MAYSIGLU 100mg film tableta

Kod odraslih pacijenata s dijabetesom mellitus tipa 2, lijek Maysiglu je indikovan za poboljšanje regulacije glikemije:

kao monoterapija:

-kod pacijenata neodgovarajuće kontrolisanih samo dijetom i fizičkom aktivnošću i kod kojih metformin nije prikladan za liječenje zbog kontraindikacija ili nepodnošljivosti.

kao dvojna peroralna terapija u kombinaciji:

• sa metforminom kada dijeta i fizička aktivnost uz samo metformin ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.
• sa sulfonilurejom kada dijeta i fizička aktivnost uz najvišu podnošljivu dozu same sulfonilureje ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije, a metformin nije prikladan za liječenje zbog kontraindikacija ili nepodnošljivosti.
• sa agonistom receptora za aktivator proliferacije peroksizoma-gama (engl. peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPAR) (tj. tiazolidindionom), kada je primjena agonista PPAR primjerena te kada dijeta i fizička aktivnost uz samo agonist PPAR ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.

Kao trojna peroralna terapija u kombinaciji

• sa sulfonilurejom i metforminom kada dijeta i fizička aktivnost uz dvojnu terapiju ovim ljekovima ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.
• s agonistom PPAR i metforminom kada je primjena agonista PPAR primjerena te kada dijeta i fizička aktivnost uz dvojnu terapiju ovim ljekovima ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.

Lijek Maysiglu je takođe indikovan kao dodatak insulinu (sa metforminom ili bez njega) kada dijeta i fizička aktivnost uz stabilnu dozu insulina ne omogućavaju odgovarajuću regulaciju glikemije.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Uopšteno

Lijek Maysiglu se ne smije primjenjivati kod pacijenata s dijabetesom tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Akutni pankreatitis

Primjena inhibitora DPP-4 povezuje se s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Pacijente treba informisati o karakterističnom simptomu akutnog pankreatitisa: perzistentnom jakom bolu u abdomenu. Nakon prekida primjene sitagliptina zapaženo je povlačenje pankreatitisa (sa suportivnim liječenjem ili bez njega), ali su prijavljeni veoma rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrti.

U slučaju sumnje na pankreatitis, mora se prekinuti primjena lijeka Maysiglu i drugih ljekova za koje se sumnja da bi ga mogli izazvati; ukoliko se potvrdi akutni pankreatitis, liječenje lijekom Maysiglu ne smije se ponovno započeti. Potreban je oprez pri liječenju pacijenata s pankreatitisom u anamnezi.

Hipoglikemija pri uzimanju u kombinaciji s drugim antihiperglikemijskim ljekovima

U kliničkim ispitivanjima sitagliptina kao monoterapije ili kao dijela kombinovane terapije s ljekovima za koje nije poznato da uzrokuju hipoglikemiju (na primjer metformin i/ili agonista PPAR), stope prijavljenih hipoglikemija kod pacijenata koji su uzimali sitagliptin bile su jednake onima kod pacijenata koji su uzimali placebo. Hipoglikemija je primijećena kad se sitagliptin uzimao u kombinaciji s insulinom ili sulfonilurejom. Stoga se mogu razmotriti i niže doze sulfonilureje ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Sitagliptin se izlučuje putem bubrega. Kako bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, preporučuju se niže doze kod pacijenata s GFR-om < 45 ml/min, kao i kod pacijenata u završnoj fazi bubrežne bolesti kojima je potrebna hemodijaliza ili peritonealna dijaliza (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Kada se razmatra primjena sitagliptina u kombinaciji s drugim lijekom protiv dijabetesa, mora se provjeriti koji su uslovi primjene tog lijeka kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega.

Reakcije preosjetljivosti

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti kod pacijenata liječenih sitagliptinom. Te reakcije uključuju anafilaksiju, angioedem i eksfolijativna stanja kože uključujući Stevens-Johnsonov sindrom. Ove reakcije su se pojavile tokom prva 3 mjeseca nakon početka liječenja, a u nekim slučajevima prijavljene su već nakon prve doze. Pri sumnji na reakciju preosjetljivosti mora se prekinuti uzimanje lijeka Maysiglu. Treba procijeniti druge moguće uzroke, te započeti liječenje dijabetesa drugim ljekovima.

Bulozni pemfigoid

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je bulozni pemfigoid kod pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4, uključujući sitagliptin. Pri sumnji na bulozni pemfigoid treba prekinuti liječenje lijekom Maysiglu.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Efekti drugih ljekova na sitagliptin

Klinički podaci, opisani u nastavku, ukazuju na nizak rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj primjeni s drugim ljekovima.

Istraživanja in vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina primarno odgovoran CYP3A4, a tome doprinosi i CYP2C8. Kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega metabolizam, uključujući onaj putem CYP3A4, igra tek manju ulogu u klirensu sitagliptina. Metabolizam može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili u završnoj fazi bubrežne bolesti. Iz tog razloga je moguće da potentni inhibitori CYP3A4 (tj. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu promijeniti farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnom fazom bubrežne bolesti. Efekti potentnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega nijesu procijenjeni u kliničkom ispitivanju.

Istraživanja transporta in vitro pokazala su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i organskog anjonskog transportera-3 (OAT3). Probenecid je inhibirao transport sitagliptina posredovan OAT3 in vitro, premda se rizik od klinički značajnih interakcija smatra niskim. Nije ispitivana istovremena primjena s inhibitorima OAT3 in vivo.

Metformin: Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 istovremena primjena višekratnih doza metformina od 1000 mg dvaput na dan i sitagliptina u dozi od 50 mg dvaput na dan nije značajnije promijenila farmakokinetiku sitagliptina.

Ciklosporin: Sprovedeno je ispitivanje procjene dejstva ciklosporina, potentnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremenom primjenom jednokratne oralne doze sitagliptina od 100 mg i jednokratne oralne doze ciklosporina od 600 mg, PIK sitagliptina povećao se za približno 29%, a Cmax za približno 68%. Ove promjene u farmakokinetici sitagliptina nijesu se smatrale klinički značajnim. Bubrežni klirens sitagliptina nije bio značajno promijenjen. Stoga se ne očekuju značajne interakcije s drugim inhibitorima p-glikoproteina.

Efekti sitagliptina na druge ljekove

Digoksin: Sitagliptin je imao mali efekat na koncentraciju digoksina u plazmi. Nakon istovremene primjene digoksina u dozi od 0,25 mg sa sitagliptinom u dozi od 100 mg na dan, tokom 10 dana, PIK digoksina u plazmi porastao je za prosječno 11%, a Cmax u plazmi za prosječno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Ipak, pacijenti s rizikom od toksičnosti digoksina moraju se pratiti kada se sitagliptin i digoksin primjenjuju istovremeno.

Podaci iz in vitro istraživanja ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. U kliničkim ispitivanjima sitagliptin nije značajno promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o niskoj sklonosti za uzrokovanje interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog transportera (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor p-glikoproteina in vivo.

Plodnost

Podaci iz istraživanja na životinjama ne pokazuju da liječenje sitagliptinom ima dejstvo na plodnost mužjaka ni ženki. Nema podataka kod ljudi.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina kod trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Zbog nedostatka podataka o primjeni kod ljudi, lijek Maysiglu se ne smije primjenjivati tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se sitagliptin u majčino mlijeko. Istraživanja na životinjama pokazala su da se sitagliptin izlučuje u mlijeko životinja. Lijek Maysiglu se ne smije uzimati tokom dojenja.

Lijek Maysiglu ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Ipak, kod upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir da su pri primjeni ovoga lijeka prijavljene vrtoglavica i somnolencija.

Pacijent se takođe mora upozoriti na rizik od hipoglikemije kad se lijek Maysiglu uzima u kombinaciji sa sulfonilurejom ili sa insulinom.

Simptomi

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, zdravim ispitanicima davane su jednokratne doze do 800 mg sitagliptina. U jednom ispitivanju pri dozi od 800 mg sitagliptina zapaženo je minimalno produženje QTc-intervala koje se ne smatra klinički značajnim. Nema iskustava s dozama većim od 800 mg u kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima višekratnih doza faze I nije primijećena pojava dozno zavisnih klinički značajnih neželjenih dejstava sitagliptina s dozama do najviše 600 mg na dan tokom perioda do 10 dana, odnosno u dozi od 400 mg na dan tokom perioda do 28 dana.

Terapija

U slučaju predoziranja treba primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. ukloniti neapsorbovani materijal iz gastrointestinalnog trakta, uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi započeti suportivnu terapiju.

Sitagliptin se manjim dijelom može ukloniti dijalizom. U kliničkim ispitivanjima je hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata uklonjeno približno 13,5% doze lijeka. Ako je to klinički opravdano, može se razmotriti produženje hemodijalize. Nije poznato može li se sitagliptin ukloniti peritonealnom dijalizom.

Farmakoterapijska grupa: Ljekovi za liječenje šećerne bolesti, ljekovi za snižavanje glukoze u krvi, isključujući insuline,

ATC kod: A10BH01.

Mehanizam djelovanja

Sitagliptin pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji se zovu inhibitori dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4). Poboljšana regulacija glikemije zapažena s ovim lijekom vjerovatno je posredovana povećanjem koncentracija aktivnih inkretinskih hormona. Inkretinski hormoni, uključujući peptid-1 nalik glukagonu (engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1) te insulinotropni polipeptid zavisan od glukoze (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP), tokom dana se izlučuju u crijevima, a njihove koncentracije rastu nakon obroka. Inkretini su dio endogenog sistema koji učestvuje u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Kad je koncentracija glukoze u krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo otpuštanje iz beta ćelija pankreasa putem unutarćelijskih signalnih puteva koji uključuju ciklični AMP.

U životinjskim modelima dijabetesa tipa 2 dokazano je da liječenje GLP-1 ili inhibitorima DPP-4 poboljšava odgovor beta ćelija na glukozu te stimuliše biosintezu i otpuštanje insulina. S višim nivoima insulina poboljšava se unos glukoze u tkiva. Uz to, GLP-1 snižava lučenje glukagona iz alfa ćelija pankreasa. Zbog snižene koncentracije glukagona, uz istovremeno povišene nivoe insulina, smanjuje se proizvodnja glukoze u jetri, što dovodi do sniženja nivoa glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP-a su glukozno zavisni, tako da se pri niskim koncentracijama glukoze u krvi ne zapaža stimulacija otpuštanja insulina niti supresija lučenja glukagona putem GLP-1. I za GLP-1 i za GIP važi da stimulišu otpuštanje insulina čim se koncentracija glukoze u krvi poveća iznad normalnih koncentracija. Nadalje, GLP-1 ne ometa normalan odgovor glukagona na hipoglikemiju. Aktivnost GLP-1 i GIP-a ograničava enzim DPP-4 koji brzo hidrolizuje inkretinske hormone u neaktivne oblike. Sitagliptin sprečava hidrolizu inkretinskih hormona putem DPP-4, čime povećava koncentraciju aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi. Podizanjem aktivnih inkretinskih koncentracija, sitagliptin povećava otpuštanje insulina i snižava koncentracije glukagona u zavisnosti od nivoa glukoze. Kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 s hiperglikemijom, ove promjene u nivoima insulina i glukagona dovode do sniženja hemoglobina A1c (HbA1c) te nižih koncentracija glukoze u krvi natašte i poslije obroka. Mehanizam djelovanja sitagliptina zavisan je od glukoze i razlikuje se od mehanizma djelovanja sulfonilureja, koje pojačavaju lučenje insulina čak i kada su koncentracije glukoze u krvi niske i mogu dovesti do hipoglikemije i kod pacijenata s dijabetesom tipa 2 i kod zdravih ispitanika. Sitagliptin je potentan i visoko selektivan inhibitor enzima DPP-4 te pri terapijskim koncentracijama ne inhibira njemu vrlo slične enzime DPP-8 ili DPP-9.

U dvodnevnom ispitivanju kod zdravih ispitanika, sitagliptin primijenjen samostalno povećao je koncentracije aktivnog GLP-1, dok je metformin primijenjen samostalno povećao koncentracije aktivnog i ukupnog GLP-1 do sličnih vrijednosti. Istovremena primjena sitagliptina i metformina imala je dodatni efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin je doveo do povećanja koncentracije aktivnog GIP, dok to nije bio slučaj sa metforminom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Ukupno gledajući, sitagliptin je poboljšao regulaciju glikemije kada se uzimao kao monoterapija ili u kombinovanom liječenju kod pacijenata sa tipom 2 diabetesa. (vidjeti Tabelu 2).

Sprovedena su dva ispitivanja kako bi se utvrdila efikasnost i bezbjednost monoterapije sitagliptinom. Liječenje sitagliptinom u dozi od 100 mg jedanput na dan kao monoterapija dovelo je do značajnih poboljšanja nivoa HbA1c, glukoze u plazmi natašte i 2 sata nakon obroka u odnosu na placebo u dva ispitivanja, od kojih je jedno trajalo 18 sedmica, a drugo 24 sedmice. Zapaženo je poboljšanje zamjenskih markera funkcije beta ćelija, uključujući procjenu modela homeostaze beta (engl. Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β), odnos proinsulina i insulina te mjere odgovora beta ćelija na osnovu testa podnošljivosti često uzorkovanih obroka. Incidenca hipoglikemije zapažena kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je slična onoj u grupi koja je primala placebo. Ni u jednom ispitivanju nije došlo do povećanja tjelesne težine u odnosu na početnu kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, dok je kod ispitanika koji su primali placebo došlo do malog smanjenja tjelesne težine.

Sitagliptin u dozi od 100 mg jedanput na dan doveo je do značajnih poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na placebo u dva 24-sedmična ispitivanja sitagliptina kao dodatne terapije, jednom u kombinaciji s metforminom i jednom u kombinaciji s pioglitazonom. Promjena tjelesne težine od početne vrijednosti bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na one koji su primali placebo. U ovim ispitivanjima je incidenca prijavljene hipoglikemije bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na one koji su primali placebo.

U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) dodatog glimepiridu ili glimepiridu u kombinaciji s metforminom. Dodavanje sitagliptina glimepiridu ili kombinaciji glimepirida s metforminom značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Kod pacijenata liječenih sitagliptinom došlo je do blagog povećanja tjelesne težine u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

U 26-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao dodatka kombinaciji pioglitazona i metformina. Dodavanje sitagliptina pioglitazonu i metforminu značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom i onih koji su primali placebo. Incidenca hipoglikemije takođe je bila slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom i onih koji su primali placebo.

U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom ispitivanju cilj je bio ocijeniti efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jedanput na dan) kao dodatka insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 sedmica), sa metforminom ili bez njega (najmanje 1500 mg).

Kod pacijenata koji su uzimali fiksnu mješavinu insulina (engl. „pre-mixed“), srednja vrijednost dnevne doze bila je 70,9 U/dan. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu mješavinu insulina (eng. non-pre-mixed), već su primali srednjedjelujući ili dugodjelujući insulin, srednja vrijednost dnevne doze bila je 44,3 U/dan. Dodavanje sitagliptina insulinu značajno je poboljšalo glikemijske parametre. Ni u jednoj grupi nije bilo značajnije promjene tjelesne težine u odnosu na početnu.

U 24-sedmičnom placebo kontrolisanom faktorijalnom ispitivanju početne terapije, sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s metforminom (500 mg ili 1000 mg dvaput na dan) doveo je do značajnih poboljšanja glikemijskih parametara u odnosu na monoterapiju svakim od tih ljekova. Smanjenje tjelesne težine u grupi koja je uzimala kombinaciju sitagliptina i metformina bilo je slično onom zapaženom u grupi koja je uzimala samo metformin ili placebo; kod pacijenata koji su uzimali samo sitagliptin nije bilo promjene u odnosu na početne vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim liječenim grupama.

Repsorpcija

Nakon peroralne primjene doze od 100 mg kod zdravih pacijenata sitagliptin se brzo resorbuje, a maksimalne koncentracije u plazmi (medijana tmax) nastupaju 1 do 4 sata nakon primjene doze; srednja vrijednost PIK sitagliptina u plazmi bila je 8,52 µm•h, a Cmax 950 nm. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Budući da istovremeno uzimanje sitagliptina s punomasnim obrokom nema efekta na farmakokinetiku, lijek Maysiglu se može uzimati sa hranom ili bez nje.

PIK sitagliptina u plazmi povećava se proporcionalno dozi. Proporcionalnost dozi nije utvrđena za Cmax i C24h (povećanje Cmax je bilo veće, a C24h manje od povećanja proporcionalnog dozi).

Distribucija

Srednji volumen distribucije sitagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene jednokratne intravenske doze od 100 mg kod zdravih ispitanika je približno 198 litara. Udio sitagliptina reverzibilno vezanog za proteine plazme je nizak (38%).

Biotransformacija

Sitagliptin se primarno eliminiše neizmijenjen urinom, a tek manji dio se metaboliše. Približno se 79% sitagliptina u neizmijenjenom obliku izluči urinom.

Nakon peroralne primjene doze [14C]sitagliptina približno 16% radioaktivnosti izluči se u obliku metabolita sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u tragovima i ne očekuje se da oni doprinose inhibitornoj aktivnosti sitagliptina u plazmi na DPP-4. Istraživanja in vitro ukazuju na to da je za ograničeni metabolizam sitagliptina primarno odgovoran CYP3A4, uz doprinos CYP2C8.

In vitro podaci pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 te da nije induktor CYP3A4 i CYP1A2.

Eliminacija

Nakon peroralne doze [14C] sitagliptina, zdravim ispitanicima približno 100% primijenjene radioaktivnosti eliminisalo se fecesom (13%) ili urinom (87%) u roku od jedne sedmice od doziranja. Prividno terminalno t1/2 sitagliptina nakon peroralne doze od 100 mg bilo je približno 12,4 sata. Akumulacija sitagliptina nakon višekratnih doza je minimalna. Bubrežni klirens sitagliptina bio je približno 350 ml/min.

Eliminacija sitagliptina se primarno odvija izlučivanjem putem bubrega i uključuje aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat humanog organskog anjonskog transportera-3 (hOAT-3) koji bi mogao biti uključen u eliminaciju sitagliptina putem bubrega. Dosad nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u transportu sitagliptina. Sitagliptin je takođe supstrat p-glikoproteina koji bi takođe mogao posredovati u eliminaciji sitagliptina putem bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat transportera OCT2 ili OAT1 ili PEPT1/2. In vitro sitagliptin nije inhibirao transport posredovan OAT3 (IC50=160 μm) ili p-glikoproteinom (do 250 μm) pri terapijski značajnim koncentracijama u plazmi. U jednom kliničkom ispitivanju sitagliptin je imao neznatan efekat na koncentracije digoksina u plazmi, što ukazuje da bi sitagliptin mogao biti blagi inhibitor p-glikoproteina.

Pojedinosti kod pacijenata

Farmakokinetika sitagliptina u principu je slična kod zdravih ispitanika i pacijenata s dijabetesom tipa 2.

Oštećenje funkcije bubrega

U sprovedenom otvorenom ispitivanju primjene jedne doze lijeka utvrđivala se farmakokinetika snižene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata s različitim stepenima hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na zdrave kontrolne ispitanike. U ispitivanje su uključeni pacijenti s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, kao i pacijenti na hemodijalizi u završnoj fazi bubrežne bolesti. Osim toga, pomoću populacionih farmakokinetičkih analiza procijenjeni su efekti oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa šećernom bolešću tipa 2 i blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući završnu fazu bubrežne bolesti).

U poređenju sa zdravim kontrolisanim ispitanicima, kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega (GFR od ≥ 60 do < 90 ml/min) i pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) PIK sitagliptina u plazmi je bio povišen 1,2 puta odnosno 1,6 puta. Budući da povećanja ovog reda nijesu klinički značajna, kod ovih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

PIK sitagliptina u plazmi bio je povišen približno 2 puta kod pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) i približno 4 puta kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente na hemodijalizi u završnoj fazi bubrežne bolesti. Sitagliptin se manjim dijelom uklanjao hemodijalizom (13,5% tokom hemodijalize u trajanju 3 do 4 sata započete 4 sata nakon primjene doze). Kako bi se postigle koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata s normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena nižih doza lijeka kod pacijenata s GFR-om < 45 ml/min (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Maysiglu kod pacijenata s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat ≤9). Nema kliničkog iskustva kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh rezultat >9). Međutim, budući da se sitagliptin primarno eliminiše putem bubrega, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije jetre uticati na farmakokinetiku sitagliptina.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na starosnu dob. Prema analizi podataka populacione farmakokinetike faze I i faze II, starosna dob nema klinički značajnog uticaja na farmakokinetiku sitagliptina. Stariji ispitanici (65 do 80 godina) imali su približno 19% više koncentracije sitagliptina u plazmi u odnosu na mlađe ispitanike.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika sitagliptina (nakon jedne doze od 50 mg, 100 mg ili 200 mg) ispitivala se kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 17 godina) s dijabetesom tipa 2. U toj populaciji je PIK sitagliptina u plazmi prilagođen za dozu bio približno 18% niži nego kod odraslih pacijenata s dijabetesom tipa 2 nakon primjene doze od 100 mg. Ta se razlika u odnosu na odrasle pacijente ne smatra klinički značajnom s obzirom na ujednačen farmakokinetički/farmakodinamički odnos između doza od 50 mg i 100 mg. Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Druge pojedinosti pacijenata

Nije potrebno prilagođavanje doze s obzirom na pol, rasu ili indeks tjelesne mase (ITM). Prema zajedničkoj analizi farmakokinetičkih podataka iz studija faze I kao i podataka iz populacione farmakokinetičke analize studija faze I i faze II, ove specifičnosti pacijenata nemaju klinički značajnog efekta na farmakokinetiku sitagliptina.

Kod glodara su uočeni toksični efekti na bubrezima i jetri pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi, međutim, nivo izloženosti bez efekta uočen je pri koncentracijama koje su bile 19 puta veće od nivoa izloženosti kod ljudi. Pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 67 puta veće od nivoa kliničke izloženosti, kod pacova su uočene abnormalnosti sekutića. U ovoj 14-sedmičnoj studiji na pacovima, nivo izloženosti bez efekta bio je pri vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta veće od nivoa kliničke izloženosti. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude. Kod pasa, pri izloženosti koja je bila oko 23 puta veća od nivoa kliničke izloženosti, uočeni su prolazni fizički znaci povezani sa primijenjenom terapijom, a neki od ovih znakova su ukazivali na neurotoksičnost, poput disanja otvorenih usta, salivacije, povraćanja u vidu bijele pjene, ataksije, drhtanja, smanjene aktivnosti i/ili pogrbljenog držanja tijela. Pored toga, histološkim pregledom je uočena veoma mala do mala degeneracija skeletnih mišića pri dozama koje su dale sistemsku izloženost oko 23 puta veću od izloženosti kod ljudi. Nivo izloženosti bez efekta bio je izloženost koja je bila 6 puta veća od kliničke izloženosti.

U pretkliničkim studijama nije uočeno genotoksično dejstvo sitagliptina. Kod miševa, sitagliptin nije ispoljio karcinogeni efekat. Kod pacova je uočena povećana učestalost adenoma i karcinoma jetre pri sistemskoj izloženosti koja je bila 58 puta veća od izloženosti kod ljudi. Budući da je dokazano da je, kod pacova, hepatotoksičnost u korelaciji sa indukcijom neoplazije jetre, ova povećana učestalost tumora jetre kod pacova je vjerovatno sekundarna posljedica hronične hepatotoksičnosti usljed primjene ove visoke doze. Zbog visoke bezbjednosne margine (19 puta veća od ovog nivoa izloženosti bez efekta) smatra se da ove neoplastične promjene nijesu relevantne za primjenu lijeka kod ljudi.

Kod mužjaka i ženki pacova koji su sitagliptin dobijali prije i tokom parenja nijesu zapaženi štetni efekti na plodnost.

Sitagliptin nije pokazao štetne efekte u istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja sprovedenog na pacovima

Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale mali, sa terapijom povezani, porast učestalosti malformacija rebara fetusa kod potomaka pacova (odsustvo rebara, hipoplastična rebra i talasasta rebra) pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi. Kod kunića, pri sistemskoj izloženosti koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod ljudi, uočena je toksičnost po majku. Zbog visoke bezbjednosne margine, smatra se da ovi nalazi ne ukazuju na relevantni rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se izlučuje u značajnim količinama u mlijeko ženki pacova (odnos između količine lijeka u mlijeku i količine u plazmi je 4:1).

Jezgro tablete

Celuloza, mikrokristalna

Kalcijum hidrogenfosfat

Natrijum kroskarmeloza

Natrijum stearilfumarat

Magnezijum stearat

Obloga (film) tablete

Opadry 85F280010 II HP white:

Polivinil alkohol

Makrogol 3350

Titan dioksid (E 171)

Talk

Gvožđe(III) oksid, crveni (E172)

Gvožđe(III) oksid, žuti (E172).

Nije primjenjivo.

2 godine

Lijek čuvajte na temperaturi do 25ºC u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

Blister (OPA/Al/PVC//Al): 28 (2x14) film tableta, u kutiji.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Maysiglu

• Aktivna supstanca je sitagliptin.

Maysiglu 50 mg film tableta

Svaka film tableta sadrži 50 mg sitagliptina.

Maysiglu 100 mg film tableta

Svaka film tableta sadrži 100 mg sitagliptina.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, kalcijum hidrogenfosfat, natrijum kroskarmeloza, natrijum stearilfumarat i magnezijum stearat.

Obloga (film) tablete: Opadry 85F280010 II HP white koji sadrži polivinil alkohol, makrogol 3350, titan dioksid (E171), talk, gvožđe(III) oksid, crveni (E172) i gvožđe(III) oksid, žuti (E172). Pogledajte dio 2. „Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Maysiglu“.

Kako izgleda lijek Maysiglu i sadržaj pakovanja

Lijek Maysiglu 50 mg film tableta (tablete): svijetlonarandžaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa prorezom na jednoj strani tablete. Na tableti je utisnuta oznaka K na jednoj strani proreza i oznaka 50 na drugoj strani proreza (promjera oko 9 mm, debljine 2,8 –3,8 mm). Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Lijek Maysiglu 100 mg film tableta (tablete): smeđenarandžaste, okrugle, bikonveksne film tablete sa prorezom na jednoj strani tablete. Na tableti je utisnuta oznaka K na jednoj strani proreza i oznaka 100 na drugoj strani proreza (promjera oko 11 mm, debljine 3,3 –4,5 mm). Tableta se može podijeliti na jednake doze.

Lijek Maysiglu je dostupan u kutijama koje sadrže 28 (2x14) film tableta u blisterima.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

D.S.D. „KRKA, d.d., Novo mesto“ - predstavništvo Podgorica

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straβe 5, 27472 Cuxhaven, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Maysiglu, 50 mg, film tableta: 2030/22/2081 – 2421 od 05.09.2022. godine

Maysiglu, 100 mg, film tableta: 2030/22/2083 – 2422 od 05.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2024. godine

Lijek Maysiglu ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na sitagliptin ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza:

Kod pacijenata koji su uzimali lijek Maysiglu zabilježeni su slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis) (Pogledajte dio 4).

Ukoliko uočite pojavu plikova na koži to može biti znak za stanje koje se naziva bulozni pemfigoid. Vaš ljekar može zahtijevati da prestanete sa uzimanjem lijeka Maysiglu.

Obavijestite Vašeg ljekara ako imate, ili ste imali:

• oboljenje pankreasa (kao što je pankreatitis),
• kamen u žuči, ako ste zavisni od alkohola ili ako imate veoma visok nivo triglicerida (vrsta masnoća) u Vašoj krvi. Ova zdravstvena stanja mogu da povećaju šansu da dobijete pankreatitis (Pogledajte dio 4),
• dijabetes tip 1,
• dijabetičku ketoacidozu (to je komplikacija dijabetesa koju karakteriše visok nivo šećera u krvi, nagli i brz gubitak tjelesne težine, mučnina ili povraćanje),
• bilo koje postojeće probleme sa bubrezima ili probleme sa bubrezima koji su ranije postojali,
• alergijsku reakciju na lijek Maysiglu (Pogledajte dio 4).

Postoji veoma mala vjerovatnoća da ovaj lijek može izazvati nisku koncentraciju šećera u krvi zato što on nema dejstvo kada je koncentracija šećera u Vašoj krvi niska. Međutim, kada se ovaj lijek primjenjuje u kombinaciji sa nekim derivatom sulfoniluree ili sa insulinom, može da dođe do prevelikog snižavanja koncentracije šećera u krvi (hipoglikemije). Vaš ljekar tada može da smanji dozu derivata sulfoniluree ili insulina koji uzimate.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek ne treba primjenjivati kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Ovaj lijek nije efikasan kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina. Nije poznato da li je ovaj lijek efikasan i bezbjedan za primjenu kod djece mlađe od 10 godina.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge ljekove.

Obratite se Vašem ljekaru naročito ako uzimate digoksin (lijek koji se koristi za liječenje nepravilnog srčanog ritma i drugih problema sa srcem). Možda će biti potrebno provjeravati koncentraciju digoksina u Vašoj krvi ako se primjenjuje istovremeno sa lijekom Maysiglu.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati ovaj lijek tokom trudnoće.

Nije poznato da li se ovaj lijek izlučuje u majčino mlijeko. Ne smijete uzimati ovaj lijek ako dojite dijete ili planirate da dojite.

Uticaj lijeka Maysiglu na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lijek nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, tokom uzimanja ovog lijeka, zabilježeni su slučajevi vrtoglavice i pospanosti koji mogu da utiču na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Uzimanje ovog lijeka u kombinaciji sa ljekovima koji se zovu derivati sulfoniluree, ili u kombinaciji sa insulinom, može da dovede do pojave hipoglikemije koja može da utiče na Vašu sposobnost da upravljate vozilima ili rukujete mašinama, ili da radite bez sigurnog oslonca.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Maysiglu

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Uobičajena preporučena doza je:

• jedna film tableta od 100 mg
• jednom dnevno
• oralno.

Ukoliko imate probleme sa bubrezima, Vaš ljekar Vam može propisati manje doze lijeka (25 mg ili 50 mg).

Ovaj lijek možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Lijek Maysiglu 50 mg i 100 mg tablete mogu se podijeliti na jednake doze.

Vaš ljekar može da Vam propiše da uzimate ovaj lijek sam, ili zajedno sa drugim, određenim ljekovima koji takođe snižavaju koncentraciju šećera u krvi.

Dijeta i fizička aktivnost mogu pomoći da Vaše tijelo bolje iskoristi šećer u krvi. Dok uzimate lijek Maysiglu, važno je da se pridržavate preporuka svog ljekara o dijeti i fizičkoj aktivnosti.

Ako ste uzeli više lijeka Maysiglu nego što je trebalo

Ako ste uzeli više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Maysiglu

Ukoliko ste propustili da uzmete dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Ako se ne sjetite da uzmete propuštenu dozu do vremena predviđenog za uzimanje naredne doze, nemojte uzimati propuštenu dozu i nastavite sa Vašim redovnim uzimanjem lijeka. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Maysiglu

Uzimajte ovaj lijek onoliko dugo koliko Vam je to propisao Vaš ljekar tako da možete da održavate kontrolu koncentracije šećera u Vašoj krvi. Ne smijete da prestanete sa uzimanjem ovog lijeka prije nego što o tome porazgovarate sa Vašim ljekarom.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi sa primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Maysiglu može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

PRESTANITE da uzimate lijek Maysiglu i odmah se obratite ljekaru ukoliko primijetite bilo koji od sljedećih neželjenih efekata:

• jak i uporan bol u abdomenu (predio stomaka), koji može da se proširi i na Vaša leđa, sa mučninom i povraćanjem ili bez njih, jer bi to mogli biti znaci zapaljenja pankreasa (pankreatitis).

Ako dobijete ozbiljnu alergijsku reakciju (nepoznata učestalost-ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka), uključujući osip na koži, koprivnjaču, plikove na koži/ljuštenje kože i oticanje lica, usana, jezika i grla koji mogu uzrokovati otežano disanje ili gutanje, odmah prestanite da uzimate ovaj lijek i javite se Vašem ljekaru. Vaš ljekar može da Vam propiše neki lijek za liječenje Vaše alergijske reakcije i neki drugi lijek za liječenje Vašeg dijabetesa.

Nakon dodavanja sitagliptina terapiji metforminom, kod nekih pacijenata pojavile su se sljedeće neželjene reakcije:

Česte (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracija šećera u krvi, mučnina, nadutost, povraćanje.

Povremene (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek): bol u stomaku, proliv, zatvor, pospanost.

Kod nekih pacijenata zabilježen je osjećaj različitih tipova neugodnosti u želucu prilikom započinjanja kombinovane terapije sitagliptinom i metforminom (česta neželjena dejstva).

Kod nekih pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina zajedno sa sulfonilureom i metforminom:

Veoma česte (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek): niska koncentracija šećera u krvi.

Česte: zatvor.

Kod nekih pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina zajedno sa pioglitazonom:

Česte: nadutost, oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom:

Česte: oticanje šaka i nogu.

Kod nekih pacijenata zabilježene su sljedeće neželjene reakcije tokom uzimanja sitagliptina u kombinaciji sa insulinom (sa ili bez metformina):

Česte: grip

Povremene: suvoća usta.

Kod nekih pacijenata koji su u kliničkim studijama uzimali sitagliptin sam, ili u periodu nakon stavljanja lijeka u promet, tokom uzimanja sitagliptina samog i/ili zajedno sa drugim ljekovima za liječenje dijabetesa, zabilježene su sljedeće neželjene reakcije:

Česte: niska koncentracija šećera u krvi, glavobolja, infekcija gornjih disajnih puteva, zapušen nos ili curenje iz nosa i bolno grlo, osteoartritis, bol u rukama ili nogama.

Povremene: vrtoglavica, zatvor, svrab.

Rijetke: smanjen broj krvnih pločica.

Nepoznata učestalost: problemi sa bubrezima (koji, u nekim slučajevima, zahtijevaju primjenu dijalize), povraćanje, bol u zglobovima, bol u mišićima, bol u leđima, intersticijalna bolest pluća, bulozni pemfigoid (pojava plikova na koži).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju iza oznake „Važi do“. Rok upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvajte na temperaturi do 25ºC u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.