MEROPENEM APTAPHARMA 1000mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lek MEROPENEM AptaPharma je indikovan kod odraslih i dece uzrasta od 3 meseca i starije, u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1):

• teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom;

• bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze;

• komplikovane infekcije urinarnog trakta;

• komplikovane intraabdominalne infekcije;

• intra- i postpartalne infekcije;

• komplikovane infekcije kože i mekih tkiva;

• akutni bakterijski meningitis.

Lek MEROPENEM AptaPharma se može primenjivati u terapiji febrilnih pacijenata sa neutropenijom, za koju se sumnja da je uzrokovana bakterijskom infekcijom.

Lek MEROPENEM AptaPharma se primenjuje u terapiji pacijenata sa bakterijemijom koja je povezana, ili se sumnja da je povezana, sa bilo kojom od prethodno navedenih infekcija.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za pravilnu primenu antibiotika.

Doziranje

U tabelama u nastavku prikazane su opšte preporuke za doziranje.

Pri određivanju doze meropenema koju treba primeniti i trajanja terapije treba uzeti u obzir vrstu infekcije, uključujući težinu infekcije i klinički odgovor pacijenta.

Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno kod dece, mogu biti posebno odgovarajuće za lečenje nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), ili za lečenje veoma teških infekcija.

Prilikom lečenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom potrebna su detaljnija razmatranja doze leka (videti tabelu u nastavku).

Odrasli i adolescenti

Infekcija

Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze

Komplikovane infekcije urinarnog trakta

Komplikovane intraabdominalne infekcije

Intra- i postpartalne infekcije

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva

Akutni bakterijski meningitis

Lečenje febrilnih pacijenata sa neutropenijom

Doza koju treba primeniti na svakih 8 sati

500 mg ili 1 g

2 g

500 mg ili 1 g

500 mg ili 1 g

500 mg ili 1 g

500 mg ili 1 g

2 g

1 g

Meropenem se obično primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od 15 do 30 minuta (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6).

Alternativno, doze do 1 g mogu se primeniti putem intravenske bolus injekcije u trajanju od približno 5 minuta. Podaci o bezbednosti primene 2 g meropenema putem intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je klirens kreatinina manji od 51 mL/min, na način prikazan u tabeli u nastavku. Podaci koji podržavaju primenu ovih prilagođenih doza za pojediničnu dozu od 2 g, su ograničeni.

Klirens kreatinina (mL/min)

26-50 10-25

<10

Doza (na osnovu pojediničnih doza od 500 mg ili 1 g ili 2 g, videti tabelu iznad)

jedna pojedinačna doza

polovina jedne pojedinačne doze

polovina jedne pojedinačne doze

Učestalost doziranja

svakih 12 sati svakih 12 sati

svaka 24 sata

Meropenem se uklanja hemodijalizom i hemofiltracijom. Potrebnu dozu treba primeniti nakon završetka ciklusa hemodijalize.

Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i onih čije su vrednosti klirensa kreatinina veće od 50 mL/min.

Pedijatrijska populacija

Deca uzrasta do 3 meseca

Bezbednost i efikasnost meropenema kao i optimalan režim doziranja kod dece uzrasta do 3 meseca nisu ustanovljeni. Međutim, ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi odgovarajući režim doziranja mogao biti 20 mg/kg na svakih 8 sati (videti odeljak 5.2).

Deca uzrasta od 3 meseca do 11 godina i telesne mase do 50 kg

Preporučeni režim doziranja prikazan jeu sledećoj tabeli:

Infekcija

Teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom

Bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze

Komplikovane infekcije urinarnog trakta

Komplikovane intraabdominalne infekcije

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva

Akutni bakterijski meningitis

Lečenje febrilnih pacijenata sa neutropenijom

Doza koju treba primeniti na svakih 8 sati

10 ili 20 mg/kg

40 mg/kg

10 ili 20 mg/kg

10 ili 20 mg/kg

10 ili 20 mg/kg

40 mg/kg

20 mg/kg

Deca telesne mase preko 50 kg Treba primenjivati dozu za odrasle.

Deca sa oštećenjem funkcije bubrega

Ne postoje iskustva o primeni leka kod dece sa oštećenjem funkcijebubrega.

Način primene

Meropenem se obično primenjuje putem intravenske infuzije u trajanju od15 do 30 minuta (videti odeljke 6.2, 6.3 i 6.6). Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg mogu se primeniti putemintravenske bolus injekcije u trajanju od 5 minuta. Podaci o bezbednosti primene doze od 40 mg/kg meropenema kod dece putemintravenske bolus injekcije su ograničeni.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik.

Teška reakcija preosetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teška reakcija na koži) na bilo koji drugi

beta-laktamski antibiotik (npr. penicilini ili cefalosporini).

Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta, treba uzeti u obzir prikladnosti primene karbapenemskog antibiotika u zavisnosti od težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike i rizika pogrešnog izbora za lečenje infekcije izazvane karbapenem rezistentnombakterijom.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter spp. na antibiotike sa penemskom strukturom varira širom Evropske unije. Lekarima koji propisuju lek savetuje se da uzmu u obzir lokalnu prevalencu rezistencije navedenih bakterija na antibiotike sa penemskom strukturom.

Reakcije preosetljivosti

Kao i kod primene svih beta-laktamskih antibiotika, prijavljene su teške reakcije preosetljivosti, povremeno sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.3 i 4.8).

Pacijenti sa reakcijama preosetljivosti na karbapeneme, peniciline ili druge beta-laktame u anamnezi mogu takođe biti preosetljivi i na meropenem. Pre započinjanja terapije meropenemom, neophodno je pažljivo ispitati prethodne pojave reakcija preosetljivosti na beta-laktamske antibiotike.

Ukoliko dođe do pojave teške alergijske reakcije, potrebno je obustaviti primenu leka i preduzeti odgovarajuće mere.

Kod pacijenata koji su primali meropenem prijavljene su teške neželjene reakcijena koži(engl. severe cutaneous adverse reaction, SCAR), kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), multiformni eritem (engl. erythema

multiforme, EM) i akutna generalizovana egzantemska pustuloza (AGEP) (videti odeljak 4.8). Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na ove reakcije, odmah treba prekinuti terapiju meropenemom i razmotriti primenu druge terapijske opcije.

Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika

Prilikom upotrebe skoro svih antibiotika, uključujući i meropenem, prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis, koji mogu varirati po težini od blage do životno ugrožavajuće forme. Zbog toga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod kojih dođe do pojave dijareje tokom ili nakon primene meropenema (videti odeljak 4.8). Treba razmotriti prekid terapije meropenemom i primenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne treba primenjivati lekove koji usporavaju peristaltiku creva.

Konvulzije

Konvulzije su retko prijavljene tokom terapije karbapenemima, uključujući i meropenem (videti odeljak 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Tokom primene meropenema treba pažljivo kontrolisati funkciju jetre zbog rizika odpojave hepatotoksičnosti (poremećaj funkcije jetre sa holestazom i citolizom) (videti odeljak 4.8).

Primena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije postojećim oboljenjem jetre treba pratiti funkciju jetre tokom terapije meropenemom. Prilagođavanje doze nije neophodno (videti odeljak 4.2).

Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije

Tokom lečenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili indirektnog Coombs testa.

Istovremena primena sa valproinskomkiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom

Ne preporučuje se istovremena primena meropenema i valproinske kiseline/natrijum-valproata/valpromida (videti odeljak 4.5).

Lek MEROPENEM AptaPharma sadrži natrijum

MEROPENEM AptaPharma, 500 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju:Ovaj lek sadrži 1,96 mmol natrijuma (45 mg) u jednoj bočici što odgovara 2,25% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO, za odraslu osobu.

MEROPENEM AptaPharma, 1000 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju:Ovaj lek sadrži 3,92 mmol natrijuma (90 mg) u jednoj bočici što odgovara 4,50% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO, za odraslu osobu.

Nisu sprovedena specifična ispitivanja interakcija, osim sa probenecidom.

Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne sekrecije i na taj način inhibira renalnu ekskreciju meropenema što utiče na produženje poluvremena eliminacije i povećanje koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez ukoliko se probenecid istovremeno primenjuje sa meropenemom.

Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih lekova za proteine plazme ili njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje meropenema za proteine plazme je toliko malo, da se ne očekuje bilo koja interakcija sa drugim lekovima koja bi se objasnila ovim mehanizmom.

Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabeleženo pri istovremenoj primeni sa karbapenemima što dovodi do 60-100% smanjenja koncentracije valproinske kiseline za oko dva dana. Zbog brzog efekta i visokog stepena smanjenja koncentracije, istovremena primena valproinske kiseline/natrijumvalproata/valpromida sa karbapenemima nije pogodna i zbog toga je treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegovo antikoagulantno dejstvo. Postoji veliki broj prijava o povećanju antikoagulantnog efekta oralno primenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antibioticima. Rizik može varirati u zavisnosti od postojeće infekcije, starosti i opšteg stanja pacijenta, pa je teško proceniti uticaj antibiotika na povećanje INR vrednosti (engl. international normalised ratio). Preporučuje se često praćenje INR vrednosti tokom i odmah pri započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim antikoagulansima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.

Trudnoća

Podaci o primeni meropenema kod trudnica ne postoje ili su ograničeni.

Studijesprovedene na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivnetoksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao mera predostrožnosti, preporučuje se da se izbegava primena meropenema tokom trudnoće.

Dojenje

Zabeleženo je da se male količine meropenema izlučuju u majčino mleko. Meropenem ne treba primenjivati

tokom dojenja, osim ukoliko potencijalna korist za majku opravdava potencijalni rizik za dete.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, sa aspekta upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su glavobolja, parestezija i konvulzije prijavljeni pri primeni meropenema.

Sažetak bezbednosnog profila

Pregledom podataka dobijenih od 4872 pacijenta kod kojih je primenjeno 5026 terapijskih ciklusa meropenemomnajčešćesu prijavljene neželjene reakcije: dijareja (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) izapaljenje na mestu primene (1,1%). Najčešće prijavljivani neželjeni događaji vezano za rezultate laboratorijskih analiza bili su trombocitoza (1,6%) i povećane vrednosti enzima jetre (1,5 - 4,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sve neželjene reakcije su prikazane u sledećoj tabeli prema klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Učestalost Povremeno

Često

Neželjeno dejstvo Oralna i vaginalna kandidijaza Trombocitemija

Povremeno Agranulocitoza, hemolitička anemija, trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, eozinofilija,

Poremećaji imunskog sistema

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Povremeno

Retko

Često Povremeno

Retko Često

Povremeno

Često

Povremeno Često

Anafilaksa (videti odeljke4.3. i 4.4), angioedem,

Delirijum

Glavobolja Parestezija

Konvulzije (videti odeljak4.4) Dijareja, abdominalni bol, povraćanje, mučnina

Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika (videti odeljak 4.4) Povećane vrednostitransaminaza, povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi, povećana vrednost laktat dehidrogenaze u krvi

Povećana vrednost bilirubina u krvi Osip, pruritus

Povremeno Toksična epidermalna nekroliza,

Stevens-Johnsonovsindrom, multiformni eritem(videti odeljak 4.4), urtikarija

Nepoznato Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskimsimptomima (DRESS Sindrom)

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno

Često

Povremeno

Povećanje koncentracije kreatinina i uree u krvi

Zapaljenje, bol

Tromboflebitis, bol na mestu primene

Pedijatrijska populacija

Meropenem je odobren za primenu kod dece uzrasta preko 3 meseca. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka nema dokaza o povećanom riziku od bilo koje neželjene reakcije kod dece. Sve prijave su bile u skladu sa događajima koji su zabeleženi kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, ukoliko doza nije prilagođena prema preporuci iz odeljka 4.2. Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije koje se javljaju usled predoziranja u skladu sa opisanim profilom neželjenih reakcija u odeljku 4.8, obično su blage i povlače se sa smanjenjem doze ili obustavom primene meropenema. Ponekad je potrebna simptomatska terapija.

Kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije putem bubrega.

Meropenem i njegov metabolit se eliminišu hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, karbapenemi

ATC šifra: J01DH02

Mehanizam dejstva

Meropenem deluje baktericidno tako što inhibira sintezu ćelijskog zida Gram-pozitivnih i Gram-negativnih bakterija, vezivanjem za penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins, PBPs).

Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka

Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima pokazano je da je dužina vremena tokom kojeg je koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIC) u najboljoj korelaciji sa efikasnošću. U pretkliničkim modelima meropenem je ispoljio aktivnost kada su njegove koncentracije u plazmi bile veće od minimalne inhibitorne koncentracije za datog uzročnika tokom oko 40% intervala doziranja. Ova ciljna vrednost nije utvrđena u kliničkim uslovima.

Mehanizam rezistencije

Bakterijska rezistencija na meropenem može da nastane zbog: (1) smanjene propustljivosti spoljašnje membrane Gram-negativnih bakterija (zbog smanjenog stvaranja porina), (2) smanjenog afiniteta ciljnih PBPs, (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpe i (4) proizvodnje beta-laktamaza koje mogu da hidrolizuju karbapeneme.

U Evropskoj unijisu prijavljene lokalizovane grupe infekcija izazvanekarbapenem rezistentnim bakterijama.

Ne postoji ciljna unakrsna rezistencija između meropenema i lekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterije mogu ispoljiti rezistenciju na više od jedne klase antibiotika, ukoliko mehanizam rezistencije uključuje nepropustljivost i/ili efluks pumpu(e).

Granične vrednosti

Kliničke granične vrednosti testiranja MIC koje je odredio Evropski komitet za ispitivanje antimikrobne osetljivosti (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) predstavljene su u sledećoj tabeli.

EUCAST kliničke MIC granične vrednosti za meropenem (2013-02-11, v 3.1)

Mikroorganizam

Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. Acinetobacter spp. Streptococcus grupe A, B, C i G Streptococcus pneumoniae 1

Viridans grupa streptococci2 Enterococcus spp. Staphylococcus spp.

Haemophilus influenzae1, 2 i Moraxella catarrhalis2

Neisseria meningitidis2, 4 Gram-pozitivni anaerobi osim Clostridium difficile

Gram-negativni anaerobi Listeria monocytogenes

Osetljiv (engl. Susceptible, S) (mg/L) ≤ 2 ≤ 2 ≤ 2

videti napomenu 6 ≤ 2

≤ 2

--

videti napomenu 3 ≤ 2

≤ 0,25 ≤ 2

≤ 2 ≤ 0,25

Rezistentan (R) (mg/L) > 8 > 8 > 8

videti napomenu 6 > 2

> 2

--

videti napomenu 3 > 2

> 0,25 > 8

> 8 > 0,25

Granične vrednosti koje nisu ≤ 2 > 8 vezane za određene sojeve5

1 Granične vrednosti meropenema kod meningitisa izazvanog Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae su 0,25 mg/L (osetljiv) i 1 mg/L (rezistentan).

2 Sojevi sa vrednostima MIC iznad osetljive granične vrednosti su retki ili nisu prijavljeni. Testovi identifikacije i antimikrobne osetljivosti bilo kog takvog izolata moraju se ponoviti i u slučaju potvrde rezultata, izolovani soj se šalje u referentnu laboratoriju. Sve dok ne postoji dokaz kliničkog odgovora za

potvrđene izolate sa MIC vrednostima iznad važeće prihvaćene granične vrednosti za rezistentne uzročnike, trebalo bi ih smatrati rezistentnim.

3 Osetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu osetljivosti na cefoksitin. 4 Granične vrednosti odnose se samo na meningitis.

5 Granične vrednosti koje nisu vezane za određene sojeve, utvrđene su uglavnom korišćenjem podataka o odnosu farmakokinetike/farmakodinamike i nezavisne su od MIC vrednosti specifičnih sojeva. Koriste se za sojeve koji nemaju specifične granične vrednosti. Granične vrednosti koje nisu vezane za određene sojeve izvedene su na osnovu sledećeg doziranja: EUCAST granične vrednosti odnose se na primenu meropenema u dozi od 1000 mg, tri puta dnevno, intravenski tokom 30 minuta, kao najmanja doza. Primena 2 g tri puta dnevno je razmatrana kod teških infekcija i u određivanju I/R graničnih vrednosti.

6 Osetljivost streptokoka groupa A, B, C i G na beta-laktame zaključena je na osnovu osetljivosti na penicilin.

-- Test osetljivosti se ne preporučuje jer je bakterija slabo osetljiva na lek. Sojevi se mogu označiti kao rezistentni (R) bez prethodnog testiranja.

Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i sa vremenom za pojedine sojeve, pa su poželjne lokalne informacije o rezistenciji, posebno kod lečenja teških infekcija. Po potrebi, treba potražiti mišljenje stručnjaka, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je efikasnost leka, makar kod nekih tipova infekcija, upitna.

Lista patogena u nastavku je nastala na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča.

Uobičajeno osetljivi mikroorganizmi Gram-pozitivne aerobne bakterije Enterococcus faecalis$

Staphylococcus aureus (osetljive na meticilin)£

Staphylococcus sojevi (osetljive na meticilin) uključujući Staphylococcus epidermidis Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Gram-negativne aerobne bakterije Citrobacter freundii

Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens

Gram-pozitivne anaerobne bakterije Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus sojevi (uključujući P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-negativne anaerobne bakterije Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis grupa Prevotella bivia

Prevotella disiens

Mikroorganizmi kod kojih stečena rezistencija može biti problem

Gram-pozitivne aerobne bakterije Enterococcus faecium$+

Gram-negativne aerobne bakterije Acinetobacter sojevi Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa

Prirodno rezistentni mikroorganizmi

Gram-negativne aerobne bakterije Stenotrophomonas maltophilia Legionella sojevi

Drugi mikroorganizmi Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae

$Sojevi koji pokazuju prirodnu intermedijarnu osetljivost.

£Svi meticilin-rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem. +Stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više zemalja EU.

Sakagija i melioidoza

Primena meropenema kod ljudi bazira se na in vitro rezultatima osetljivosti B. mallei i B. pseudomallei i na ograničenim podacima o primeni kod ljudi. Ordinirajući lekar treba da se osloni na nacionalne i/ili internacionalne smernice za lečenje sakagije i melioidoze.

Kod zdravih ispitanika srednje poluvreme eliminacije iz plazme je oko 1 sat, srednji volumen distribucije je oko 0,25 L/kg (11–27 L) i srednji klirens je 287 mL/min pri primeni doze od 250 mg, a smanjuje se do 205 mL/min pri primeni doze od 2 g. Pri primeni doza od 500 mg, 1 g i 2 gputeminfuzijeu trajanju od 30 minuta, dobijene su srednje vrednosti Cmax od oko 23, 49 i 115 mikrograma/mL, dok su odgovarajuće vrednosti površine ispod krive (PIK) bile 39,3, 62,3 i 153 mikrograma•h/mL. Nakon primene doza

od 500 mg i 1 gputem infuzijeu trajanju od 5 minuta, vrednosti Cmax bile su 52 odnosno 112 mikrograma/mL. Priponovljenom doziranju na svakih 8 sati, kod osoba sa očuvanomfunkcijom bubrega ne dolazi doakumulacije meropenema.

U studiji sprovedenoj kod12 pacijenata koji su postoperativno primali meropenem u dozi od 1000 mg na svakih 8 satizbog intraabdominalnih infekcija pokazane su uporedive vrednosti Cmax i poluvremena eliminacije sa istimvrednostima kod zdravih ispitanika, ali je volumen distribucije bio veći i iznosio je 27 L.

Distribucija

Prosečno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i ne zavisi od koncentracije. Nakon brze primene leka (5 minuta ili manje) farmakokinetika je bieksponencijalna, ali je ovo mnogo manje izraženo nakon primene infuzije u trajanju od 30 minuta. Pokazano je da meropenem dobro prodire u većinu telesnih tečnosti itkiva uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i peritonealni eksudat.

Biotransformacija

Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena u mikrobiološki neaktivan metabolit. Meropenem in vitro pokazuje smanjenu osetljivost na hidrolizu humanom dehidropeptidazom-I (DHP-I) u poređenju sa imipenemom, pa ga nije potrebno primenjivati istovremeno sa DHP-I inhibitorom.

Eliminacija

Meropenem se primarno izlučuje nepromenjen putem bubrega; približno70% (50–75%) doze se izluči tokom 12 sati u neprome jenom obliku. Dodatnih 28% se izlučuje u vidu mikrobiološki neaktivnog metabolita. Samooko 2% primenjene doze se eliminiše fecesom. Izmeren renalni klirens i efekat probenecida pokazuju da meropenem podleže i filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Insuficijencija bubrega

Oštećenje funkcije bubrega dovodi do povećanja vrednosti PIK i dužeg poluvremena eliminacije meropenema. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33–74 mL/min) došlo je do povećanja vrednosti PIK 2,4 puta, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 4–23 mL/min) došlo je do povećanja vrednosti PIK 5 puta, a kod pacijenata na hemodijalizi (CrCL <2 mL/min) 10 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima (CrCL >80 mL/min). Vrednost PIK mikrobiološki inaktivnog metabolita otvorenog prstena bila je takođe značajno povećana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je oko 4 puta veći nego kod pacijenata sa anurijom.

Insuficijencija jetre

Rezultati studijesprovedene kod pacijenata sa alkoholnom cirozom pokazali su da oboljenje jetre nema uticaja na farmakokinetiku meropenema nakon primene ponovljenih doza.

Odrasli pacijenti

Farmakokinetičke studije sprovedene kod odraslihpacijenata nisu pokazale značajne razlike farmakokinetičkih parametara u poređenju sa zdravim ispitanicima sa ekvivalentnom funkcijom bubrega. Populacioni model razvijen iz podataka 79 pacijenata sa intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom pokazao je zavisnost centralnog volumena od telesne mase i klirensa od klirensa kreatinina i životnogdoba.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i dece sa infekcijom, pri primeni doza od 10, 20 i 40 mg/kg pokazano je da vrednosti Cmax odgovaraju dozama od 500, 1000 i 2000 mgkoje su primenjene kod odraslih. Poređenje je pokazalo konzistentnu farmakokinetiku između doza i poluvremena eliminacije slično

kao kod odraslih, izuzev u slučaju najmlađih ispitanika (kod dece mlađe od 6 meseci poluvreme eliminacije je 1,6 sati). Srednje vrednosti klirensa meropenema bile su 5,8 mL/min/kg (kod dece uzrasta 6–12 godina), 6,2 mL/min/kg (kod dece uzrasta 2–5 godina), 5,3 mL/min/kg (kod dece uzrasta 6–23 meseca) i 4,3 mL/min/kg(kod dece uzrasta 2–5 meseci). Približno 60% doze se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku u toku 12 sati, a dodatnih 12% u obliku metabolita. Koncentracije meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti decesa meningitisom iznose oko 20% koncentracija u plazmi, ali postoje značajne interindividualne razlike.

Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je potrebna antiinfektivna terapija pokazalo je veću vrednost klirensa kod novorođenčadi sa većom hronološkom ili gestacionom dobi, sa ukupnim prosečnim poluvremenom eliminacije od 2,9 sata. Monte Karlo simulacija zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu pokazala je da se režimom doziranja od 20 mg/kg na 8 sati postiže 60% T > MIC za P. aeruginosa kod 95% prevremeno rođene novorođenčadi i 91% novorođenčadi rođene u terminu.

Starije osobe

Rezultati farmakokinetičkih studija kod zdravih ispitanika starije životne dobi (starosti 65–80 godina) su pokazali smanjenje klirensa meropenema iz plazme, što je u vezi sa smanjenjem klirensa kreatinina sa godinama starosti, kao i manje izraženo smanjenje nerenalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze

kod starijih pacijenata, osim u slučaju umerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Studije sprovedene na životinjama pokazale su dobru renalnu podnošljivost meropenema. Histološki dokazi renalnogtubularnog oštećenja su zabeleženi kod miševa i pasa samo pri dozama od2000 mg/kg i većim, nakonpojedinačne ili ponovljene primene, a kod majmuna pri dozi od 500 mg/kg u studiji koja je trajala 7 dana.

Meropenem se generalno dobro podnosi od strane centralnog nervnog sistema. Efekti su zapaženi u ispitivanjima akutne toksičnostisprovedenimna glodarima pri primeni doza većih od 1000 mg/kg.

Pri intravenskoj primeni vrednost LD50 meropenema kod glodara je veća od 2000 mg/kg.

U studijama primene ponovljenih doza sproevedenim na psima u trajanju do 6 meseci zapaženi su samo manji efekti

uključujući smanjenje parametara vezanih za crvena krvna zrnca.

Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema (na osnovu konvencionalnih testova), niti ima dokaza o reproduktivnoj toksičnosti uključujući teratogeni potencijal u studijama sprovedenim na pacovima pri dozama do 750 mg/kg i majmunima pri dozama do 360 mg/kg.

Nema dokaza o povećanojosetljivosti na meropenem kod mladunaca u odnosu na odrasle životinje. Intravenska formulacija se dobro podnosila u studijama na životinjama.

U ispitivanjima sprovedenim na životinjama toksikološki profil jedinog metabolita bio je sličan samom meropenemu.

Natrijum-karbonat, bezvodni.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorene bočice:3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Primena putem intravenske bolus injekcije:

Rastvor za primenu bolus injekcijomse priprema rastvaranjem leka MEROPENEM AptaPharma u vodi za injekcije do finalne koncentracije od 50 mg/mL.

Dokazana je fizička ihemijska stabilnost pripremljenog rastvora u toku 3 sata na temperaturido 25°C ili u toku 12 sati u frižideru na temperaturi 2-8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ukoliko pri otvaranju/rekonstituciji/razblaživanju nije primenjena metoda koja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslovečuvanja pre upotrebe rastvora preuzima korisnik.

Primena putem intravenske infuzije:

Rastvor za primenu infuzijom sepriprema rastvaranjem leka MEROPENEM AptaPharma u 0,9% (9 mg/mL) rastvoru natrijum-hlorida ili 5% rastvoru glukoze do finalne koncentracije od 1 do 20 mg/mL.

Dokazana je fizička i hemijska stabilnost rastvora nakon rastvaranja sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida u toku 3 sata na temperaturi do 25°C ili u toku 24 sata u frižideru na temperaturi 2-8°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, ukoliko pri otvaranju/rekonstituciji/razblaživanju nije primenjena metoda koja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lek treba upotrebiti odmah.

Ako se ne upotrebi odmah, odgovornost za vreme i uslovečuvanja pre upotrebe rastvora preuzima korisnik.

Rastvor pripremljen rastvaranjem leka u 5% (50 mg/mL) rastvoru glukoze (dekstroze) treba upotrebiti odmah.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Ne zamrzavati pripremljeni rastvor.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

MEROPENEM AptaPharma, 500 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnogstakla tipa III, zapremine 20 mL, koja je zatvorena čepomod brombutil gume, prečnika 20 mm i aluminijumskom kapicom sa ljubičastim plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa po 500 mg praška za rastvor za injekciju/infuziju (10 x 500 mg) i Uputstvo za lek.

MEROPENEM AptaPharma, 1000 mg, prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnogstakla tipa III, zapremine 20 mL, koja je zatvorena čepomod brombutil gume, prečnika 20 mm i aluminijumskom kapicom sa sivim plastičnim flip-off poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 bočica sa po 1000 mgpraška za rastvor za injekciju/infuziju (10 x 1000mg) i Uputstvo za lek.

Injekcija: Meropenem koji se primenjujebolus intravenskominjekcijomtreba rastvoritisterilnom vodom za injekcije.

Infuzija: za primenu intravenskominfuzijom meropenem se može direktno rastvoriti0,9% (9 mg/mL) rastvoromnatrijum-hlorida ili 5% (50 mg/mL) rastvorom glukoze (dekstroze).

Svaka bočica je samoza jednokratnu upotrebu.

Priprema i primena rastvora treba da bude u skladu sa standardnim aseptičkim postupcim. Nakon rekonstitucije, rastvor je bistar, bezbojan do svetložute boje.

Pre upotrebe promućkati rastvor.Pre upotrebepripremljenirastvor potrebno je vizuelno pregledati da ne sadrži čestice ida nije promenio boju.

Može se primeniti samo bistar, bezbojan do svetložut rastvor, bez vidljivih čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.