MEROCID 1000mg prašak za rastvor za injekciju/infuziju

Lijek Merocid je indikovan kod odraslih i djece starije od 3 mjeseca za liječenje sljedećih bakterijskih infekcija (vidjeti djelove 4.4 i 5.1):

- teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,

- bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze,

- komplikovane infekcije urinarnog trakta,

- komplikovane intra-abdominalne infekcije,

- intra- i post-partalne infekcije,

- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,

- akutni bakterijski meningitis.

Lijek Merocid se takođe koristi za liječenje bakterijemije koja je povezana ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom gore navedenom infekcijom.

Lijek Merocid se može primijeniti u liječenju febrilnih pacijenata sa neutropenijom ako se sumnja da je temperatura povišena usljed bakterijske infekcije.

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu primjenu antibiotika.

Doziranje

U dolje navedenim tabelama su date opšte preporuke za doziranje.

Doza meropenema i dužina terapije određuju se u zavisnosti od vrste i težine infekcije, kao i kliničkog

odgovora pacijenta.

Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata, kao i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno kod djece mogu biti odgovarajuće za liječenje nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osjetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili za liječenje veoma teških infekcija.

Dodatna podešavanja doziranja neophodna su kod liječenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom

(vidjeti tabelu ispod).

Odrasli i adolescenti

Način primjene: Lijek Merocid se uobičajeno primjenjuje intavenskom infuzijom tokom 15 do 30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6).

Alternativno, doza do 1 g se može primijeniti kao intravenska bolus injekcija tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti primjene 2 g meropenema u vidu intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je klirens kreatinina < 51 ml/min, na način prikazan u tabeli ispod. Podaci o prilagođavanju pojedinačne doze od 2 g na dolje naveden način, su ograničeni

Meropenem se može ukloniti hemodijalizom i hemofiltracijom. Odgovarajuću dozu treba primijeniti nakon završetka hemodijalize.

Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Doziranje kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina većim od 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Djeca uzrasta do 3 mjeseca:

Bezbjednost i efikasnost primjene meropenema kao i optimalan režim doziranja kod djece uzrasta do 3 mjeseca nijesu ustanovljeni. Međutim, ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi adekvatan režim doziranja mogao biti 20 mg/kg svakih 8 sati (vidjeti dio 5.2).

Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase:

Preporučeni režim doziranja je prikazan u sljedećoj tabeli:

Djeca sa tjelesnom masom preko 50 kg:

Treba primjenjivati dozu za odrasle.

Djeca sa oštećenjem funkcije bubrega:

Ne postoje iskustva o primjeni lijeka kod ovih pacijenata.

Način primjene: Meropenem se obično primjenjuje putem intravenske infuzije, tokom 15-30 minuta (vidjeti djelove 6.2, 6.3 i 6.6). Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg se mogu davati u vidu intravenske bolus injekcije, tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti primjene 40 mg/kg meropenema kod djece u vidu intravenske bolus injekcije su ograničeni.

Za uputstvo za rekonstituisanje lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

- preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1;

- preosjetljivost na bilo koji drugi karbapanemski antibiotik;

- teške reakcije preosjetljivosti (npr. anafilaktička reakcija, teška kožna reakcija) na druge beta-laktamske antibiotike (npr. peniciline, cefalosporine).

Prilikom izbora meropenema u terapiji svakog pojedinačnog pacijenta treba uzeti u obzir adekvatnosti primjene karbapenemskog antibiotika u zavisnosti od težine infekcije, mogućnosti pojave rezistencije na druge odgovarajuće antibiotike i rizika pogrešnog izbora za liječenje infekcije izazvane karbapenem-rezistentnom bakterijom.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

Rezistencija sojeva Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. na antibiotike sa penemskom strukturom varira širom Evropske Unije. Ljekarima koji propisuju lijek savjetuje se da uzmu u obzir lokalnu prevalencu rezistencije navedenih bakterija na antibiotike sa penemskom strukturom.

Reakcije preosjetljivosti

Kao i kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika, prijavljena je pojava ozbiljne i ponekad fatalne reakcije preosjetljivosti (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).

Pacijenti koji su imali reakcije preosjetljivosti na karbapeneme, peniciline ili ostale beta-laktamske antibiotike mogu biti preosjetljivi i na meropenem. Prije započinjanja terapije meropenemom, neophodno je pažljivo ispitati ranije pojave reakcija preosjetljivosti na beta-laktamske antibiotike.

Ukoliko dođe do pojave teškog oblika alergijske reakcije, potrebno je prekinuti sa primjenom lijeka i preduzeti odgovarajuće mjere.

Teške kožne neželjene reakcije (engl. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN), reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), erythema multiforme (EM) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP) prijavljene su kod pacijenata koji su primali meropenem (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na te reakcije, primjena meropenema se mora odmah obustaviti i treba razmotriti primjenu druge terapijske opcije.

Kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika prijavljena je pojava reakcija preosjetljivosti koja može dovesti do Kunisovog sindroma (akutni alergijski koronarni arteriospazam koji može rezultirati infarktom miokarda, vidjeti dio 4.8).

Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika

Prijavljeni su kolitis povezan sa upotrebom antibiotika i pseudomembranozni kolitis prilikom upotrebe skoro svakog antibiotika, uključujući i meropenem, a mogu se rangirati po ozbiljnosti od blage forme do životnougrožavajuće. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu u slučaju pojave dijareje tokom ili nakon primjene meropenema (vidjeti dio 4.8). Treba razmotriti prekid terapije meropenemom i primjenu specifične terapije za Clostridium difficile. Ne treba davati ljekove koji usporavaju peristaltiku crijeva.

Konvulzije

Konvulzije su rijetko prijavljivane tokom terapije karbapenemima, uključujući meropenem (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije jetre

Tokom primjene meropenema treba pažljivo kontrolisati funkciju jetre zbog rizika od hepatotoksičnosti (disfunkcija jetre sa holestazom i citolizom) (vidjeti dio 4.8).

Primjena kod pacijenata sa oboljenjem jetre: kod pacijenata sa ranije postojećim poremećajem funkcije jetre potrebno je pratiti funkciju jetre tokom terapije meropenemom. Nije neophodno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Direktni antiglobulinski test (Coombs-ov test) serokonverzije

Tokom liječenja meropenemom može doći do pojave pozitivnog direktnog ili indirektnog Coombs-ovog testa.

Istovremena primjena sa valproinskom kiselinom/natrijum-valproatom/valpromidom

Ne preporučuje se istovremena primjena meropenema i valproinske kiseline/natrijum-valproata/valpromida (vidjeti dio 4.5).

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lijek Merocid sadrži natrijum, što treba uzeti u obzir prilikom primjene kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Jedna bočica sa 1000 mg meropenema sadrži 208 mg natrijum karbonata što odgovara približno 90 mg natrijuma, a to odgovara 4,5 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.

Nijesu sprovedene specifične studije interakcija, osim sa probenicidom.

Probenecid stupa u kompeticiju sa meropenemom na nivou aktivne tubularne sekrecije i na taj način inhibira izlučivanje meropenema putem bubrega. To utiče na produžavanje poluvremena eliminacije i povećanje koncentracije meropenema u plazmi. Potreban je oprez ukoliko se probenecid daje u isto vrijeme sa meropenemom.

Potencijalno dejstvo meropenema na vezivanje drugih ljekova za proteine plazme i njihov metabolizam nije ispitivano. Međutim, vezivanje za meropenema za proteine plazme je toliko malo da se ne očekuje bilo koja interakcija koja bi se objasnila ovim mehanizmom.

Smanjenje koncentracije valproinske kiseline u krvi je zabilježeno pri istovremenoj primjeni sa karbapenemima što dovodi do 60-100 % smanjenja koncentracije valproinske kiseline za oko dva dana. Usljed brzog efekta i visokog stepena smanjenja koncentracije, istovremena primjena valproinske kiseline i karbapenema nije pogodna i ne preporučuje se (vidjeti dio 4.4).

Oralni antikoagulansi

Istovremena primjena antibiotika sa varfarinom može pojačati njegov antikoagulantni efekat. Postoji veliki broj prijava o povećanju antikoagulantnog efekta oralno primijenjenih antikoagulanasa, uključujući varfarin, kod pacijenata koji istovremeno uzimaju antibiotike. Rizik može varirati u zavisnosti od infekcije, starosti i opšteg stanja pacijenta, pa je teško zaista procijeniti uticaj antibiotika na povećanje INR vrijednosti (engl. international normalised ratio). Preporučuje se često praćenje vrijednosti INR tokom i odmah pri započinjanju istovremene terapije antibioticima i oralnim antikoagulansima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedene samo na odraslima.

Trudnoća

Podaci o primjeni meropenema kod trudnica ne postoje ili su ograničeni

Studije na životinjama nijesu pokazale direktno ili indirektno štetno dejstvo ovog lijeka u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera predostrožnosti, preporučuje se da se primjena meropenema izbjegava za vrijeme trudnoće.

Dojenje

Zabilježeno je da se male količine meropenema izlučuju u majčino mlijeko. Meropenem ne treba koristiti kod žena koje doje, osim ako potencijalna korist za majku ne opravdava potencijalni rizik za bebu.

Nijesu sprovedene studije uticaja na sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, ako se upravlja vozilima ili rukuje mašinama, treba uzeti u obzir da su prilikom primjene meropenema prijavljeni glavobolja, parestezija i konvulzije.

Sažetak bezbjednosnog profila

Pregledom podataka 4872 pacijenta kod kojih je primijenjeno 5026 terapijskih ciklusa meropenemom, izdvojena su najčešća neželjena dejstva: dijareja (2,3%), osip (1,4%), mučnina/povraćanje (1,4%) i zapaljenje na mjestu primjene injekcije (1,1%). Najčešća neželjena dejstva meropenema vezano za laboratorijske analize su bila trombocitoza (1,6%) i povećanje nivoa enzima jetre (1,5 - 4,3%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Sva neželjena dejstva su prikazana u tabeli i klasifikovana su po sistemu organa i učestalosti:

veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1 000 do <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000) i nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake podjele po učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti.

Kunisov sindrom

Akutni koronarni sindrom povezan sa alergijskom reakcijom (Kunisov sindrom) prijavljen je kod primjene drugih beta-laktamskih antibiotika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Lijek Merocid je odobren za upotrebu kod djece starije od 3 mjeseca. Na osnovu ograničenih dostupnih podataka, nema dokaza o povećanom riziku od neželjenih reakcija kod djece. Svi dobijeni izveštaji bili su u skladu sa događajima koji su zabilježeni kod odrasle populacije.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Moguće je relativno predoziranje kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega ako doza nije prilagođena prema preporuci iz dijela 4.2. Ograničeno postmarketinško iskustvo pokazuje da su neželjene reakcije koje se javljaju usljed predoziranja u skladu sa opisanim profilom neželjenih reakcija u dijelu 4.8. i obično su blage i prestaju sa smanjenjem doze ili po prestanku primjene meropenema. Ponekad je potrebna simptomatska terapija.

Kod osoba sa normalnom funkcijom bubrega dolazi do brze eliminacije putem bubrega.

Meropenem i njegovi metaboliti se eliminišu hemodijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu, karbapenemi

ATC kod: J01DH02

Mehanizam dejstva

Meropenem ispoljava svoju baktericidnu aktivnost inhibicijom sinteze bakterijskog ćelijskog zida kod gram-pozitivnih i gram-negativnih bakterija, vezivanjem za penicilin vezujuće proteine (engl. penicillin-binding proteins, PBPs).

Odnos farmakokinetika/farmakodinamika

Slično ostalim beta-laktamskim antibioticima, pokazano je da je dužina vremena u kome je koncentracija meropenema veća od minimalne inhibitorne koncentracije (T>MIK) u korelaciji sa njegovom efikasnošću. Na pretkliničkim modelima meropenem je ispoljio aktivnost kada je plazma koncentracija meropenema bila veća od minimalne inhibitorne koncentracije za datog uzročnika tokom oko 40% doznog intervala. U kliničkim uslovima ova ciljna vrijednost nije potvrđena.

Mehanizam rezistencije

Pojava bakterijske rezistencije na meropenem je rezultat: (1) smanjene propustljivosti spoljašnje membrane gram-negativnih bakterija (zbog smanjene produkcije porina) (2) smanjenog afiniteta ciljnih penicilin vezujućih proteina (3) povećane ekspresije komponenti efluks pumpi (4) produkcije beta-laktamaza koje hidrolizuju karbapeneme.

U okviru Evropske Unije postoje lokalizovane grupe infekcija uzrokovane karbapenem-rezistentnim bakterijama.

Ne postoji ciljana ukrštena rezistencija između meropenema i ljekova iz grupe hinolona, aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Međutim, bakterija može pokazivati rezistenciju na više od jedne grupe antibiotika onda kada je rezistencija rezultat nepropustljivosti membrane i/ili efluks pumpe (pumpi).

Granične vrijednosti

Kliničke granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) koje je utvrdio Evropski odbor za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti (engl. European Committee for Antimicrobial Sensitivity Testing, EUCAST) su sljedeće:

EUCAST kliničke MIK granične vrijednosti za meropenem

1 Sojevi koji su osjetljivi na benzilpenicilin smatraju se osjetljivim na sve beta-laktamske antibiotike u okviru graničnih vrijednosti (uključujući Staphylococcus spp. i Streptococcus grupa A, B, C i G) bez dodatnih testiranja. Sojeve koji su rezistentni na benzilpenicilin treba testirati na osjetljivost svakog antimikrobnog agensa pojedinačno.

2 Sojevi koji su „osjetljivi uz povećanu izloženost“ na benzilpenicilin smatraju se osjetljivim na meropenem. Sojeve rezistentne na benzilpenicilin treba testirati na osjetljivost na meropenem ili na antimikrobni agens na koji je benzilpenicilin rezistentan.

3 Osjetljivost stafilokoka na karbapeneme zaključuje se na osnovu osjetljivosti na cefoksitin.

4 Osjetljivost streptokoka grupa A, B, C i G na karbapeneme zaključena je na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin.

Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za određene sojeve, pa su poželjne, naročito kod teških infekcija, lokalne informacije o rezistentnosti za izolovane vrste. Ako je neophodno, može se tražiti mišljenje stručnjaka kad je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist od terapije lijekom kod nekih tipova infekcije sporna.

Na osnovu kliničkog iskustva i terapijskih vodiča napravljena je sljedeća lista patogena:

Uobičajeno osjetljivi sojevi

Gram-pozitivne aerobne bakterije

Enterococcus faecalisa

Staphylococcus aureus (osjetljive na meticilin)b

Staphylococcus species (osjetljive na meticillin) uključujući Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (grupa B)

Streptococcus milleri grupa (S. anginosus, S. constellatus, i S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (grupa A)

Gram-negativne aerobne bakterije

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Gram-pozitivne anaerobne bakterije

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Peptostreptococcus species (uključujući P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Gram-negativne anaerobne bakterije

Bacteroides caccae

Bacteroides fragilis grupa

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Sojevi kod kojih stečena rezistencija može predstavljati problem

Gram-pozitivne aerobne bakterije

Enterococcus faeciuma,c

Gram-negativne aerobne bakterije

Acinetobacter species

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Prirodno rezistentni mikroorganizmi

Gram-negativne aerobne bakterije

Stentrophomonas maltophilia

Legionella vrste

Drugi mikroorganizmi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetti

Mycoplasma pneumonia

a sojevi koji pokazuju prirodnu srednju osjetljivost

b svi meticilin rezistentni stafilokoki su rezistentni na meropenem

c stopa rezistencije ≥ 50% u jednoj ili više EU zemalja.

Sakagija i meloidoza: Primjena meropenema kod ljudi bazira se na in vitro osjetljivosti B.mallei i B. pseudomallei i ograničenim podacima o humanoj upotrebi. Ordinirajući ljekar treba da se osloni na nacionalne i /ili internacionalne smjernice za liječenje sakagije i meloidoze.

Kod zdravih dobrovoljaca srednje poluvrijeme eliminacije iz plazme iznosi oko 1 h, srednja vrijednost volumena distribucije je oko 0,25 l/kg (11-27 l), i srednji klirens je 287 ml/min pri dozi od 250 mg i smanjuje se do 205 ml/min pri dozi od 2 g. Doze od 500, 1000 i 2000 mg koje se primjenjuju putem intravenske infuzije tokom 30 minuta daju Cmax od približno 23, 49 i 115 μg/ml, odgovarajuće PIK vrijednosti su 39,3, 62,3 i 153 μg.h/ml. Nakon primjene infuzije tokom 5 minuta, vrijednosti Cmax iznosile su 52 i 112 μg/ml nakon primjene doze od 500 i 1000 mg. Kada se primjenjuju ponovljene doze meropenema u intervalima od po 8 sati, kod osoba sa očuvanom funkcijom bubrega ne dolazi do akumulacije lijeka u organizmu.

U studiji na 12 pacijenata koji su postoperativno primali meropenem u dozi od 1000 mg svakih 8 h zbog intraabdominalnih infekcija, pokazano je da su postignute vrijednosti Cmax i poluvremena eliminacije iz plazme uporedivi sa zdravim dobrovoljcima, ali da imaju veći volumen distribucije (27 l).

Distribucija

Prosječno vezivanje meropenema za proteine plazme je oko 2% i ne zavisi od koncentracije lijeka. Nakon brze primjene (5 minuta ili manje) farmakokinetika je bieksponencijalna, ali ovo je mnogo manje evidentno nakon 30-minutne infuzije. Meropenem dobro prodire u većinu tjelesnih tečnosti i tjelesnih tkiva uključujući: pluća, bronhijalni sekret, žuč, cerebrospinalnu tečnost, ginekološka tkiva, kožu, fascije, mišiće i peritonealni eksudat.

Metabolizam

Meropenem se metaboliše hidrolizom beta-laktamskog prstena, prelazeći u mikrobiološki neaktivni metabolit. U in vitro uslovima meropenem pokazuje slabiju osjetljivost na hidrolizu humanim dehidropeptidazama-I (DHP-I) u poređenju sa imipenemom, te ne postoji potreba za istovremenom primjenom inhibitora DHP-I.

Eliminacija

Meropenem se pretežno izlučuje nepromijenjen preko bubrega; oko 70% (50-75%) doze se izluči u nepromijenjenom obliku tokom 12 sati. Daljih 28% se nalazi u obliku mikrobiološki neaktivnog metabolita. Putem fecesa eliminiše se samo 2% ukupne doze. Izmjeren renalni klirens i efekat probenecida pokazuju da meropenem podliježe i filtraciji i tubularnoj sekreciji.

Insuficijencija bubrega

Oštećenje funkcije bubrega dovodi do veće vrijednosti PIK i dužeg poluvremena eliminacije meropenema. PIK se povećava 2,4 puta kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 33-74 ml/min), 5 puta kod teškog oštećenja funkcije bubrega (CrCL 4-23 ml/min) i 10 puta kod pacijenata na hemodijalizi (CrCL <2 ml/min) u odnosu na zdrave osobe (CrCL> 80 ml/min). PIK mikrobiološki neaktivnog metabolita sa otvorenim prstenom se takođe značajno povećava kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se prilagođavanje doze kod

pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Meropenem se eliminiše hemodijalizom, a klirens tokom hemodijalize je oko 4 puta veći nego kod pacijenata sa anurijom.

Insuficijencija jetre

Rezultati studije kod pacijenata sa alkoholnom cirozom pokazali su da oboljenje jetre ne utiče na farmakokinetiku meropenema nakon ponovljene doze.

Odrasli pacijenti

Farmakokinetička ispitivanja su pokazala da nema značajnih farmakokinetičkih razlika u odnosu na zdrave osobe sa istom bubrežnom funkcijom. Populacioni model koji je razvijen iz ispitivanja na 79 pacijenata sa intraabdominalnom infekcijom ili pneumonijom je pokazao zavisnost centralnog volumena od tjelesne mase pacijenta i klirensa od klirensa kreatinina i starosnog doba.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanjem farmakokinetike kod odojčadi i djece sa infekcijom, pri dozama od 10, 20 i 40 mg/kg, pokazano je da vrijednosti Cmax odgovaraju dozama od 500 mg, 1000 mg i 2000 mg koje su primijenjene kod odraslih. Poređenjem je pokazana konzistentna farmakokinetika između doza i poluvremena eliminacije slično onima zapaženim kod odraslih, osim kod najmlađih ispitanika (mlađi od 6 mjeseci t1/2=1,6 h). Srednje vrijednosti klirensa meropenema su bile 5,8 ml/min/kg (kod djece uzrasta 6-12 godina), 6,2 ml/min/kg (kod djece uzrasta 2-5 godina), 5,3 ml/min/kg (kod djece uzrasta 6-23 mjeseci) i 4,3 ml/min/kg (kod odojčadi uzrasta 2-5 mjeseci). Približno 60% doze se izluči urinom tokom 12 sati u nepromijenjenom obliku, a 12 % u obliku metabolita. Koncentracija meropenema u cerebrospinalnoj tečnosti kod djece sa meningitisom je oko 20% koncentracije u plazmi, ali postoje značajne interindividualne razlike.

Ispitivanje farmakokinetike meropenema kod novorođenčadi kojima je neophodna antibiotska terapija pokazalo je veću vrijednost klirensa kod novorođenčadi sa većom hronološkom ili gestacionom starošću i ukupno prosječno poluvrijeme eliminacije od oko 2,9 h. Monte Karlo simulacija zasnovana na populacionom farmakokinetičkom modelu je pokazala da se režimom doziranja od 20 mg/kg na svakih 8 sati postiže 60%T>MIK za Pseudomonas aeruginosa kod 95% prijevremeno rođene djece i 91% djece koja su rođena u terminu.

Stariji pacijenti

Rezultati farmakokinetičkih studija na zdravim starijim dobrovoljcima (65-80 godina) su pokazali da dolazi do smanjenja klirensa lijeka iz plazme, koji je u korelaciji sa smanjenjem klirensa kreatinina zavisnog od starosti kao i manjeg smanjenja nebubrežnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata osim u slučajevima umjerenog do teškog oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Studije na životinjama ukazuju na dobru renalnu podnošljivost meropenema. Histološki dokazi oštećenja tubula bubrega uočeni su kod miševa i pasa samo pri dozama od 2000 mg/kg i većim nakon jednokratne primjene i kod majmuna pri dozama od 500 mg/kg tokom sedmodnevne studije.

Meropenem se u principu dobro podnosi od strane centralnog nervnog sistema. Efekti se vide u studijama akutne toksičnosti kod glodara pri dozama većim od 1000 mg/kg.

Kod primjene i.v. doze LD50 vrijednost kod glodara je veća od 2000 mg/kg.

U studijama ponovljenog doziranja (do 6 mjeseci) kod pasa uočeni su samo manji efekti, uključujući smanjenje parametara crvenih krvnih zrnaca.

Nema dokaza o mutagenom potencijalu meropenema (na osnovu konvencionalnih testova) i nema dokaza o reproduktivnoj toksičnosti, uključujući teratogeni potencijal pri dozama do 750 mg/kg u studijama na pacovima i do 360 mg/kg u studijama na majmunima.

Nema dokaza o povećanoj osjetljivosti na meropenem kod mladunaca u odnosu na odrasle životinje. Intravenska formulacija se dobro podnosila u studijama na životinjama.

Jedan metabolit meropenema je pokazao sličan profil toksičnosti kao meropenem u studijama na životinjama.

Natrijum karbonat.

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog lijeka:

3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:

Primjena intravenske bolus injekcije

Rastvor za bolus injekciju priprema se rastvaranjem lijeka u vodi za injekcije do finalne koncentracije od 50 mg/ml. Dokazana hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za bolus injekciju je 3 sata na temperaturi do 25°C ili 12 sati u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora odgovornost su korisnika.

Primjena intravenske infuzije

Rastvor za intravensku infuziju priprema se rastvaranjem lijeka u 0,9% rastvoru natrijum hlorida ili u 5% rastvoru glukoze do finalne koncentracije od 1 do 20 mg/ml. Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju korišćenjem 0,9% rastvora natrijum hlorida je 3 sata na temperaturi do 25°C ili 24 sata u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C).

Rastvor rekonstituisan sa 5% rastvorom glukoze upotrijebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora odgovornost su korisnika.

Rekonstituisani rastvor ne zamrzavati.

Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:

Lijek ne zahtijeva posebne uslova čuvanja.

Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja:

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja lijeka, vidjeti dio 6.3.

Rekonstituisani rastvor ne zamrzavati.

Unutrašnje pakovanje lijeka je providna bočica, zapremine 20 ml, od stakla (tip III) sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off poklopcem sive boje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica sa po 1000 mg praška za rastvor za injekciju/infuziju (10 x 1000 mg) i Uputstvo za lijek.

Injekcija

Meropenem koji se primjenjuje intravenskom bolus injekcijom treba rekonstituisati vodom za injekcije.

Infuzija

Meropenem za intravensku infuziju može biti direktno rekonstituisan sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Tokom pripreme i primjene rastvora moraju se poštovati osnovni principi aseptičnog rada.

Pripremljen rastvor promućkati prije upotrebe.

Svaka bočica služi za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Potrebno je da ste upoznati sa Sažetkom karakteristika lijeka za Merocid, jer sažet pregled informacija o lijeku treba da pomogne njegovoj primjeni.

Terapijske indikacije

Lijek Merocid je indikovan kod odraslih i djece starije od 3 mjeseca za liječenje sljedećih bakterijskih infekcija (vidjeti djelove Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika lijeka):

- teška pneumonija, uključujući nozokomijalnu pneumoniju i pneumoniju povezanu sa mehaničkom ventilacijom,

- bronhopulmonalne infekcije kod cistične fibroze,

- komplikovane infekcije urinarnog trakta,

- komplikovane intra-abdominalne infekcije,

- intra- i post-partalne infekcije,

- komplikovane infekcije kože i mekih tkiva,

- akutni bakterijski meningitis.

Lijek Merocid se takođe koristi za liječenje bakterijemije koja je povezana ili se sumnja da je povezana sa bilo kojom gore navedenom infekcijom.

Lijek Merocid se može primijeniti u liječenju febrilnih pacijenata sa neutropenijom ako se sumnja da je temperatura povišena usljed bakterijske infekcije.

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za adekvatnu primjenu antibiotika.

Doziranje i način primjene

Doziranje

U dolje navedenim tabelama su date opšte preporuke za doziranje.

Doza meropenema i dužina terapije određuju se u zavisnosti od vrste i težine infekcije, kao i kliničkog

odgovora pacijenta.

Doze do 2 g tri puta dnevno kod odraslih i adolescenata, kao i doze do 40 mg/kg tri puta dnevno kod

djece mogu biti odgovarajuće za liječenje nekih vrsta infekcija, kao što su infekcije izazvane manje osjetljivim bakterijskim vrstama (npr. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) ili za liječenje veoma teških infekcija.

Dodatna podešavanja doziranja neophodna su kod liječenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom

(vidjeti tabelu ispod).

Odrasli i adolescenti

Način primjene: Lijek Merocid se uobičajeno primjenjuje intavenskom infuzijom tokom 15 do 30 minuta (vidjeti djelove Inkompatibilnosti , Rok upotrebe i Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)).

Alternativno, doza do 1 g se može primijeniti kao intravenska bolus injekcija tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti primjene 2 g meropenema u vidu intravenske bolus injekcije kod odraslih su ograničeni.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Potrebno je prilagođavanje doze kod odraslih i adolescenata kod kojih je klirens kreatinina < 51 ml/min, na način prikazan u tabeli ispod. Podaci o prilagođavanju pojedinačne doze od 2 g na dolje naveden način, su ograničeni

Meropenem se može ukloniti hemodijalizom i hemofiltracijom. Odgovarajuću dozu treba primijeniti nakon završetka hemodijalize.

Nema utvrđenih preporuka za doziranje kod pacijenata na peritonealnoj dijalizi.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka).

Doziranje kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega ili klirensom kreatinina većim od 50 ml/min.

Pedijatrijska populacija

Djeca uzrasta do 3 mjeseca:

Bezbjednost i efikasnost primjene meropenema kao i optimalan režim doziranja kod djece uzrasta do 3 mjeseca nijesu ustanovljeni. Međutim, ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na to da bi adekvatan režim doziranja mogao biti 20 mg/kg svakih 8 sati (vidjeti dio 5.2).

Djeca uzrasta od 3 mjeseca do 11 godina i do 50 kg tjelesne mase:

Preporučeni režim doziranja je prikazan u sljedećoj tabeli:

Djeca sa tjelesnom masom preko 50 kg:

Treba primjenjivati dozu za odrasle.

Djeca sa oštećenjem funkcije bubrega:

Ne postoje iskustva o primjeni lijeka kod ovih pacijenata.

Način primjene: Meropenem se obično primjenjuje putem intravenske infuzije, tokom 15-30 minuta (vidjeti djelove Inkompatibilnosti, Rok upotrebe i Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)). Alternativno, doze meropenema do 20 mg/kg se mogu davati u vidu intravenske bolus injekcije, tokom 5 minuta. Podaci o bezbjednosti primjene 40 mg/kg meropenema kod djece u vidu intravenske bolus injekcije su ograničeni.

Za uputstvo za rekonstituisanje lijeka prije primjene vidjeti dio Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom).

Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Natrijum karbonat.

Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog lijeka:

3 godine

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja:

Primjena intravenske bolus injekcije

Rastvor za bolus injekciju priprema se rastvaranjem lijeka u vodi za injekcije do finalne koncentracije od 50 mg/ml. Dokazana hemijska i fizička stabilnost pripremljenog rastvora za bolus injekciju je 3 sata na temperaturi do 25°C ili 12 sati u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C).

Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah.

Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora odgovornost su korisnika.

Primjena intravenske infuzije

Rastvor za intravensku infuziju priprema se rastvaranjem lijeka u 0,9% rastvoru natrijum hlorida ili u 5% rastvoru glukoze do finalne koncentracije od 1 do 20 mg/ml. Dokazana hemijska i fizička stabilnost rastvora za infuziju korišćenjem 0,9% rastvora natrijum hlorida je 3 sata na temperaturi do 25°C ili 24 sata u frižideru (na temperaturi 2°C-8°C).

Rastvor rekonstituisan sa 5% rastvorom glukoze upotrijebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, izuzev u slučaju da način otvaranja/rekonstitucije/razblaživanja isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba upotrijebiti odmah.

Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja rastvora odgovornost su korisnika.

Rekonstituisani rastvor ne zamrzavati.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Uslovi čuvanja neotvorenog lijeka:

Lijek ne zahtijeva posebne uslova čuvanja.

Uslovi čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja:

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije/razblaženja lijeka, vidjeti dio Rok upotrebe.

Rekonstituisani rastvor ne zamrzavati.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je providna bočica, zapremine 20 ml, od stakla (tip III) sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off poklopcem sive boje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica sa po 1000 mg praška za rastvor za injekciju/infuziju (10 x 1000 mg) i Uputstvo za lijek.

Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Injekcija

Meropenem koji se primjenjuje intravenskom bolus injekcijom treba rekonstituisati vodom za injekcije.

Infuzija

Meropenem za intravensku infuziju može biti direktno rekonstituisan sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom glukoze.

Tokom pripreme i primjene rastvora moraju se poštovati osnovni principi aseptičnog rada.

Pripremljen rastvor promućkati prije upotrebe.

Svaka bočica služi za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Merocid

• Aktivna supstanca je meropenem.

Jedna bočica sadrži 1000 mg meropenema u obliku meropenem trihidrata.

• Pomoćna supstanca je natrijum karbonat.

Kako izgleda lijek Merocid i sadržaj pakovanja

Prašak za rastvor za injekciju/infuziju.

Prašak bijele do svijetložute boje.

Unutrašnje pakovanje lijeka je providna bočica, zapremine 20 ml, od stakla (tip III) sa brombutil gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off poklopcem sive boje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 staklenih bočica sa po 1000 mg praška za rastvor za injekciju/infuziju (10 x 1000 mg) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PharmaSwiss - Montenegro, PharmaSwiss doo Beograd, dio stranog društva u Podgorici,

Rimski trg br. 16, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

PharmaSwiss d.o.o., Batajnički drum 5a, 11080 Beograd, Srbija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/4746 – 2982 od 20.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno