RIVAROKSABAN SK 10mg film tableta

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata, koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena.

Tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevencija ponovljenih (rekurentnih) DVT i PE kod odraslih pacijenata. (pogledati dio 4.4 kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).

Doziranje

Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata, koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena

Preporučena doza je 10 mg rivaroksabana, oralno unijetog, jednom dnevno. Početna doza treba da se uzme 6 do 10 sati nakon operativnog zahvata, uz uslov da je uspostavljena hemostaza.

Trajanje terapije zavisi od individualnog rizika za pojavu venskog tromboembolizma kod pacijenta, koji se definiše u odnosu na tip ortopedske hirurške intervencije.

• Za pacijente upućene na veliku hiruršku intervenciju na kuku, preporučuje se terapija u trajanju od 5 nedjelja.
• Za pacijente upućene na veliku hiruršku intervenciju na koljenu, preporučuje se terapija u trajanju od 2 nedjelje.

U slučaju propuštanja doze, pacijent treba da lijek Rivaroksaban SK uzme što je prije moguće, a potom da od narednog dana nastavi uzimanje lijeka jednom dnevno, kao i ranije.

Terapije DVT, terapija PE i prevencija rekurentnih DVT i PE

Preporučena doza za inicijalnu terapiju akutne DVT ili PE je 15 mg dvaput dnevno, tokom prve tri nedjelje, a potom se nastavlja sa 20 mg jednom dnevno za kontinuiranu terapiju i prevenciju rekurentne DVT i PE.

Kratkotrajna terapija (u vremenskom okviru od najmanje 3 mjeseca) treba da se razmotri kod pacijenata kod kojih je DVT ili PE izazvana velikim prolaznim faktorom rizika (npr: velika hirurška intervencija ili trauma). Duže trajanje terapije treba da se razmotri kod pacijenata sa provociranom DVT ili PE koje nijesu povezane sa velikim prolaznim faktorima rizika, zatim kod pacijenata sa neprovociranom DVT ili PE, ili sa rekurentnom DVT ili PE u anamnezi.

Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne DVT i PE (nakon završetka terapije DVT ili PE u trajanju od najmanje 6 mjeseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne DVT ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima ili kod kojih je rekurentna DVT ili PE nastala tokom produžene prevencije sa lijekom Rivaroksaban SK u dozi od 10 mg jednom dnevno, potrebno je razmotriti primjenu lijeka Rivaroksaban SK u dozi od 20 mg jednom dnevno.

Trajanje terapije i odabir doze treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu nakon pažljive procjene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

Ako se tokom faze terapije sa dozom od 15 mg dva puta dnevno (1-21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme lijek Rivaroksaban SK da bi obezbijedio količinu od 30 mg lijeka Rivaroksaban SK dnevno. U ovom slučaju se dvije tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi redovno da uzima lijek u dozi od 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.

Ako se propusti doza tokom faze terapije kada se lijek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme Rivaroksaban SK i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Tokom istog dana ne treba uzeti dvostruku dozu, da bi se nadoknadila propuštena doza lijeka.

Prelazak sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K Antagonists, VKA) na terapiju lijekom Rivaroksaban SK

Pacijenti koji su na terapiji DVT, PE i prevenciji rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lijekom Rivaroksaban SK treba da započnu kada vrijednost međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) bude ≤2,5.

Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije VKA na terapiju lijekom Rivaroksaban SK, vrijednosti INR parametra će nakon uzimanja lijeka Rivaroksaban SK biti lažno povećane. INR nije validan parametar za mjerenje antikoagulantne aktivnosti lijeka Rivaroksaban SK i stoga ga ne treba koristiti (pogledati dio 4.5).

Prelazak sa terapije lijekom Rivaroksaban SK na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)

Postoji mogućnost za pojavu neadekvatne antikoagulacije tokom prelaska sa terapije lijekom Rivaroksaban SK na VKA. Tokom bilo kog prelaska na drugi antikoagulantni lijek treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lijek Rivaroksaban SK može doprineti povećanju vrijednosti INR.

Kod pacijenata koji prelaze sa lijeka Rivaroksaban SK na VKA, oba lijeka treba davati istovrijemeno dok INR ne dostigne vrijednost ≥2,0.

Tokom prva dva dana perioda prelaska, treba primjeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega slijedi doziranje VKA praćeno kontrolisanjem INR-a. Dok pacijenti primaju i lijek Rivaroksaban SK i VKA, vrijednost INR-a ne treba određivati u periodu kraćem od 24 sata nakon prethodne doze, ali prije sljedeće doze lijeka Rivaroksaban SK. Kada se primjena lijeka Rivaroksaban SK obustavi, određivanje vrijednosti INR-a se pouzdano može uraditi bar 24 sata nakon posljednje doze (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na lijek Rivaroksaban SK

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i početi primjenu lijeka Rivaroksaban SK u periodu od 0 do 2 sata prije predviđenog trenutka za sljedeću primjenu parenteralnog lijeka (npr. niskomolekularnog heparina) ili u trenutku prekida kontinuirano primjenjivanog parenteralnog lijeka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).

Prelazak sa lijeka Rivaroksaban SK na parenteralne antikoagulanse

Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u trenutku kada bi trebalo uzeti sljedeću dozu lijeka Rivaroksaban SK.

Posebne populacije

Oštećena funkcija bubrega

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 ml/min) ukazuju na to da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Stoga, kod ovih pacijenata lijek Rivaroksaban SK treba koristiti sa oprezom. Primjena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <15 ml/min (pogledati djelove 4.4 i 5.2).

• Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min) ili sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 30-49 ml/min) (pogledati dio 5.2).
• Za terapiju DVT, terapiju PE i prevenciju rekurentnih DVT i PE: nije potrebno prilagođavanje preporučene doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min) (pogledati dio 5.2).

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 30-49 ml/min) ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 15-29 ml/min): pacijente treba liječiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedjelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno ukoliko je kod pacijenta procjenjeni rizik za pojavu krvarenja veći od rizika od rekurentne DVT i PE. Preporuka za primjenu doze od 15 mg jednom dnevno zasnovana je na farmakokinetičkom modelovanju i nije proučavana u kliničkim uslovima (pogledati djelove 4.4, 5.1 i 5.2).

Kada je preporučena doza 10 mg jednom dnevno, nije neophodno prilagođavanje preporučene doze.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Rivaroksaban SK kontraindikovan je kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (pogledati djelove 4.3 i 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu (pogledati dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Rivaroksaban SK kod djece uzrasta od 0 do 18 godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Stoga, primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Lijek Rivaroksaban SK je namijenjen za oralnu upotrebu.

Tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (pogledati djelove 4.5 i 5.2).

Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju cijelu tabletu, tableta lijeka Rivaroksaban SK može se usitniti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije oralne primjene lijeka.

Usitnjena tableta lijeka Rivaroksaban SK može se takođe primjeniti kroz gastričnu sondu nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želucu. Usitnjenu tabletu treba primjeniti sa malom količinom vode putem gastrične sonde nakon čega sondu treba isprati vodom (pogledati dio 5.2).

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivno klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može da uključuje postojeći ili skorašnji gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa visokim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne ezofagealne varikozitete, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne i intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom, npr. nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban, itd.) osim u specifičnim okolnostima kada se mijenja antikoagulaciona terapija (pogledati dio 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primjenjuje u dozama neophodnim za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim (pogledati dio 4.5).

Oboljenje jetre udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (pogledati dio 5.2).

Trudnoća i dojenje (pogledati dio 4.6).

Klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primjene antikoagulanasa se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, pacijente koji uzimaju lijek Rivaroksaban SK treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi krvarenja. Preporučuje se pažljiva upotreba ovog lijeka u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja. Treba prestati sa upotrebom lijeka Rivaroksaban SK ukoliko se pojavi teško krvarenje (pogledati dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna uključujuči abnormalna vaginalna i povećana menstrualna krvarenja) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo da bude korisno za otkrivanje skrivenog krvarenja i određivanje stepena kliničkog značaja vidljivog krvarenja, kada se to procjeni odgovarajućim.

Kako je detaljnije prikazano u nastavku teksta, nekoliko podgrupa pacijenata su pod povećanim rizikom za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije, te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usljed krvarenja i anemije (pogledati dio 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju lijek Rivaroksaban SK radi prevencije venske tromboembolije nakon elektivne hirurške intervencije zamjene kuka ili koljena, to se može učiniti redovnim ljekarskim pregledima pacijenta, pažljivim praćenjem drenaže hirurške rane i periodičnim određivanjem vrijednosti hemoglobina.

Za svako neobjašnjivo smanjenje vrijednosti hemoglobina ili krvnog pritiska treba potražiti mjesto krvarenja.

Iako terapija rivaroksabanom ne zahtjeva rutinsko praćenje izloženosti lijeku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testom može biti korisno u izuzetnim situacijama u kojima poznavanje izloženosti rivaroksabanu može poslužiti kao informacija za donošenje kliničkih odluka, npr. u slučaju predoziranja ili hitne hirurške intervencije (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u prosjeku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lijek Rivaroksaban SK treba sa oprezom koristiti kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 ml/min. Primjena ovog lijeka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min (pogledati djelove 4.2 i 5.2).

Lijek Rivaroksaban SK treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina u opsegu 30-49 ml/min) koji istovremeno uzimaju druge ljekove koji povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi (pogledati dio 4.5).

Interakcija sa drugim ljekovima

Primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primjenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju kako CYP3A4 tako i P-gp transporter, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u prosjeku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (pogledati dio 4.5).

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji ljekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom od pojave ulceroznog gastrointestinalnog oboljenja može se razmotriti primjena odgovarajuće profilaktičke terapije (pogledatio dio 4.5).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Kao i sa drugim antikoagulansima, primjena rivaroksabana se ne preporučuje kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od krvarenja, kao što su oni sa sljedećim stanjima:

•kongenitalni i stečeni poremećaji krvarenja;

•teška nekontrolisana arterijska hipertenzija;

•ostala gastrointestinalna oboljenja bez aktivne ulceracije, koja mogu potencijalno da dovedu do komplikacija sa krvarenjem (npr. inflamatorna bolest crijeva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealna refluksna bolest);

•vaskularna retinopatija;

•bronhiektazija ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa karcinomom

Pacijenti sa malignim bolestima mogu istovremeno imati povećan rizik i od krvarenja i od tromboze. Treba odmjeriti individualnu korist od antitrombotičkog liječenja u odnosu na rizik od krvarenja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom, u zavisnosti od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori locirani u gastrointestinalnom ili genitourinarnom traktu, bili su povezani s povišenim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.

Kod pacijenata sa neoplazmama, s visokim rizikom od krvarenja, primjena rivaroksabana je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa vještačkim zaliscima

Rivaroksaban ne treba primjenjivati za profilaksu nastanka tromba kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transkateterskoj zamjeni aortnih zalistaka (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK nijesu ispitivani kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi potvrdili da lijek Rivaroksaban SK objezbjeđuje adekvatan antikoagulantni efekat u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lijekom Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primjena direktno djelujućih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, ne preporučuje se kod pacijenata koji imaju trombozu u anamnezi i kod kojih je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Primjena ovih ljekova se naročito ne preporučuje kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela), kod kojih bi terapija direktno djelujućim oralnim antikoagulansima mogla da bude povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Hirurška intervencija nakon preloma kuka

Primjena rivaroksabana kod pacijenata koji se podvrgavaju hirurškoj intervenciji nakon preloma kuka nije ispitivana u intervencijskim kliničkim studijama kako bi bila utvrđena efikasnost i bezbjednost lijeka kod ove grupe pacijenata.

Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti kod kojih je potrebna tromboliza ili plućna embolijektomija

Lijek Rivaroksaban SK se ne preporučuje kao alternativa nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili bi mogli dobiti trombolizu ili plućnu embolijektomiju, s obzirom da bezbjednost i efikasnost lijeka Rivaroksaban SK u tim kliničkim situacijama nijesu utvrđene.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Pri izvođenju neuroaksijalne anestezije (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalne/epiduralne punkcije, pacijenti koji su liječeni antikoagulansima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija izloženi su riziku od razvoja epiduralnog ili spinalnog hematoma, što može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati postoperativnim korišćenjem trajnih epiduralnih katetera ili istovremenom primjenom ljekova koji utiču na hemostazu. Rizik takođe može biti povećan i traumatskom ili ponavljanom epiduralnom ili spinalnom punkcijom. Potrebno je redovno pratiti pacijente u slučaju pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili bešike). Ukoliko se uoči neurološki poremećaj, potrebno je hitno sprovesti dijagnostičke i terapijske mjere. Kod pacijenata koji primaju antikoagulanse ili koji će ih primati za tromboprofilaksu, prije neuroaksijalne hirurške intervencije ljekar treba da razmotri potencijalnu korist u odnosu na rizik.

Da bi se smanjio potencijalni rizik od krvarenja povezan sa istovremenom primjenom rivaroksabana i neuroaksijalne (epiduralne/spinalne) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili vađenje epiduralnog katetera ili lumbalna punkcija najbolje se izvode kada je antikoagulacioni efekat rivaroksabana procijenjen kao slab (pogledati dio 5.2).

Za vađenje epiduralnog katetera potrebno je da prođe najmanje 18 sati od posljednje primjene rivaroksabana. Nakon vađenja katetera, treba da prođe najmanje 6 sati prije primjene sljedeće doze rivaroksabana.

Ako se dogodi traumatska punkcija, primjenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.

Preporuke za doziranje prije i nakon invazivnih procedura i hirurških intervencija koje nijesu elektivna hirurška intervencija zamjene kuka ili koljena

Ukoliko je potrebno izvesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, treba obustaviti primjenu lijeka Rivaroksaban SK 10 mg najmanje 24 sata prije intervencije, ako je to moguće i na osnovu kliničke procjene ljekara.

Ako se procedura ne može odložiti, potrebno je izvršiti procjenu povećanog rizika od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije, primjenu lijeka Rivaroksaban SK treba nastaviti što je prije moguće, pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je prema procjeni nadležnog ljekara uspostavljena odgovarajuća hemostaza (pogledati dio 5.2).

Stariji pacijenti

Sa povećanjem starosne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (pogledati dio 5.2).

Dermatološke reakcije

Ozbiljne kožne reakcije povezane sa primjenom rivaroksabana, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom / toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom, prijavljene su tokom postmarketinškog praćenja rivaroksabana (pogledati dio 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na samom početku terapije: reakcije u većini slučajeva nastupaju tokom prvih nedjelja terapije. Potrebno je prekinuti primjenu rivaroksabana pri prvoj pojavi teškog kožnog osipa (npr. koji se širi, intenzivan je i/ili praćen stvaranjem plihova) ili bilo kog drugog znaka preosjetljivosti povezanog sa lezijama sluzokože.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Rivaroksaban SK sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po jedinici doziranja, tj. zanemarive količine natrijuma.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Istovremena primjena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), ili ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju vrijednost PIK rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju Cmax vrijednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli dovesti do povećanja rizika od krvarenja. Stoga, primjena lijeka Rivaroksaban SK se ne preporučuje kod pacijenata koji se istovremeno liječe azolskim antimikoticima za sistemsku primjenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (pogledaj dio 4.4).

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transporter, u manjoj mjeri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primjer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umjereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju vrijednost PIK rivaroksabana 1,5 puta, a Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najvjerovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod pacijenata sa visokim rizikom. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: pogledati dio 4.4.)

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umjereno inhibira enzim CYP3A4 i P-gp transporter, povećao je srednju PIK i Cmax vrijednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije klinički značajna za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod pacijenata sa visokim rizikom.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin (500 mg, tri puta dnevno) je povećavao srednju PIK vrijednost rivaroksabana 1,8 puta, a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, eritromicin je povećavao srednju vrijednost PIK rivaroksabana 2,0 puta, a Cmax 1,6 puta, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Efekat eritromicina je aditivan na efekat oštećenja funkcije bubrega (pogledati dio 4.4).

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno), koji se smatra umjerenim inhibitorom CYP3A4, povećao je srednju PIK vrijednost 1,4 puta i srednju Cmax 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najvjerovatnije nije klinički značajna za većinu pacijentata, ali može biti potencijalno značajna kod pacijenata sa visokim rizikom. (Za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega: pogledati dio 4.4.)

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primjenu sa rivaroksabanom treba izbjegavati.

Antikoagulansi

Nakon primjene enoksaparina (40 mg, pojedinačna doza) u kombinaciji sa rivaroksabanom (10 mg, pojedinačna doza) zapažen je aditivni efekat na anti-faktor Xa, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko se pacijenti istovremeno liječe sa bilo kojim drugim antikoagulansom (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primjećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja poslije istovrijemene primjene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primjenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (u početnoj dozi od 300 mg, nakon koje slijedi doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primijećeno značajno povećanje vremena krvarenja koje nije koreliralo sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno liječi NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove ljekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (pogledati dio 4.4).

SSRI/SNRI

Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kod pacijenata u slučaju istovremene primjene sa SSRI ili SNRI, zbog njihovog prijavljenog efekta na trombocite. Kada su se istovremeno primjenjivali u kliničkom programu rivaroksabana, u svim terapijskim grupama su uočene numerički veće stope više ili manje obilnih klinički značajnih krvarenja.

Varfarin

Prelaskom pacijenata sa varfarina koji je antagonista vitamina K (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vrijeme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrijednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prevođenja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i HepTest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon posljednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prevođenja, određivanje INR se može koristiti za Ctrough (najmanju koncentraciju) rivaroksabana (24 sata nakon prijethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku.

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.

Induktori CYP3A4

Istovremena primjena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora enzima CYP3A4, dovela je do smanjenja srednje PIK vrijednosti rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primjena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Stoga, treba izbjegavati konkomitantnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4, osim ukoliko se pacijent pažljivo prati na pojavu znakova i simptoma tromboze.

Ostali istovremeno primjenjivani ljekovi

Nijesu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri konkomitantnoj primjeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter), atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do inhibicije niti do indukcije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4.

Nijesu uočene klinički značajne interakcije sa hranom (pogledati dio 4.2).

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) mijenjaju se, kako se i očekuje, u skladu sa mehanizmom djelovanja rivaroksabana (pogledati dio 5.1).

Plodnost

Nijesu sprovedene posebne studije sa rivaroksabanom u cilju utvrđivanja efekata na plodnost u humanoj populaciji. U studiji na mužjacima i ženkama pacova nijesu utvrđeni efekti na plodnost (pogledati dio 5.3).

Trudnoća

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK kod trudnica nijesu utvrđeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3). Usljed potencijalne reproduktivne toksičnosti, intrinzičkog rizika od krvarenja i dokaza da rivaroksaban prolazi kroz placentu, lijek Rivaroksaban SK je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju da ostanu trudne tokom terapije rivaroksabanom.

Dojenje

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Rivaroksaban SK kod dojilja nijesu utvrđeni. Podaci iz studija na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mlijeko. Stoga, lijek Rivaroksaban je kontraindikovan tokom dojenja (pogledati dio 4.3). Treba donijeti odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija lijekom.

Lijek Rivaroksaban SK ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremeno) i vrtoglavice (učestalost: često) (pogledati dio 4.8).

Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Bezbjednost rivaroksabana je procjenjivana u trinaest studija faze III, u koje je bilo uključeno 53103 pacijenta koji su uzimali rivaroksaban (pogledati Tabelu 1).

Tabela 1: Broj ispitanih pacijenata, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije u studijama faze III

*Pacijenti koji su bili izloženi najmanje jednoj dozi rivaroksabana

Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban bile su krvarenja (pogledati dio 4.4 i „Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja bila su epistaksa (4,5%) i krvarenje u gastrointestinalnom traktu (3,8%).

Tabela 2: Učestalost događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su uzimali rivaroksabanu u završenim studijama faze III

*Prikupljeni su, zabilježeni i procijenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.

**U COMPASS kliničkoj studiji je incidenca anemije mala, zbog selektivnog načina prikupljanja neželjenih događaja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalosti prijavljenih neželjenih reakcija na rivaroksaban prikazane su u sledećoj Tabeli 3, prema klasifikaciji sistema organa (prema MedDRA) i prema učestalosti.

Učestalosti su definisane na sledeći način:

veoma često (≥1/10);

često (≥1/100 do <1/10);

povremeno (≥1/1000 do <1/100);

rijetko (≥1/10000 do <1/1000);

veoma rijetko (<1/10000);

nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u studijama faze III ili tokom postmarketinškog praćenja*

A: uočeno u prevenciji VTE kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena

B: uočeno u terapiji DVT, PE i prevenciji ponovnog javljanja kao veoma često kod žena starosti <55 godina

C: uočeno kao povremeno u prevenciji aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (nakon perkutane koronarne intervencije)

* Primjenjen je unaprijed određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava neželjenih događaja. Budući da se incidenca neželjenih reakcija nije povećala i da nije utvrđeno nikakva nova neželjena reakcija, podaci iz ispitivanja COMPASS nijesu bili uključeni u izračunavanje učestalosti neželjenih reakcija u ovoj tabeli.

Opis odabranih neželjenih reakcijaUsled farmakološkog mehanizma dejstva, upotreba lijeka Rivaroksaban SK može biti povezana sa povećanim rizikom od skrivenog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući fatalni ishod) će varirati zavisno od lokalizacije i stepena ili obima krvarenja i/ili anemije (pogledati dio 4.9 „Postupak liječenja u slučaju krvarenja“). U kliničkim ispitivanjima krvarenja sluzokoža (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa liječenjem antagonistima vitamina K. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko kontrolisanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti važno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se procjeni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (pogledati dio 4.4 „Rizik od krvarenja“). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.Kod primjene lijeka Rivaroksaban SK prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Prijavljeni su rijetki slučajevi predoziranja dozama do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog komplikacija krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (vidjeti dio „Postupak liječenja u slučaju krvarenja“). Usljed ograničene resorpcije očekuje se efekat „plafona“ bez daljeg povećanja prosječne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.

Dostupan je specifični agens za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamički učinak rivaroksabana (vidjeti sažetak karakteristika lijeka za andeksanet alfa).

Može se razmotriti primjena aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije u slučaju uzimanja prekomjerne doze rivaroksabana.

Postupak liječenja u slučaju krvarenja

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sljedeću primjenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, na odgovarajući način. Rivaroksaban ima poluvrijeme eliminacije od približno 5 do 13 sati (pogledati dio 5.2). Postupak liječenja treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa težinom i lokalizacijom krvarenja. Po potrebi se može koristiti odgovarajuća simptomatska terapija, npr. mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primjena derivata krvi (pakovani eritrociti ili svježe zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.

Ako se krvarenje ne može kontrolisati prethodno pomenutim mjerama, treba razmotriti primjenu ili specifičnog agensa za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamički učinak rivaroksabana, ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji uzimaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primjenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savjetovanje sa hematologom (pogledati dio 5.1).

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban, iskustvo sa traneksamičnom kiselinom je ograničeno, dok nema iskustva sa aminokapronskom kiselinom i aprotininom. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primjenom sistemskog hemostatika dezmopresina kod pacijenata koje primaju rivaroksaban. Usljed visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se rivaroksaban dijalizuje.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa.

ATC kod: B01AF01

Mehanizam dejstva:

Rivaroksaban je izrazito selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne primjene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskadne aktivacije koagulacije krvi, inhibirajući kako stvaranje trombina tako i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nijesu pokazani efekti na trombocite.

Farmakodinamski efekti

Kod ljudi je primijećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vrijeme (engl. Prothrombin Time, PT), što značajno korelira sa koncentracijama u plazmi (r vrijednost iznosi 0,98) ukoliko se za procjenu koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrijednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim hirurškim intervencijama, 5/95 percentila PT vrijednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata poslije uzimanja tablete (tj. u vrijeme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od 13s do 25s (početne vrijednosti prije hirurške intervencije iznose od 12s do 15s).

U kliničkom farmakološkom ispitivanju poništavanja farmakodinamiskog efekta rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procjenjivani su efekti pojedinačne doze (50 IJ/kg) dva različita tipa koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC): PCC-a koji sadrži 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a koji sadrži 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). Trofaktorski PCC smanjio je srednju PT vrijednost, koristeći Neoplastin reagens, za otprilike 1,0 sekundu unutar 30 minuta u poređenju sa smanjenjem od otprilike 3,5 sekunde koje je uočeno sa PCC-om koji sadrži 4 faktora. Nasuprot tome, trofaktorski PCC imao je veći i brži ukupni efekat na poništavanje promjena u endogenom stvaranju trombina u odnosu na PCC koji sadrži 4 faktora (pogledati dio 4.9).

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su produženi u zavisnosti od doze; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procjenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom terapije rivaroksabanom. Ipak, ako je klinički indikovano, nivoi rivaroksabana mogu da se mjere korišćenjem kalibrisanih kvantitativnih anti-faktor Xa testova (pogledati dio 5.2).

Klinička efikasnost i bezbjednost

Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamjene kuka ili koljena

Klinički program ispitivanja rivaroksabana dizajniran je tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka u prevenciji VTE, tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (DVT) i plućne embolije (PE) kod pacijenata koji su upućeni na velike ortopedske hirurške intervencije donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom vještačkog kuka i 2531 sa ugradnjom vještačkog koljena) ispitivano je u kontrolisanim randomizovanim dvostruko-slijepim studijama III faze (RECORD program).

Terapija rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza primjenjena 6 sati poslije hirurške intervencije, poređena je sa terapijom enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primjenjena 12 sati prije hirurške intervencije.

U sve tri studije faze III (pogledati Tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost ukupnih VTE događaja (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska DVT, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost većih VTE događaja (proksimalna DVT, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usljed VTE), kao unaprijed određenih primarnih i većih sekundarnih parametara efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska DVT, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usljed VTE) bila je manja kod pacijenata liječenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su liječeni enoksaparinom.

Glavni parametar praćenja bezbjednosti, obilno krvarenje, bilo je slične učestalosti kod pacijenata koji su liječeni rivaroksabanom u dozi od 10 mg u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40 mg.

Tabela 4: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti u kliničkim studijama faze III

Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, većih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.

Kao dodatak RECORD programu faze III, nakon stavljanja lijeka u promet, sprovedeno je neintervencijska, otvorena studija kohorte (XAMOS) kod 17413 pacijenta podvrgnutih velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji kuka ili koljena, kako bi se rivaroksaban uporedio sa drugom farmakološkom tromboprofilaksom (standardna terapija) u realnim uslovima. Simptomatska VTE se ispoljila kod 57 (0,6%) pacijenata u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i kod 88 (1,0%) pacijenata u grupi na standardnoj terapiji (n=8635; HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91); populacija u kojoj je ispitivana bezbjednost). Obilno krvarenje se pojavilo kod 35 (0,4%) pacijenata u rivaroksaban grupi, odnosno kod 29 (0,3%) pacijenata u grupi na standardnoj terapiji (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Stoga, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.

Terapija DVT, PE i prevencija rekurentne DVT i PE

Kliničko ispitivanje rivaroksabana je dizajnirano tako da se pokaže efikasnost ovog lijeka na samom početku i kasnije tokom terapije akutne DVT i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.

Preko 12800 pacijenata je bilo ispitivano u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena unaprijed definisana objedinjena analiza ispitivanja Einstein DVT i Einstein PE. Ukupno zbirno trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mjesec.

U Einstein DVT studiji bilo je uključeno 3449 pacijenata sa akutnom DVT, kod kojih je ispitivana terapija DVT i prevencija rekurentne DVT i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci u zavisnosti od kliničke procjene ispitivača.

Tokom prve 3 nedelje terapije akutne DVT, primjenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno. Zatim je sledila primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U Einstein PE studiji bilo je uključeno 4832 pacijenata sa akutnom PE, kod kojih je ispitivana terapija PE i prevencija rekurentne DVT i PE. Terapija je trajala 3, 6 ili 12 mjeseci zavisno od kliničke procjene ispitivača.

Tokom početne terapije akutne PE, primjenjivana je doza od 15 mg rivaroksabana dva puta dnevno tokom tri nedjelje. Zatim je slijedila primjena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno.

U obije studije: Einstein DVT i Einstein PE, kontrolni terapijski režim se sastojao od terapije enoksaparinom koji je primjenjivan najmanje 5 dana u kombinaciji sa terapijom antagonistom vitamina K sve dok vrijednost PT/INR nije postigla terapijski opseg (≥2,0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagonista vitamina K kako bi se vrijednosti PT/INR održale unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.

U Einstein Extension studiji bilo je uključeno 1197 pacijenata sa DVT ili PE, kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju rekurentne DVT i PE. Terapija je, zavisno od kliničke procjene ispitivača, trajala dodatnih 6 ili 12 mjeseci kod pacijenata koji su već završili terapiju venske tromboembolije u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno poređen je sa placebom.

U studijama Einstein DVT, PE i Extension korišćen je isti unaprijed definisani primarni i sekundarni ishod efikasnosti. Primarni ishod efikasnosti bila je simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne DVT, PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti bio je definisan kao zbir rekurentne DVT, PE bez smrtnog ishoda i smrtnosti usljed svih uzroka.

U Einstein Choice studiji bilo je uključeno 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom DVT i/ili PE koji su završili antikoagulacionu terapiju u trajanju od 6-12 mjeseci, a kod kojih je ispitivana terapija za prevenciju fatalne PE i nefatalne simptomatske rekurentne DVT ili PE. Pacijenti kod kojih je indikovan nastavak primjene terapijskih doza antikoagulanasa su bili isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 mjeseci u zavisnosti od datuma kada je izvršena randomizacija pojedinačnog pacijenta (medijana: 351 dan). Terapije sa 20 mg rivaroksabana jednom dnevno i 10 mg rivaroksabana jednom dnevno su upoređivane sa 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno.

Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE, definisana kao zbir rekurentne DVT ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.

U Einstein DVT studiji (pogledati Tabelu 5), pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p<0,0001 (test neinferiornosti); Odnos rizika (HR): 0,680 (0,443-1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unaprijed specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz HR vrijednost od 0,67 ((95% CI=0,47-0,95), nominalna p vrijednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrijednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosjekom 60,3% vremena za prosječno trajanje terapije od 189 dana i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrijednosti prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,932 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, odnos rizika rivaroksabana prema varfarinu bio je 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna), kao i sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) su bili slični za obije terapijske grupe.

Tabela 5: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein DVT studije faze III

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom slijedi doza od 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA

*p<0,0001 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnosu rizika od 2,0); odnos rizika: 0,680 (0,4431,042), p=0,076 (superiornost)

U Einstein PE studiji (pogledati Tabelu 6) pokazano je da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test neinferiornosti); odnos rizika: 1,123 (0,749-1,684)). Unaprijed specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika 0,849 ((95% CI=0,633-1,139), nominalna p vrijednost p=0,275). INR vrijednosti su bile unutar terapijskog raspona sa prosjekom 63% vremena za prosječno trajanje terapije od 215 dana i 57%, 62%, i 65% vremena u grupama namjeravanog trajanja terapije od 3, 6, i 12 mjeseci, istim redom. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između nivoa prosječnog centralnog vremena unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range 2,0-3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (p=0,082 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, odnos rizika sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,642 (95% CI: 0,277-1,484).

Stope učestalosti za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna) bile su nešto manje u grupi liječenoj rivaroksabanom (10,3% (249/2412)) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (11,4% (274/2405)). Učestalost sekundarnog ishoda bezbjednosti (obilna krvarenja) bila je manja u grupi koja je primala rivaroksaban (1,1% (26/2412) nego u grupi koja je primala kombinaciju enoksaparin/VKA (2,2% (52/2405)) uz odnos rizika od 0,493 (95% CI: 0,308-0,789).

Tabela 6: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein PE studije faze III

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom slijedi doza od 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA

*p<0,0026 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnos rizika od 2,0); odnos rizika: 1,123 (0,7491,684)

Sprovedena je unaprijed definisana objedinjena analiza ishoda studija Einstein DVT i Einstein PE (pogledati Tabelu 7).

Tabela 7: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz zbirne analize Einstein DVT i Einstein PE studija faze III

a)Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedjelje potom slijedi doza od 20 mg jednom dnevno

b)Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak terapije sa VKA

*p<0,0001 (neinferiornost prema unaprijed utvrđenom odnosu rizika od 1,75); odnos rizika: 0,886 (0,6611,186)

Unaprijed specifikovana klinička neto korist (primarni ishod efikasnosti plus obilna krvarenja) iz objedinjene analize je prijavljena uz hazard ratio vrijednost od 0,771 ((95% CI=0,614-0,967), nominalna p vrijednost p=0,0244).

U Einstein Extension studiji (pogledati Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) nije postojala značajno brojčano veća stopa učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nijesu obilna) je pokazao veće stope učestalosti za pacijente na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.

Tabela 8: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Extension studije faze III

a)Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno

*p<0,0001 (superiornost); HR vrijednost: 0,185 (0,0870,393)

U Einstein Choice studiji (pogledati Tabelu 9), terapija rivaroksabanom i u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg se pokazala superiornom u odnosu na terapiju acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg za primarne ishode efikasnosti. Glavni ishod bezbjednosti (obilna krvarenja) je bio sličan kod pacijenata koji su bili na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i 10 mg jednom dnevno u poređenju sa terapijom sa 100 mg acetilsalicilne kiseline.

Tabela 9: Rezultati ispitivanja efikasnosti i bezbjednosti iz Einstein Choice studije faze III

*p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno HR=0,34 (0,200,59)

** p<0,001 (superiornost) rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,26 (0,140,47)

+ Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,44 (0,270,71), p=0,0009 (nominalno)

++ Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na ASK u dozi od 100 mg jednom dnevno; HR=0,32 (0,180,55), p<0,0001 (nominalno)

Dodatno uz studije faze III – EINSTEIN program, sprovedena je i prospektivna, neintervencijska, otvorena studija kohorte (XALIA), sa centralnom ocjenom ishoda koji su uključivali rekurentnu VTE, obilno krvarenje i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenata sa akutnom DVT kako bi se ispitala dugoročna bezbjednost primjene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulacionu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa obilnih krvarenja bila je 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnosti usljed svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u karakteristikama pacijenata na početku ispitivanja, uključujući starosnu dob, prisustvo karcinoma i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unaprijed određena stratifikovana analiza prema vjerovatnoći sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmjerene razlike na početku ispitivanja, ali rezidualni ometajući faktori (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene HR vrijednosti za poređenje rivaroksabana i standardne terapije bile su za obilno krvarenje 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost usljed svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07).

Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa utvrđenim bezbjednosnim profilom u ovoj indikaciji.

Pacijenti sa visokorizičnim trostruko pozitivnim antifosfolipidnim sindromom

U randomizovanoj, multicentričnoj, otvorenoj kliničkoj studiji koja je sponzorisana od strane ispitivača, sa zaslijepljenom procjenom mjera ishoda, poređen je rivaroksaban sa varfarinom kod pacijenata sa trombozom u anamnezi kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom i koji imaju visok rizik od tromboembolijskih događaja (pozitivni na sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitijela i anti-beta2-glikoprotein-I antitijela). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata prevremeno završeno zbog velikog broja događaja u grupi koja je primala rivaroksaban. Srednja vrijednost perioda praćenja je iznosila 569 dana. U grupu koja je primala 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se pojavili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Među pacijentima randomizovanim u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Kod 4 pacijenta (7%) iz rivaroksaban grupe i 2 pacijenta (3 %) iz varfarin grupe došlo je do obilnog krvarenja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rivaroksaban u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji tromboembolijskih događaja. Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži rivaroksaban u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (pogledati dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnim koncentracijama (Cmax) koje se dostižu 2-4 sata poslije uzimanja tablete.

Oralna resropcija rivaroksabana je skoro potpuna i oralna bioraspoloživost je velika (80-100%) za doze od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok – prije/poslije jela. Uzimanje lijeka uz obrok ne utiče na vrijednost PIK ili Cmax rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg. Rivaroksaban u dozi od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete može se uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna do doze od oko 15 mg jednom dnevno. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu oslobađanjem, uz smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze. To je izraženije u stanju gladovanja nego u stanju poslije jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umjerena sa interindividualnom varijabilnošću između pojedinaca (CV%) u rasponu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i dan kasnije, kada je varijabilnost u izloženosti lijeku velika (70 %).

Resorpcija rivaroksabana zavisi od mjesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Zabilježeno je smanjenje PIK za 29% i Cmax za 56% kada se rivaroksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom tankom crijevu u poređenju sa tabletom. Izloženost se dodatno smanjuje kada se rivaroksaban oslobađa u distalnom tankom crijevu ili početnom djelu debelog crijeva. Stoga, treba izbjegavati primjenu rivaroksabana distalno od želuca s obzirom da to može dovesti do smanjene resorpcije i posljedično smanjene izloženosti rivaroksabanu.

Vrijednosti parametara bioraspoloživosti (PIK i Cmax) su bile uporedive prilikom oralne primjene 20 mg rivaroksabana u obliku usitnjene tablete umiješane u kašu od jabuka ili suspendovane u vodi i primjenjene putem gastrične sonde nakon čega je uslijedio tečan obrok, u odnosu na vrijednosti dobijene prilikom oralne primjene cijele tablete. S obzirom na predvidiv farmakokinetički profil rivaroksabana, koji je proporcionalan dozi, rezultati ovog ispitivanja bioraspoloživosti vjerovatno su primjenjivi na manje doze rivaroksabana.

Distribucija

Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki i dostiže približno 92-95%, pri čemu je glavna komponenta za koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je umjeren, sa Vss od približno 50 litara.

Biotransformacija i eliminacija

Približno 2/3 primjenjene doze rivaroksabana podliježe metaboličkoj razgradnji, od čega se polovina nastalih metabolita eliminiše preko bubrega, a druga polovina preko fecesa. Preostala 1/3 primjenjene doze lijeka izlučuje se kao neizmjenjena aktivna supstanca direktno preko bubrega u urin, pretežno putem aktivne renalne sekrecije.

Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP-nezavisnih mehanizama. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dijela molijekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne načine biotransformacije. Prema rezultatima in vitro studija, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (P-glikoprotein) i BCRP (engl. breast cancer resistance protein).

Neizmjenjeni rivaroksaban je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez drugih glavnih ili aktivnih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 l/sat, rivaroksaban se može svrstati u ljekove sa malim klirensom. Poslije intravenske primjene doze od 1 mg, poluvrijeme eliminacije iznosi 4,5 sati. Nakon oralne primjene eliminacija je ograničena brzinom resorpcije lijeka. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.

Posebne populacije

Pol

Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.

Starija populacija

Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego kod mlađih, sa srednjim PIK vrijednostima koje su povećane približno 1,5 puta, prije svega zbog smanjenja (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Različite kategorije prema tjelesnoj masi

Ekstremne vrijednosti tjelesne mase (< 50 kg ili >120 kg) imaju samo mali uticaj na koncentracije rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.

Međurasne razlike

Nijesu utvrđene klinički značajne međurasne razlike u pogledu farmakokinetike ili farmakodinamike rivaroksabana između pacijenata bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh A) ispoljavaju male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u prosjeku 1,2 puta veća vrijednost PIK rivaroksabana), što je skoro uporedivo sa vrijednostima kod zdravih ispitanika u odgovarajućoj kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovano kao Child Pugh B), srednja vrijednost PIK rivaroksabana je bila značajno povećana (2,3 puta) u poređenju sa vrijednostima kod zdravih ispitanika. PIK nevezane frakcije lijeka bio je veći 2,6 puta. Kod ovih pacijenata, bila je umanjena i renalna eliminacija rivaroksabana, slično kao kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 2,6 kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima; Parametar PT je slično produžen za faktor 2,1. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osjetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je imalo za posljedicu strmiji farmakokinetičko/farmakodinamski odnos između koncentracije i PT.

Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh skorom B i C (pogledati dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost rivaroksabanu se povećava u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procjenjena na osnovu određivanja klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina u opsegu 50-80 ml/min), umjerenim (klirens kreatinina u opsegu 30-49 ml/min) i teškim (klirens kreatinina u opsegu 15-29 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (PIK) bile su povećane 1,4, 1,5 i 1,6 puta, redom. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog odgovora bilo je više izraženo. Kod osoba sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa bila je povećana za faktor 1,5, 1,9 i 2,0, u poređenju sa zdravim ispitanicima; produžavanje PT bilo je povećano u sličnoj mjeri, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi, jer se u velikoj mjeri vezuje za proteine plazme.

Ne preporučuje se primjena ovog lijeka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban se primjenjuje uz mjere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina u opsegu 15-29 ml/min (pogledati dio 4.4).

Farmakokinetički podaci kod pacijenata

Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u prevenciji VTE, geometrijska srednja koncentracija (90% interval predviđanja) 2-4 sata i oko 24 h nakon primjene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) bila je 101 (7-273) i 14 (4-51) mikrograma/l, redom.

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka

Ispitivan je farmakokinetičko/farmakodinamski (PK/PD) odnos između koncentracije rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, HepTest) poslije primjene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracije rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. U principu, za PT, vrijednosti bolje opisuje linearni model (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira u zavisnosti od toga koji se PT reagens koristi. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrijednost bila je oko 13 s, a nagib je bio oko 3-4 s/(100 mikrogram/l). Rezultati PK/PD analize u studijama faze II i faze III bili su u skladu sa podacima dobijenim na zdravim ispitanicima. Kod pacijenata, na početne vrijednosti faktora Xa i PT uticala je hirurška intervencija, što je dovelo do razlike u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrijednosti na dan poslije operacije i vrijednosti u stanju ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost kod djece i adolescenata uzrasta do 18 godina nijesu ustanovljene.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti pojedinačnih doza, fototoksičnosti, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i juvenilne toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni ovog lijeka kod ljudi.

Efekti uočeni u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama uglavnom su rezultat povećane farmakodinamske aktivnosti rivaroksabana. Kod pacova, primijećeno je povećanje koncentracija IgG i IgA u plazmi pri klinički značajnim nivoima izloženosti.

Kod pacova nije primjećen uticaj ni na mušku ni na žensku plodnost. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost koja je rezultat farmakodinamskog mehanizma dejstva rivaroksabana (npr. hemoragijske komplikacije). Embrio-fetalna toksičnost (gubitak poslije implantacije, usporena/ uznapredovala osifikacija, multiple svijetle mrlje na jetri) i povećana učestalost uobičajenih malformacija, kao i promjene na placenti, zapažene su pri klinički značajnim koncentracijama lijeka u plazmi. U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima, primjećena je smanjena sposobnost preživljavanja mladunaca u dozama koje su bile toksične za majke.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna

Kroskarmeloza natrijum

Laktoza, monohidrat

Hipromeloza

Natrijum laurilsulfat

Magnezijum stearat

Film obloga tablete:

Makrogol 3350

Hipromeloza

Titan dioksid (E171)

Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

Nije primjenljivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove pri čuvanju.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC-Aluminijum blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Rivaroksaban SK sadrži aktivnu supstancu rivaroksaban i koristi se kod odraslih za:

• sprječavanje stvaranja krvih ugrušaka u venama nakon operativne ugradnje vještačkog kuka ili koljena. Vaš doktor Vam je propisao ovaj lijek jer postoji povećan rizik da dobijete krvne ugruške nakon operacije;
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu (duboke venske tromboze) i u krvnim sudovima pluća (plućna embolija) i za sprječavanje ponovnog pojavljivanja krvnih ugrušaka u krvnim sudovima Vaših nogu i/ili pluća.

Lijek Rivaroksaban SK pripada grupi ljekova koji se zovu antitrombotski agensi. On djeluje tako što blokira faktor zgrušavanja (koagulacije) krvi (faktor Xa) i time smanjuje sklonost krvi da formira ugruške.

Lijek Rivaroksaban SK ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični na rivaroksaban ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6);
• ukoliko obilno krvarite;
• ukoliko imate bolest ili stanje nekog organa u tijelu koje povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (na primjer ulkus (čir) na želucu, povredu mozga ili krvarenje u mozak, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima);
• ukoliko uzimate ljekove za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka (na primjer varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), osim kada mijenjate antikoagulansno liječenje ili kada dobijate heparin u venski ili arterijski put kako bi se držao otvorenim ukoliko imate oboljenje jetre koje vodi do povećanog rizika od krvarenja;
• ukoliko imate bolest jetre koja dovodi do povećanog rizika od krvarenja
• ukoliko ste trudni ili dojite.

Nemojte uzimati lijek Rivaroksaban SK i recite svom ljekaru ukoliko se išta od navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije uzimanja lijeka Rivaroksaban SK.

Budite posebno oprezni sa lijekom Rivaroksaban SK:

• ukoliko imate povećani rizik od krvarenja, što može biti slučaj u situacijama poput:
• umjerenog ili ozbiljnog oboljenja bubrega, jer Vaša bubrežna funkcija može uticati na količinu lijeka koja djeluje u Vašem tijelu;
• ako uzimate druge ljekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, dabigatran, apiksaban ili heparin), kada mijenjate antikoagulansno liječenje ili kada dobijate heparin kroz venski ili arterijski put kako bi se održao otvorenim (vidjeti dio „Uzimanje drugih ljekova sa lijekom Rivaroksaban SK“);
• poremećaja krvarenja;
• veoma visokog krvnog pritiska, koji nije kontrolisan ljekovima;
• oboljenja želuca ili crijeva koje za posljedicu može da ima krvarenje, npr. zapaljenje crijeva ili želuca, ili zapaljenje ezofagusa (jednjaka) npr. zbog gastroezofagusne refluksne bolesti (oboljenje kada se želudačna kiselina vraća gore u jednjak) Ili tumore koji se nalaze u želucu ili crijevima ili genitalnom ili urinarnom traktu;
• problema sa krvnim sudovima na očnom dnu (retinopatija);
• oboljenja pluća pri kojem su bronhije proširene i oslabljene, ispunjene gnojem (bronhiektazija) ili u slučaju prethodnog krvarenja iz pluća;
• ako imate vještački srčani zalistak;
• ukoliko znate da imate oboljenje koje se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog Sistema koji dovodi do povećanog rizika od stvaranja krvnih ugrušaka), recite to Vašem ljekaru koji će odlučiti da li je možda potrebno promjeniti terapiju;
• ako Vaš ljekar utvrdi da Vaš krvni pritisak nije stabilan ili ako se planira drugi tretman ili operacija da bi se odstranio krvni ugrušak iz Vaših pluća.

Ukoliko se išta od navedenog odnosi na Vas, recite svom ljekaru prije nego uzmete lijek Rivaroksaban SK. Vaš ljekar će odlučiti smijete li biti liječeni sa ovim lijekom i morate li biti pod pažljivim nadzorom.

Ukoliko morate biti operisani:

• veoma je važno da lijek Rivaroksaban SK prije i nakon operacije uzimate tačno u vrijeme kako Vam je odredio Vaš ljekar;
• ako operacija uključuje postavljanje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. za epiduralnu ili spinalnu anesteziju ili za smanjenje bola):
• veoma je važno uzeti lijek Rivaroksaban SK tačno u onim terminima kako Vam je rekao Vaš ljekar;
• recite odmah svom ljekaru ako po okončanju anestezije osjetite utrnulost ili slabost nogu ili tegobe sa crijevima ili mjehurom, jer je u tom slučaju neophodna hitna pomoć.

Djeca i adolescenti

Lijek Rivaroksaban SK se ne preporučuje za primjenu kod osoba mlađih od 18 godina. Nema dovoljno podataka o primjeni lijeka kod djece i adolescenata.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove, uključujući i ljekove koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta.

• Ukoliko uzimate:
• neke ljekove za gljivične infekcije (npr. flukonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol), osim ako se oni nanose na kožu;
• tablete ketokonazola (koje se koriste za liječenje Cushingovog sindroma – kada tijelo stvara previše kortizola)
• neke ljekove za bakterijske infekcije (na primjer klaritromicin, eritromicin)
• neke antivirusne ljekove za HIV/SIDA-u (npr. ritonavir);
• neke ljekove koji smanjuju zgrušavanje krvi (npr. enoksaparin, klopidogrel ili antagoniste vitamina K poput varfarina i acenokumarola);
• ljekove protiv zapaljenja ili bolova (npr. naproksen ili acetilsalicilnu kiselinu);
• dronedaron, lijek koji se koristi za liječenje nepravilnog srčanog ritma;
• neke ljekove za liječenje depresije (selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)).

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Rivaroksaban SK, jer efekti lijeka Rivaroksaban SK mogu biti pojačani. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Ukoliko Vaš ljekar misli da kod Vas postoji povećan rizik od pojave čireva na želucu ili crijevima, može Vam takođe dati terapiju za sprječavanje nastajanja čira.

• Ukoliko uzimate:
• neke ljekove za liječenje epilepsije (fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton);
• kantarion (Hypericum perforatum), biljni proizvod za liječenje depresije;
• rifampicin, antibiotik.

Ukoliko se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što počnete da uzimate lijek Rivaroksaban SK, jer efekti lijeka Rivaroksaban SK mogu biti smanjeni. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da se liječite ovim lijekom i da li treba da budete pod posebnim medicinskim nadzorom.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati lijek Rivaroksaban SK ukoliko ste trudni ili dojite. Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, treba da koristite pouzdana kontraceptivna sredstva dok uzimate lijek Rivaroksaban SK. Ako ostanete trudni tokom uzimanja ovog lijeka, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara, koji će odlučiti kako treba da se dalje liječite.

Uticaj lijeka Rivaroksaban SK na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Rivaroksaban SK može izazvati vrtoglavicu (česti neželjeni efekat) ili nesvjesticu (manje česti neželjeni efekat) (vidjeti dio 4. „Moguća neželjena dejstva“). Ne smijete voziti ili raditi na mašinama ukoliko se ovi simptomi pojave kod Vas.

Lijek Rivaroksaban SK sadrži laktozu, monohidrat i natrijumAko Vam je ljekar rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujte se sa svojim ljekarom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, to jest zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Koliko uzeti

• Za sprječavanje stvaranja krvih ugrušaka u venama nakon operativne ugradnje vještačkog kuka ili koljena

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Rivaroksaban SK od 10 mg jednom dnevno.

• Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih sudova u plućima, i za sprječavanje da se krvni ugrušci ponovo jave

Nakon terapije krvnih ugrušaka u trajanju od najmanje 6 mjeseci, preporučena doza je ili jedna tableta od 10 mg jednom dnevno ili jedna tableta od 20 mg jednom dnevno. Vaš ljekar Vam je propisao lijek Rivaroksaban SK 10 mg jednom dnevno.

Tabletu je poželjno progutati sa vodom.

Lijek Rivaroksaban SK možete da uzmete uz hranu ili bez nje.

Ako imate poteškoća sa gutanjem cijele tablete, razgovarajte sa Vašim ljekarom o drugim načinima na koje možete uzeti lijek Rivaroksaban SK. Tableta se može izmrviti i pomiješati sa vodom ili kašom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Po potrebi, ljekar Vam može dati izmrvljenu tabletu lijeka Rivaroksaban SK kroz želudačnu sondu.

Kada uzeti lijek Rivaroksaban SK

Uzimajte tabletu svaki dan, sve dok Vam ljekar ne kaže da prestanete.

Pokušajte da uzimate tabletu u isto vrijeme svakog dana da biste lakše zapamtili.

Vaš ljekar će odlučiti koliko dugo će trajati liječenje.

Za sprječavanje krvnih ugrušaka u venama nakon operativne ugradnje vještačkog kuka ili koljena:

Prvu tabletu uzmite 6-10 sati poslije operacije.

Ako ste imali veliku operaciju kuka, uobičajeno ćete uzimati tablete u trajanju od 5 sedmica.

Ako ste imali veliku operaciju koljena, uobičajeno ćete uzimati tablete u trajanju od 2 sedmice.

Ako ste uzeli više lijeka Rivaroksaban SK nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što treba, odmah se obratite ljekaru. Uzimanje previše tableta lijeka Rivaroksaban SK povećava rizik od krvarenja.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Rivaroksaban SK

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, uzmite je čim se sjetite. Sljedeću tabletu uzmite sljedećeg dana, a zatim nastavite da uzimate jednu tabletu jednom dnevno, kao što je to uobičajeno. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu tabletu.

Ako prestanete da uzimate lijek Rivaroksaban SK

Nemojte da prestajete sa uzimanjem lijeka Rivaroksaban SK bez prethodnog razgovora sa svojim ljekarom, jer lijek Rivaroksaban SK sprječava razvoj ozbiljnih medicinskih stanja.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Rivaroksaban SK može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Kao i drugi slični lijekovi koji se koriste za smanjenje stvaranja krvnih ugrušaka (antitrombotski agensi), lijek Rivaroksaban SK može izazvati krvarenja koja mogu biti opasna po život. Pretjerano krvarenje može dovesti do naglog pada krvnog pritiska (šoka). U nekim slučajevima, ova krvarenja ne moraju biti očigledna.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak krvarenja:

Odmah recite svom ljekaru ukoliko se javi neko od sljedećih neželjenih dejstava:

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje (simptomi mogu uključivati glavobolju, slabost jedne strane tijela, povraćanje, epileptične napade, smanjen nivo svijesti i ukočenost vrata.

Opasno medicinsko stanje. Potrebna je hitna medicinska pomoć!)

• dugotrajno ili obilno krvarenje;
• izražena slabost, umor, blijedilo, vrtoglavica, glavobolja, otoci iz neobjašnjivog razloga, nedostatak vazduha, bol u grudima ili angina pektoris, što mogu biti znaci krvarenja.

Vaš ljekar može da odluči da Vas drži pod posebnim medicinskim nadzorom ili da promjeni Vašu terapiju.

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teške kožne reakcije:

Odmah recite svom ljekaru ukoliko doživite kožne reakcije, kao što su:

• intenzivni kožni osip koji se širi, stvaranje mjehurića ili lezije sluznice, na primjer u ustima ili očima (Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).
• reakcija na lijek koja izaziva osip, groznicu, upalu unutrašnjih organa, hematološke abnormalnosti i sistemsku bolest (DRESS sindrom). Ovo neželjeno dejstvo prema učestalosti pripada grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek).

Moguća neželjena dejstva koja mogu biti znak teških alergijskih reakcija:

Odmah recite svom ljekaru ukoliko doživite bilo koji od sljedećih neželjenih efekata:

• oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla; otežano gutanje; koprivnjaču i poteškoće sa disanjem; iznenadni pad krvnog pritiska.

Ova neželjena dejstva prema učestalosti pripadaju grupi veoma rijetkih neželjenih dejstava (anafilaktičke reakcije, uključujući anafilaktički šok; mogu se javiti kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek) i povremenih neželjenih dejstava (angioedem i alergijski edem; mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek).

Lista svih mogućih neželjenih dejstava:

Često (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u želucu ili crijevima, urogenitalno krvarenje (uključujući krv u mokraći i obilno menstrualno krvarenje), krvarenje iz nosa, krvarenje desni;
• krvarenje u oku (uključujući krvarenje iz beonjača);
• krvarenje u tkiva ili tjelesnu šupljinu (hematom, modrica);
• iskašljavanje krvi;
• krvarenje iz kože ili potkožno krvarenje;
• krvarenje nakon operacije;
• sporo isticanje krvi ili tečnosti iz hirurške rane;
• otok ekstremiteta (ruku i nogu);
• bol u ekstremitetima (rukama i nogama);
• groznica;
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca što može dovesti do blijede kože i izazvati slabost ili nedostatak vazduha;
• bol u stomaku, slabo varenje, mučnina ili povraćanje, zatvor, proliv;
• nizak krvni pritisak (simptomi mogu biti vrtoglavica ili nesvjestica u stojećem stavu);
• opšti osjećaj nedostatka snage ili energije (slabost, umor), glavobolja, vrtoglavica;
• osip, svrab kože;
• poremećaj funkcije bubrega (može se vidjeti u ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast nekih enzima jetre.

Povremeno (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mozgu ili unutar lobanje;
• krvarenje u zglobu koje izaziva bol i otok;
• trombocitopenija (smanjen broj trombocita, ćelija koje pomažu u zgrušavanju krvi)
• nesvjestica;
• osjećati se loše;
• suvoća usta;
• ubrzan rad srca;
• alergijske reakcije, uključujući alergijske reakcije na koži;
• koprivnjača;
• poremećaj funkcije jetre (može se vidjeti u ispitivanjima koje uradi Vaš ljekar);
• laboratorijske analize krvi mogu pokazati porast bilirubina, nekih enzima pankreasa ili jetre ili broja trombocita.

Rijetko (neželjena dejstva koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje u mišiću;
• holestaza (smanjen protok žuči), hepatitis uključujući oštećenje ćelija jetre (upala jetre uključujući oštećenje jetre
• lokalizovan otok;
• žuta prebojenost kože i oka (žutica);
• nakupljanje krvi (hematom) u preponama nakon komplikacije kod intervencije na srcu kada je kateter postavljen u arteriju noge (pseudoaneurizma).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• povećan pritisak unutar mišića nogu ili ruku nakon krvarenja, što dovodi do bola, otoka, promjene osjećaja, utrnulosti ili paralize (kompartment sindrom nakon krvarenja);
• otkazivanje bubrega nakon ozbiljnog krvarenja.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Rivaroksaban SK poslije isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:“ i na blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Rivaroksaban SK

- Aktivna supstanca je rivaroksaban. Svaka film tableta sadrži 10 mg rivaroksabana.

- Ostali sastojci su:

• jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza natrijum; laktoza, monohidrat; hipromeloza; natrijum laurilsulfat, magnezijum stearat.
• film obloga tablete: makrogol 3350; hipromeloza; titan dioksid (E171); gvožđe (III) oksid, crveni (E172).

Kako izgleda lijek Rivaroksaban SK i sadržaj pakovanja

Svijetlocrvene, okrugle bikonveksne film tablete sa oznakom „I“ na jednoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/PVDC-Aluminijum blister koji sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Farmont M.P.

Kosić- Stari put bb

Danilovgrad

Crna Gora

Proizvođač:

Combino Pharm (Malta) Ltd.

HF60 Hal Far Industrial Estate, Hal Far BBG 3000, Malta

Režim izdavanja lijeka

Obnovljiv (višekratni) recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/1477 - 4099 od 05.07.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2022. godine