JANUVIA 100mg film tableta

Kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 lijek Januvia je indikovan za poboljšanje kontrole glikemije:

kao monoterapija

• kod pacijenata neadekvatno kontrolisanih dijetom i fizičkim vježbama kod kojih metformin nije odgovarajući izbor zbog kontraindikacija i intolerancije.

kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa

• metforminom kada dijeta i fizičke vježbe plus sam metformin ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu.
• sulfonilureom kada dijeta i fizičke vježbe plus maksimalna podnošljiva doza sulfoniluree sami ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu i kada terapija metforminom nije odgovarajuća zbog kontraindikacija ili intolerancije.
• PPARγ (receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma gama) agonistom (to jest tiazolidindion), kada je agonist PPARγ primjenjiv i kada dijeta i fizičke vježbe plus agonist PPARγ sami ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu.

kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa

• u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom, kada dijeta i fizičke vježbe plus sulfonilurea i metformin zajedno ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu.
• PPARγ agonistom i metforminom, kada je agonist PPARγ primjenjiv i kada dijeta i fizičke vježbe plus kombinacija agonista PPARγ i metformina ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu.

Lijek Januvia je takođe indikovan kao dodatak insulinu (sa ili bez metformina) kada dijeta i fizičke vježbe plus stabilna doza insulina ne postižu adekvatnu kontrolu glikemije.

Doziranje

Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se Januvia koristi u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom, doza metformina i/ili PPARγ agonista se ne mijenja, uz istovremenu primjenu lijeka Januvia.

Kada se Januvia primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom treba razmotriti davanje niže doze sulfoniluree ili insulina da bi se smanjio rizik od pojave hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Januvia, trebalo bi da uzme lijek čim se sjeti. Dvostruka doza lijeka ne smije da se uzima u istom danu.

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu ovih ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (stepen glomerularne filtracije [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu.

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze.

Doza lijeka Januvia kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 ml/min do < 45 ml/min) je 50 mg, jednom dnevno.

Doza lijeka Januvia kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥15 do < 30 ml/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije (ESRD) (GFR <15ml/min), uključujući one koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, je 25 mg jednom dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na vremenski raspored dijalize.

Budući da se doza lijeka prilagođava prema stanju funkcije bubrega, preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom Januvia, kao i u redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena funkcije bubrega pacijenata.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

896416146933Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Lijek Januvia nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savjetuje oprez (vidjeti dio 5.2).

Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.

Upotreba kod starijih pacijenata

Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na godine starosti pacijenta.

Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata

Sitagliptin ne treba da uzimaju djeca i adolescenti uzrasta između 10 i 17 godina, usljed nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Upotreba sitagliptina nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Način primjene

Lijek Januvia može da se uzima sa hranom, ili bez nje.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu

6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Opšta upozorenja

Lijek Januvia se ne smije davati pacijentima sa dijabetesom tip 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Upotreba DDP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa Pacijente treba informisati o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa: upornom, jakom abdominalnom bolu. Povlačenje pankreatitisa je bilo primjećeno nakon prestanka terapije sitagliptinom (sa ili bez suportivne terapije), ali vrlo rijetko su se javljali slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragičnog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti terapiju lijekom Januvia i ostalim potencijalno suspektnim ljekovima. Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, terapija lijekom Januvia se ne smije ponovo uvesti. Posebnu pažnju je potrebno obratiti na pacijente koji su bolovali od pankreatitisa

Hipoglikemija u kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim ljekovima

U kliničkim ispitivanjima u kojima je lijek Januvia primjenjivan u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima koji ne izazivaju hipoglikemiju (na primjer metformin i/ili PPARγ agonist), učestalost hipoglikemije uočena kod pacijenata koji su dobijali sitagliptin bila je slična onoj koja je zabilježena kod pacijenata koji su primali placebo. Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene sitagliptina sa insulinom ili sulfonilureom. Stoga, da bi se smanjio rizik od pojave hipoglikemije, treba razmisliti o davanju niže doze sulfoniluree ili insulina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja koncentracija sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se davanje manjih doza lijeka kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min), kao i kod pacijenata u terminalnoj fazi insuficijencije bubrega koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Ako se planira davanje sitagliptina u kombinaciji sa drugim antidijabeticima pacijentima sa insuficijencijom bubrega, potrebno je da se prije toga uradi provjera uslova za korišćenje ovih ljekova kod tih pacijenata.

Reakcije preosjetljivosti

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti kod pacijenata koji su primali sitagliptin. Ove reakcije uključivale su anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promjene na koži, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom. Ove reakcije su se pojavile u prva 3 mjeseca nakon početka terapije , a kod nekih pacijenata zabilježene su odmah po uzimanju prve doze lijeka. Ukoliko se sumnja na postojanje reakcija preosjetljivosti, treba prekinuti sa uzimanjem lijeka Januvia, razmotriti druge moguće uzroke za nastanak te reakcije i započeti alternativnu terapiju dijabetesa.

Bulozni pemfigoid

Prijavljeni su post-marketinški izvještaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin. Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom lijeka Januvia.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Efekat drugih ljekova na sitagliptin

Dolje navedeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na nizak rizik od pojave klinički značajnih interakcija sa drugim istovremeno primijenjenim ljekovima.

In vitro studije ukazuju da je enzim primarno odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina CYP3A4, uz doprinos CYP2C8. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, metabolizam, uključujući i onaj koji se odvija preko CYP3A4, ima samo malu ulogu u izlučivanju sitagliptina.

Metabolizam može da ima značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod teške insuficijencije bubrega ili kod terminalne bolesti bubrega (ESRD). Iz ovog razloga moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (poput ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, klaritromicina), mogu da promijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata oboljelih od teške insuficijencije bubrega ili terminalne bubrežne bolesti.

Efekat snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom nije ispitivan u kliničkim studijama.

In vitro ispitivanja transporta pokazale su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i OAT3 (transporter organskih anjona - 3). Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina koji se odvija posredstvom OAT3 mada se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija nizak. Nijesu rađena in vivo ispitivanja istovremene primjene sitagliptina sa inhibitorima OAT3.

Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg dva puta dnevno sa sitagliptinom u dozi od 50 mg nije značajno uticala na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Ciklosporin: Sprovedena je studija u cilju procjene efekta ciklosporina, snažnog inhibitora p- glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne oralne doze sitagliptina od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600 mg dovela je do povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za oko 29% i povećanja Cmax sitagliptina za oko 68%. Stav je da ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nijesu bile klinički značajne. Bubrežni klirens sitagliptina nije bio značajno promijenjen. Stoga se i ne očekuju klinički značajne interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.

Efekat sitagliptina na druge ljekove

Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentraciju digoksina u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, površina ispod krive koncentracije digoksina u plazmi (PIK) povećala se za približno 11%, a Cmax za približno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, tokom istovremene primjene sa sitagliptinom, potrebno je pratiti pacijente kod kojih postoji rizik za toksično djelovanje digoksina.

In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira niti indukuje CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama sitagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, a in vivo je ispoljio malu sklonost ka izazivanju interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterima (OCT).

Sitagliptin može da bude slab inhibitor P-glikoproteina in vivo.

Trudnoća

Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da lijek dovodi do reproduktivne toksičnosti kada se daje u visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Zbog nedostatka podataka o primjeni kod ljudi, lijek Januvia ne treba da se daje trudnicama.

Dojenje

Ne zna se da li se sitagliptin izlučuje u majčinom mlijeku kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama pokazano je da se sitagliptin izlučuje u mlijeku životinja. Žene koje doje ne treba da uzimaju lijek Januvia.

Plodnost

Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za ljude.

Lijek Januvia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su, tokom primjene ovog lijeka, zabilježeni slučajevi vrtoglavice i pospanosti.

Dodatno, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se lijek Januvia uzima u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili sa insulinom.

Sažetak bezbjednosnog profila

Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosjetljivosti. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada se lijek davao u kombinaciji sa sulfonilureom (4,7% - 13,8%) i insulinom (9,6%) (vidjeti dio 4.4).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije su navedene u nastavku tekstu (Tabela 1), a na osnovu klase sistema organa i učestalosti.

Učestalosti neželjenih reakcija su definisane kao: veoma česte (1/10), česte (1/100, 1/10), povremene (1/1000, 1/100), rijetke (1/10.000, 1/1000) i veoma rijetke (1/10.000) i učestalost nije poznata (učestalost se ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih podataka)

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija iz placebo-kontrolisanih kliničkih studija sitagliptina kao monoterapije i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.

†Neželjene reakcije su utvrđene u nakon stavljanja lijeka u promet.

‡ Vidjeti dio 4.4.

‡Vidjeti u daljem tekstu rezultate TECOS kardiovaskularne studije bezbjednosti

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem lijeka, neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod bar 5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom uključivale su infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta i nazofaringitis.

Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom koje su se javljale češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (nijesu dostigle nivo od 5%, ali su se pojavljivale sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na terapiji sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa) uključivale su osteoartritis i bol u ekstremitetima.

Neke neželjene reakcije su zabilježene češće u ispitivanjima kombinovane primjene sitagliptina sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa nego u ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom sulfoniluree i metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez metformina)), mučninu i povraćanje (česta sa metforminom), flatulenciju (česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju (česta sa kombinacijom sulfoniluree i metformina), periferni edem (česta sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina), somnolenciju i dijareju (povremena sa metforminom) i suvoću usta (povremena sa insulinom (sa ili bez metformina).

Pedijatrijska populacija

U okviru kliničkih ispitivanja sa sitagliptinom koji se upotrebljavao kod pedijatrijskih pacijenata sa dijebetes melitusom tip 2 uzrasta između 10 i 17 godina, profil neželjenih reakcija bio je uporediv sa onim kod odraslih osoba.

TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti

Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina (engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) uključivala je 7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji pacijanata predviđenoj za liječenje. Obe terapije su bile dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

1060578698

Tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. Minimalno povećanje QTc intervala, za koje se nije smatralo da je klinički značajno, zabilježeno je u jednom kliničkom ispitivanju pri dozi sitagliptina od 800 mg. Nema iskustva sa dozama iznad 800 mg kod ljudi. U studijama faze I u kojima su primjenjivane višestruke doze nijesu zabilježene dozno-zavisne kliničke neželjene reakcije kada je sitagliptin primjenjivan u dozama do 600 mg dnevno tokom 10 dana i u dozama od 400 mg dnevno tokom 28 dana.

U slučaju predoziranja preporučuje se primjena uobičajenih pomoćnih mjera poput uklanjanja neapsorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, uvođenja kliničkog praćenja (uključujući EKG pregled) i primjena pomoćne terapije ukoliko je to potrebno.

Sitagliptin može manjim dijelom da se ukloni iz organizma dijalizom. U kliničkim ispitivanjima, oko 13,5% unijete doze lijeka uklonjeno je iz organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Može da se razmotri i produžena dijaliza ukoliko je to klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može ukloniti iz organizma peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu, Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC kod: A10BH01

Mehanizam dejstva

Januvia pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji inhibiraju dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole glikemije uočeno pri primijeni ovog lijeka vjerovatno je postignuto povišenjem nivoa aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući glukagonu sličan peptid-1 (GLP- 1) i glukozno-zavisni insulinotropni peptid (GIP), izlučuju se u crijevima tokom dana, a njihovi nivoi rastu nakon uzimanja obroka. Inkretini su dio endogenog sistema koji učestvuje u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Kada je koncentracija glukoze u krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njihovo izlučivanje iz beta ćelija pankreasa putem intracelularnih signala koji obuhvataju ciklični AMP. U istraživanjima na životinjama, liječenje dijabetesa tip 2 sa GLP-1 ili sa inhibitorima DPP-4, ukazalo je na bolji odgovor beta ćelija na glukozu i podsticanje biosinteze i izlučivanja insulina. Sa rastom nivoa insulina raste i preuzimanje glukoze od strane tkiva. Pored toga, GLP-1 smanjuje izlučivanje glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Smanjena koncentracija glukagona i povišeni nivoi insulina dovode do smanjenja produkcije glukoze u jetri što za rezultat ima pad nivoa glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP-a su glukozno-zavisni tako da, kada su nivoi glukoze u krvi niski, GLP-1 ne podstiče izlučivanje insulina i ne suzbija izlučivanje glukagona. I GLP-1 i GIP jače stimulišu lučenje insulina čim se nivo glukoze u krvi podigne iznad normalne koncentracije. Dalje, GLP-1 ne ometa normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. Dejstvo GLP-1 i GIP-a ograničava enzim DPP-4 koji vrlo brzo hidrolizuje hormone inkretine u neaktivne oblike. Sitagliptin sprječava ovu hidrolizu inkretina od strane DPP-4 čime povećava koncentraciju aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi. Povećanje nivoa aktivnih inkretina sitagliptin povećava izlučivanje insulina i snižava nivoe glukagona u zavisnosti od nivoa glukoze u krvi. Kod pacijenata sa tip 2 dijabetesom i hiperglikemijom ove promjene u nivoima insulina i glukagona dovode do sniženja nivoa hemoglobina A1c (HbA1c) i nižih koncentracija glukoze našte, kao i poslije uzimanja obroka. Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina razlikuje se od mehanizma dejstva sulfoniluree koja pojačava sekreciju insulina čak i kada je koncentracija glukoze u krvi niska, što može da dovede do hipoglikemije kako kod pacijenata sa tip 2 dijabetesom tako i kod zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivan inhibitor enzima DPP- 4 i ne inhibira njemu vrlo srodne enzime DPP-8 ili DPP-9 pri terapijskim koncentracijama.

U dvodnevnom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima sitagliptin, dat u monoterapiji, je povećao koncentracije aktivnog GLP-1, a metformin, takođe primijenjen kao monoterapija, je u sličnom obimu povećao koncentracije i aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primjena sitagliptina i metformina imala je aditivni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je povećao koncentracije aktivnog GIP, dok ovakav efekat nije zabilježen kod metformina.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Uopšteno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kod odraslih osoba sa dijabetes melitusom tip 2 i kada je primjenjivan kao monoterapija, i kao dio kombinovane terapije (vidjeti Tabelu 2).

Sprovedena su dva klinička ispitivanja da bi se utvrdili efikasnost i bezbjednost monoterapije sitagliptinom. U ova dva klinička ispitivanja od kojih je jedno trajalo 18 nedjelja, a drugo 24 nedjelje, u poređenju sa placebom, monoterapija sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja HbA1c i poboljšanja nivoa glukoze našte, kao i nivoa postprandijalne glukoze dva sata nakon uzimanja obroka. Takođe je uočeno poboljšanje na osnovu primjene metode surogat- markera funkcije beta ćelija, uključujući metod za procjenu homeostaze (Model HOMA-), odnos proinsulina i insulina i mjerenje odgovora beta ćelija pomoću višekratnog testa tolerancije na hranu. Učestalost hipoglikemije zabilježena kod pacijenata koji su dobijali sitagliptin bila je slična onoj kod pacijenata koji su primali placebo. Ni u jednom ispitivanju nije došlo do porasta tjelesne težine u odnosu na onu na početku ispitivanja kod pacijenata koji su primali sitagliptin, dok je kod pacijenata koji su dobijali placebo došlo do neznatnog gubitka tjelesne težine.

U dva 24-nedjeljna klinička ispitivanja sitagliptina kao dopunske terapije – u jednom ispitivanju sitagliptin je primjenjivan u kombinaciji sa metforminom, a u drugom sa pioglitazonom - sitagliptin, u dozi od 100 mg jednom dnevno, doveo je do značajnog poboljšanja u pokazateljima glikemijske kontrole u poređenju sa placebom. Promjena tjelesne težine u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, bila je slična u grupi koja je primala sitagliptin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo. U ovim kliničkim ispitivanjima učestalost hipoglikemije bila je takođe slična u grupi koja je primala sitagliptin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.

U 24-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju vršena je procjena efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) kao dopuna monoterapiji glimepiridom ili kao dopuna kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom. Dodavanje sitagliptina bilo monoterapiji glimepiridom ili kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom dovelo je do značajnog poboljšanja u pokazateljima glikemijske kontrole. Kod pacijenata koji su primali sitagliptin zabilježen je mali porast tjelesne težine u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo.

U 26-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju vršena je procjena efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno) kao dopuna kombinovanoj terapiji pioglitazonom i metforminom. Dodavanje sitagliptina kombinovanoj terapiji pioglitazonom i metforminom dovelo je do značajnog poboljšanja u pokazateljima glikemijske kontrole. Promjena u tjelesnoj težini u odnosu na početak ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i kod pacijenata koji su dobijali placebo Takođe, učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.

U 24-nedjeljnom, placebom-kontrolisanom ispitivanju koje je dizajnirano da procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi od 100 mg jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedjelja), sa ili bez metformina (u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su primali fiksnu mješavinu insulina („pre-mixed“), srednja dnevna doza je bila 70,9 U/dan. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina (primali su srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 U/dan. Dodavanje sitagliptina insulinu ostvarilo je značajno poboljšanje u glikemijskim parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja u obe grupe nije bila značajna.

U 24-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom, činjenično dizajniranom kliničkom ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin, u dozi od 50 mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg dva puta dnevno), doveo je do značajnog poboljšanja u pokazateljima glikemije u poređenju sa svakim od ova dva lijeka kada se daju u monoterapiji. Gubitak tjelesne težine pri primanju kombinacije sitagliptina i metformina bio je sličan onome pri primanju samog metformina ili placeba; nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti kod pacijenata koji su primali samo sitagliptin.

Učestalost hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.

Tabela 2: Vrijednosti HbA1c u placebo-kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije i kombinovane terapije*

*Svi liječeni pacijenti (intent-to-treat analiza)

†Srednja vrijednost najmanjih kvadrata podešena na osnovu prethodne antihiperglikemijske terapije i vrijednosti na početku ispitivanja.

‡p  0,001 u poređenju sa placebom ili placebom + kombinovana terapija.

§HbA1c (%) nakon 18 nedjelja.

║HbA1c (%) nakon 24 nedjelje.

#HbA1c (%) nakon 26 nedjelja terapije.

¶ Srednje vrijednosti najmanjih kvadrata korigovane za upotrebu metformina pri Posjeti 1 (da/ne), za upotrebu insulina pri Posjeti 1 ("pre-mixed" prema "non-pre-mixed" [srednje djelujući ili dugodjelujući insulin]), i početna vrijednost. Interakcije stratifikovane terapije (upotreba metformina i insulina) nijesu bile značajne (p > 0,10).

24-nedjeljno aktivno (metformin)-kontrolisano kliničko ispitivanje dizajnirano je kako bi se procijenile efikasnost i bezbjednost sitagliptina u dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa metforminom (N=522) kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije, na dijeti, koji vježbaju i koji nijesu bili na anti-hiperglikemijskoj terapiji (bez terapije najmanje 4 mjeseca). Srednja doza metformina iznosila je približno 1900 mg dnevno. Smanjenje vrijednosti HbA1c od srednje početne vrijednosti 7,2% iznosilo je -0,43% za sitagliptin i -0,57% za metformin. Ukupna incidenca gastrointestinalnih neželjenih reakcija za koje se smatra da su u vezi sa lijekom, kod pacijenata koji su primali sitagliptin iznosila je 2,7% u poređenju sa 12,6% kod pacijenata koji su primali metformin.

Incidenca hipoglikemije se nije značajno razlikovala među terapijskim grupama (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Tjelesna masa je bila smanjena u odnosu na početnu vrijednost u obje grupe (sitagliptin, -0,6 kg; metformin, -1,9 kg).

U jednoj studiji poređeni su efikasnost i bezbjednost dopunske terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom (preparat sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih nije mogla da se postigne odgovarajuća kontrola glikemije samo monoterapijom metforminom. Sitagliptin je postigao sličan efekat kao i glipizid u snižavanju vrijednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja se primjenjivala u komparatorskoj grupi bila je 10 mg dnevno, pri čemu je kod približno 40% pacijenata bilo potrebno da se primjeni doza glipizida od  5 mg dnevno tokom cijele studije. Međutim, do prekida terapije zbog nedovoljne efikasnosti došlo je kod više pacijenata u grupi koja je primala sitagliptin u odnosu na grupu koja je dobijala glipizid. Kod pacijenata koji su dobijali sitagliptin zabilježen je značajni srednji gubitak tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednost u poređenju sa značajnim srednjim porastom tjelesne težine kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5 kg u poređenju sa +1,1 kg). U ovoj studiji odnos proinsulina i insulina, koji je pokazatelj efikasnosti sinteze i lučenja insulina, poboljšao se u grupi koja je primala sitagliptin, a pogoršao kod pacijenata koji su dobijali glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je dobijala sitagliptin (4,9%) bila je značajno niža od učestalosti u grupi koja je primala glipizid (32,0%).

24- nedjeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo 660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede insulina, efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1,500mg) u toku intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA1c su bile 8,74%, a početna doza insulina je bila 37IU/dnevno. Pacijentima je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24. nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 IU/dnevno kod pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i 24 IU/dnevno kod pacijenata koji su koristili placebom. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) je bilo -1,31% u poređenju sa - 0,87% kod pacijenata koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina), razlika od -0,45% [95%CI: -0,60, -0.29]. Učestalost pojave hipoglikemije je bila 25,2% kod pacijenata tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa ili bez metformina) i 36,8% kod pacijenata tretiranih placebom i insulinom (sa ili bez metformina), Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli tri ili više epizoda hipoglikemije (9,4 prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave teških hipoglikemija.

Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena je kod pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom. U ovo ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50 ml/min). Nakon 54 nedjelje terapije, prosječno smanjenje vrijednosti HbA1c u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0.75% u grupi koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbjednosti i efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je značajno manja (6,2%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%). Takođe je zabilježena značajna razlika između dvije terapijske grupe po pitanju promjene u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).

U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije koji su bili na dijalizi. Nakon 54 nedjelje terapije, prosječno smanjenje vrijednosti HbA1c u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i - 0.88% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil bezbjednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost hipoglikemije nije bila značajno različita između dvije terapijske grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid 10,8%).

U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su bili slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije, prosječna smanjenja vrijednosti HbA1c (sitagliptin -0,59%; placebo -0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0% mg/dl) uglavnom su bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim ispitivanjima monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14 671 pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, sa vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2) ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora KV rizika. U studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio < 30 ml/min/1,73 m2. Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike nivoa HbA1c između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27);

p < 0,001.

Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastojao od prvog nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne srčane insuficijencije.

Nakon medijane praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).

Apsorpcija

Nakon davanja sitagliptina u oralnoj dozi od 100 mg zdravim dobrovoljcima, lijek se brzo apsorbovao, a maksimalne koncentracije u plazmi (srednji Tmax) postižu se 1 do 4 sata nakon uzimanja lijeka.

Srednja vrijednost površine ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) sitagliptina iznosila je 8,52 μM∙hr, a Cmax 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Pošto istovremeno davanje sitagliptina sa punomasnim obrokom nije uticalo na njegovu farmakokinetiku, zaključeno je da ovaj lijek može da se uzima bez obzira na unos hrane.

Površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) povećavala se na dozno-zavisan način. Dozno zavisno povećanje nije uočeno za Cmax i C24hr (povećanje Cmax bilo je veće od dozno zavisnog, a povećanje C24hr je bilo manje od dozno zavisnog).

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon davanja pojedinačne intravenske doze sitagliptina od 100 mg zdravim dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Dio sitagliptina koja se reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mali (38%).

Metabolizam

Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromijenjenom obliku urinom, a manji dio se metaboliše. Oko 79% unijete doze sitagliptina se izluči urinom u nepromijenjenom obliku.

Nakon primjene oralne doze sitagliptina označenog radioizotopom 14C, oko 16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. U tragovima je uočeno šest metabolita i ne očekuje se da oni mogu da doprinesu inhibitornoj aktivnosti sitagliptina na DPP-4 u plazmi. In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je primarno odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina,a tome doprinosi i CYP2C8.

In vitro podaci pokazuju da sitagliptin ne inhibira CYP izoenzime CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i ne indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Nakon davanja oralne doze sitagliptina označenog 14C, zdravim dobrovoljcima, oko 100% unijete radioaktivnosti izluči se fecesom (13%), odnosno mokraćom (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja. Prividno terminalno vrijeme polueliminacije (T1/2) nakon davanja sitagliptina u oralnoj dozi od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata. Akumulacija sitagliptina je minimalna kod davanja višestrukih doza. Bubrežni klirens iznosio je približno 350 ml/min.

Eliminacija sitagliptina primarno se odvija preko bubrega i to aktivnom tubularnom sekrecijom. Sitagliptin je supstrat humanog organskog anjonskog transportera-3 (hOAT-3) koji bi mogao da učestvuje u eliminaciji sitagliptina preko bubrega. Klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat p-glikoproteina koji takođe može da učestvuje u posredovanju eliminacije sitagliptina preko bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor P-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat transportera OCT2 ili OAT1 ili PEPT1/2. In vitro sitagliptin nije inhibirao transport posredovan OAT3 (IC50=160 μM) ili P- glikoproteinom (do 250 μM) pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji sitagliptin je ispoljio mali efekat na koncentracije digoksina u plazmi što ukazuje na to da sitagliptin može da bude slabi inhibitor p-glikoproteina.

Karateristike kod pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina bila je uopšteno slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.

Insuficijencija bubrega

Otvorena studija jedne doze sprovedena je u cilju evaluacije farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa varijabilnim stepenom hronične insuficijencije bubrega u odnosu na normalne zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega kao i pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Dodatno, uticaji insuficijencije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega (uključujući ESRD) su bili procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke analize.

U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi je bio povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (GFR ≥60 do < 90ml/min) i 1,6 puta kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥45 do < 60ml/min). S obzirom da ova povećanja nisu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

PIK sitagliptina u plazmi je povećan približno 2 puta kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i približno 4 puta kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (GFR< 30mL/min) uključujući pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Sitagliptin se vrlo malo odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize koja počinje 4 sata nakon doze). Da bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih doza pacijentima sa GFR < 45mL/min (vidjeti dio 4.2)

Insuficijencija jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Januvia kod pacijenata sa blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne postoji kliničko iskustvo sa pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor  9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teška insuficijencija jetre mogla da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu godina starosti. Na osnovu analize podataka iz populacionih farmakokinetičkih studija Faze I i Faze II godine starosti nijesu imale klinički značajan efekat na farmakokinetiku sitagliptina. Kod starijih pacijenata (65 do 80 godina starosti) koncentracije sitagliptina u plazmi bile su za oko 19% veće nego kod mlađih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sitagliptina (nakon pojedinačne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivana je u pedijatrijskoj populaciji pacijenata (uzrasta između 10 i 17 godina) sa dijabetes melitusom tip 2. U ovoj populaciji, dozno korigovan PIK sitagliptina u plazmi je bio približno 18% niži nego kod odraslih pacijenata sa dijebetsom tip 2 koji su primali dozu od 100 mg. Ova razlika u odnosu na odrasle pacijente se ne smatra klinički značajnom s obzirom na ujednačen farmakokinetički/farmakodinamski odnos između doza od 50 mg i 100 mg. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina u pedijatrijskoj populaciji pacijenata mlađih od 10 godina.

Ostale karakteristike pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka na osnovu pola, rase ili indeksa tjelesne mase pacijenta (BMI). Na osnovu kompozitne analize farmakokinetičkih podataka Faze I i analize podataka iz populacionih farmakokinetičkih studija Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju klinički značajan efekat na farmakokinetiku sitagliptina.

Toksično dejstvo na bubrege i jetru zabilježeno je kod glodara pri čemu je sistemska izloženost ovih životinja lijeku bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi, dok je nivo izloženosti koji ne produkuje štetan efekat utvrđen pri 19 puta većoj izloženosti nego kod ljudi. U 14-nedjeljnom ispitivanju na pacovima pri 67 puta većoj izloženosti od kliničke zabilježene su abnormalnosti na sjekutićima, ali pri 58 puta višim koncentracijama lijeka takav efekat nije primijećen. Nije poznato da li su ova saznanja relevantna za ljude. Prolazni fizički znaci povezani sa primjenom lijeka, od kojih neki ukazuju na neurotoksičnost, kao što su disanje otvorenih usta, salivacija, povraćanje bijele pjene, ataksija, drhtavica, smanjena aktivnost i/ili pogrbljeno držanje uočeni su kod pasa pri izloženosti otprilike 23 puta većoj od kliničke. Takođe je histološki zabilježena neznatna degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dovele do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od izloženosti kod ljudi. Nivo izloženosti koji ne produkuje štetan efekat za ovaj nalaz je 6 puta veći od kliničkog nivoa izloženosti.

Sitgliptin nije ispoljio genotoksičnost u pretkliničkim ispitivanjima. Kod miševa nije ispoljio kancerogenost. Kod pacova je zabilježena povećana učestalost adenoma jetre i karcinoma pri sistemskoj izloženosti 58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Budući da je utvrđena korelacija između hepatotoksičnosti lijeka i pojave neoplazme jetre kod pacova, pri tako visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre zbog hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da je sigurnosni prag visok (19 puta veći od nivoa izloženosti koji ne produkuje štetan efekat) ove neoplastične promjene se ne smatraju relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su primali sitagliptin prije i tokom parenja nijesu uočeni nikakvi štetni efekti na plodnost.

U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima sitagliptin nije ispoljio štetno dejstvo.

Istraživanja reproduktivne toksičnosti uočila su neznatno povećanje incidence malformacija rebara kod fetusa povezano sa primjenom lijeka (nedostatak, hipoplazija i «talasasta» rebra) kod mladunčadi pacova pri sistemskoj izloženosti lijeku koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi. Toksičnost kod majke uočena je kod zečica pri izloženosti lijeku koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući da je sigurnosni prag visok, ova saznanja ne upućuju na to da postoji relevantan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u velikim količinama izlučuje u mlijeku ženki pacova (odnos mlijeka i plazme je 4:1).

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna (E460)

kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni (E341) kroskarmeloza natrijum (E468) magnezijum stearat (E470b)

natrijum stearil fumarat

propil galat

Film tablete

polivinil alkohol

makrogol 3350

talk (E553b)

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, crveni (E172)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Januvia sadrži aktivnu supstancu sitagliptin koja pripada grupi ljekova koji se zovu inhibitori DPP-4 (inhibitori dipeptidil peptidaze-4), i koji snižavaju nivo šećera u krvi kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Ovaj lijek pomaže da se povećaju vrijednosti insulina nakon uzimanja obroka i smanjuje količinu šećera koju proizvodi Vaš organizam.

Vaš ljekar vam je propisao ovaj lijek da bi Vam on pomogao da smanjite nivo šećera u Vašoj krvi, koji je previsok zato što imate dijabetes tipa 2. Ovaj lijek može da se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima (insulin, metformin, preparati sulfonilureje, ili glitazoni) koji takođe snižavaju nivo šećera u krvi, a koje vjerovatno već uzimate za liječenje dijabetesa uz dijetu i fizičke vježbe.

Šta je dijabetes tip 2?

Dijabetes tip 2 je stanje u kome Vaše tijelo ne proizvodi dovoljne količine insulina, i insulin koji Vaše tijelo proizvodi ne djeluje kako bi trebao. Vaše tijelo takođe može da proizvodi previše šećera. Kada se ovo desi, taj šećer (glukoza) se nagomilava u krvi. Ovo može da dovede do ozbiljnih zdravstvenih

problema kao što su bolest srca, bolest bubrega, sljepilo i amputacija.

Lijek Januvia ne smijete koristiti:

-Ako ste alergični (preosjetljivi) na sitagliptin ili na bilo koji drugi sastojak ovoj lijeka (koji su navedeni u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) prijavljeni su kod pacijenata koji su uzimali lijek Januvia (vidjeti dio 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš doktor može zahtijevati da prestanete sa uzimanjem lijeka Januvia.

Obavijestite svog ljekara ako imate ili ste imali sljedeće probleme:

• oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis),
• kamen u žuči, ako ste zavisni od alkohola ili imate veoma visok nivo triglicerida (vrsta masti) u Vašoj krvi. Ova medicinska stanja mogu povećati Vašu šansu da razvijete pankreatitis (vidjeti dio 4),
• dijabetes tip 1,
• dijabetičku ketoacidozu (to je komplikacija dijabetesa koju karakterišu visok nivo šećera u krvi, brz gubitak tjelesne težine, mučnina ili povraćanje),
• bilo koje postojeće i ranije postojeće probleme sa bubrezima
• alergijsku reakciju na lijek Januvia (vidjeti dio 4).

Ovaj lijek ima veoma malu vjerovatnoću da može da izazove nizak nivo šećera u krvi zato što on nema dejstvo kada je nivo šećera u Vašoj krvi nizak. Međutim, kada se ovaj lijek primjenjuje u kombinaciji sa nekim preparatom sulfoniluree ili insulinom, može da dođe do prevelikog sniženja nivoa šećera u krvi (hipoglikemija). Vaš ljekar tada može smanjiti dozu preparata sulfoniluree ili insulina koji uzimate.

Djeca i adolescenti

Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina starosti ne treba da uzimaju ovaj lijek. Ovaj lijek nije efikasan kod djece i adolescenata uzrasta između 10 i 17 godina. Nije poznato da li je ovaj lijek bezbjedan i efikasan kada se daje djeci mlađoj od 10 godina starosti.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste u skorije vrijeme uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Obratite se Vašem ljekaru naročito ako uzimate digoksin (lijek koji se koristi za liječenje nepravilnog srčanog ritma i drugih problema sa srcem). Možda je potrebna provjera nivoa digoksina u Vašoj krvi ako se primjenjuje istovremeno sa lijekom Januvia.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudi ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek ne treba da se uzima tokom trudnoće.

Ne zna se da li ovaj lijek prolazi u majčino mlijeko. Ne treba da uzimate ovaj lijek ako dojite ili namjeravate da dojite.

Uticaj lijeka Januvia na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama Međutim, tokom uzimanja ovog lijeka prijavljeni su slučajevi vrtoglavice i pospanosti koji mogu da utiču na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Primjena ovog lijeka u kombinaciji sa ljekovima zvanim derivati sulfoniluree ili sa insulinom može da izazove hipoglikemiju, koja može uticati na Vaše sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama ili rada bez sigurnog oslonca.

Lijek Januvia sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena preporučena doza je:

• jedna film tableta od 100 mg
• jednom dnevno
• oralno

Ako imate probleme sa bubrezima, Vaš ljekar može da Vam propiše niže doze (kao što su doze od 25mg ili 50mg ).

Ovaj lijek možete da uzimate sa ili bez hrane i pića.

Vaš ljekar može da Vam propiše da uzimate ovaj lijek sam ili zajedno sa nekim drugim ljekovima koji snižavaju nivo šećera u krvi.

Dijeta i vježbanje mogu da pomognu Vašem tijelu da bolje iskoristi šećer koji se nalazi u Vašoj krvi. Veoma je važno da se, tokom uzimanja lijeka Januvia, i dalje pridržavate dijete i vježbi koje Vam je preporučio Vaš ljekar.

Ako ste uzeli više lijeka Januvia nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Januvia

Ukoliko ste propustili da uzmete tabletu, uzmite je čim se sjetite. Ukoliko je u tom trenutku blizu vrijeme za uzimanje naredne tablete, nemojte da nadoknađujete propuštenu tabletu već samo nastavite sa uzimanjem sljedeće doze u uobičajeno vrijeme. Ne uzimajte dvostruku dozu lijeka da biste nadoknadili propuštenu dozu..

Ako prestanete da uzimate lijek Januvia

Uzimajte ovaj lijek onoliko dugo koliko Vam je to propisao Vaš ljekar tako da možete da održavate

kontrolu nivoa šećera u Vašoj krvi. Ne smijete da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka prije nego što o tome porazgovarate sa Vašim ljekarom.

Ako imate bilo kojih dodatnih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Januvia može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

PRESTANITE sa uzimanjem lijeka Januvia i odmah se obratite ljekaru ukoliko primjetite bilo koji od sljedećih neželjenih efekata:

• Jak i uporan bol u abdomenu (predeo stomaka), koji može da se proširi i do Vaših leđa, sa ili bez mučnine i povraćanja, pošto ovo stanje može biti znak zapaljenja pankreasa (pankreatitis).

Ako dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (učestalost nije poznata), uključujući osip na koži, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koje uzrokuje otežano disanje ili gutanje, odmah prestanite da uzimate ovaj lijek i obratite se Vašem ljekaru. Vaš ljekar može da vam propiše neki lijek za liječenje Vaše alergijske reakcije i neki drugi lijek za liječenje Vašeg dijabetesa.

Nakon dodavanja sitagliptina terapiji metforminom, kod nekih pacijenata pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Česte (mogu da se pojave kod do 1 od 10 osoba): nizak nivo šećera u krvi, muka, nadutost, povraćanje; Povremene (mogu da se pojave kod do 1 od 100 osoba): bol u želucu, dijareja, otežano pražnjenje crijeva (konstipacija), pospanost.

Kod nekih pacijenata zabilježen je osjećaj različitih tipova neugodnosti u želucu prilikom započinjanja kombinovane terapije sitagliptinom i metforminom (učestalost je česta).

Kod nekih pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije kada se sitagliptin primjenjivao u kombinaciji sa preparatom sulfoniluree i metforminom:

Veoma česte (mogu da se pojave kod više od 1 do 10 osoba): nizak nivo šećera u krvi. Česte: otežano pražnjenje creva (konstipacija).

Kod nekih pacijenata zabilježene su sledeće neželjene reakcije kada se sitagliptin primjenjivao u kombinaciji sa pioglitazonom:

Česte: nadutost, oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije kada se sitagliptin primjenjivao u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom:

Česte: oticanje šaka i nogu.

Kod neki pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije kada se sitagliptin primjenjivao u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina):

Česta: grip Povremena: suva usta

Kod nekih pacijenata koji su u kliničkim studijama uzimali sitagliptin sam, ili u periodu nakon stavljanja lijeka u promet, tokom uzimanja sitagliptina samog i/ili zajedno sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa, zabilježene su sledeće neželjene reakcije:

Česte: nizak nivo šećera u krvi, glavobolja, infekcija u gornjem dijelu disajnog trakta, zapušen nos ili nos koji curi i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama.

Povremene: vrtoglavica, otežano pražnjenje crijeva (konstipacija), svrab.

Rijetke: smanjeni broj trombocita

Učestalost nije poznata: problemi sa bubrezima (koji, u nekim slučajevima, zahtijevaju primjenu dijalize), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u ledjima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (tip kožnog plika).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ne smijete koristiti lijek Januvia posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon ”Važi do:”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine. Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

• Aktivna supstanca je sitagliptin. Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin fosfat monohidrata.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete sadrži: celuloza, mikrokristalna (E460), kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni (E341), kroskarmeloza natrijum (E468), magnezijum stearat (E470b), natrijum stearil fumarat i propil galat.

Film tablete sadrži: polivinil alkohol, makrogol 3350, talk (E553b), titan dioksid (E171), gvožđe (III) oksid, crveni (E172) i gvožđe (III) oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lijek Januvia i sadržaj pakovanja

Okrugla, bikonveksna film tableta bež boje, sa oznakom “277” na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister, koji sadrži 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Glosarij d.o.o.,

Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39, Haarlem, 2031 BN, Holandija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/2271 – 6638 od 18.04.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine