MEROPENEM SANDOZ® 1000mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lijek Meropenen Sandoz je indikovan u terapiji sljedećih infekcija kod odraslih i djece starije od 3 mjeseca (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1):

• Teška pneumonija, uključujući bolničku pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom
• Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze
• Komplikovane infekcije urinarnog trakta
• Komplikovane intraabdominalne infekcije
• Intra- i postpartalne infekcije
• Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva
• Akutni bakterijski meningitis

Terapija kod pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana sa, ili se sumnja da je povezana, sa bilo kojom od gore navedenih infekcija.

Meropenem se može primjenjivati u liječenju neutropenijskih pacijenata sa groznicom kod kojih se sumnja da je povišena temperatura izazvana bakterijskom infekcijom.

Potrebno je uzeti u obzir lokalne smjernice o pravilnoj upotrebi antibakterijskih ljekova.

U dolje navedenim tabelama nalaze se opšte preporuke za doziranje.

Doziranje i dužina terapije se određuju u zavisnosti od vrste i težine infekcije, kao i kliničkog odgovora pacijenta.

Doza do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata i doza do 40 mg/kg tri puta dnevno kod djece može biti odgovarajuća za liječenje nekih vrsta infekcija kao što su infekcije izazvane manje osjetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Psudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili veoma teške infekcije.

Kod terapije pacijenata sa insuficijencijom bubrega potrebna su dodatna razmatranja o doziranju (vidjeti u daljem tekstu).

Odrasli i adolescenti

____________________________________________________________________________

Infekcija Doza koju treba primijeniti na svakih 8 sati

____________________________________________________________________________

Teška pneumonija, uključujući 500 mg ili 1 g

bolničku i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze 2 g

Komplikovane infekcije urinarnog trakta 500 mg ili 1 g

Komplikovane intraabdominalne infekcije 500 mg ili 1 g

Intra- i post-partalne infekcije 500 mg ili 1 g

Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva 500 mg ili 1 g

Akutni bakterijski meningitis 2 g

Liječenje febrilnih neutropenijskih pacijenata 1 g

____________________________________________________________________________

Meropenem se obično primjenjuje kao intravenska infuzija tokom 15 do 30 minuta (vidjeti odjeljke 6.2, 6.3 i 6.6.).

Alternativno, doze do 1 g se mogu primijeniti kao intravenska bolus injekcija tokom oko 5 minuta. Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti koji podržavaju primjenu doze od 2 g kod odraslih kao intravenske bolus injekcije.

Oštećenje funkcije bubrega

Dozu kod odraslih i adolescenata treba prilagoditi kada je klirens kreatinina <51 ml/min, kako je prikazano ispod. Postoje ograničeni podaci koji podržavaju primjenu prilagođenih doza za pojedinačnu dozu od 2 g.

Meropenem se uklanja hemodijalizom i hemofiltracijom. Potrebna doza može se primijeniti nakon završetka ciklusa hemodijalize.

Nema utvrđenih doza koje se preporučuju za pacijente na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.4).

Doza kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega ili vrijednostima klirensa kreatinina >50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Djeca mlađa od 3 mjeseca

Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost meropenema kod djece mlađe od 3 mjeseca, kao ni optimalan režim doziranja. Međutim, ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju da 20 mg/kg na svakih 8 sati može biti odgovarajući režim doziranja (vidjeti odjeljak 5.2).

Djeca od 3 mjeseca do 11 godine i tjelesne težine do 50 kg

Preporučeni režimi doziranja su prikazani u tabeli ispod:

_____________________________________________________________________________

Infekcija Doze koju treba primijeniti na svakih 8 sati

______________________________________________________________________________

Teška pneumonija, uključujući 10 ili 20 mg/kg

bolničku i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze 40 mg/kg

Komplikovane infekcije urinarnog trakta 10 ili 20 mg/kg

Komplikovane intraabdominalne infekcije 10 ili 20 mg/kg

Intra- i post-partalne infekcije 10 ili 20 mg/kg

Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva 10 ili 20 mg/kg

Akutni bakterijski meningitis 40 mg/kg

Liječenje febrilnih neutropenijskih pacijenata 20 mg/kg

_____________________________________________________________________________

Djeca tjelesne mase preko 50 mg/kg

Primjenjuju se doze kao za odrasle.

Nema iskustva kod djece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Meropenem se obično primjenjuje kao intravenska infuzija tokom oko 15 do 30 minuta (vidjeti odjeljak 6.2, 6.3 i 6.6). Alternativno, mogu se primijeniti doze meropenema do 20 mg/kg kao intravenske bolus injekcije tokom oko 5 minuta. Dostupni su ograničeni podaci o bezbjednosti koji podržavaju primjenu kod djece doze od 40 mg/kg kao intravenske bolus injekcije.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak lijeka.

Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.

Teška preosjetljivost (npr. anafilaktičke reakcije, teške kožne reakcije) na bilo koji beta laktamski antibiotik (npr. penicilini ili cefalosporini).

Izbor meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta, trebalo bi da se izvrši na osnovu prikladnosti primjene karbapenema, a u zavisnosti od težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na ostale antibiotike i rizika stvaranja sojeva bakterija rezistentnih na karbapenem.

Rezistencija bakterijskih vrsta Enterobacteriaceae, Psudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. na peneme u zemljama Evropske unije se razlikuje. Ljekarima se savjetuje da uzmu u obzir lokalnu prevalencu rezistencije ovih bakterija na peneme.

Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su ozbiljne i povremeno fatalne reakcije preosjetljivosti (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.8).

Pacijenti koji su imali alergijske reakcije na karbapeneme, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike mogu biti alergični i na meropenem. Prije uvođenja meropenema u terapiju, neophodno je pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike.

Ukoliko dođe do pojave teške reakcije preosjetljivosti potrebno je prekinuti sa primjenom lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.

Prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis, prilikom upotrebe skoro svakog antibiotika, uključujući i meropenem, a mogu se rangirati od blage forme, preko teške do životno ugrožavajuće. Stoga, važno je razmotriti dijagnozu pseudomembranoznog kolitisa u slučaju pojave dijareje udružene sa primjenom meropenema (vidjeti odjeljak 4.8). Trebalo bi prekinuti terapiju

meropenemom i primijeniti poseban tretman za Clostridium difficile. Ne bi trebalo koristiti ljekove koji usporavaju peristaltiku crijeva.

Tokom terapije karbapenemima uključujući i meropenem povremeno može doći do pojave konvulzija (vidjeti odjeljak 4.8).

Pacijentima sa bolestima jetre, tokom primjene meropenema treba redovno kontrolisati vrijednosti funkcionalnih testova jetre obzirom da može doći do pojave hepatotoksičnosti (disfunkcija jetre sa holestazom i citolizom) (vidjeti odjeljak 4.8).

Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: Kod pacijenata sa ranije postojećim oboljenjima jetre neophodno je pratiti funkciju jetre. Nije neophodno prilagođavati dozu (vidjeti odjeljak 4.2).

Tokom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa.

Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema sa valproičnom kiselinom/natrijum valproatom (vidjeti odjeljak 4.5).

Meropenem sadrži natrijum.

Meropenem Sandoz 500 mg sadrži oko 2,0 mEq natrijuma, što treba uzeti u obzir kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Meropenem Sandoz 1000 mg sadrži oko 4,0 mEq natrijuma, što treba uzeti u obzir kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Nisu sprovedene druge studije interakcije osim između meropenema i probenicida.

Probenecid smanjuje stepen tubularne sekrecije meropenema i samim tim njegovo izlučivanje putem

bubrega. To utiče na povećanje koncentracije meropenema u plazmi i dužinu poluvremena eliminacije. Oprez je neophodan ukoliko se probencid daje u isto vrijeme sa meropenemom.

Nisu ispitani potencijalni efekti meropenema na vezivanje drugih ljekova za proteine plazme i njihov metabolizam. Međutim, vezivanje za proteine je toliko malo da se ne očekuje bilo koja interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom.

Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabilježeno pri istovremenoj terapiji sa karbapenemskim derivatima, što dovodi do smanjenja koncentracije valproinske kiseline za 60-100% za oko dva dana. Zbog brzog početka i visokog stepena smanjenja koncentracije, smatra se da istovremena primjena valproinske kiseline sa karbapenemima nije podesna i zbog toga je treba izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegov antikoagulantni efekat. Postoji veliki broj prijava o povećanju antikoagulantnog efekta oralno primijenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antibiotike. Rizik može varirati u zavisnosti od infekcije, starosti i opšteg stanja pacijenta, pa je teško procijeniti uticaj antibiotika na povećanje INR vrijednosti (international normalised ratio). Preporučuje se praćenje vrijednosti INR tokom i odmah pri započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim antikoagulansima.

Trudnoća

Podataka o primjeni meropenema tokom trudnoće nema ili su oni ograničeni.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte koji se odnose na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se da se meropenem ne koristi za vrijeme trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se meropenem izlučuje u humano mlijeko. U veoma malim koncentracijama se detektuje u mlijeku životinja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti /ne primijeniti terapiju meropenemom uzimajući u obzir korist od terapije za majku.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju meropenema na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Pregledom 4872 pacijenta sa 5026 izloženosti meropenemu i, najčešće zabilježena neželjena dejstva bila su dijareja (2.3%), osip (1.4%), mučnina/povraćanje (1.4%) i zapaljenje na mjestu primjene injekcije (1.1%). Najčešća neželjena dejstva meropenema vezano za laboratorijske pretrage su bila trombocitoza (1.6%) i povećanje nivoa enzima jetre (1.5-4.3%).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (navedena ispod) nijesu prijavljena kod 2367 pacijenata koji su bili uključeni u preregistracione kliničke studije u kojima je primjenjivan meropenem intravenski i intramuskularno, ali su prijavljena u postregistracionom periodu.

Sva neželjena dejstva su prikazana u tabeli i klasifikovana su po sistemu organa i učestalosti pojave:

veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1 000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10 000

do < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Tokom terapije može doći do slučajnog predoziranja, naročito kod pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom ukoliko režim doziranja nije prilagođen kako je navedeno u odjeljku 4.2. Ograničena iskustva iz postmarketinškog praćenja ukazuju da neželjena dejstva koja se javljaju kao posljedica predoziranja meropenemom odgovaraju profilu neželjenih dejstava (opisani u odjeljku 4.8). Obično su blaga i prestaju sa smanjenjem doze ili prestankom primjene meropenema. Terapija predoziranja je simptomatska.

Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, javiće se brza eliminacija preko bubrega.

Meropenem i njegovi metaboliti se mogu ukloniti hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: antibiotici za sistemsku primenu, karbapenemi

ATC kod: J01DH02

Mehanizam djelovanja

Meropnem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibišući sintezu bakterijskog ćelijskog zida kodgram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, vezivanjem za penicilin vezujuće proteine (PBPs).

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika (FK/FD)

Slično ostalim beta laktamskim antibioticima, pokazano je da je vrijeme za koje je koncentracijameropenema veća od minimalne inhibitorne koncentracije (MIC, T>MIC) u korelaciji sa njegovom efikasnošću. Na pretkliničkim modelima meropenem je pokazao efikasnost kada je koncentracija u plazmi imala vrijednost minimalne inhibitorne koncentracije u toku 40% od doznog intervala. Ova konstatacija nije još klinički potvrđena.

Mehanizam rezistencije

Pojava bakterijske rezistencije na meropenem je rezultat: (1) smanjene permeabilnosti spoljašnje membrane gram-negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina) (2) smanjenog afiniteta za penicilin vezujuće proteine (PBPs). (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpi (4) produkcije beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.

Lokalizovana žarišta infekcije kao posljedica rezistencije na krabapeneme su registrovana u Evropskoj Uniji.

Ukrštena rezistencija ne postoji između meropenema i ljekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Ipak, bakterija može razviti rezistenciju na više od jedne grupe antibiotika onda kada je rezistencija nastala kao posljedica nepropustljivosti membrane i/ili efluks pumpe.

Granične vrijednosti

European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST), MIC granične vrijednosti kao pokazatelji osjetljivosti su prikazane ispod.

EUCAST kliničke MIC granične vrijednosti za meropenem (2013-02-11, v 3.1)

1 Granične vrijednosti meropenema kod meningitisa izazvanog bakterijama Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae su 0.25/1 mg/l (osjetljive) i 1 mg/l (rezistentne).

2 Sojevi sa vrijednostima MIC iznad S/I granične vrijednosti su rijetki ili nisu prijavljeni. Identifikacija i antibiotska osjetljivost bilo kog takvog izolata se mora ponoviti i u slučaju potvrde rezultata, izolovani soj se šalje u referentnu laboratoriju. Dokle god ne postoji dokaz kliničkog odgovora za potvrđene izolate sa MIC graničnim vrijednostima rezistencije većim od navedenih, trebalo bi ih smatrati rezistentnim.

3 Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme proizilazi iz njegove osjetljivosti na cefoksitin.

4 Granične vrijednosti se odnose samo na meningitis.

5 Granične vrijednosti koje nisu vezane za određene sojeve a determinisane su uglavnom podacima o

odnosu FK/FD i nezavisne su od MIC vrijednosti specifičnih sojeva. Koriste se za sojeve koji nemaju granične vrijednosti. Granične vrijednosti koje nisu vezane za određene sojeve su bazirane na sljedećim dozama: EUCAST granične vrijednosti se odnose na meropenem 1000 mg x 3 dnevno primijenjeno intravenski tokom 30 minuta kao najniža doza. 2 g x 3 dnevno je uzeto u obzir za teže infekcije i u postavci I/R graničnih vrijednosti.

6 Osjetljivost streptokoka grupe A, B, C i G na beta-laktame proizilazi od osjetljivosti na penicilin.

-- = Testiranje preosjetljivosti se ne preporučuje, pošto nije vjerovatno da bi terapija bila uspješna. Izolati se mogu prijaviti kao R bez prethodnog testiranja.

Prevalenca stečene rezistencije može varirati geografski i vremenski, pa su poželjne, naročito kod teških infekcija, lokalne informacije o rezistentnosti za izolovane vrste. Ako je neophodno, može se tražiti mišljenje stručnjaka kad je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist od terapije lijekom kod nekih tipova infekcije problematična.

Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je lista patogenih mikroorganizama u

nastavku teksta.

Uobičajeno osjetljivi sojevi

Gram-pozitivne aerobne bakterije

Enterococcus faecalisa

Staphylococcus aureus (meticillin osjetljive) b

Staphylococcus species (meticillin osjetljive) uključujući Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Gram-negativne aerobne bakterije

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram-pozitivne anaerobne bakterije

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-negativne anaerobne bakterije

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis grupa

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Sojevi kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem

Gram-pozitivne aerobne bakterije

Enterococcus faeciumc, d

Gram-negativne aerobne bakterije

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Inherentno rezistentni mikroorganizmi

Gram-pozitivne aerobne bakterije

Stentrophomonas maltophilia

Legionella species

Drugi mikroorganizmi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumonia

a sojevi koji pokazuju prirodnu srednju osjetljivost

b svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem

c stopa rezistencije ≥50% u jednoj ili više zemalja EU.

d Sojevi koji pokazuju prirodnu srednju osjetljivost

Sakagija i melioidoza: Upotreba meropenema kod ljudi zasniva se na podacima o in vitro osjetljivosti B.mallei i B. pseudomallei i ograničenim podacima kod ljudi. Ordinirajući ljekar bi trebalo da se referiše na nacionalne i/ili internacionalne konsenzus dokumente koji se odnose na sakagiju i melioidozu.

Kod zdravih dobrovoljaca srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 1 h, srednja vrijednost volumena distribucije je oko 0,25 l/kg (11-27 l), i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg i smanjuje se do 205 ml/min pri dozi od 2 g. Doze od 500, 1 000 i 2 000 mg koje se daju u sporoj intavenskoj infuziji tokom 30 minuta, daju Cmax od približno 23, 49 odnosno 115 μg/ml, odgovarajuće PIK vrijednosti su 39,3, 62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon primjene infuzionog bolusa tokom 5 minuta, vrijednosti Cmax iznose 52 i 112 μg/ml nakon primjene doze od 500 i 1 000 mg. Kada se meropenem primjenjuje u intervalima od po 8 sati, kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega, ne dolazi do akumulacije lijeka u organizmu.

U studiji na 12 pacijenata koji su postoperativno za intraabdominalne infekcije primali meropenem u dozi od 1000 mg na svakih 8 h, pokazano je da su postignute vrijednosti Cmax i poluvremena eliminacije iz plazme uporedivi sa zdravim dobrovoljcima, ali da imaju veći volumen distribucije (27 l).

Distribucija

Oko 2% meropenema se vezuje za proteine plazme i ne zavisi od koncentracije lijeka. Nakon brze primjene (5 minuta ili manje) farmakokinetika je bieksponencijalna, ali ovo je mnogo manje evidentno nakon 30-to minutne infuzije. Meropenem dobro prodire u većinu tjelesnih tkiva i tjelesnih tečnosti uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i peritonealni eksudat.

Metabolizam

Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena prelazeći u neaktivni metabolit. U in vitro uslovima, meropenem pokazuje slabiju osjetljivost na hidrolizu humanim dehidropeptidazama-I (DHP-I) u poređenju sa imipenemom, pa ne postoji potreba za istovremenom primjenom DHP-I inhibitora.

Eliminacija

U prvih 12 sati nakon primjene, oko 70% (50-75%) primijenjene doze meropenema se izluči putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Oko 28% se izlučuje u vidu mikrobiološki neaktivnog metabolita. Putem stolice eliminiše se samo 2% ukupne doze. Izmjereni renalni klirens i efekat probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Bubrežna insuficijencija

Bubrežna insuficijencija dovodi do veće vrijednosti za PIK i dužeg poluvremena eliminacije meropenema. PIK se povećava 2,4 puta kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCl 33-74 ml/min), 5 puta kod teške insuficijencije (CrCL 4-23 ml/min) i 10 puta kod pacijenata na hemodijalizi ( CrCl< 2 ml/min) u odnosu na PIK pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl> 80 ml/min). PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa otvorenim prstenom se takođe povećava kod pacijenata sa

bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa umjerenim i teškim oštećenjem bubrega preporučuje se podešavanje doze (vidjeti odjeljak 4.2).

Meropenem se uklanja hemodijalizom, sa klirensom koji je tokom hemodijalize oko 4 puta veći nego kod anuričnih pacijenata.

Insuficijencija jetre

Rezultati studije koja je sprovedena na pacijentima sa alkoholnom cirozom jetre pokazali su da ne dolazi do promjena u farmakokinetskim parametrima meropenema nakon ponavljanih doza.

Odrasli pacijenti

Farmakokinetičke studije na pacijentima nisu pokazale značajne razlike u odnosu na farmakokinetiku zdravih dobrovoljaca sa istom bubrežnom funkcijom. Populacioni model koji je razvijen iz ispitivanja na 79 pacijenata sa intra-abdominalnim infekcijama ili pneumonijama je pokazao zavisnost centralnog volumena od tjelesne mase i klirensa od klirensa kreatinina i godina.

Pedijatrijski pacijenti

Ispitivanjem farmakokinetike kod djece sa infekcijom, pri dozama od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazano je da vrijednosti Cmax odgovaraju dozama od 500 mg, 1 g i 2 g koje su primijenjene kod odraslih. Poređenje je pokazalo da su farmakokinetski parametri konzistentni između djece i odraslih osim za najmlađu populaciju (mlađi od 6 mjeseci t1/2=1,6 h).Srednje vrijednosti klirensa meropenema su bile 5,8 ml/min/kg (6-12 godina), 6,2 ml/min/kg (2-5 godina), 5,3 ml/min/kg (6-23 meseci) i 4,3 ml/min/kg (2-5 mjeseci). Približno, 60% primijenjene doze se izluči putem urina u nepromijenjenom obliku u prvih 12 sati, a 12 % kao metabolit. Koncentracija meropenema u cerebrovaskularnoj tečnosti kod djece sa meningitisom je oko 20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne razlike.

Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je neophodna antibiotska terapija pokazalo je veću vrijednost klirensa kod djece sa većom gestacijskom starošću i prosječno poluvrijeme eliminacije od oko 2.9 h. Monte Karlo simulacija na PK modelu je pokazala da se doznim režimom od 20 mg/kg na svakih 8 sati postiže 60%T>MIC za P. aeruginosa kod 95% prevremeno rođene djece i 91% djece koja su dostigla punu gestacijsku starost.

Stariji pacijenti

Rezultati farmakokinetskih studija na zdravim starijim dobrovoljcima (65-80 godina) su pokazali da dolazi do smanjenja plazma klirensa, koji je u korelaciji sa smanjenjem klirensa kreatinina zavisnog od starosti, kao i sa manjim smanjenjem ne-bubrežnog klirensa. Nije neophodno podešavati dozu kod starijih pacijenata, osim u slučajevima umjerene do teške bubrežne insuficijencije (vidjeti tačku 4.2).

Rezultati studija na animalnom modelu pokazuju renalnu podnošljivost meropenema. Histološki dokazi oštećenja tubula bubrega su viđeni kod miša i psa samo pri dozama od 2 000 mg/kg i većim nakon jednokratne primjene i kod majmuna pri dozama od 500 mg/kg tokom sedmodnevne studije.

Meropenem se dobro podnosi od strane CNS-a. Efekti se vide u studijama akutne toksičnosti kod glodara pri dozama većim od 1 000 mg/kg.

Intravenski LD50 meropenema za glodare je veći od 2 000 mg/kg.

U studijama ponovljenog doziranja (do 6 mjeseci) viđeni su samo minorni neželjeni efekti uključujući smanjenje parametara crvenih krvnih ćelija kod pasa.

Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema (na osnovu konvencionalnih testova). Nema dokaza o reproduktivnoj toksičnosti uključujući teratogeni potencijal pri dozama od 750 mg/kg u studijama na pacovima i 360 mg/kg u studijama na majmunima.

U preliminarnim studijama na majmunima dokazano je povećanje broja abortusa pri primjeni doze od 500 mg/kg.

Nema dokaza o povećanoj osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u odnosu na odrasle životinje. Intravenska formulacija je dobro tolerisana u animalnim studijama.

Jedini metabolit meropenema je pokazao sličan profil toksičnosti kao meropenem u animalnim studijama.

Natrijum karbonat, bezvodni

Ovaj lijek ne treba miješati sa ostalim ljekovima, osim onih koji su navedeni u odjeljku 6.6.

Neotvoren: 2 godine

Nakon rekonstitucije:

Lijek je nakon rekonstitucije u fizičko hemijskom pogledu stabilan 1 h na temperaturi od 2-8°C ili na temperaturi 20-25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ne zamrzavati rekonstituisani rastvor.

Unutrašnje pakovanje:

Meropenem Sandoz® 500 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

staklena bočica (tip I) od 20 ml, sa čepom (sivi bromobutil zatvarač sa presterilisanim aluminijumskim flip-off poklopcem sa plastičnim diskom)

Meropenem Sandoz® 1000 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

staklena bočica (tip I) od 30 ml, sa čepom (sivi bromobutil zatvarač sa presterilisanim aluminijumskim flip-off poklopcem sa plastičnim diskom)

Spoljne pakovanje: složiva kartonska kutija sa 10 bočica

Injekcija

Meroepenem koji je namijenjen za primjenu u obliku bolus intravenske injekcije potrebno je rekonstituisati sa sterilnom vodom za injekcije (5 ml na 250 mg meropenema). Ovo obezbjeđuje koncentraciju lijeka od oko 50mg/ml. Rekonstituisani lijek je bezbojan do žut rastvor.

Infuzija

Za intravensku infuziju meropenem bočice mogu se direktno rekonstituisati sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze za infuziju do koncentracije 1-20 mg/ml.

Svaka bočica je samo za jednokratnu primjenu.

Za pripremu rastvora i primjenu lijeka potrebno je poštovati standardne principe aseptičkog rada.

Rastvor treba promućkati prije upotrebe.

Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništavaju u skladu sa važećim propisima.

Lek Meropenem Sandoz je antibiotik iz grupe karbapenema. Deluje tako što uništava bakterije koje mogu biti izazivači teških infekcija. Primenjuje se u lečenju:

• Pneumonije (zapaljenje pluća)
• Infekcije pluća i bronhija kod pacijenata obolelih od cistične fibroze
• Komplikovane infekcije mokraćnih puteva
• Komplikovane infekcije abdomena (trbuha)
• Ginekološke infekcije koje se mogu dobiti tokom i nakon porođaja
• Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva
• Akutne bakterijske infekcije mozga (meningitis).

Lek Meropenem Sandoz se može primenjivati u lečenju povišene temperature kod pacijenata sa neutropenijom kada se sumnja da je povišena temperatura znak bakterijske infekcije.

Lek Meropenem Sandoz ne smete koristiti:

• ako ste alergični (preosetljivi) na meropenem ili na bilo koji drugi sastojak leka Meropenem Sandoz
• ako ste alergični (preosetljivi) na ostale antibiotike kao što su penicilini, cefalosporini ili karbapenemi, jer takođe možete biti alergični na meropenem

Kada uzimate lek Meropenem Sandoz, posebno vodite računa:

Pre započinjanja primene leka Meropenem Sandoz obavestite Vašeg lekara:

• Ukoliko imate zdravstvenih problema kao npr. problem sa jetrom i bubrezima.
• Ukoliko ste nakon upotrebe antibiotika imali teške dijareje (prolive).

Može se javiti pozitivan test (Coombs-ov test) ukazujući na prisustvo antitela koja uništavaju crvena krvna zrnca

(eritrocite) u Vašem organizmu.

Ako niste sigurni da li treba da uzimate lek Meropenem Sandoz posavetujte se sa Vašim lekarom.

Primena drugih lekova

Kažite svom lekaru i farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta.

Lek Meropenem Sandoz može uticati na dejstvo drugih lekova, a isto tako i drugi lekovi mogu uticati na dejstvo leka Meropenem Sandoz.

Posebno je važno da obavestite Vašeg lekara ako uzimate:

• probenecid (lek koji se koristi u terapiji gihta)
• natrijum valproat (lek koji se koristi u terapiji epilepsije). Lek Meropenem Sandoz može smanjiti efekte

natrijum valproata.

Uzimanje leka Meropenem Sandoz sa hranom ili pićima

Uzimanje leka Meropenem Sandoz sa hranom ili pićima ne utiče značajno na dejstvo leka.

Primena leka Meropenem Sandoz u periodu trudnoće i dojenja

Pre nego što počnete da uzimate neki lek , posavetujte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste trudni ili nameravate da zatrudnite, morate se posavetovati sa Vašim lekarom pre nego što počnete da uzimate lek Meropenem Sandoz. Upotreba leka Meropenem Sandoz se ne preporučuje za vreme trudnoće.

Vaš lekar će odlučiti da li ćete uzimati lek Meropenem Sandoz.

Obavezno obavestite Vašeg lekara ako dojite ili nameravate da dojite pre nego što počnete da uzimate lek

Meropenem Sandoz. Male količine leka se mogu naći u majčinom mleku i tako delovati na bebu. Vaš lekar će odlučiti da li treba da uzimate lek Meropenem Sandoz.

Uticaj leka Meropenem Sandoz na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju meropenema na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Meropenem Sandoz

Lek Meropenem Sandoz sadrži natrijum.

Meropenem Sandoz 500 mg sadrži oko 2,0 mEq (45 mg) natrijuma, što treba uzeti u obzir kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Meropenem Sandoz 1000 mg sadrži oko 4,0 mEq (90 mg) natrijuma, što treba uzeti u obzir kod pacijenata na kontrolisanoj natrijumskoj dijeti.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko vaše zdravstveno stanje zahteva redovno kontrolisanje nivoa natrijuma u krvi.

Lek Meropenem Sandoz uzimajte uvek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Za intravensku primenu.

Lek je namenjen za odrasle i decu stariju od 3 meseca.

Odrasli

• Doza leka zavisi od vrste, mesta i težine infekcije. Vaš lekar će Vam odrediti odgovarajuću dozu leka.

• Uobičajena doza za odrasle je između 500 mg i 2g. Lek se obično primenjuje na 8 sati. Ukoliko imate oslabljenu funkciju bubrega, lekar će Vam može propisati ređu primenu leka.

Deca i adolescenti

• Doziranje za decu uzrasta od 3 meseca do 12 godina se određuje na osnovu uzrasta i telesne mase deteta. Uobičajena doza je 10-40 mg po kilogramu telesne mase. Doza se obično primenjuje na 8 sati. Kod dece telesne mase veće od 50 kg doziranje je kao kod odraslih.

Kako će Vam lek biti primenjen

• Lek Meropenem Sandoz će Vam biti primenjen kao injekcija ili infuzija u veliku venu.
• Lek Meropenem Sandoz će Vam dati lekar ili medicinska sestra.
• vaša injekcija se ne sme mešati ili dodavati u rastvore koji sadrže neke druge lekove.
• Primena injekcije može trajati 5 minuta ili između 15 i 30 minuta.
• Trebalo bi da dobijate injekciju svakoga dana u isto vreme.

Ako ste uzeli više leka Meropenem Sandoz nego što je trebalo

Ako slučajno dobijete veću dozu leka nego što je prepisano, kontaktirajte Vašeg lekara ili najbližu zdravstvenu

ustanovu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Meropenem Sandoz

Ako ste propustili dozu injekcije, treba da je primite što pre. Međutim, ukoliko je vreme sledeće injekcije blizu, propustite preskočenu dozu.

Nikada ne uzimajte duplu dozu (istovremeno dve injekcije) da nadomestite propuštenu dozu leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Meropenem Sandoz

Nemojte prestati sa uzimanjem leka Meropenem Sandoz sve dok se ne posavetujete sa Vašim lekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Lek Meropenem Sandoz , kao i drugi lekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Učestalost pojave nabrojanih neželjenih dejstava, u nastavku teksta, je definisan po sledećim kriterijumima:

- Veoma često (>1 na 10 pacijenata)

- Često (od 1-10 na 100 pacijenta)

- Povremeno (od 1-10 na 1 000 pacijenata)

- Retko (od 1-10 na 10 000 pacijenata)

- Veoma retko (<1 na 10 000 pacijenata)

- Nepoznato (učestalost je nemoguće proceniti na osnovu dostupnih podataka, ali je u intervalu između retkih i veoma retkih neželjenih reakcija)

Teške alergijske reakcije

Ukoliko dobijete tešku alergijsku reakciju, prekinite terapiju lekom Meropenem Sandoz i odmah se javite lekaru. Možda će Vam biti potreban hitna medicinski tretman. Znaci mogu biti u vidu iznenadne pojave:

- teškog osipa, svraba i koprivnjače na koži

- otoka lica, usana, jezika ili nekog drugog dela tela

- nedostatka vazduha, zviždanja i teškoća sa disanjem.

Poremećaj crvenih krvnih zrnaca (nepoznata učestalost)

Znaci uključuju:

- neočekivan gubitak daha

- urin crvene ili braon boje.

Ukoliko se pojavi bilo šta od navedenog, odmah se javite lekaru.

Druga moguća neželjena dejstva

Često:

- bolovi u trbuhu

- mučnina

- povraćanje

- dijareja (proliv)

- glavobolja

- osip i svrab po koži

- bol i zapaljenje

- povećan broj krvnih pločica (detektuje se analizom krvi),

- promene vrednosti nekih laboratorijskih nalaza (npr. funkcionalnih testova jetre).

Povremeno:

- promene u krvnoj slici. Smanjenje boja krvnih pločica (olakšana pojava modrica), povećanje broja nekih

belih krvnih zrnaca, smanjenje broja drugih belih krvnih zrnaca, povećanje vrednosti bilirubina. Iz tog

razloga Vaš lekar može zahtevati povremene kontrole krvne slike.

- promene u funkcionalnim testovima krvi, kao npr. funkcionalni testovi bubrega

- parestezije (osećaj mravinjanja i bockanja po koži)

- kandidijaza (gljivična infekcija koja zahvata usnu duplju i vaginu).

Retko:

- napadi (konvulzije)

Ostali neželjeni efekti (nepoznata učestalost javljanja):

- zapaljenje creva praćeno dijarejom,

- bol na mestu primene leka

- promene u sastavu krvi čiji su simptomi učestale infekcije, visoka temperatura i upala grla. Vaš lekar

može zahtevati povremene kontrole krvne slike.

- iznenadni osip, plikovi i ljušćenje kože, često praćeno groznicom i bolovima u zglobovima.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta.

Čuvati van domašaja i vidokruga dece.

Rok upotrebe

Neotvoren: 2 godine

Nakon rekonstitucije:

Lek je nakon rekonstitucije u fizičko hemijskom pogledu stabilan 1 h na temperaturi od 2-25°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta proizvod treba odmah primeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrebi, odgovornost za vreme i uslove čuvanja pre upotrebe preuzima korisnik.

Nemojte koristiti lek Meropenem Sandoz posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju ("Važi do:").

Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvanje

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ne zamrzavati rekonstituisani rastvor.

Lekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite lekove koji Vam više nisu potrebni. Ove mere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lek Meropenem Sandoz

Aktivna supstanca je: meropenem.

Meropenem Sandoz® 500 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Jedna bočica sadrži 500 mg meropenema u obliku meropenem, trihidrata.

Meropenem Sandoz® 1000 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Jedna bočica sadrži 1000 mg meropenema u obliku meropenem, trihidrata.

Ostali sastojci su:

Natrijum-karbonat, bezvodni

Kako izgleda lek Meropenem Sandoz i sadržaj pakovanja

Beo do slabožut prašak.

Unutrašnje pakovanje:

Meropenem Sandoz 500 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

staklena bočica (tip I) od 20 ml, sa čepom (sivi bromobutil zatvarač sa presterilisanim aluminijumskim flip-off poklopcem sa plastičnim diskom)

Meropenem Sandoz 1000 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

staklena bočica (tip I) od 30 ml, sa čepom (sivi bromobutil zatvarač sa presterilisanim aluminijumskim flip-off poklopcem sa plastičnim diskom)

Spoljne pakovanje: složiva kartonska kutija sa 10 bočica

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole za lek:

Predstavništvo Sandoz Pharmaceuticals d.d. Beogard

Kneginje Zorke 2, Beogard, Srbija

Proizvođač:

Sandoz GmbH

Biochemiestrasse 10, 6250 Kundl, Austrija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar 2013.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Meropenem Sandoz 500 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju: 515-01-8657-11-001 od 21.03.2013

Meropenem Sandoz 1000 mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju: 515-01-8658-11-001 od 21.03.2013

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Terapijske indikacije

Lek Meropenen Sandoz je indikovan u terapiji sledećih infekcija kod odraslih i dece starije od 3 meseca (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i 5.1 Sažetka karakteristika leka):

• Pneumonija, uključujući vanbolničku pneumoniju i nozokomijalnu pneumoniju

• Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze
• Komplikovane infekcije urinarnog trakta
• Komplikovane intraabdominalne infekcije
• Intra- i post-partalne infekcije
• Komplikovane infekcije kože i mekog tkiva
• Akutni bakterijski meningitis

Meropenem se može primenjivati u lečenju neutropenijskih pacijenata sa groznicom kod kojih se sumnja da je povišena temperatura izazvana bakterijskom infekcijom.

Potrebno je uzeti u obzir lokalne smernice o pravilnoj upotrebi antibakterijskih lekova.