena je sa HR od 0.849 ((95% CI: 0.633 – 1.139), nominalna p vrijednost p=0.275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega prosječno 63% vremena za prosječnu dužinu terapije od 215 dana i 57%, 62% i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, odnosno 12 mjeseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog TTR (engl. Time in Target INR Range 2.0 – 3.0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0.082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0.642 (95% CI: 0.277 – 1.484).

Stope incidence za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10.3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11.4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbjednosti (obilna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1.1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2.2% (52/2405)) uz HR 0.493 (95% CI: 0.308 – 0.789)).

Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein PE studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, preklapa se i nastavlja terapija sa VKA

* p< 0.0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2.0); HR: 1.123 (0.749 – 1.684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (pogledati Tabelu 8).

Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz objedinjene analize studija Einstein DVT i Einstein PE faze III

a) Rivaroksaban 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje, potom 20 mg jednom dnevno

b) Enoksaparin tokom najmanje 5 dana preklapa se i nastavlja terapija sa VKA

* p < 0.0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 1.75); HR: 0.886 (0.661 – 1.186)

Predefinisana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) objedinjene analize zabilježila HR 0.771 ((95% CI: 0.614 – 0.967) nominalna p vrijednost p=0.0244).

U Einstein Extension studiji (pogledati Tabelu 9), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajno brojno veća stopa incidence za pacijente na terapiji rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja

nijesu obilna) su pokazali veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension studije faze III

a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

* p < 0.0001 (superiornost), HR: 0.185 (0.087 – 0.393)

U Einstein Choice studiji (pogledati Tabelu 10) terapije rivaroksabanom u dozi od 20 mg i rivaroksabanom u dozi od 10 mg su pokazale superiornost u pogledu primarnog ishoda efikasnosti u odnosu na acetilsalicilnu kisjelinu u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom 20 mg i 10 mg jednom dnevno, je bio sličan onom kod pacijenata koji su bili na terapiji sa 100 mg acetilsalicilne kisjeline.

Tabela 10: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice studije faze III

*p<0.001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg

jednom dnevno; HR=0.34 (0.20-0.59)

** p<0.001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0.26 (0.14-0.47)

+ rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0.44 (0.27-0.71), p=0.0009 (nominalno)

++ rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0.32 (0.18-0.55), p=0.0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III - EINSTEIN program, sprovedeno je i prospektivno, neintervencijsko, otvoreno ispitivanje kohorti (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, obilna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom DVT kako bi se ispitala bezbjednost dugotrajne primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja je bila 0.7%, rekurentne VTE 1.4%, a smrtnost usljed svih uzroka 0.5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena propensity score stratifikovana analiza u cilju uparivanja pacijenata prema sličnim početnim karakteristikama, ali rezidualni ometajući činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrijednosti odnosa rizika za rivaroksaban i standardnu terapiju, bile su za obilna krvarenja 0.77 (95% CI 0.40-1.50), za rekurentne VTE 0.91 (95% CI 0.54-1.54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0.51 (95% CI 0.24-1.07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbjednosnim profilom za ovu indikaciju.

U neintervencijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet kod više od 40 000 pacijenata bez raka u anamnezi, iz 4 zemlje, rivaroksaban je primjenjivan za liječenje i prevenciju DVT-a i PE-a. Stopa događaja na 100 pacijenat-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretala se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu do 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) u Njemačkoj. Stope događaja na 100 pacijenat-godina za krvarenje koje je rezultiralo hospitalizacijom iznosile su 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) za urogenitalno krvarenje te 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54) za ostala krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Liječenje VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

U 6 otvorenih multicentričnih pedijatrijskih studija, ukupno je uključeno 727 djece sa potvrđenom akutnom VTE, od kojih je 528 dobilo rivaroksaban. Doziranje prilagođeno tjelesnoj težini kod pacijenata od rođenja do manje od 18 godina starosti rezultiralo je izloženošću rivaroksabanu sličnoj onoj primijećenoj kod odraslih pacijenata sa DVT liječenih rivaroksabanom 20 mg jednom dnevno, što je potvrđeno u studiji faze III (pogledati dio 5.2).

Studija EINSTEIN Junior faze III bila je randomizovana, aktivno kontrolisana, otvorena, multicentrična klinička studija kod 500 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od rođenja do < 18 godina) sa potvrđenom akutnom VTE.

Bilo je uključeno 276 djece uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 101 dijete uzrasta od 6 do manje od 12 godina, 69 djece uzrasta od 2 do manje od 6 godina i 54 djece uzrasta manje od 2 godine.

Indeks VTE klasifikovan je kao VTE povezan sa centralnim venskim kateterom (CVC-VTE; 90/335 pacijenata u grupi sa rivaroksabanom, 37/165 pacijenata u uporednoj grupi), sa trombozom cerebralnih vena i sinusa (CVST; 74/335 pacijenata u grupi sa rivaroksabanom, 43/165 pacijenata u uporednoj grupi) i svi ostali, uključujući DVT i PE (ne-CVC-VTE; 171/335 pacijenata u grupi sa rivaroksabanom, 84/165 pacijenata u uporednoj grupi). Najčešća prezentacija indeksa tromboze kod djece uzrasta od 12 do manje od 18 godina bila je ne-CVC-VTE kod 211 (76.4%); kod djece uzrasta od 6 do manje od 12 godina i uzrasta od 2 do manje od 6 godina bio je CVST kod 48 (47.5%), odnosno 35 (50.7); i kod djece uzrasta manje od 2 godine bio je CVC-VTE kod 37 (68.5%). U grupi koja je primala rivoroksaban, nije bilo djece mlađe od 6 mjeseci sa CVST. Od pacijenata sa CVST, 22 pacijenta su imala incefekciju CNS-a (13 pacijenata u grupi sa rivaroksabanom i 9 pacijenata u uporednoj grupi).

VTE je izazvana perzistentnim, prolaznim ili i perzistentnim i prolaznim faktorima rizika kod 438 (87.6%) djece.

Pacijenti koji su prvo liječeni terapijskim dozama nefrakcionisanog heparina (engl. unfractionated heparin, UFH), niskokmolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin, LMWH) ili fondaparinuksa tokom najmanje 5 dana i bili su randomizovani 2:1 u grupu u kojoj su primali ili doze rivaroksabana prilagođene tjelesnoj težini ili u uporednu grupu (heparini, VKA) za glavni period liječenja u studiji od 3 mjeseca (1 mjesec za djecu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE). Na kraju glavnog perioda ispitivanog liječenja, ponovljen je dijagnostički slikovni test sproveden na početku ispitivanja, ako je to bilo klinički izvodljivo. Studija se mogla zaustaviti u ovom trenutku, ili se, po nahođenju istražitelja, nastaviti do 12 mjeseci (za djecu mlađu od 2 godine sa CVC-VTE do 3 mjeseca).

Primarni ishod efikasnosti bio je simptomatski rekurentna VTE. Primarni ishod bezbjednosti primjene bio je skup obilnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije obilno. O svim ishodima efikasnosti i bezbjednosti centralno je odlučivao nezavisni komitet bez prethodnih saznanja o raspodijeli liječenja. Rezultati efikasnosti i bezbjednosti prikazani su u tabelama 11 i 12 u nastavku teksta.

Rekurentne VTE su se javili u grupi sa rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata i u uporednoj grupi kod 5 od 165 pacijenata. Skup obilnog krvarenja i klinički značajnog krvarenja koje nije obilno prijavljen je kod 10 od 329 pacijenata (3%) liječenih rivaroksabanom i kod 3 od 162 pacijenta (1.9%) liječenih komparatorom. Neto klinička korist (simptomatska rekurentna VTE plus obilna krvarenja) zabilježena je u grupi sa rivaroksabanom kod 4 od 335 pacijenata i u uporednoj grupi kod 7 od 165 pacijenata. Normalizacija opterećenja tromba na ponovljenom snimanju, dogodila se kod 128 od 335 pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom i kod 43 od 165 pacijenata u uporednoj grupi. Ovi nalazi su uglavnom bili slični među starosnim grupama.

U grupi koja je uzimala rivaroksaban bilo je 119 (36.2%) djece sa bilo kojim krvarenjem koja su se pojavila tokom liječenja, a 45 (27.8%) djece u uporednoj grupi.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti na kraju glavnog perioda liječenja

*FAS (engl. full analysis set) = potpuni skup podataka za analizu, sva djeca koja su bila randomizovana

Tabela 12: Rezultati bezbjedosti primjene na kraju glavnog perioda liječenja

*SAF (engl. Safety Analysis Set) = skup podataka za analizu bezbjednosti primjene, sva djeca koja su bila randomizovana i primila najmanje 1 dozu ispitivanog lijeka.

Profil efikasnosti i bezbjednosti primjene rivaroksabana kod pedijatrijskom populacijom sa VTE bio je u velikoj mjeri sličan onome kod odrasle populacije sa DVT/PE, međutim, udio ispitanika sa bilo kojim krvarenjem bio je veći u dječijoj populaciji sa VTE u poređenju sa odraslom populacijom sa DVT/PE.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slijepom procjenom mjera ishoda, rivaroksaban je bio upoređivan sa varfarinom kod pacijenata sa anamnezom tromboze kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta 2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prije vremena zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja iznosila je 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 ispitanika (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 ml/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2.0 – 3.0). Tromboembolijski događaji pojavili su se kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz grupe koja je primala rivaroksaban i 2 pacijenta (3 %) iz grupe koja je primala varfarin došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (pogledati dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Resorpcija

Sljedeće informacije su zasnovane na podacima dobijenim kod odraslih.

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata poslije unosa tablete. Oralna resorpcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za dozu od 2.5 mg i 10 mg, bez obzira na uslove – uzimanje natašte/poslije jela. Unošenje lijeka sa hranom ne remeti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozi od 2.5 mg i 10 mg.

Usljed smanjenog obima resorpcije ustanovljena je oralna bioraspoloživost od 66% za tabletu od 20 mg u uslovima uzimanja tablete natašte. Kada se rivaroksaban 20 mg tablete uzimaju zajedno sa hranom uočeno je povećanje prosječne vrijednosti za PIK od 39% u poređenju sa uzimanjem tableta natašte, ukazujući na gotovo potpunu resorpciju i visoku oralnu bioraspoloživost. Lijek Rufixalo 15 mg i 20 mg moraju se uzimati sa hranom (pogledati dio 4.2).

Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do oko 15 mg jednom dnevno u uslovima uzimanja natašte. Kod uzimanja uz obrok rivaroksaban 10 mg, 15 mg i 20 mg tablete su pokazale proporcionalnost doze. U većim dozama, resorpcija rivaroksabana je ograničena brzinom rastvaranja tablete, smanjenom bioraspoloživošću i smanjenjem brzine resorpcije kako doza raste. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%.

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Smanjenje od 29% i 56% u srednjoj PIK vrijednosti, odnosno Cmax vrijednosti je uočeno u poređenju tablete sa rivaroksaban granulama koje se oslobađaju u proksimalnom dijelu tankog crijeva. Izloženost je dalje smanjena kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom dijelu tankog crijeva ili u početnom dijelu kolona. Zbog toga, primjenu rivaroksabana distalno od želuca treba izbjegavati, jer to vodi smanjenoj resorpciji i izloženosti rivaroksabanu.

Bioraspoloživost (preko vrijednosti PIK i Cmax) je uporediva za 20 mg rivaroksabana uzetog oralno kao usitnjena tableta pomiješana sa kašom od jabuke, ili suspendovanog u vodi i uzetog pomoću gastrične sonde, nakon čega je unijet tečni obrok, u odnosu na primjenu cijele tablete. Oslanjajući se na dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se mogu primijeniti i na manje doze rivaroksabana.

Pedijatrijska populacija

Djeca su primala rivaroksaban tablete ili oralnu suspenziju tokom ili neposredno nakon hranjenja ili unosa hrane i uz odgovarajuću količinu tečnosti kako bi se obezbijedilo pouzdano doziranje. Kao i kod odraslih, rivaroksaban se kod djece lako apsorbuje nakon oralne primjene u obliku tableta ili granule za oralnu suspenziju. Nije primećena razlika u brzini apsorpcije niti u obimu apsorpcije između tablete i granule za oralnu suspenziju. Nema dostupnih podataka o farmakokinetici nakon intravenske primjene kod djece, tako da apsolutna bioraspoloživost rivaroksabana kod djece nije poznata. Utvrđeno je smanjenje relativne bioraspoloživosti za povećane doze (u mg/kg tjelesne težine), što ukazuje na ograničenja apsorpcije za veće doze, čak i kada se uzimaju zajedno sa hranom.

Rivaroksaban 15 mg ili 20 mg tablete treba uzimati sa dohranom ili hranom (pogledati dio 4.2).

Distribucija

Stepen vezivanja rivaroksabana za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je serumski albumin glavni prenosilac. Volumen distribucije je srednje veličine, sa Vss od približno 50 litara.

Pedijatrijska populacija

Nijesu dostupni podaci o vezivanju rivaroksabana za proteine u plazmi specifični za djecu. Nijesu dostupni podaci o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Vss procijenjen putem populacionog farmakokinetičkog modeliranja kod djece (uzrast od 0 do manje od 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne težine i može se opisati alometrijskom funkcijom, sa prosjekom od 113 l za subjekta sa tjelesnom težinom od 82.8 kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kod odraslih, približno 2/3 unijete doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, a zatim se polovina nastalih metabolita eliminiše putem bubrega, a polovina fecesom. Preostala 1/3 unijete doze lijeka izlučuje se direktno putem bubrega, u neizmijenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posljedica aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glykoprotein) i BCRP (engl. Breast cancer resistance protein).

Neizmijenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u humanoj plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/h, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4.5 sata. Nakon oralne primjene eliminacija zavisi od brzine resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Pedijatrijska populacija

Nijesu dostupni podaci o metabolizmu, specifični za djecu. Nijesu dostupni podaci o farmakokinetici nakon intravenske primjene rivaroksabana kod djece. Klirens procijenjen putem populacionog farmakokinetičkog modela kod djece (raspon uzrasta od 0 < 18 godina) nakon oralne primjene rivaroksabana zavisi od tjelesne težine i može se opisati alometrijskom funkcijom, sa prosjekom od 8 l/h za subjekat tjelesne težine 82.8 kg. Srednje geometrijske vrijednosti poluvremena raspodjele (tR1/2R), procijenjene putem populacionog farmakokinetičkog modela opadaju sa smanjenjem starosti i kretale su se od 4.2 sata kod adolescenata do približno 3 sata kod djece uzrasta od 2 do 12 godina, 1.9 sati i 1.6 sati kod djece uzrasta od 6 mjeseci do manje od 2 godine, odnosno manje od 6 mjeseci.

Posebne grupe pacijenata

Pol

Kod odralih, nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola. Eksplorativna analiza nije otkrila značajne razlike u izloženosti rivaroksabanu između muške i ženske djece.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa prosječnim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1.5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno bilo kakvo prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Kod odraslih, ekstremne tjelesne mase (< 50 kg ili > 120 kg) imaju mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Kod djece, rivaroksaban se dozira na osnovu tjelesne težine. Eksplorativna analiza nije otkrila relevantan uticaj pothranjenosti ili gojaznosti na izloženost rivaroksabanu kod djece.

Etničke razlike

Kod odraslih nema klinički značajnih inter-etničkih razlika između pacijenata bjelaca, osoba crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana.

Eksplorativna analiza nije otkrila relevantne međuetničke razlike u izloženosti rivaroksabanu među japanskom, kineskom ili azijskom djecom van Japana i Kine u poređenju sa odgovarajućom ukupnom pedijatrijskom populacijom.

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku, porast vrijednosti PIK –a rivaroksabana 1.2 puta), što je skoro uporedivo sa vrijednostima za odgovarajuće zdrave ispitanike u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIK-a rivaroksabana značajno je bila povećana, 2.3 puta u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. PIK slobodne frakcije lijeka bio je veći 2.6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je smanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2.6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; produženje PT je slično povećano za faktor 2.1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji PK/PD odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre sa Child Pugh skorom B i C (pogledati dio 4.3).

Nema dostupnih kliničkih podataka kod djece sa oštećenjem jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu kod odraslih rasla je u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procijenjena na osnovu klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1.4; 1.5 i 1.6 puta, redom. Odgovarajući porast farmakodinamskog odgovora bio je više izražen. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1.5; 1.9 i 2.0, redom, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1.3; 2.2 i 2.4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 ml/min (pogledati dio 4.4).

Nijesu dostupni klinički podacia za djecu uzrasta od godinu dana ili starije sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (stopa glomerularne filtracije < 50 ml/min/1.73 m2).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno za terapiju akutne duboke venske tromboze geometrijska srednja vrijednost koncentracije (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 sata nakon primjene doze (grubo predstavljajući maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) bila je 215 (22-535), odnosno 32 (6-239) mikrograma/l.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa akutnim VTE koji primaju rivaroksaban prilagođen tjelesnoj težini, što dovodi do izloženosti slične onoj kod odraslih pacijenata sa DVT koji primaju dozu od 20 mg jednom dnevno, geometrijske srednje koncentracije (interval od 90%) u intervalima uzorkovanja, približno predstavljajući maksimalne i minimalne koncentracije tokom intervala doziranja, sumirani su u Tabeli 13.

Tabela 13: Zbirni statistički podaci (geometrijska srednja vrijednost (interval od 90%)) koncentracije rivaroksabana u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (mcg/l) prema režimu doziranja i uzrasta

Vrijednosti ispod donje granice kvantifikacije (engl. lower limit of quantification, LLOQ) zamijenjene su vrijednostima 1/2 LLOQ za izračunavanje statističkih podatataka (LLOQ = 0.5 mcg/l).

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka

Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib značajno varira u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrogram/l). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost nijesu ustanovljene za indikacije: prevencija moždanog udara i sistemskog embolizma kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačne doze, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Efekti dobijeni u studijama toksičnosti ponovljenih doza uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje koncentracije IgG i IgA u plazmi sa klinički značajnim vrijednostima ekspozicije.

Kod pacova nije primijećen uticaj na plodnost ni kod mužjaka ni kod ženki. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakološkog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama pre- i postnatalnog razvoja na pacovima, primijećena je smanjena sposobnost preživljavanja okota u dozama koje su bile toksične za gravidne ženke.

Rivaroksaban je testiran na juvenilnim pacovima u trajanju do 3 mjeseca, počev od postnatalnog 4. dana, pokazujući porast periinsularnog krvarenja koji nije povezan sa dozom. Nijesu primijećeni dokazi o toksičnosti, specifični za ciljni organ.

Jezgro tablete

Natrijum laurilsulfat;

Laktoza;

Poloksamer 188;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Kroskarmeloza natrijum;

Magnezijum stearat (E470b);

Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Film obloga tablete

Hipromeloza (E464);

Titan dioksid (E171);

Makrogol 3350 (E1521);

Gvožđe oksid, crveni (E172).

Nije primjenjivo.

Tri (3) godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Rufixalo, 15 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-PVC/PE/PVdC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 film tableta) ili 3 blistera (ukupno 42 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Rufixalo, 20 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-PVC/PE/PVdC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lomljenje tableta

Rivaroksaban tablete mogu se slomiti i suspendovati u 50 ml vode i primijeniti preko nazogastrične sonde ili sonde za gastrično hranjenje nakon što se gastrična sonda postavi sa sigurnošću. Posle aplikacije, sondu treba isprati vodom. Budući da apsorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta oslobađanja aktivne supstance, treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može rezultirati smanjenom apsorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Enteralno hranjenje je potrebno odnah nakon primjene izlomljene tablete rivaroksabana od 15 mg ili 20 mg.

Lijek Rufixalo sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih osoba za:

- sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (koji izazivaju moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu ukoliko imate oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija;

- liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i sprečavanje ponovnog javljanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima nogu i/ili pluća.

Lijek Rufixalo koristi se kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina i sa tjelesnom težinom od 30 kg ili više za:

- liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama ili krvnim sudovima pluća, nakon početnog liječenja od najmanje 5 dana sa injekcionim ljekovima koji se koriste za liječenje krvnih ugrušaka.

Lijek Rufixalo pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotički ljekovi. Djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i tako smanjuje sklonost krvi da formira krvne ugruške.

Lijek Rufixalo ne smijete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);

- ukoliko obilno krvarite;

- ukoliko imate oboljenje ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja

(npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna hirurška intervencija na mozgu ili očima);

- ukoliko uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer: varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kod promjene antikoagulantnog liječenja ili kod primanja heparina kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim;

- ukoliko imate oboljenje jetre koje povećava rizik od krvarenja;

- ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Rufixalo i obavijestite Vašeg ljekara ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Rufixalo.

Kada uzimate lijek Rufixalo, posebno vodite računa:

• ukoliko imate povećan rizik od krvarenja što bi mogao biti slučaj u situacijama poput:

- teškog oboljenja bubrega kod odraslih i umjerenog ili teškog oboljenja bubrega kod djece i adolescenata, jer funkcija Vaših bubrega može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem tijelu;

- ukoliko uzimate druge ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (na primjer: varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulntno liječenje ili dok primate heparin kroz venski ili arterijski put da bi se održao otvorenim (pogledati dio „Primjena drugih ljekova“);

- poremećaja krvarenja;

- veoma visokog krvnog pritiska koji nije kontrolisan ljekovima;

- oboljenja želuca ili crijeva koja mogu da izazovu krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka), npr. usljed gastroezofagusne refluksne bolesti (bolest kod koje se želudačna kisjelina vraća nazad u jednjak) ili tumori koji se nalaze u želucu ili crijevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;

- problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);

- oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i ispunjene gnojem (bronhiektazija), ili prethodnog krvarenja iz pluća;

• ukoliko imate vještački srčani zalistak;
• ukoliko znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema koji uzrokuje povećani rizik za nastanak krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog ljekara koji će odlučiti postoji li potreba za promjenom terapije;
• ukoliko Vaš ljekar utvrdi da imate nestabilan krvni pritisak ili ako planira drugi način

liječenja ili hiruršku proceduru kako bi Vam odstranili krvni ugrušak iz pluća.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Rufixalo. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Rufixalo i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Ukoliko treba da se podvrgnete hirurškoj intervenciji:

- Veoma je važno da lijek Rufixalo, prije i poslije operacije, uzmete u tačno određeno vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

- Ukoliko operacija kojoj se podvrgavate uključuje uvođenje katetera ili primjenu injekcije u Vaš

kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):

• vrlo je važno da lijek Rufixalo uzmete tačno u ono vrijeme koje Vam je rekao Vaš ljekar, prije i poslije primjene injekcije ili uklanjanja katetera;
• odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili probleme sa crijevima ili mokraćnom bešikom po prestanku anestezije, jer je tada neophodno preduzeti hitne mjere.

Djeca i adolescenti

Lijek Rufixalo ne preporučuje se kod djece sa tjelesnom težinom ispod 30 kg. Nema dovoljno podataka o njegovoj upotrebi kod djece i adolescenata za indikacije namijenjene za odrasle pacijente.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se dobijaju bez ljekarskog recepta.

Ukoliko uzimate:

- neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;

- tablete ketokonazola (primjenjuju se za liječenje Cushing-ovog sindroma – kada tijelo stvara previše kortizola);

- neke ljekove za liječenje bakterijskih infekcija (npr. klaritromicin, eritromicin);

- neke antivirusne ljekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir);

- druge ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);

- ljekove za liječenje zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilna kisjelina);

- dronedaron, lijek za liječenje poremećaja srčanog ritma;

- neke ljekove za liječenje depresije (selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Rufixalo, pošto efekat lijeka može biti pojačan. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Ako Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik za pojavu čireva na želucu ili crijevima, može Vam takođe propisati terapiju za sprečavanje nastajanja čira.

Ukoliko uzimate:

- neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton);

- kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za liječenje depresije;

- rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Rufixalo, pošto efekat lijeka može biti smanjen. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite lijekom Rufixalo i da li treba da budete pod posebnim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lijek Rufixalo ako ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdane mjere kontracepcije dok uzimate lijek Rufixalo. Ukoliko zatrudnite dok uzimate ovaj lijek, odmah obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Rufixalo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Rufixalo može izazvati vrtoglavicu (često neželjeno dejstvo) ili nesvjesticu (povremeno neželjeno dejstvo) (pogledati dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Nemojte voziti, upravljati biciklom, niti rukovati bilo kakvim alatima ili mašinama ukoliko se kod Vas jave ovi simptomi.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Rufixalo

Lijek Rufixalo sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem ljekaru prije upotrebe ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Rufixalo morate uzeti uz obrok.

Progutajte tabletu (tablete), najbolje sa vodom.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cijele tablete, razgovarajte sa ljekarom o drugim načinima uzimanja lijeka Rufixalo. Tableta se može usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja. Nakon ovako uzetog lijeka treba odmah uzeti hranu.

Ako je potrebno, Vaš ljekar Vam može dati usitnjenu tabletu lijeka Rufixalo kroz želudačnu sondu.

Koliko lijeka Rufixalo uzeti:

Odrasli

-Za sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Rufixalo od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima, doza se može smanjiti na jednu tabletu lijeka Rufixalo od 15 mg jednog dnevno.

Ukoliko Vam je potrebna procedura za terapiju začepljenih krvnih sudova srca (pod nazivom perkutana koronarna intervencija- PCI sa ugradnjom stenta), postoje ograničeni dokazi koji ukazuju na potrebu smanjenja doze na jednu tabletu lijeka Rufixalo od 15 mg na dan (odnosno na jednu tabletu lijeka Rufixalo od 10 mg na dan, u slučaju da Vaši bubrezi ne rade dobro) kao dodatak antitrombocitnoj terapiji kao što je klopidogrel.

-Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim sudovima pluća i sprečavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Rufixalo od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Za liječenje nakon 3 nedjelje, preporučena doza je jedna tableta lijeka Rufixalo od 20 mg jednom dnevno.

Poslije najmanje 6 mjeseci liječenja krvnih ugrušaka, Vaš ljekar može da odluči da liječenje nastavite ili jednom tabletom od 10 mg jednom dnevno ili jednom tabletom od 20 mg jednom dnevno.

Ukoliko imate problema sa bubrezima i uzimate jednu tabletu lijeka Rufixalo 20 mg jednom dnevno i ukoliko je rizik od krvarenja veći nego rizik da se ponovo stvori krvni ugrušak, Vaš ljekar može odlučiti da Vam se nakon tri nedjelje terapije doza lijeka smanji na 15 mg lijeka Rufixalo jednom dnevno.

Djeca i adolescenti

Doza lijeka Rufixalo zavisi od tjelesne težine, a izračunava je ljekar.

• Preporučena doza za djecu i adolescente sa tjelesnom težinom između 30 kg i 50 kg je jedna tableta lijeka Rufixalo od 15 mg jednom dnevno.

• Preporučena doza za djecu i adolescente sa tjelesnom težinom od 50 kg ili više je jedna tableta lijeka Rufixalo od 20 mg jednom dnevno.

Uzimajte svaku dozu lijeka Rufixalo uz piće (npr. vodu ili sok) tokom obroka. Uzimajte tablete svaki dan otprilike u isto vrijeme. Razmislite o podešavanju alarma da vas podsjeti.

Za roditelje ili njegovatelje: molimo Vas posmatrajte dijete kako biste se uvjerili da je uzeta cijela doza.

S obzirom da se doza lijeka Rufixalo zasniva na tjelesnoj težini, važne su redovne posjete ljekaru, jer će dozu možda trebati prilagoditi kako se težina mijenja.

Nikada ne prilagođavajte dozu sami. Ljekar će prilagoditi dozu ako je potrebno.

Ne dijelite tabletu u pokušaju da obezbijedite dio doze. Ako je potrebna niža doza, koristite alternativnu formulaciju rivaroksabana u obliku granule za oralnu suspenziju.

Za djecu i adolescente koji nijesu u stanju da progutaju cijele tablete, nemojte koristiti lijek Rufixalo.

Ako oralna suspenzija rivaroksabana nije dostupna, tabletu lijeka Rufixalo možete smrviti i pomiješati sa vodom ili pireom od jabuka neposredno prije uzimanja. Uzmite malo hrane nakon uzimanja ove smješe. Ako je potrebno, ljekar takođe može dati smrvljenu tabletu lijeka Rufixalo kroz želudačnu sondu.

Ako ispljunete dozu ili povratite

• manje od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Rufixalo, uzmite novu dozu.

• više od 30 minuta nakon što ste uzeli lijek Rufixalo, ne uzimajte novu dozu. U ovom slučaju, uzmite sljedeću dozu lijeka Rufixalo u uobičajeno vrijeme.

Obratite se ljekaru ako više puta pljunete dozu ili povratite nakon uzimanja lijeka Rufixalo.

Kada se uzima lijek Rufixalo

Uzimajte tabletu(e) svakog dana dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu(e) u isto vrijeme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Da bi se spriječio nastanak krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) i drugim krvnim sudovima u Vašem tijelu, ukoliko je potrebno da se Vaš srčani ritam vrati na normalu pomoću procedure koja se naziva kardioverzija, lijek Rufixalo uzimajte tačno u ono vrijeme koje je odredio Vaš ljekar.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Rufixalo

• Odrasli, djeca i adolescenti:

Ako uzimate jednu tabletu od 20 mg ili jednu tabletu od 15 mg jednom dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzimati više od jedne tablete tokom jednog dana da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Uzmite sljedeću tabletu narednog dana i potom nastavite da uzimate po jednu tabletu jednom dnevno.

• Odrasli:

Ako uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno, a propustili ste dozu, uzmite je čim se sjetite. Nemojte uzeti više od dvije tablete od 15 mg tokom jednog dana. Ako zaboravite da uzmete tabletu možete uzeti dvije tablete od 15 mg istovremeno da biste uzeli ukupno dvije tablete (30 mg) tokom jednog dana. Narednog dana nastavite da uzimate po jednu tabletu od 15 mg dva puta dnevno.

Ako ste uzeli više lijeka Rufixalo nego što je trebalo

Obavijestite odmah Vašeg ljekara ukoliko ste uzeli previše tableta lijeka Rufixalo. Uzimanje previše lijeka Rufixalo povećava rizik od krvarenja.

Ako prestanete da uzimate lijek Rufixalo

Nemojte prestati da uzimate lijek Rufixalo, a da se prije toga ne konsultujete sa ljekarom, jer lijek Rufixalo sprečava razvoj ozbiljnog poremećaja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i lijek Rufixalo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični ljekovi koji se koriste da smanje stvaranje krvnih ugrušaka, lijek Rufixalo može izazvati krvarenja koja mogu biti životno ugrožavajuća. Pretjerano krvarenje može dovesti do naglog sniženja krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Odmah obavijestite svog ljekara ako se Vama ili Vašem djetetu javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

Znaci krvarenja:

-krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu biti: glavobolja, slabost jedne strane tijela, povraćanje, napadi, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata. Ozbiljno medicinsko stanje. Odmah potražite ljekarsku pomoć!);

- dugotrajno ili obilno krvarenje;

- neuobičajena slabost, zamor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja, pojava otoka iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris.

Vaš ljekar može odlučiti da budete pod posebnim nadzorom ili da promijeni Vašu terapiju.

Znaci teške kožne reakcije:

- intenzivan kožni osip koji se širi, plikovi ili oštećenja sluzokože, npr. u ustima ili očima (Steven Johnson–ov sindrom/toksična epidermalna nekroliza);

- reakcija na lijek u vidu osipa na koži, povišene tjelesne temperature, zapaljenja unutrašnjih organa, krvnih poremećaja i sistemske bolesti (DRESS sindrom).

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Znaci teške alergijske reakcije:

- oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjača i otežano disanje; nagli pad krvnog pritiska.

Ozbiljne alergijske reakcije prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Spisak mogućih neželjenih dejstava kod odraslih, djece i adolescenata:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do bljedila kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;

- krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni;

- krvarenje u oku (uključujući krvarenje u beonjačama);

- krvarenje u tkiva ili tjelesne šupljine (krvni podlivi, modrice);

- iskašljavanje krvi;

- krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;

- krvarenje nakon operacije;

- curenje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;

- oticanje ekstremiteta;

- bol u ekstremitetima;

- oštećenje funkcije bubrega (može se utvrditi na osnovu laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar);

- povišena tjelesna temperatura;

- bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, otežano pražnjenje crijeva, proliv;

- nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica prilikom ustajanja);

- osjećaj opšteg gubitka snage i energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica,

- osip, svrab kože;

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast vrijednosti nekih enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (pogledati prethodno navedeno, znaci krvarenja);

- krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;

- trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi);

- alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;

- poremećaj funkcije jetre (može se vidjeti u nalazima laboratorijskih ispitivanja koje uradi Vaš ljekar);

- laboratorijske analize krvi mogu pokazati povećanje vrijednosti bilirubina, nekih pankreasnih enzima ili enzima jetre, ili broja trombocita;

- nesvjestica;

- opšte loše stanje;

- ubrzan rad srca;

- suva usta;

- koprivnjača.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

- krvarenje u mišiću;

- holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis, uključujući hepatocelularne povrede (zapaljenje jetre,

uključujući oštećenje jetre);

- žuta prebojenost kože i beonjača (žutica);

- lokalizovan otok;

- nakupljanje krvi (hematom) u preponama kao komplikacija kod intervencije na srcu kada se kateter

postavlja u arteriju noge radi tretiranja suženih srčanih arterija (pseudoaneurizma).

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nakupljanje eozinofila, vrste granulocitnih bijelih krvnih stanica, što može uzrokovati upalu pluća (eozinofilna pneumonija).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

- slabost bubrega nakon teškog krvarenja;

-krvarenje u bubrezima, ponekad uz pojavu krvi u urinu, što dovodi do poremećaja rada bubrega (nefropatija povezana sa primjenom antikoagulansa);

- povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, izmijenjenog osjećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja).

Neželjena dejstva kod djece i adolescenata

Generalno, neželjena dejstva zabilježena kod djece i adolescenata koji su liječeni lijekom Rufixalo, bila su sličnog tipa kao i kod odraslih i prvenstveno su bila blaga do umjerena.

Neželjena dejstva koja su češće primijećena kod djece i adolescenata:

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- glavobolja,

- povećana tjelesna temperatura,

- krvarenje iz nosa,

- povraćanje.

Često (može da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

- povišen rad srca,

- krvni testovi mogu pokazati porast vijednosti bilirubina (žučnog pigmenta),

- trombocitopenija (mali broj trombocita, ćelije koje pomažu u zgrušavanju krvi),

- obilna menstrualna krvarenja.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

- testovi krvi mogu pokazati porast vrijednosti potkategorija bilirubina (direktni bilirubin, žučni pigment).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjeno dejstvo lijeka možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81 000 Podgorica

Tel: +382 (0) 20 310 280

Fah: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji.

Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rufixalo

• Aktivna supstanca je rivaroksaban.

Jedna film tableta sadrži 15 mg rivaroksabana.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: natrijum laurilsulfat; laktoza; poloksamer 188; celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza natrijum; magnezijum stearat (E470b); silicijum dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Film obloga tablete: hipromeloza (E464); titan dioksid (E171); makrogol 3350 (E1521); gvožđe oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Rufixalo i sadržaj pakovanja

Rufixalo, 15 mg, film tableta:

Crvene, okrugle bikonveksne tablete, prečnika oko 5,6 mm ± 0,2 mm, sa utisnutom oznakom „15“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-PVC/PE/PVdC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 film tableta) ili 3 blistera (ukupno 42 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Rufixalo, 20 mg, film tableta:

Braon-crvene, okrugle bikonveksne tablete, prečnika oko 6,6 mm ± 0,2 mm, sa utisnutom oznakom „20“ na jednoj strani i bez oznaka na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-PVC/PE/PVdC blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

ALKALOID d.o.o. Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević br. 3/V,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

ALKALOID AD Skopje

Bulevar Aleksandar Makedonski 12,

1000 Skopje, Republika Severna Makedonija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Rufixalo, 15 mg, film tableta, 28 film tableta: 2030/23/4317 - 3503 od 23.11.2023. godine Rufixalo, 15 mg, film tableta, 42 film tablete: 2030/23/4318 - 3504 od 23.11.2023. godine

Rufixalo, 20 mg, film tableta, 28 film tableta: 2030/23/4319 - 3505 od 23.11.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Mart, 2024. godine

__________________________________________________________________________________

Kartica upozorenja za pacijenta

Rufixalo, 15 mg, film tableta

Rufixalo, 20 mg, film tableta

♦ Ovaj dio uputstva za lijek uvijek držite kod sebe

♦ Pokažite ovu karticu svakom ljekaru ili stomatologu prije liječenja.

Ja sam na antikoagulacionoj terapiji lijekom Rufixalo (rivaroksabanom)

Ime i prezime:

Adresa:

Datum rođenja:

Težina:

Ostali ljekovi /bolesti:

U hitnom slučaju, molimo Vas obavijestite:

Ime i prezime ljekara:

Broj telefona ljekara:

Pečat ljekara:

Molimo Vas da takođe obavijestite:

Ime i prezime:

Broj telefona:

Srodstvo:

Informacije za zdravstvene radnike:

♦ Vrijednosti INR ne bi trebalo da se koriste, jer nijesu pouzdano mjerilo antikoagulantne aktivnosti lijeka Rufixalo.

Šta treba da znam o lijeku Rufixalo?

♦ Lijek Rufixalo razrjeđuje krv i tako sprečava stvaranje opasnih krvnih ugrušaka.

♦ Lijek Rufixalo mora se uzimati tačno onako kako je propisao ljekar. Da biste osigurali optimalnu zaštitu od krvnih ugrušaka, nikada ne preskačite dozu.

♦ Ne smijete prestati uzimati lijek Rufixalo bez prethodnog savjetovanja sa ljekarom, jer se tako može povećati rizik od nastanka krvnih ugrušaka.

♦ Obavijestite svog ljekara o bilo kojim drugim ljekovima koje trenutno uzimate, nedavno ste uzimali ili namjeravate da počnete da uzimate, prije nego što počnete da uzimate lijek Rufixalo.

♦ Obavijestite svog zdravstvenog radnika da uzimate lijek Rufixalo

prije bilo kakve hirurške intervencije ili invazivnog postupka.

Kada treba tražiti savjet od svog ljekara?

Kada uzimate lijek za razrjeđivanje krvi kao što je lijek Rufixalo, važno je da budete svjesni pojave mogućih neželjenih dejstava.

Krvarenje je najčešće neželjeno dejstvo. Nemojte počinjati sa uzimanjem lijeka Rufixalo bez prethodnog dogovora sa ljekarom, ako znate da kod Vas postoji rizik od pojave krvarenja. Odmah obavijestite svog ljekara ako imate bilo kakve znake ili simptome krvarenja kao što su:

♦ bol

♦ otok ili nelagodnost

♦ glavobolja, vrtoglavica ili slabost

♦ neuobičajeno stvaranje modrica, krvarenje iz nosa, krvarenje desni, posjekotine kojima je potrebno dugo vremena da prestanu da krvare

♦ menstrualno krvarenje ili vaginalno krvarenje obilnije od normalnog

♦ krv u mokraći koja može biti ružičasta ili smeđa, crvena ili crna stolica

♦ iskašljavanje krvi ili povraćanje krvi ili sadržaja koji izgleda kao talog kafe

Kako da uzimam lijek Rufixalo?

♦ Da bi se osigurala optimalna zaštita, lijek Rufixalo, 15 mg i 20 mg, film tableta se mora uzimati sa hranom.