MEROPENEM 1g prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Meropenem je indikovan kod odraslih i djece starije od 3 mjeseca za liječenje sljedećih infekcija (vidjeti poglavlja 4.4 i 5.1):

• teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,
• bronho-pulmonarne infekcije kod cistične fibroze,
• komplikovane infekcije urinarnog trakta,
• komplikovane intra-abdominalne infekcije,
• intra- i post-partalne infekcije,
• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,
• akutni bakterijski meningitis.

Meropenem se takođe koristi za liječenje bakterijemije koja je povezana ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom gore navedenom infekcijom.

Meropenem se može primijeniti u liječenju febrilnih pacijenata sa neutropenijom ako se sumnja da je temperatura povišena usljed bakterijske infekcije.

Treba uzeti u obzir važeće zvanične smjernice za adekvatnu primjenu antibiotika.

Doziranje

U dolje navedenim tabelama su date opšte preporuke za doziranje.

Doza meropenema i dužina terapije određuju se u zavisnosti od vrste i težine infekcije, kao i kliničkog odgovora pacijenta.

Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata, kao i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno kod djece mogu biti odgovarajuće za liječenje nekih infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osjetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili veoma teških infekcija.

Dodatna podešavanja doziranja neophodna su kod liječenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (vidjeti tabelu ispod).

Odrasli i adolescenti

Način primjene: Meropenem se uobičajeno primijenjuje intavenskom infuzijom tokom 15 do 30 minuta (vidjeti poglavlja 6.2, 6.3 i 6.6).

Alternativno, doza do 1 g se može primijeniti kao intravenska bolus injekcija tokom 5 minuta. Nema podataka o bezbjednoj primjeni 2 g meropenema u vidu intravenske bolus injekcije kod odraslih.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega

Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je klirens kreatinina < 51ml/min, na način prikazan u tabeli ispod. Podaci koji podržavaju prilagođavanje doze na ovaj način za pojedinačnu dozu od 2 g su ograničeni.

Meropenem se može ukloniti hemodijalizom i hemofiltracijom. Odgovarajuću dozu treba primijeniti nakon završetka hemodijalize.

Nema utvrđenih preporučenih doza meropenema kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre (vidjeti poglavlje 4.4).

Doziranje kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina većim od 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Djeca uzrasta do 3 mjeseca:

Bezbjednost i efikasnost meropenema kao i optimalan režim doziranja kod djece uzrasta do 3 mjeseca nijesu ustanovljeni. Međutim, ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi adekvatan režim doziranja mogao biti 20 mg/kg svakih 8 sati (vidjeti poglavlje 5.2).

Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase:

Preporučeni režim doziranja je prikazan u sljedećoj tabeli:

Djeca sa tjelesnom masom preko 50kg:

Treba primijenjivati dozu za odrasle.

Djeca sa oštećenjem bubrega:

Ne postoje iskustva o primjeni lijeka kod ovih pacijenata.

Način primjene: Meropenem se obično primjenjuje putem intravenske infuzije, tokom 15-30 minuta (vidjeti poglavlja 6.2, 6.3 i 6.6). Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg se mogu davati u vidu intravenske bolus injekcije, tokom 5 minuta. Nema podataka o bezbjednoj primjeni 40 mg/kg meropenema kod djece u vidu intavenske bolus injekcije.

• preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci;
• preosjetljivost na druge karbapaneme;
• teške reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teška kožna reakcija) na druge beta-laktamske antibiotike (npr. peniciline, cefalosporine).

Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta treba uzeti u obzir prikladnost primjene karbapenema u zavisnosti od težine infekcije, prevalence rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike i rizika izbora za karbapenem-rezistentnu bakteriju.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. na antibiotike sa penemskom strukturom varira širom Evropske Unije. Ljekarima koji propisuju lijek savjetuje se da uzmu u obzir lokalnu prevalencu rezistencije navedenih bakterija na antibiotike sa penemskom strukturom.

Reakcije preosjetljivosti

Kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljena je pojava ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (vidjeti poglavlja 4.3 i 4.8).

Pacijenti koji su imali reakcije preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline ili ostale beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi i na meropenem. Prije započinjanja terapije meropenemom, neophodno je pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike.

Ukoliko dođe do pojave teškog oblika alergijske reakcije, potrebno je prekinuti sa primjenom lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.

Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika

Prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis prilikom upotrebe skoro svakog antibiotika, uključujući i meropenem, a mogu se rangirati po ozbiljnosti od blage forme do životno- ugrožavajuće. Stoga je važno uzeti u obzir navedenu dijagnozu u slučaju pojave dijareje tokom ili nakon primjene meropenema (vidjeti poglavlje 4.8). Treba razmotriti prekid terapije meropenemom i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne treba davati ljekove koji usporavaju peristaltiku crijeva.

Konvulzije

Ne tako često, tokom terapije karbapenemima pa i meropenemom, može doći do konvulzija (vidjeti poglavlje 4.8).

Kontrolisanje funkcije jetre

Tokom primjene meropenema treba pažljivo kontrolisati funkciju jetre zbog rizika od hepatotoksičnosti (disfunkcija jetre sa holestazom i citolizom) (vidjeti poglavlje 4.8).

Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije postojećim poremećajima jetre potrebno je pratiti funkciju jetre tokom terapije meropenemom. Nije neophodno prilagođavanje doze (vidjeti poglavlje 4.2).

Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije

Tokom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa.

Istovremena primjena sa valproinskom kiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom

Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproinske kisjeline/natrijum valproata/valpromida (vidjeti poglavlje 4.5).

Pedijatrijska populacija

Meropenem je odobren za primjenu kod djece starije od 3 mjeseca. Ne postoje dokazi o povećanom riziku od nekog kod neželjenog dejstva meropenema kod djece na osnovu ograničenih raspoloživih podataka. Nije bilo razlike u zabilježenim neželjenim reakcijama meropenema kod djece u odnosu na odraslu populaciju.

Lijek Meropenem sadrži natrijum, što treba uzeti u obzir prilikom primjene kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Meropenem 500 mg: Svaka bočica od 500 mg sadrži 104 mg natrijum karbonata koji je jednak sa približno 2.0 mEq natrijuma (približno 45 mg).

Meropenem 1g: Svaka bočica od 1 g sadrži 208 mg natrijum karbonata koji je jednak sa približno 4.0 mEq natrijuma (približno 90 mg).

Nijesu sprovedene specifične studije interakcija, osim sa probenicidom.

Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne sekrecije i na taj način inhibira izlučivanje meropenema putem bubrega. To utiče na povećanje koncentracije meropenema u plazmi i dužinu poluvremena eliminacije. Potreban je oprez ukoliko se probencid daje u isto vrijeme sa meropenemom.

Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih ljekova za proteine plazme i njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje za proteine je toliko malo da se ne očekuje bilo koja interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom.

Smanjenje koncentracije valproinske kisjeline u krvi je zabilježeno pri istovremenoj primjeni sa karbapenemima što dovodi do 60-100 % smanjenja koncentracije valproinske kisjeline za oko dva dana. Usljed brze pojave i stepena smanjenja, istovremena primjena valproinske kisjeline i karbapenema nije pogodna i ne preporučuje se (vidjeti poglavlje 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegov antikoagulantni efekat. Postoji veliki broj prijava o povećanju antikoagulantnog efekta oralno primijenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antibiotike. Rizik može varirati u zavisnosti od infekcije, starosti i opšteg stanja pacijenta, pa je teško zaista procijeniti uticaj antibiotika na povećanje INR vrijednosti (international normalised ratio). Preporučuje se često praćenje vrijednosti INR tokom i odmah pri započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim antikoagulansima.

Trudnoća

Podaci o primjeni meropenema tokom trudnoće su ograničeni.

Studije na životinjama nijesu pokazale direktno ili indirektno štetno dejstvo ovog lijeka u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti poglavlje 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se da se meropenem izbjegava za vrijeme trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se meropenem izlučuje u majčino mlijeko. Meropenem se u veoma niskim koncentracijama može detektovati u mlijeku kod životinja. Potrebno je donijeti odluku da li prekinuti dojenje ili prekinuti /ne primijeniti terapiju meropenemom uzimajući u obzir korist terapije za majku.

Nijesu sprovedene studije uticaja meropenema na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su prijavljeni slučajevi glavobolje, parestezije i konvulzija tokom terapije meropenemom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Pedijatrijska populacija

Meropenem je odobren za primjenu kod djece starije od 3 mjeseca. Ne postoje dokazi o povećanom

riziku od bilo kod neželjenog dejstva meropenema kod djece, na osnovu ograničenih raspoloživih

podataka. Nije bilo razlike u zabiljeleženim neželjenim dejstvima meropenema kod djece u odnosu na

odraslu populaciju.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS):

Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ako doza nije prilagođena prema preporuci iz poglavlja 4.2. Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije koje se javljaju usljed predoziranja u skladu sa opisanim profilom neželjenih reakcija u poglavlju 4.8. i obično su blage i prestaju sa smanjenjem doze ili po prestanku primjene meropenema. Ponekad je potrebna simptomatska terapija.

Kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije putem bubrega.

Meropenem i njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu, karbapenemi

ATC kod: J01DH02

Mehanizam dejstva

Meropenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze bakterijskog ćelijskog zida kod Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, vezivanjem za penicilin vezujuće proteine.

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika

Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je vrijeme za koje je koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) u korelaciji sa njegovom efikasnošću. Na pretkliničkim modelima meropenem je ispoljio aktivnost kod plazma koncentracija većih od minimalne inhibitorne koncentracije za datog uzročnika tokom oko 40% intervala doziranja. U kliničkim uslovima ova ciljna vrijednost nije potvrđena.

Mehanizam rezistencije

Pojava bakterijske rezistencije na meropenem je rezultat: (1) smanjene propustljivosti spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina) (2) smanjenog afiniteta ciljnih penicilin vezujućih proteina (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpi (4) produkcije beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.

U okviru Evropske Unije postoje lokalizovane grupe infekcija uzrokovane karbapenem-rezistentnim bakterijama.

Ne postoji ciljana ukrštena rezistencija između meropenema i ljekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterija može razviti rezistenciju na više od jedne grupe antibiotika onda kada je rezistencija rezultat nepropustljivosti membrane i/ili efluks pumpe (pumpi).

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) koje je utvrdio Evropski Komitet za testiranje osjetljivosti na antibiotike (EUCAST) su sljedeće:

EUCAST kliničke MIC granične vrijednosti za meropenem (2013-02-11, v 3.1)

1 Granične vrijednosti meropenema kod meningitisa izazvanog Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae su 0,25 mg/l (osjetljiv) i 1 mg/ml (rezistentan).

2 Sojevi sa vrednostima MIC iznad granične vrijednosti su rijetki i nijesu prijavljeni. Identifikacija i antimikrobna osjetljivost bilo kog takvog izolata mora se ponoviti i u slučaju potvrde rezultata, izolovani soj se šalje u referentnu laboratoriju. Sve dok ne postoji dokaz kliničkog odgovora za potvrđene izolate sa MIC vrijednostima iznad važeće prihvaćene granične vrijednosti za rezistentne uzročnike, trebalo bi ih smatrati rezistentnim.

3 Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu osjetljivosti na cefoksitin.

4 Granične vrijednosti odnose se samo na meningitis.

5 Granične vrijednosti koje nijesu vezane za određene sojeve a determinisane su uglavnom podacima o odnosu farmakokinetike/farmakodinamike i nezavisne su od MIC vrijednosti specifičnih sojeva. Koriste se za sojeve koji nemaju specifične granične vrijednosti. Granične vrijednosti koje nijesu vezane za određene sojeve su na osnovu sljedećeg doziranja: EUCAST granične vrijednosti odnose se na meropenem 1000 mg, tri puta dnevno, intravenski tokom 30 minuta, kao najmanja doza. 2 g tri puta dnevno je razmatrano kod teških infekcija i u određivanju I/R vrijednosti.

6 Osjetljivost streptokoka groupa A, B, C i G na beta-laktame zaključena je na osnovu osjetljivosti na penicilin

-- Test osjetljivosti se ne preporučuje jer bakterija loše reaguje na lijek. Sojevi se mogu označiti kao rezistentni (R) bez prethodnog testiranja.

Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski, pa su poželjne, naročito kod teških infekcija, lokalne informacije o rezistentnosti za izolovane vrste. Ako je neophodno, može se tražiti mišljenje stručnjaka kad je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist od terapije lijekom kod nekih tipova infekcije sporna.

Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je sljedeća lista patogena:

Uobičajeno osjetljivi sojevi

Gram-pozitivne aerobne bakterije

Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (osjetljive na meticilin)£

Staphylococcus species (osjetljive na methicillin) uključujući Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus, i S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Gram-negativne aerobne bakterije

Citrobacter freudii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram-pozitivne anaerobne bakterije

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-negativne anaerobne bakterije

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis grupa

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Sojevi kod kojih stečena rezistenicija može predstavljati problem

Gram-pozitivne aerobne bakterije

Enterococcus faecium$ǂ

Gram-negativne aerobne bakterije

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Inherentno rezistentni mikroorganizmi

Gram-negativne aerobne bakterije

Stentrophomonas maltophilia

Legionella vrste

Drugi mikroorganizmi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumonia

$ sojevi koji pokazuju prirodnu srednju osjetljivost

£ svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem

ǂ stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više EU zemalja.

Sakagija i meloidoza: Primjena meropenema kod ljudi bazira se in vitro osjetljivosti B.mallei i B. pseudomallei i ograničenim podacima o humanoj upotrebi. Ordinirajući ljekar treba da se osloni na nacinalne i /ili internacionalne smjernice za liječenje sakagije i meloidoze.

Kod zdravih dobrovoljaca srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 1 h, srednja vrijednost volumena distribucije je oko 0,25 l/kg (11-27 l) i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg i smanjuje se do 205 ml/min pri dozi od 2 g. Doze od 500, 1000 i 2000 mg koje se primijenjuju putem intravenske infuzije tokom 30 minuta daju Cmax od približno 23, 49 i 115 μg/ml, redom, odgovarajuće PIK vrijednosti su 39,3, 62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon primjene infuzije tokom 5 minuta, vrijednosti Cmax iznose 52 i 112 μg/ml nakon primjene doze od 500 i 1000 mg. Kada se meropenem primijenjuje u intervalima od po 8 sati, kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega ne dolazi do akumulacije lijeka u organizmu.

U studiji na 12 pacijenata koji su postoperativno primali meropenem u dozi od 1000 mg svakih 8 h zbog intraabdominalnih infekcija, pokazano je da su postignute vrijednosti Cmax i poluvremena eliminacije iz plazme uporedivi sa zdravim dobrovoljcima, ali da imaju veći volumen distribucije (27 l).

Distribucija

Prosječno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i ne zavisi od koncentracije lijeka. Nakon brze primjene (5 minuta ili manje) farmakokinetika je bieksponencijalna, ali ovo je mnogo manje evidentno nakon 30- minutne infuzije. Meropenem dobro prodire u većinu tjelesnih tečnosti i tjelesnih tkiva uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i peritonealni eksudat.

Metabolizam

Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena, prelazeći u mikrobiološki neaktivni metabolit. U in vitro uslovima meropenem pokazuje slabiju osjetljivost na hidrolizu humanim dehidropeptidazama-I (DHP-I) u poređenju sa imipenemom, te ne postoji potreba za istovremenom primjenom inhibitora DHP-I.

Eliminacija

Meropenem se pretežno izlučuje preko bubrega; oko 70% (50-75%) doze se izluči u nepromijenjenom obliku tokom 12 sati. Daljih 28% se nalazi u obliku mikrobiološki neaktivnog metabolita. Putem fecesa eliminiše se samo 2% ukupne doze. Izmjeren renalni klirens i efekat probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Insuficijencija bubrega

Oštećenje bubrega dovodi do veće vrijednosti PIK i dužeg poluvremena eliminacije meropenema. PIK se povećava 2,4 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem (CrCl 33-74 ml/min), 5 puta kod teškog oštećenja (CrCL 4-23 ml/min) i 10 puta kod pacijenata na hemodijalizi ( CrCl <2 ml/min) u odnosu na zdrave osobe (CrCl> 80 ml/min). PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa otvorenim prstenom se takođe značajno povećava kod pacijenata sa oštećenjem bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (vidjeti poglavlje 4.2).

Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je oko 4 puta veći nego kod pacijenata sa anurijom.

Insuficijencija jetre

Rezultati studije kod pacijenata sa alkoholnom cirozom pokazali su da oboljenje jetre ne utiče na farmakokinetiku meropenema nakon ponovljene doze.

Odrasli pacijenti

Farmakokinetička ispitivanja su pokazala da nema značajnih farmakokinetičkih razlika u odnosu na zdrave osobe sa istom bubrežnom funkcijom. Populacioni model koji je razvijen iz ispitivanja na 79 pacijenata sa intra-abdominalnim infekcijom ili pneumonijom je pokazao zavisnost centralnog volumena od težine pacijenta i klirensa od klirensa kreatinina i starosnog doba.

Pedijatrijski pacijenti

Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i djece sa infekcijom, pri dozama od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazano je da vrijednosti Cmax odgovaraju dozama od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg koje su primijenjene kod odraslih. Poređenjem je pokazana konzistentna farmakokinetika između doza i poluvremena eliminacije slično onima zapaženim kod odraslih, osim kod najmlađih ispitanika (mlađi od 6 mjeseci t1/2=1,6 h). Srednje vrijednosti klirensa meropenema su bile 5,8 ml/min/kg (6-12 godina), 6,2 ml/min/kg (2-5 godina), 5,3 ml/min/kg (6-23 mjeseci) i 4,3 ml/min/kg (2-5 mjeseci). Približno 60% se izluči urinom tokom 12 sati u nepromijenjenom obliku, a 12 % u obliku metabolita. Koncentracija meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti kod djece sa meningitisom je oko 20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne razlike.

Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorodjenčadi kojima je neophodna antibiotska terapija pokazalo je veću vrijednost klirensa kod djece sa većom hronološkom i gestacionom starošću i ukupno prosječno poluvrijeme eliminacije od oko 2,9 h. Monte Karlo simulacija zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu je pokazala da se režimom doziranja od 20 mg/kg na svakih 8 sati postiže 60%T>MIC za Pseudomonas aeruginosa kod 95% prevremeno rođene djece i 91% djece koja rođena u terminu.

Stariji pacijenti

Rezultati farmakokinetičkih studija na zdravim starijim dobrovoljcima (65-80 godina) su pokazali da dolazi do smanjenja klirensa lijeka iz plazme, koji je u korelaciji sa smanjenjem klirensa kreatinina zavisnog od starosti kao i manjeg smanjenja ne-bubrežnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata osim u slučajevima umjerenog do teškog oštećenja bubrega (vidjeti poglavlje 4.2).

Studije na životinjama ukazuju na dobru renalnu podnošljivost meropenema. Histološki dokazi oštećenja tubula bubrega uočeni su kod miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i većim nakon jednokratne primjene i kod majmuna pri dozama od 500 mg/kg tokom sedmodnevne studije.

Meropenem se dobro podnosi od strane centralnog nervnog sistema. Efekti se vide u studijama akutne toksičnosti kod glodara pri dozama većim od 1000 mg/kg.

Kod primjene i.v. doze LD50 vrijednost kod glodara je veća od 2000 mg/kg.

U studijama ponovljenog doziranja (do 6 mjeseci) uočeni su samo manji efekti, uključujući smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca kod pasa.

Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema (na osnovu konvencionalnih testova) i nema dokaza o reproduktivnoj toksičnosti, uključujući teratogeni potencijal pri dozama od 750 mg/kg u studijama na pacovima i 360 mg/kg u studijama na majmunima.

Nema dokaza o povećanoj osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u odnosu na odrasle životinje. Intravenska formulacija se dobro podnosila u studijama na životinjama.

Jedan metabolit meropenema je pokazao sličan profil toksičnosti u studijama na životinjama.

Natrijum karbonat, anhidrovani.

Ovaj lijek ne smije se miješati sa drugim lijekovima, sem sa onima pomenutim u odjeljku 6.6.

Rok upotrebe prije otvaranja

2 godine

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Pripremljen rastvor za intravensku injekciju ili infuziju treba upotrijebiti odmah. Vremenski interval između početka rastvaranja i kraja intravenske infuzije ili injekcije ne smije da bude duži od jedan sat.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ne zamrzavati pripremljen rastvor.

Meropenem 500 mg: 674,4 mg praška u 20 ml Tip I staklena bočica sa čepom (siva bromobutil guma) sa flip-of aluminijumskim zatvaračem.

Meropenem 1 g: 1348,8 mg praška u 30 ml Tip I staklena bočica sa čepom (siva bromobutil guma) sa flip-of aluminijumskim zatvaračem.

Lijek se pakuje u pakovanja od 10 bočica.

Injekcije

Meropenem za bolus intravenske injekcije treba rastvoriti u sterilnoj vodi za injekcije (5 ml za 250 mg meropenema). Rastvori koji su spremni za upotrebu su bistri, bezbojni ili blijedo žuti bez vidljivih čestica.

Infuzija

Za intravensku infuziju meropenem bočice mogu biti odmah kostituisane sa 0,9% natrijumum hloridom ili 5 % g rastvorom glukoze za infuziju do koncentracija 1-20 mg/ml.

Svaka bočica je samo za jednu upotrebu.

Standardne aseptične tehnike treba upotrijebiti za pripremu i administraciju.

Rastvor treba promućkati prije upotrebe.

Neupotrijebljeni proizvod ili otpad treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Meropenem spada u grupu antibiotika pod nazivom karbapenemi. Djeluje tako što ubija bakterije koje izazivaju teške infekcije:

- infekcija pluća (pneumonija),

- infekcije pluća i bronhija kod pacijenata koji boluju od cistične fibroze,

- komplikovane infekcije urinarnog trakta,

- komplikovane infekcije u stomaku,

- infekcije koje se mogu dobiti tokom ili nakon porođaja,

- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,

- akutne bakterijske infekcije mozga (meningitis).

Meropenem se takođe koristi za liječenje bakterijske infekcije krvi koja je povezana ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom gore navedenom infekcijom.

Meropenem se može primijeniti i u liječenju pacijenata sa neutropenijom koji imaju povišenu temperaturu za koju se sumnja da je posljedica bakterijske infekcije.

Lijek Meropenem ne smijete koristiti

- ako ste alergični (preosjetljivi) na meropenem ili na bilo koji drugi sastojak lijeka Meropenem (vidjeti poglavlje 6);

- ako ste alergični (preosjetljivi) na druge antibiotike kao što su penicilini, cefalosporini ili karbapenemi, jer postoji mogućnost da ste alergični i na meropenem.

Kada uzimate lijek Meropenem, posebno vodite računa:

Posavjetujte se sa ljekarom prije nego što počnete da uzimate lijek Meropenem:

- ako imate zdravstvenih problema, kao što su problemi sa jetrom ili bubrezima,

- ako ste nakon uzimanja bilo kog antibiotika imali težak oblik proliva.

Prilikom analize, možete dobiti pozitivan test (Coombs-ov test) koji ukazuje na prisustvo antitjela koja uništavaju crvene krvne ćelije. Ljekar će razgovarati o tome sa Vama.

Ukoliko nijeste sigurni da li se nešto od navedenog odnosi na Vas, porazgovarajte sa ljekarom prije primjene lijeka Meropenem.

Primjena drugih ljekova

Kažite svom ljekaru ili farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lijek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez ljekarskog recepta, kao i biljne preparate. Ove informacije su važne zato što Meropenem može da utiče na dejstvo nekih ljekova, kao što i drugi ljekovi mogu da utiču na dejstvo lijeka Meropenem.

Ukoliko uzimate neki od sljedećih ljekova, obratite se ljekaru:

• probenecid (za liječenje gihta),
• natrijum valproat (za liječenje epilepsije). Meropenem ne bi trebalo koristiti jer može da smanji dejstvo natrijum valproata.
• oralni antikoagulansi (za sprečavanje koagulacije krvi).

Primjena lijeka Meropenem u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću, porazgovarajte sa ljekarom prije primjene lijeka Meropenem. Primjena lijeka Meropenem se ne preporučuje tokom trudnoće. Ljekar će odlučiti da li ćete uzimati lijek Meropenem.

Dojenje

Obavijestite ljekara prije primjene lijeka Meropenem ukoliko dojite ili namjeravate da dojite. Male količine ovog lijeka se mogu naći u majčinom mlijeku i na taj način uticati na bebu. Stoga, ljekar će odlučiti da li treba da uzimate lijek Meropenem tokom perioda dojenja.

Prije primjene bilo kog lijeka, posavjetujte se sa ljekarom.

Uticaj lijeka Meropenem na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Nijesu sprovedene studije o uticaju lijeka Meropenem na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Međutim, primjena lijeka Meropenem je povezana sa pojavom glavobolje, osjećajem bockanja i mravinjanja po koži (parestezije), i nevoljnim mišićnim pokretima, koji mogu prouzrokovati brzo i nekontrolisano grčenje tijela (konvulzije), koje je obično praćeno gubitkom svijesti, a što sve može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Meropenem

Lijek Meropenem sadrži natrijum.

Meropenem 500 mg: Svaka bočica od 500 mg sadrži 104 mg natrijum karbonata koji je jednak sa približno 2.0 mEq natrijuma (približno 45 mg). Savjetuje se poseban oprez prilikom primjene kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Meropenem 1 g: Svaka bočica od 1 g sadrži 208 mg natrijum karbonata koji je jednak sa približno 4.0 mEq natrijuma (približno 90 mg). Savjetuje se poseban oprez prilikom primjene kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Obavijestite ljekara ukoliko Vaše zdravstveno stanje zahtijeva redovno kontrolisanje nivoa natrijuma u krvi.

Lijek Meropenem uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sasvim

sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Doziranje

Odrasli

Doza zavisi od vrste, mjesta i težine infekcije. Ljekar će odrediti dozu koja Vam je potrebna.

Doza kod odraslih najčešće iznosi između 500 mg i 2 g i najčešće se primijenjuje se svakih 8 sati. Ukoliko imate oslabljenu funkciju bubrega, ljekar će smanjiti učestalost uzimanja lijeka.

Djeca i adolescenti

Doza kod djece između 3 mjeseca i 12 godina starosti se određuje na osnovu starosti i tjelesne mase djeteta. Uobičajena doza iznosi između 10 mg i 40 mg po kilogramu tjelesne mase djeteta svakih 8 sati. Djeca sa tjelesnom masom preko 50 kg primaju dozu za odrasle.

Način primjene

Lijek Meropenem se primijenjuje putem injekcije ili infuzije u veliku venu.

Lijek Meropenem daje ljekar ili medicinsko osoblje.

Međutim, neki pacijenti, roditelji pacijenta ili njegovatelji su obučeni da daju Meropenem u kućnim uslovima. Instrukcije za davanje ovog lijeka u kućnim uslovima su dio ovog Uputstva za pacijenta (odjeljak Uputstvo za samostalno davanje Meropenema sebi ili nekom drugom u kućnim uslovima).

Lijek Meropenem uzimajte uvijek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš ljekar. Ako nijeste sasvim

sigurni, provjerite sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Injekciju ne treba miješati niti je dodavati u rastvore koji sadrže druge ljekove.

Vrijeme primjene injekcije je oko 5 minuta ili kod infuzije između 15 i 30 minuta. Ljekar će Vam objasniti kako primate lijek Meropenem.

Lijek se daje svakog dana u isto vrijeme.

Ako ste uzeli više lijeka Meropenem nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno dobili veću dozu od propisane, odmah se javite ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Meropenem

Ukoliko propustite injekciju treba da je primite što je prije moguće. Međutim, ukoliko je skoro vrijeme za sljedeću injekciju, propuštenu injekcija se preskače.

Ne uzima se dvostruku dozu lijeka (dvije injekcije u isto vrijeme) da bi se nadoknadila propuštena.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek Meropenem

Nemojte prekidati terapiju lijekom Meropenem bez prethodne konsultacije sa ljekarom.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se ljekaru ili farmaceutu.

Lijek Meropenem, kao i drugi ljekovi, može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Teške alergijske reakcije

Ukoliko se javi teška alergijska reakcija, prestanite sa primjenom lijeka Meropenem i odmah se obratite ljekaru. Možda će Vam biti potrebno hitno liječenje. Neki od znakova alergijske reakcije mogu biti:

• iznenadna pojava teškog osipa, svraba ili koprivnjače po koži,
• iznenadna pojava otoka lica, usana, jezika ili drugih djelova tijela,
• iznenadna pojava otežanog disanja, zviždanja u grudima ili problema sa disanjem.

Oštećenje crvenih krvnih ćelija (nije poznata učestalost)

Znakovi mogu biti:

• neočekivano otežano disanje,
• crvena ili braon obojenost urina.

Ukoliko primijetite bilo koju od pomenutih neželjenih reakcija, odmah se obratite ljekaru.

Ostala moguća neželjena dejstva:

Česta (javljaju se kod najviše 1 od 10 pacijenata):

• bol u stomaku
• osjećaj mučnine
• povraćanje
• proliv
• glavobolja
• osip i svrab po koži
• bol i zapaljenje
• povećan broj trombocita u krvi (što se vidi prilikom analize krvi)
• promjene prilikom analiza krvi, uključujući i testove funkcije jetre.

Povremena (javljaju se kod najviše 1 od 100 pacijenata):

• promjene na nivou krvi. Ovo se odnosi na smanjen broj trombocita (što povećava sklonost ka modricama), povećan broj nekih bijelih krvnih ćelija, smanjen broj drugih bijelih krvnih ćelija i povećanu količinu supstance po imenu bilirubin. Ljekar može zahtijevati povremenu kontrolu krvne slike.
• promjene rezultata analize krvi, uključujući i testove funkcije bubrega
• osjećaj mravinjanja po koži (žmarci)
• gljivične infekcije usne duplje ili vagine
• zapaljenje crijeva praćeno prolivom
• bol na mjestu primjene lijeka
• druge promjene u analizima krvi - simptomi su česte infekcije, visoka temperatura i bol u grlu. Ljekar će povremeno kontrolisati vaše nalaze krvi.
• iznenadna pojava ozbiljnog osipa, plihova ili ljuštenja kože, koja može biti praćena groznicom i bolom u zglobovima.

Rijetka (javljaju se kod najviše 1 od 1000 pacijenata):

• epileptični napadi (konvulzije).

Nepoznata učestalost (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• ozbiljna reakcija preosjetljivosti koja uključuje groznicu, osip na koži i promjene u analizama krvi koje se odnose na funkciju jetre (povišeni nivoi enzima jetre), povišen broj određenog tipa bijelih krvnih ćelija (eozinofilija) i uvećane limfne čvorove. Ovo mogu biti znaci poremećaja preosjetljivosti koji zahvata više organa, poznatog kao DRESS sindrom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Neželjena dejstva možete prijavljivati direktno kod zdravstvenih radnika, čime ćete pomoći u dobijanju više informacija o bezbjednosti ovog lijeka.

Čuvati van domašaja djece!

Rok upotrebe

Rok upotrebe prije otvaranja

2 godine

Rok upotrebe nakon rastvaranja

Vidjeti u dijelu Čuvanje lijeka nakon rastvaranja.

Ne upotrebljavati nakon datuma isteka roka koji je napisan na bočici i na kartonskom pakovanju. Datum isteka roka se odnosi na poslednji dan u navedenom mjesecu.

Čuvanje

Čuvanje lijeka prije otvaranja

Ne zahtijevaju se posebni uslova čuvanja lijeka.

Čuvanje lijeka nakon rastvaranja

Pripremljen rastvor za intravensku injekciju ili infuziju treba upotrijebiti odmah. Vremenski interval izmedju početka pripremanja i kraja intravenske infuzije ili injekcije ne smije da pređe jedan sat.

Ne zamrzavati pripremljen rastvor.

Odlaganje

Ako koristite lijek Meropenem u kućnim uslovima, odložite sve igle u korpu za oštar otpad i odložite sisteme za infuziju na odgovarajući način (pitajte svog ljekara, medicinsku sestru ili farmaceuta ako niste sigurni).

Neupotrijebljeni lijek treba odložiti preko otpadne vode ili preko kućnog otpada. Pitajte farmaceuta kako da bacite lijek koji Vam više nije potreban. Ove mjere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lijek Meropenem

Aktivna supstanca je meropenem.

Meropenem 500 mg:

Svaka bočica sadrži 500 mg bezvodnog meropenema u obliku meropenem trihidrata.

Kada se rekonstituiše sa 10 ml sterilne vode za infuziju svaki ml sadrži 50 mg meropenema.

Lista pomoćnih supstanci:

Svaka bočica od 500 mg sadrži 104 mg natrijum karbonata što je pribložno 2.0 mEq natrijuma (približno 45 mg).

Meropenem 1 g:

Svaka bočica sadrži 1 g bezvodnog meropenema u obliku meropenem trihidrata.

Kada se rekonstituiše sa 20 ml sterilne vode za infuziju svaki ml sadrži 50 mg meropenema.

Lista pomoćnih supstanci:

Svaka bočica od 1 g sadrži 208 mg natrijum karbonata što je približno 4.0 mEq natrijuma (približno 90 mg).

Kako izgleda lijek Meropenem

Lijek je bijeli do svijetlo žuti kristalizovan prah koji se pakuje u staklene bočice. Pršak se rastvara pri čemu se dobija rastvor, koji može biti dat kao injekcija ili dalje rastvoren i dat kao infuzija kap po kap. Dobija se u pakovanjima od 500 mg ili 1 g meropenema. U pakovanju se nalazi 10 bočica.

Proizvođač

Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, Velika Britanija

Nosilac dozvole

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2016.

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Meropenem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 500mg, 10 bočica: 2030/16/375 – 6696 od 20.12.2016.

Meropenem, prašak za rastvor za injekciju/infuziju, 1g, 10 bočica: 2030/16/374 – 6695 od 20.12.2016.

Uputstvo za samostalno davanje Meropenema sebi ili nekom drugom u kućnim uslovima

Neki pacijenti, roditelji pacijenta ili njegovatelji su obučeni da daju Meropenem u kućnim uslovima.

Upozorenje- Samo nakon što Vas je ljekar ili medicinska sestra obučila da date sebi ili nekom drugom u kućnim uslovima Meropenem, možete to učiniti.

• Lijek mora biti pomiješan sa drugom tečnošću (rastvaračem). Vaš ljekar će Vam reći koliko rastvarača da upotrijebite
• Upotrijebite lijek odmah nakon rastvaranja. Ne zamrzavajte ga.

Kako da pripremite ovaj lijek

• Operite ruke i dobro ih osušite. Pripremite čist radni prostor.
• Izvadite Meropenem bočicu iz pakovanja. Provijerite bočicu i datum isteka roka. Provijerite da ja bočica netaknta i neoštećena.
• Uklonite poklopac i očistite gumeni zapušač sa alkoholnim tupferom. Pustite gumeni zapušač da se osuši.
• Stavite novu sterilnu iglu na novi sterilni špric, bez dodirivanja krajeva.
• Uzmite špricem odgovarajuću količinu sterilne vode za injekcije. Količina vode koja Vam je potrebna je prikazana u tabeli ispod:

Doza Meropenema	Količina vode za injekcije potrebna za rastvaranje
500 mg	10 ml
1 g	20 ml
1,5 g	30 ml
2 g	40 ml

Obratite pažnju: Ako je Vaša propisana doza 2 g Meropenema, moraćete da upotrijebite bočicu od 2 x 1g Meropenema. Možete izvući tečnost iz bočica u jedan špric.

• Stavite iglu šprica kroz centar gumenog zapušača i istisnite preporučenu količinu vode za injekcije u bočicu Meropenema.
• Uklonite iglu iz bočice i dobro promućkajte bočicu nekih 5 sekundi, ili dok se prah potpuno ne rastvori. Opet očistite gumeni zapušač sa novi alkoholnim tupferom i pustite ga da se osuši.
• Sa klipom šprica gurnitim skroz u špric stavite iglu koja je probodena kroz gumeni zapušač nazad na špric. Morate onda držati i bočicu i špric i okrenuti bočicu natraške.
• Držite kraj igle u tečnosti, vucite unazad klip i pokupite svu tečnost iz bočice u špric.
• Uklonite špric i iglu iz bočice i bacite praznu bočicu na sigurno mjesto.
• Držite špric usmjeren prema gore, sa iglom na vrhu. Kucnite špric tako da mjehurići tečnosti odu na vrh šprica.
• Uklonite sav vazduh iz šprica tako što ćete nježno da gurate klip dok vazduh ne izađe.
• Ako upotrebljavate Meropenem u kućnim uslovima, odložite igle i sisteme za infuzije koje ste upotrijebili na odgovarajući način. Ako Vaš ljekar odluči da prestanete sa liječenjem Meropenemom, bacite lijek na odgovarajući način.

Davanje injekcije

Možete dati ovaj lijek preko kratke kanile ili venflona ili kroz otvor (port) u centralnu vensku liniju.

Davanje Meropenema preko kratke kanile ili venflona.

• Ukloniti iglu sa šprica i baciti je pažljivo u korpu za oštar otpad.
• Obrisati kraj kratke kanile ili venflona sa alkoholnim tupferom i pustiti ga da se osuši. Otvoriti poklopac kanile i spojiti špric.
• Polako gurati klip šprica da biste dali antibiotik polako tokom 5 minuta.
• Nakon što završite davanje antibiotika i nakon što je špric ispražnjen, uklonite špric i isperite kanilu (braunilu) kao što Vam je Vaš ljekar ili medicinska sestra preporučila.
• Zatvorite poklopac kanile i pažljivo bacite špric u korpu za oštar otpad.

Davanje Meropenema kroz port ili centralnu liniju

• Otvoriti poklopac na portu ili centralnoj liniji, obrisati kraj linije sa alkoholnim tupferom i pustiti ga da se osuši.
• Spojiti špric i polako gurati klip šprica da biste dali antibiotik polako tokom 5 minuta.
• Nakon što završite davanje antibiotika i nakon što je špric ispražnjen, uklonite špric i isperite centralnu liniju kao što Vam je Vaš ljekar ili medicinska sestra preporučila.
• Stavite novi čist poklopac na Vašu centralnu liniju i pažljivo bacite špric u korpu za oštar otpad.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno 12/2016

Meropenem 500 mg i 1 g prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Dalje informacije su namijenjene samo za medicinske ili zdravstvene radnike:

Metod davanja

Teba da bude dato intravenskom bolus injekcijom u trajanju od otprilike 5 minuta ili u vidu infuzije u trajanju od približno 15 do 30 minuta.

Uputstva za pripremu

Meropenem za bolus intravenske injekcije treba rastvoriti u sterilnoj vodi za injekcije (5 ml za 250 mg meropenema). Rastvori koji su spremni za upotrebu su čisti i bezbojni ili blijedo žuti.

Za intravensku infuziju ratvor može biti dalje razblažen (50-200 ml) sa nečim od sljedećeg:

• sa 0,9%-nim natrijum hloridom
• 5 %-nim rastvorom glukoze

Promućkajte pripremljen rastvor prije upotrebe.

Ne mješati sa drugim rastvorima koji sadrže druge ljekove.

Mjere predostrožnosti pri čuvanju

Nakon pripremanja

Pripremljen rastvor za intravensku injekciju ili infuziju treba upotrijebiti odmah. Vremenski interval između početka pripremanja i kraja intravenske infuzije ili injekcije ne smije da pređe jedan sat.