HUKYNDRA 80mg rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis

Lijek Hukyndra je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:

• liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba, kada odgovor na modifikujuće antireumatske ljekove, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući,
• liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa odraslih, koji nisu prethodno liječeni metotreksatom.

Lijek Hukyndra se može primijeniti i kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primjena metotreksata nije odgovarajuća.

Radiološki je potvrđeno da lijek Hukyndra u kombinaciji sa metotreksatom smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova i da poboljšava fizičku funkciju.

Psorijaza

Lijek Hukyndra je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa / acne inversa) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) (pogledati djelove 5.1 i 5.2).

Crohn-ova bolest

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih uprkos prethodnom potpunom i odgovarajućem toku liječenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute konvencionalne terapije.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor konvencionalnom terapijom, uključujući primarnu nutritivnu terapiju, kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute konvencionalne terapije.

Ulcerozni kolitis

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i/ili 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na pomenutu konvencionalnu terapiju.

Ulcerozni kolitis kod djece

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije na pomenutu konvencionalnu terapiju.

Uveitis

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje neinfektivnog intermedijalnog, posteriornog uveitisa i panuveitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna smanjena primjena kortikosteroida ili kod kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

Pedijatrijski uveitis

Lijek Hukyndra je indikovan za liječenje hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, kod kojih postoji intolerancija na konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije prikladna.

Terapiju lijekom Hukyndra moraju da započnu i da nadziru ljekari specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i liječenju stanja za koja je lijek Hukyndra indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju sa odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu terapiju lijekom Hukyndra (pogledati dio 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom Hukyndra treba dati Karticu sa podsjetnikom za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o načinu primjene injekcija, pacijenti mogu sami sebi da daju injekcije lijeka Hukyndra ako njihov ljekar procijeni da je to moguće sprovesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tokom terapije lijekom Hukyndra treba prilagoditi ostalu istovremeno primijenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulatore).

Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjeni injekcioni špric od 40 mg, napunjeni injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg. Stoga, nije moguće davati lijek Hukyndra pacijentima kojima je potrebna manja doza od 40 mg. Ako je potrebna alternativna doza, treba koristiti druge ljekove koji sadrže adalimumab i omogućavaju primjenu odgovarajuće doze.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom preporučena doza lijeka Hukyndra iznosi 40 mg adalimumaba, a primjenjuje se kao jednokratna doza svake dvije nedjelje supkutanom injekcijom. Za vrijeme terapije lijekom Hukyndra treba nastaviti primjenu metotreksata.

Glukokortikoidi, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili analgetici mogu se i dalje primjenjivati za vrijeme terapije lijekom Hukyndra. Za informacije o istovremenoj primjeni sa antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, pogledati djelove 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, kod nekih pacijenata kod kojih je došlo do slabljenja odgovora na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje možda će biti efikasno povećanje doze adalimumaba na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12 nedjelja od početka terapije. Nastavak terapije treba razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Psorijaza

Kod odraslih pacijenata preporučena početna doza lijeka Hukyndra je 80 mg supkutano, praćena dozom od 40 mg supkutano svake dvije nedjelje, s tim što se prva doza od 40 mg primjenjuje nedjelju dana nakon inicijalne doze. Lijek Hukyndra u dozi od 40 mg u napunjenom injekcionom špricu i napunjenom injekcionom penu je dostupan za dozu održavanja.

Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 16 nedjelja, nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.

Kod pacijenata kod kojih nije postignut adekvatan odgovor na lijek Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje nakon 16 nedjelja, možda će biti efikasno povećanje doze na 40 mg adalimumaba svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje. Potrebno je pažljivo ponovo procijeniti odnos koristi i rizika kontinuirane terapije lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja doze (pogledati dio 5.1). Ako se sa dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje postigne zadovoljavajući odgovor, doza se potom može smanjiti na 40 mg svake druge nedjelje.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Hukyndra za odrasle pacijente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je početna doza od 160 mg prvog dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili jedne injekcije od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana), praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje, 15. dana (primijenjena u obliku jedne injekcije od 80 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (primijenjena u obliku jedne injekcije od 80 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom liječenja lijekom Hukyndra. Preporučuje se da pacijent tokom terapije lijekom Hukyndra svakodnevno koristi topikalni antiseptički rastvor za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.

Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 12 nedjelja, nastavak liječenja nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.

Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lijek Hukyndra se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (pogledati dio 5.1).

Potrebno je periodično procjenjivati odnos koristi i rizika kontinuirane dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).

Crohn-ova bolest

Preporučena indukciona doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolešću je 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom od 40 mg nakon dvije nedjelje. U slučaju da postoji potreba za bržim terapijskim odgovorom, liječenje se može započeti dozom od 160 mg u prvoj nedjelji (primijenjenom u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan tokom dva uzastopna dana) praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje, uz napomenu da je rizik od razvoja neželjenih dejstava veći tokom indukcione terapije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je pacijent prestao da uzima lijek Hukyndra, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, lijek Hukyndra se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Hukyndra kada je prekid terapije trajao duže od 8 nedjelja.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa smjernicama iz kliničke prakse.

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje možda će biti efikasno povećanje doze na 40 mg lijeka Hukyndra svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Kod nekih pacijenata koji ne reaguju na terapiju do 4. nedjelje, terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do 12. nedjelje. Nastavak terapije treba razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukciona doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana) praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje. Nakon indukcione terapije, preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa smjernicama iz kliničke prakse.

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju lijekom Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje može biti efikasno povećanje doze na 40 mg lijeka Hukyndra svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 2-8 nedjelje od početka terapije. Kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, terapiju lijekom Hukyndra ne treba nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Hukyndra kod odraslih pacijenata sa uveitisom je inicijalna doza od 80 mg, praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem terapije samo adalimumabom je ograničeno. Terapija lijekom Hukyndra može da se započne u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatorima. Doza istovremeno primijenjenih kortikosteroida može da se postepeno smanjuje u skladu sa kliničkom praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja terapije lijekom Hukyndra.

Preporučuje se da se svake godine procjeni odnos koristi i rizika kontinuirane dugotrajne terapije (pogledati dio 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Adalimumab nije ispitivan u ovoj populaciji pacijenata. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Lijek Hukyndra je dostupan samo kao napunjen injekcioni špric od 40 mg, napunjen injekcioni pen od 40 mg i napunjen injekcioni špric od 80 mg. Zato se lijek Hukyndra ne može primijeniti kod pedijatrijskih pacijenata kojima je potrebna manja doza od cijele doze od 40 mg. Ako je potrebna alternativna doza, potrebno je primijeniti druge ljekove koji sadrže adalimumab i koji omogućavaju primjenu odgovarajuće doze.

Plak psorijaza kod djece

Sigurnost i efikasnost adalimumama kod djece uzrasta od 4 do 17 godina je dokazana za tretman plak psorijaze. Preporučena doza lijeka Hukyndra je maksimalno 40 mg po dozi.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod adolescenata (od 12 godina i starijih, tjelesne mase najmanje 30 kg)

Nisu sprovedena klinička ispitivanja adalimumaba kod adolescenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda. Doziranje adalimumaba kod tih pacijenata utvrđeno je na osnovu farmakokinetičkog modelovanja i simulacije (pogledati dio 5.2).

Preporučena doza lijeka Hukyndra je 80 mg na početku terapije (nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od prve nedjelje, supkutanom injekcijom.

Kod adolescenata kod kojih nije postignut adekvatan terapijski odgovor na lijek Hukyndra u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, može se razmotriti povećanje doze na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Ako je potrebno, primjena antibiotika može da se nastavi i tokom liječenja lijekom Hukyndra. Preporučuje se da pacijent tokom terapije lijekom Hukyndra svakodnevno koristi topikalni antiseptički rastvor za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.

Ukoliko pacijent ne postigne terapijski odgovor tokom perioda od 12 nedjelja, nastavak terapije nakon tog perioda potrebno je pažljivo razmotriti.

Ukoliko je potrebno privremeno prekinuti terapiju, lijek Hukyndra se kasnije po potrebi može ponovno uvesti.

Potrebno je periodično procjenjivati odnos koristi i rizika kontinuirane dugotrajne terapije ( pogledati podatke za odrasle u dijelu 5.1).

Nema relevantne primjene adalimumaba kod djece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Crohn-ova bolest kod djece

Preporučena doza lijeka Hukyndra kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću uzrasta od 6 do 17 godina određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela 1). Lijek Hukyndra se primjenjuje supkutanom injekcijom.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
• Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i oportunističke infekcije (pogledati dio 4.4).
• Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (pogledati dio 4.4).

Sljedljivost

Kako bi se poboljšala sljedljivost bioloških ljekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primijenjenog lijeka u zdravstvenom kartonu pacijenta.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF antagoniste su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od nastanka infekcija. Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente prije, za vrijeme i nakon završetka terapije lijekom Hukyndra zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može da traje i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za vrijeme cijelog tog perioda.

Terapija lijekom Hukyndra ne smije da se započne kod pacijenata sa aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi ili pacijenata koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja terapije treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Hukyndra (pogledati Druge oportunističke infekcije).

Pacijente kod kojih se za vrijeme liječenja lijekom Hukyndra razviju nove infekcije potrebno je pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Hukyndra mora da se obustavi ako pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu i potrebno je započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Ljekari treba oprezno da razmotre terapiju lijekom Hukyndra kod pacijenata sa ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili postojećim oboljenjima koja pogoduju razvoju infekcija kod pacijenata, uključujući istovremenu primjenu imunosupresivnih ljekova.

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali adalimumab zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvatale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. disemenovane) tuberkuloze.

Prije početka terapije lijekom Hukyndra sve pacijente treba ispitati u pogledu postojanja aktivnog i neaktivnog („latentnog“) oblika tuberkuloze. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku procjenu pacijentove anamneze o tuberkulozi ili eventualnoj prethodnoj izloženosti osobama sa aktivnom tuberkulozom, kao i prethodnoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba sprovesti odgovarajuće skrining testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se da se sprovođenje i rezultati tih analiza upišu u Karticu sa podsjetnikom za pacijenta. Pri tome ljekari koji propisuju lijek treba da imaju na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.

Ako se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije da se započne liječenje lijekom Hukyndra (pogledati dio 4.3).

U svim dolje opisanim situacijama potrebno je da se vrlo pažljivo procijeni odnos koristi i rizika terapije.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je da se konsultuje ljekar sa iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ako se dijagnostikuje latentna tuberkuloza, prije početka terapije lijekom Hukyndra mora da se započne odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primjena profilakse tuberkuloze takođe treba da se razmotri prije početka terapije lijekom Hukyndra kod pacijenata sa nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze uprkos negativnom nalazu na tuberkulozu i kod pacijenata sa latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može utvrditi adekvatan tok liječenja.

Uprkos profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom. Kod nekih pacijenata koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme liječenja adalimumabom ponovo se razvila tuberkuloza.

Pacijente treba uputiti da potraže medicinski savjet ako se za vrijeme ili nakon terapije lijekom Hukyndra pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistentan kašalj, progresivno propadanje/gubitak tjelesne mase, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji primaju adalimumab zabilježene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem sa odgovarajućim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su povišena tjelesna temperatura, malaksalost, gubitak tjelesne mase, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istovremenim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju i odmah prekinuti primjenu lijeka Hukyndra. Kod ovih pacijenata dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je sprovesti uz savjetovanje sa ljekarom koji ima iskustva u liječenju pacijenata sa invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući adalimumab i koji su bili hronični nosioci tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Pacijente je potrebno prije početka terapije lijekom Hukyndra testirati na infekciju virusom hepatitisa B (HBV). Kod pacijenata koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporuka je da se potraži savjet ljekara sa iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nosioce HBV-a kod kojih je nužna primjena lijeka Hukyndra treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom cijelog trajanja terapije, kao i nekoliko mjeseci nakon njenog prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombinovanom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a kod pacijenata koji su nosioci HBV-a. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora da se obustavi terapija lijekom Hukyndra i započne efektivna antivirusna terapija uz odgovarajuće suportivne mjere.

Neurološki događaji

U rijetkim slučajevima su antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab, bili povezani sa pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barré-ov sindrom. Ljekari koji propisuju lijek treba da budu oprezni prilikom razmatranja terapije lijekom Hukyndra kod pacijenata sa ranije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid terapije lijekom Hukyndra. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti neurološku procjenu prije početka terapije lijekom Hukyndra i redovno tokom liječenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane sa primjenom adalimumaba. Povremeno su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane sa adalimumabom koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene adalimumaba. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Hukyndra treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom liječena adalimumabom nije zabilježeno smanjenje odložene preosjetljivosti, sniženje nivoa imunoglobulina, kao ni promjene broja efektorskih T i B ćelija, NK ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabilježeno je više slučajeva malignih bolesti, uključujući i limfome, kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom sa dugotrajnom, izrazito aktivnom zapaljenjskom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih malignih bolesti kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a se ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (uzrasta do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i rijetke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok bolesti i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma povezanih sa primjenom adalimumaba javili su se kod mladih odraslih pacijenata koji su istovremeno bili liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog inflamatorne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Hukyndra. Rizik od pojave hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata liječenih lijekom Hukyndra ne može se isključiti (pogledati dio 4.8).

Nisu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili liječenje adalimumabom nakon obolijevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatni oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Hukyndra kod takvih pacijenata (pogledati dio 4.8).

Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korišćenje imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom i PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme terapije lijekom Hukyndra pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su takođe prijavljeni kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (pogledati dio 4.8).

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju kojim se procjenjivala primjena drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), prijavljen je veći broj malignih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, kod pacijenata liječenih infliksimabom nego kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata koji imaju povećan rizik od razvoja malignih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato da li liječenje adalimumabom utiče na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijente koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba kontrolisati zbog mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima prije početka liječenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi bi trebalo da uključuju kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena je pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. Kod pacijenata liječenih adalimumabom prijavljeni su neželjeni događaji u hematološkom sistemu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Sve pacijente treba posavjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako se za vrijeme terapije lijekom Hukyndra pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna povišena temperatura, stvaranje modrica, krvarenje, bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmotriti prekid terapije lijekom Hukyndra kod takvih pacijenata.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom sličan odgovor antitijela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence je zabilježen kod pacijenata liječenih adalimumabom ili placebom. Nema dostupnih podataka o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata liječenih adalimumabom.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije početka terapije lijekom Hukyndra.

Pacijenti koji primaju lijek Hukyndra mogu istovremeno primiti vakcine, ali ne žive. Primjena živih vakcina (npr. vakcina BCG) kod djece koja su bila izložena adalimumabu in utero se ne preporučuje 5 mjeseci nakon posljednje injekcije adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije takođe su prijavljeni i kod pacijenata liječenih adalimumabom. Zato se pacijentima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II) lijek Hukyndra mora davati oprezno. Primjena lijeka Hukyndra je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom (pogledati dio 4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije, mora da se obustavi terapija lijekom Hukyndra.

Autoimunski procesi

Za vrijeme primjene lijeka Hukyndra mogu da se razviju autoimunska antitijela. Uticaj dugotrajnog liječenja adalimumabom na razvoj autoimunskih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka Hukyndra razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Hukyndra se ne smije nastaviti (pogledati dio 4.8)

Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista

U kliničkim ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog TNF-antagonista, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu neželjenih događaja primjećenih pri istovremenoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se takođe mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji sa drugim TNF-antagonistima. Stoga se istovremena primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (pogledati dio 4.5).

Istovremena primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih TNF-antagonista se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (pogledati dio 4.5).

Hirurške intervencije

Raspoloživi podaci o bezbjednosti hirurških zahvata kod pacijenata liječenih adalimumabom su ograničeni. Pri planiranju operacije treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijenta kome je za vrijeme terapije lijekom Hukyndra potreban operativni zahvat potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija i preduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o bezbjednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici liječenih adalimumabom su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Neuspješan odgovor na terapiju za Crohn-ovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški liječiti. Dostupni podaci pokazuju da adalimumab ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među pacijentima liječenim adalimumabom veća je kod osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego kod osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tokom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti prethodno naveden dio „Vakcinacije“.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,8 ml, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom koji su dobijali adalimumab kao monoterapiju i kod onih koji su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje antitijela bilo je manje kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom nego kada se primjenjivao kao monoterapija. Primjena adalimumaba bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitijela, povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (pogledati dio 5.1).

Kombinovana terapija adalimumabom i anakinrom se ne preporučuje (pogledati dio 4.4 „Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista“).

Kombinovana terapija adalimumabom i abataceptom se ne preporučuje (pogledati dio 4.4 „Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (DMARD) ili TNF-antagonista“).

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako bi spriječile trudnoću i trebalo bi da nastave da je koriste još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Hukyndra.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) sa živorođenom djecom sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog tromjesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje su se liječile adalimumabom najmanje tokom prvog tromjesečja, kao i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim djetetom sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojeg su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale s obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, male urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođeno dijete ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

U studiji razvojne toksičnosti sprovedenoj kod majmuna nisu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (pogledati dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primijenjen u trudnoći mogao bi da utiče na normalne imune odgovore novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to zaista neophodno.

Adalimumab može preći preko posteljice u serum djece čije su majke tokom trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta deca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davanje živih vakcina (npr. vakcina BCG) najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila posljednju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji, kao i da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% nivoa u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crijevima pa imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/dojenčad. Zato se lijek Hukyndra može primjenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost.

Lijek Hukyndra može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka Hukyndra mogu da se pojave vertigo i poremećaji vida (pogledati dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Adalimumab je ispitivan kod 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim ispitivanjima tokom perioda do 60 mjeseci ili duže. Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti sa nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, kao i pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), kao i oni sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS-a), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda i uveitisom. Pivotalna kontrolisana ispitivanja uključivala su 6089 pacijenata liječenih adalimumabom i 3801 pacijenta koji je primao placebo ili neki aktivni uporedni lijek tokom kontrolisanog perioda.

U dvostruko slijepim, kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog neželjenih događaja prekinuto kod 5,9% pacijenata koji su dobijali adalimumab, odnosno 5,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva i sinuzitis), reakcije na mjestu primjene injekcije (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Uz adalimumab su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, deluju na imunski sistem pa njihova primjena može da utiče na odbranu tijela od infekcija i raka.

Prilikom primjene adalimumaba takođe su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne maligne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijski limfom).

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimunske reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u centralnom i perifernom nervnom sistemu, kao i prijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom i Stevens-Johnson-ovog sindroma.

Pedijatrijska populacija

Generalno su neželjeni događaji kod pedijatrijskih pacijenata prema učestalosti i tipu bili slični onima kod odraslih pacijenata.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sljedeća lista neželjenih reakcija bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a prikazane su u tabeli 4 po klasi sistema organa i učestalosti: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); i nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.

Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvjezdica (*) se pojavljuje u koloni „Klasa sistema organa“ ukoliko se dodatne informacije nalaze u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela 4: Neželjena dejstva

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8

** uključujući otvorene produžene studije

1) uključujući spontane izvještaje

2) prosječna promjena tjelesne mase u odnosu na početnu vrijednost za adalimumab kretala se od 0,3 kg do 1,0 kg za indikacije kod odraslih u poređenju sa (minus) -0,4 kg do 0,4 kg za placebo tokom perioda liječenja od 4-6 mjeseci. Povećanje tjelesne mase od 5-6 kg je takođe primjećeno u dugoročnim produženim studijama sa srednjom izloženošću od približno 1-2 godine bez kontrolne grupe, posebno kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam iza ovog efekta je nejasan, ali bi mogao biti povezan sa antiinflamatornim efektom adalimumaba.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Uveitis

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom liječenih svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama kod odraslih pacijenata i djece liječenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mjestu primjene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Obično nije bilo potrebno da se obustavi davanje lijeka zbog reakcije na mjestu primjene injekcije.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i djece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila liječenje adalimumabom.

Učestalost ozbiljnih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i djece, prijavljivane su ozbiljne infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se rijetko javljale), uključujući izvještaje o tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam mjeseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studijama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primijećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Maligne bolesti nisu primijećene ni kod 93 pedijatrijska pacijenta sa izloženošću od 65,3 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa ulceroznim kolitisom. Nije primjećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedjelja kod pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primjećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta liječenih adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 pacijent-godina među 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 mjeseca kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 mjeseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog kancera kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih kancera kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata liječenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Kada se kombinuju kontrolisani djelovi tih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa sa medijanom trajanja od približno 3,3 godine na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabilježena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomski kancer kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina. Zabilježena stopa nemelanomskih kancera kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina, a limfoma 1,3 na 1000 pacijent-godina.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, spontano prijavljena stopa maligniteta je približno 2,7 na 1000 pacijent-godina terapije. Spontano prijavljene stope nemelanomskih kancera kože i limfoma bile su približno 0,2 odnosno 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije (pogledati dio 4.4).

Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma su prijavljivani kod pacijenata liječenih adalimumabom (pogledati dio 4.4).

Autoantitijela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci seruma pacijenata za testiranje autoantitijela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata liječenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativna antinuklearna antitijela na početku, u 24. nedjelji pokazali su pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 liječenih adalimumabom u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome centralnog nervnog sistema.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 adalimumaba u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN (gornja granica normalnog raspona) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN je primjećeno kod 6,1% pacijenata liječenih adalimumabom i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. U najvećem broju slučajeva povećanje vrijednosti ALT-a se desilo prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Nije se javilo povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN kod pacijenata u studiji faze 3 sa adalimumabom, sprovedenoj kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do < 4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata iz kontrolne grupe.

U studijama faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su procjenjivani efikasnost i bezbjednost dva režima doze održavanja prilagođenih tjelesnoj masi poslije indukcione terapije prilagođene tjelesnoj masi tokom 52 nedjelje liječenja, povećane vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN su primijećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8% pacijenata u kontrolnoj grupi.

U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primjenjivao kod pedijatrijskih pacijenata sa plak psorijazom, nije primjećeno povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), praćena dozom od 80 mg nakon dvije nedjelje, a zatim dozama od 40 mg svake nedjelje, počevši od 4. nedjelje) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16 nedjelja, povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeni su kod 0,3% pacijenata liječenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), nakon kojih slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedjelja, sa medijanom izloženosti od 166,5 dana kod pacijenata liječenih adalimumabom i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježene su kod 2,4% pacijenata liječenih adalimumabom i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanom ispitivanju faze 3 adalimumaba kod pacijenata sa pedijatrijskim ulceroznim kolitisom (N=93) u kojima su procjenjivani efikasnost i bezbjednost doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje (N=31) i doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje (N=32), nakon indukcione doze prilagođene tjelesnoj masi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) i 1. nedjelji, i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji (N=63), ili nakon indukcione doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u 0. nedjelji, placebo u 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji (N=30), povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x GGN javilo se kod 1,1% (1/93) pacijenata.

U svim ispitivanjima, u svim indikacijama, pacijenti sa povećanim vrijednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrijednosti je bilo prolazno i riješilo se tokom samog liječenja. Međutim, postoje postmarketinški izvještaji insuficijencije jetre, kao i manje ozbiljnih reakcija koje mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre kao što su hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis, kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primjena sa azatioprinom ili 6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća učestalost malignih i ozbiljnih neželjenih događaja povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obijezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC kod: L04AB04

Lijek Hukyndra je biološki sličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na veb stranici Evropske agencije za ljekove

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, mijenja biološke odgovore koje indukuje ili reguliše TNF, uključujući promjene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamsko dejstvo

Nakon liječenja adalimumabom brz pad u vrijednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primjećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrijednostima. Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon primjene adalimumaba. Pacijenti liječeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda primjećeno je naglo smanjenje vrijednosti CRP-a nakon liječenja adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primjećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crijevu koji eksprimiraju markere zapaljenja uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zaceljivanja sluzokože kod pacijenata koji su liječeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Reumatoidni artritis

Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa. Efikasnost i bezbjednost adalimumaba u liječenju reumatoidnog artritisa je procijenjena u pet randomizovanih, dvostruko slijepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su liječeni u periodu i do 120 mjeseci. Bol na mjestu primjene nakon injekcije adalimumaba u dozi od 40 mg/0,4 ml je procijenjen u dvije randomizovane, aktivne, kontrolisane, jednostruko slijepe, dvoperiodične unakrsne studije.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedjelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedjelje. Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih injekcija svake druge nedjelje sa placebom svake druge nedjelje ili svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo je primjenjivan svake nedjelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedjelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Druga grupa je primala 20 mg adalimumaba svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Treća grupa je primala 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje sa placebo injekcijama svake druge nedjelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedjelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg adalimumaba/metotreksat (MTX) primali svake druge nedjelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procijenila bezbjednost kod 636 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosječno trajanje bolesti manje od 9 mjeseci). Studija procjenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumab u dozi od 40 mg svake druge nedjelje/metotreksat, monoterapije adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, i monoterapije metotreksatom, u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedjelje. Po završetku prve 104 nedjelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab u dozi od 40 mg primjenjivao svake dvije nedjelje tokom perioda do 10 godina.

RA studije VI i VII su procjenjivale 60 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom uzrasta ≥ 18 godina. Uključeni pacijenti su bili ili trenutni korisnici adalimumaba u dozi od 40 mg/0,8 ml koji su ocijenili svoj prosječni bol na mjestu primjene injekcije kao najmanje 3 cm (na vizuelno analognoj skali (VAS) od 0-10 cm) ili su bili subjekti koji su prvi put uzimali adalimumab u dozi od 40 mg/0,8 ml. Pacijenti su randomizovani da primaju jednu dozu adalimumaba u dozi od 40 mg/0,8 ml ili adalimumab u dozi od 40 mg/0,4 ml, nakon čega je uslijedila jedna injekcija suprotnog tretmana u sljedećoj dozi.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u 24. ili 26. nedjelji. Primarni parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedjelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar praćenja u nedjelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primjećeno na rentgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promjeni kvaliteta života. Primarni parametar praćenja u RA studijama VI i VII bio je bol na mjestu injekcije neposredno nakon injekcije, mjereno vizuelnom analognom skalom (VAS) od 0-10 cm.

ACR odgovor

Procenat pacijenata liječenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primjene doze od 40 mg svake druge nedjelje su prikazani u Tabeli 5.

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo resorbuje i raspodjeljuje, a maksimalne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procijenjena u tri studije sprovedene sa referentnim proizvodom nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 ml/h, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvrijeme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom (RA), srednja vrijednost najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/ml (bez istovremene primjene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/ml (uz istovremenu primjenu metotreksata). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svake dvije nedjelje, odnosno svake nedjelje.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/ml tokom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedjelje.

Nakon primjene adalimumaba u dozi od 160 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i 80 mg u 2. nedjelji kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedjelji iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. nedjelje iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je 40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina tijela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom tjelesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedjelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon udarne doze od 80 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) i zatim 40 mg adalimumaba u drugoj nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 5,5 mikrograma/ml. Nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) praćene dozom od 80 mg adalimumaba u drugoj nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/ml tokom perioda indukcije. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje prosječna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/ml.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), i drugoj nedjelji, u zavisnosti od granične vrijednosti za tjelesnu masu od 40 kg. U 4. nedjelji, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu (40/20 mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedjelje), na osnovu tjelesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrijednost (± SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedjelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/ml kod pacijenata sa tjelesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/ml kod pacijenata sa tjelesnom masom < 40 kg (80/40 mg).

Kod pacijenata koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, prosječne koncentracije (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/ml u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5 ± 2,2 mikrograma/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod pacijenata kod kojih je doza povećana sa svake dvije nedjelje na svaku nedjelju, prosječna koncentracija (± SD) adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje bila je 15,3 ± 11,4 mikrograma/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/ml (20/10 mg nedjeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0) i druge doze od 80 mg adalimumaba u drugoj nedjelji postignute su najniže koncentracije adalimumaba u serumu od oko 12 mikrograma/ml. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/ml.

Nakon supkutane primjene doze prilagođene tjelesnoj masi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje pedijatrijskim pacijentima sa ulceroznim kolitisom, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže u serumu bila je 5,01±3,28 mg/ml u 52. nedjelji. Za pacijente koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje, srednja (±SD) minimalna koncentracija adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže u serumu bila je 15,7±5,60 mg/ml u 52. nedjelji.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u početnoj nedjelji (označena kao nulta nedjelja, Week 0), nakon čega slijedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u drugim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene udarne doze kod djece uzrasta < 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamskim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata liječenih sa 80 mg svake druge nedjelje i onih liječenih sa 40 mg svake nedjelje (uključujući odrasle pacijente s reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, i pedijatrijske pacijente ≥ 40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na terapiju u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih studija kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne vjerovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 mikrograma/ml (95% CI: 1 - 6 mikrograma/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno' u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/ml (95% CI: 0,4 - 47,6 odnosno 1,9 - 10,5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa tjelesnom masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema tjelesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primjećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod pacijenata sa mjerljivim koncentracijama antitijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa insuficijencijom jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije su obavljene na makaki majmunima sa 0,30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za plod. Studije karcinogenosti i sve standardne procjene postnatalne toksičnosti i toksičnosti na reproduktivni sistem nisu obavljene sa adalimumabom, uslijed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela sa ograničenom ukrštenom reaktivnošću TNF glodara, i razvoju neutrališućih antitijela glodara.

Natrijum hlorid;

Saharoza;

Polisorbat 80;

Voda za injekcije;

Hlorovodonična kiselina (za stabilizaciju pH);

Natrijum hidroksid (za stabilizaciju pH).

Uslijed nedostatka studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim proizvodima.

3 godine.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Pojedinačni napunjeni injekcioni špric se može čuvati na temperaturi do najviše 25°C tokom perioda do 30 dana. Napunjeni injekcioni špric mora biti odbačen ukoliko se ne iskoristi u periodu od 30 dana.

Unutrašnje pakovanje je 0,8 ml rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom veličine 29 G, proširenim držačima za prste i zaštitnikom za iglu i čepom klipa (bromobutil guma).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni špric upakovan u PVC/PE blister, sa 1 jastučićem natopljenim alkoholom.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Hukyndra sadrži aktivnu supstancu adalimumab.

Lijek Hukyndra je namijenjen za liječenje:

Lek Hukyndra je namenjen za lečenje:

• reumatoidnog artritisa,
• plak psorijaze,
• gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa),
• Crohn-ove bolesti,
• ulceroznog kolitisa,
• neinfektivnog uveitisa.

Aktivna supstanca lijeka Hukyndra, adalimumab, je monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela su proteini koji se vezuju za posebne mete u tijelu.

Meta za adalimumab je drugi protein koji se naziva faktor nekroze tumora (TNFα), koji učestvuje u radu imunskog (odbrambenog) sistema i čije su vrijednosti povećane u prethodno navedenim zapaljenjskim bolestima. Vezivanjem za TNFα, lijek Hukyndra blokira njegovo djelovanje i smanjuje zapaljenjski proces u ovim bolestima.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljenjsko oboljenje zglobova.

Lijek Hukyndra se koristi za liječenje umjerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa kod odraslih. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ovakve ljekove, u svrhu liječenja Vašeg reumatoidnog artritisa biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Lijek Hukyndra se može koristiti i za liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa bez prethodne primjene metotreksata.

Lijek Hukyndra može usporiti oštećenja zglobnih struktura uzrokovana bolešću i poboljšati fizičku funkciju.

Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno primjenjivati lijek Hukyndra u kombinaciji sa metotreksatom ili samostalno.

Plak psorijaza

Plak psorijaza je zapaljenjsko oboljenje kože koje uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuspicama. Plak psorijaza može zahvatiti i nokte, uzrokujući njihovo mrvljenje, zadebljanje i odizanje od ležišta nokta, što može biti bolno.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju umjerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (koje se ponekad naziva inverznim aknama) je dugotrajno i često bolno zapaljenjsko oboljenje kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su bolni na dodir i apscese (čireve) iz kojih može isticati gnoj. Najčešće zahvata specifične djelove kože, poput područja ispod dojki i pazuha, područja na unutrašnjem dijelu bedara, preponama i zadnjici. Na zahvaćenim mjestima mogu nastati i ožiljci.

Lijek Hukyndra se koristi za liječenje:

• umjerenog do teškog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda kod odraslih.
• umjerenog do teškog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda kod adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina.

Lijek Hukyndra može da smanji broj nodula i apscesa koje imate, kao i da ublaži bol koja često prati ovu bolest. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Crohn-ova (Kronova) bolest

Crohn-ova bolest je zapaljenjsko oboljenje digestivnog trakta.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju:

• umjerenog do teškog oblika Crohn-ove bolesti kod odraslih i
• umjerenog do teškog oblika Crohn-ove bolesti kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenjsko oboljenje debelog crijeva.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju:

• umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa kod odraslih i
• umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Neinfektivni uveitis

Neinfektivni uveitis je zapaljenjsko oboljenje koje zahvata određene djelove oka.

Lijek Hukyndra je namijenjen liječenju:

• odraslih osoba s neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata zadnji dio oka.
• djece uzrasta od 2 i više godina sa hroničnim neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata prednji dio oka.

Zapaljenje izaziva slabljenje vida i/ili plutajuće čestice u vidnom polju (crne tačke ili tanke crte koje se pomiču kroz vidno polje). Lijek Hukyndra djeluje tako što smanjuje ovo zapaljenje.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hukyndra.

Lijek Hukyndra ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na adalimumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6).
• Ukoliko bolujete od aktivne tuberkuloze ili druge teške infekcije (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“). Ako imate simptome infekcije, poput povišene tjelesne temperature, rana, osjećaja umora, problema sa zubima, važno je da to kažete svom ljekaru.
• Ukoliko imate umjerenu ili tešku srčanu slabost. Važno je da kažete svom ljekaru ukoliko imate ili ste ranije imali ozbiljne srčane smetnje (Pogledati dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što primjenite lijek Hukyndra.

Alergijske reakcije

• Ukoliko osjetite simptome alergijske reakcije kao što su stezanje u grudima, otežano disanje praćeno zviždanjem, vrtoglavicu, otok ili osip, ne smijete više upotrebljavati lijek Hukyndra i odmah se javite Vašem ljekaru, jer, u rijetkim slučajevima, ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće.

Infekcije

• Ukoliko imate infekciju, uključujući dugotrajnu ili lokalizovanu infekciju (na primjer, ulkus na nozi), konsultujte Vašeg ljekara prije nego što počnete terapiju lijekom Hukyndra. Ukoliko niste sigurni da li imate infekciju, obratite se Vašem ljekaru.
• Možete dobiti infekcije mnogo lakše dok ste na terapiji lijekom Hukyndra. Ovaj rizik može biti povećan ako Vam je smanjena plućna funkcija. Ove infekcije mogu biti teške i uključivati:
• tuberkulozu,
• infekcije izazvane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama,
• sepsu (trovanje krvi).

U rijetkim slučajevima, ove infekcije mogu ugroziti život. Važno je da kažete ljekaru ukoliko dobijete simptome kao što su visoka tjelesna temperatura, pojava rana, osjećaj zamora ili problemi sa zubima. Ljekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Hukyndra.

• Obavijestite svog ljekara, ako ste boravili ili putovali u područja u kojima su uobičajene endemske gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.
• Obavijestite svog ljekara ako ste ranije bolovali od infekcija koje su se ponavljale ili druga stanja koja povećavaju rizik od infekcija.
• Ako ste stariji od 65 godina, možete biti podložniji infekcijama za vrijemeprimjene lijeka Hukyndra. Vi i Vaš ljekar morate da obratite posebnu pažnju na znakove infekcije dok se liječite lijekom Hukyndra. Važno je da obavijestite svog ljekara ako razvijete simptome infekcije, kao što su povišena tjelesna temperatura, rane, osjećaj umora i problemi sa zubima.

Tuberkuloza

• Veoma je važno da kažete Vašem ljekaru da li ste nekada bolovali od tuberkuloze, odnosno da li ste bili u bliskom kontaktu sa nekim ko je bolovao od tuberkuloze. Ako imate aktivnu tuberkulozu, nemojte primjenjivati lijek Hukyndra.
• S obzirom na to da su prijavljeni slučajevi tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom, Vaš ljekar će provjeriti da li kod Vas ima simptoma i znakova tuberkuloze prije nego što započnete liječenje lijekom Hukyndra. To uključuje potpunu medicinsku procjenu, uključujući uzimanje istorije bolesti i sprovođenje odgovarajućih testova za otkrivanje bolesti (npr. rendgenski pregled grudnog koša i tuberkulinski test). Sprovođenje, kao i rezultati ovih testova treba da budu zabiljeleženi na Vašoj Kartici sa podsjetnikom za pacijenta.
• Tuberkuloza se može razviti tokom liječenja, čak iako ste primili terapiju za prevenciju tuberkuloze.
• Ukoliko se simptomi tuberkuloze (npr. uporan kašalj, gubitak tjelesne mase, bezvoljnost, blago povišena tjelesna temperatura) ili neke druge infekcije pojave tokom ili nakon liječenja, odmah obavijestite svog ljekara.

Virus hepatitisa B

• Obavijetite svog ljekara ukoliko ste nosilac hepatitis B virusa (HBV), ukoliko imate aktivni hepatitis B ili mislite da biste se mogli zaraziti virusom hepatitisa B.
• Vaš ljekar će provjeriti da li imate hepatitis B virus. Kod nosilaca virusa, adalimumab može uzrokovati reaktivaciju virusa hepatitisa B.
• U rijetkim slučajevima, naročito ako uzimate druge ljekove koji suprimiraju imunski sistem, reaktivacija hepatitis B virusa može Vam ugroziti život.

Hirurške intervencije ili intervencije na zubima

• Ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj intervenciji ili intervenciji na zubima potrebno je da informišete Vašeg ljekara o tome da uzimate lijek Hukyndra. Ljekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Hukyndra.

Demijelinizirajuće bolesti

• Ukoliko imate ili obolite od demijelinizirajuće bolesti (bolesti koja zahvata zaštitni sloj koji obavija nerve, kao što je multipla skleroza), Vaš ljekar će odlučiti da li treba da primite ili da nastavite da primate lijek Hukyndra. Odmah recite svom ljekaru ako se kod Vas pojave simptomi kao što su promjene vida, slabost u rukama ili nogama, ili utrnulost ili trnci u bilo kojem dijelu tijela.

Vakcinacije

• Neke vakcine ne smiju da se primaju dok ste na terapiji lijekom Hukyndra, jer mogu da uzrokuju infekcije.
• Posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što primite bilo koju vakcinu.
• Preporučuje se da, ukoliko je moguće, djeca prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija za njihov uzrast prije početka terapije lijekom Hukyndra.
• Ukoliko ste primali lijek Hukyndra tokom trudnoće, Vaše dijete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije tokom približno pet mjeseci nakon što ste primili posljednju dozu lijeka tokom trudnoće. Veoma je važno da informišete ljekara Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lijek Hukyndra tokom trudnoće, kako bi donijeli odluku kada Vaše dijete smije da primi bilo koju vakcinu.

Srčana slabost

• Ukoliko bolujete od blage srčane slabosti i liječite se lijekom Hukyndra, ljekar će morati pažljivo da prati stanje srčane slabosti. Ako ste bolovali ili bolujete od ozbiljne srčane bolesti, važno je da to kažete svom ljekaru. Ukoliko se pojave ili se pogoršaju simptomi srčane slabosti (npr. gubitak vazduha, oticanje stopala) morate se odmah obratiti Vašem ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li treba da primate lijek Hukyndra.

Povišena tjelesna temperatura, nastanak modrica, krvarenje ili bljedilo

• Kod nekih pacijenata postoji mogućnost da organizam ne uspije da proizvede dovoljno krvnih ćelija koje omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcija, ili pomažu u zaustavljanju krvarenja. Vaš ljekar će možda odlučiti da prekine liječenje. Ukoliko dobijete visoku tjelesnu temperaturu koja ne prolazi, lako Vam se stvaraju modrice ili krvarite veoma lako, ukoliko ste veoma blijedi, obratite se odmah ljekaru.

Kancer

• Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi određenih vrsta malignih bolesti kod djece i odraslih pacijenata koji su primali lijek Hukyndra ili druge blokatore TNF-a.
• Ljudi sa ozbiljnijim oblikom reumatoidnog artritisa koji dugo vremena boluju od te bolesti, mogu imati rizik veći od prosječnog da dobiju limfom (kancer koji zahvata limfni sistem) i leukemiju (kanceri koji zahvataju krvne ćelije i koštanu srž).
• Ako primate lijek Hukyndra možete imati povećan rizik od dobijanja limfoma, leukemije ili drugih vrsta kancera. Rijetko se kod pacijenata koji su upotrebljavali adalimumab uočavao specifičan i težak oblik limfoma. Neki od ovih pacijenata su, takođe uzimali i ljekove azatioprin ili 6-merkaptopurin.
• Recite svom ljekaru ukoliko uzimate azatioprin ili 6-merkaptopurin istovremeno sa lijekom Hukyndra.
• Pored toga, kod pacijenata koji primaju adalimumab, primećeni su slučajevi nemelanomskog kancera kože.
• Obavijestite svog ljekara ukoliko se za vrijeme ili nakon terapije pojave nova područja oštećene kože ili ako se postojeći znakovi ili područja oštećenja promjene.
• Osim limfoma, prijavljeni su slučajevi drugih malignih bolesti, kod pacijenata sa specifičnom bolešću pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), liječenih drugim blokatorom TNF-a. Ukoliko bolujete od HOBP ili ste težak pušač, posavjetujte se sa Vašim ljekarom da li je liječenje blokatorom TNF-a odgovarajuće za Vas.

Autoimunske bolesti

• U rijetkim slučajevima, terapija lijekom Hukyndra može dovesti do pojave sindroma sličnog lupusu. Obratite se Vašem ljekaru ukoliko se kod Vas pojave simptomi kao što su dugotrajan osip nepoznatog porijekla, povišena tjelesna temperatura, bol u zglobovima ili umor.

Djeca i adolescenti

• Vakcinacija: preporučuje se da, ukoliko je moguće, djeca prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija za njihov uzrast prije početka terapije lijekom Hukyndra.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Lijek Hukyndra se ne smije primjenjivati sa ljekovima koji sadrže sledeće aktivne supstance zbog povećanog rizika od ozbiljne infekcije:

• anakinra,
• abatacept.

Lijek Hukyndra se može primjenjivati istovremeno sa:

• metotreksatom,
• određenim antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti (na primjer, sulfasalazin, hidroksihlorohin, leflunomid i injekcije preparata zlata),
• kortikosteroidima ili ljekovima za ublažavanje bola, uključujući i nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).

Ukoliko imate pitanja, obratite se Vašem ljekaru.

Trudnoća i dojenje

• Treba da razmotrite korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako biste spriječili trudnoću i da nastavite sa primjenom kontracepcije najmanje 5 mjeseci nakon poslednje doze lijeka Hukyndra.
• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.
• Lijek Hukyndra se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to neophodno.
• U ispitivanju sprovedenom kod trudnica nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale adalimumab tokom trudnoće u odnosu na majke sa istom bolešću koje nisu primale adalimumab.
• Lijek Hukyndra se može primjenjivati tokom dojenja.
• Ako ste primili lijek Hukyndra tokom trudnoće, Vaše dijete može imati povećan rizik od dobijanja infekcije.
• Važno je da prije bilo koje vakcinacije djeteta obavijestite ljekara Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lijek Hukyndra tokom trudnoće (za više informacija o vakcinaciji pogledati dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Uticaj lijeka Hukyndra na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Hukyndra može blago uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon uzimanja lijeka Hukyndra mogu se javiti osjećaj da se prostorija vrti i smetnje sa vidom.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Hukyndra

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi od 0,8 mL, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Preporučeno doziranje lijeka Hukyndra u odobrenim indikacijama nalazi se u sledećim tabelama. Vaš ljekar Vam može prepisati drugu dozu lijeka Hukyndra ako Vam je potrebna.

Način i put primjene

Lijek Hukyndra se primjenjuje kao supkutana (potkožna) injekcija.

Kao i svi ljekovi i lijek Hukyndra može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga. Većina neželjenih dejstava su blaga do umjerena. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtjevati liječenje. Neželjena dejstva se mogu javiti i do 4 mjeseca nakon primjene poslednje injekcije lijeka Hukyndra.

Odmah obavijetite Vašeg ljekara ukoliko primjetite bilo koji od simptoma navedenih u nastavku teksta

• težak osip, koprivnjaču ili drugi znak alergijske reakcije;
• oticanje lica, šaka, stopala;
• otežano disanje, gutanje;
• nedostatak vazduha pri naporu ili pri ležanju ili oticanje stopala.

Obavijetite Vašeg ljekara što prije je moguće ukoliko primjetite bilo šta od sledećeg

• znake i simptome infekcije kao što su povišena tjelesna temperatura, mučnina, pojava rana, problemi sa zubima, peckanje pri mokrenju;
• osjećaj slabosti ili umora;
• kašalj;
• osjećaj mravinjanja;
• osjećaj utrnulosti,
• duple slike;
• slabost u rukama ili nogama;
• kvržica ili otvorena rana koja ne zarasta;
• znake i simptome koji ukazuju na poremećaje krvi kao što su uporna visoka tjelesna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bledilo.

Prethodno opisani simptomi mogu biti znaci neželjenih dejstava navedenih u nastavku teksta, koja su zapažena pri upotrebi adalimumaba:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrab);
• infekcije disajnih puteva (uključujući prehladu, curenje nosa, infekciju sinusa, zapaljenje pluća);
• glavobolja;
• abdominalni (stomačni) bol;
• mučnina i povraćanje;
• osip;
• bol u mišićima i kostima.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i grip);
• crijevne infekcije (uključujući gastroenteritis);
• kožne infekcije (uključujući celulitis i herpes zoster);
• infekcije uha;
• infekcije usta (uključujući infekcije zuba i herpesne groznice);
• infekcije reproduktivnih organa;
• infekcije mokraćnih puteva;
• gljivične infekcije;
• infekcije zglobova;
• benigni tumori;
• rak kože;
• alergijske reakcije (uključujući sezonsku alergiju);
• dehidracija;
• promjene raspoloženja (uključujući depresiju);
• osjećaj strepnje;
• teškoće sa spavanjem;
• poremećaj čula kao što su trnci, bockanje ili utrnulost;
• migrena;
• simptomi kompresije korena nerva (uključujući bolove u donjem dijelu leđa i nozi);
• smetnje vida;
• zapaljenje oka;
• zapaljenje očnog kapka i oticanje oka;
• vrtoglavica (osjećaj da se prostorija vrti);
• osjećaj ubrzanog lupanja srca;
• visok krvni pritisak;
• navala crvenila;
• hematom (tvrd otok sa zgrušanom krvlju);
• kašalj;
• astma;
• nedostatak vazduha;
• gastrointestinalno krvarenje;
• dispepsija (poremećaj varenja, nadutost, gorušica);
• bolest vraćanja kiselog sadržaja iz želuca;
• sicca sindrom (uključujući suvoću očiju i usta);
• svrab;
• osip praćen svrabom;
• stvaranje modrica;
• zapaljenje kože (na primjer ekcem);
• lomljenje noktiju na šakama i stopalima;
• pojačano znojenje;
• gubitak kose;
• nova pojava ili pogoršanje psorijaze;
• grčevi u mišićima;
• krv u mokraći;
• problemi sa bubrezima;
• bol u grudnom košu;
• edem (otok);
• povišena tjelesna temperatura;
• smanjen broj trombocita, što povećava rizik od krvarenja i stvaranja modrica;
• otežano zarastanje rana;

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• oportunističke infekcije (uključujući tuberkulozu i druge infekcije do kojih dolazi kada je smanjena otpornost organizma);
• neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis);
• infekcije oka;
• bakterijske infekcije;
• divertikulitis (zapaljenje i infekcija debelog crijeva);
• rak;
• rak koji zahvata limfni sistem;
• melanom;
• imunski poremećaji koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće kao bolest koja se naziva sarkoidoza);
• vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova);
• tremor (nevoljno drhtanje);
• neuropatija (oštećenje nerava);
• moždani udar (šlog);
• gubitak sluha, zujanje u ušima;
• osjećaj da srce kuca nepravilno, na primjer preskakanje otkucaja;
• problemi sa srcem koji mogu uzrokovati nedostatak vazduha ili oticanje zglobova;
• srčani udar;
• stvaranje proširenja u zidu velike arterije, zapaljenje ili pojava ugrušaka u venama; zapaljenje krvnog suda;
• bolest pluća koja uzrokuje nedostatak vazduha (uključujući zapaljenje);
• plućna embolija (blokada u plućnoj arteriji);
• pleuralna efuzija (abnormalno nakupljanje tečnosti u pleuralnom prostoru);
• zapaljenje pankreasa, koje uzrokuje jak bol u trbuhu i leđima;
• otežano gutanje;
• edem (oticanje) lica;
• zapaljenje žučne kese, kamen u žuči;
• masna jetra;
• noćno znojenje;
• ožiljci;
• abnormalna razgradnja mišića;
• sistemski eritemski lupus (imunski poremećaj koji uključuje zapaljenje kože, srca, pluća, zglobova i drugih sistema organa);
• isprekidan san;
• impotencija;
• zapaljenja.

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• leukemija (rak koji zahvata krv i koštanu srž);
• teška alergijska reakcija praćena šokom;
• multipla skleroza;
• poremećaji nerava (kao što su zapaljenje očnog nerva i Guillain-Barré-ov sindrom, bolest koja može da izazove slabost mišića, abnormalne senzacije, trnjenje u rukama i gornjem dijelu tijela);
• zastoj rada srca;
• plućna fibroza (stvaranje ožiljaka na plućima);
• perforacija crijeva (rupa u zidu crijeva);
• hepatitis;
• reaktivacija infekcije hepatitisa B;
• autoimunski hepatitis (zapaljenje jetre uzrokovano sopstvenim imunskim sistemom);
• kožni vaskulitis (zapaljenje krvnih sudova kože);
• Stevens-Johnson-ov sindrom (rani simptomi uključuju malaksalost, povišenu tjelesnu temperaturu, glavobolju i osip);
• edem (oticanje) lica povezan s alergijskim reakcijama;
• multiformni eritem (zapaljenjski osip na koži);
• sindrom sličan lupusu;
• angioedem (lokalizovano oticanje kože);
• lihenoidne kožne reakcije (crvenkasto-ljubičasti kožni osip koji svrbi).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• hepatosplenični T-ćelijski limfom (rijetka vrsta raka krvi, često sa smrtnim ishodom);
• karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože);
• Kapoši sarkom (rijetki rak koji je povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8, često se prezentuje ljubičastim lezijama na koži);
• oštećenje funkcije jetre;
• pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (zapaženo kao osip na koži praćen mišićnom slabošću);
• povećanje tjelesne mase (kod većine pacijenata povećanje tjelesne mase je bilo malo).

Neka neželjena dejstva zabilježena uz adalimumab mogu biti bez simptoma i mogu da se otkriju samo analizom krvi. To su:

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj bijelih krvnih ćelija;
• smanjen broj crvenih krvnih ćelija;
• povećan nivo lipida u krvi;
• povećane vrijednosti enzima jetre.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povećan broj bijelih krvnih ćelija;
• smanjen broj krvnih pločica;
• povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi;
• koncentracije natrijuma u krvi izvan normalnih vrijednosti;
• smanjenje koncentracije kalcijuma u krvi;
• smanjenje koncentracije fosfata u krvi;
• povećanje koncentracije šećera u krvi;
• povećanje vrijednosti laktat-dehidrogenaze u krvi;
• autoantitijela prisutna u krvi;
• smanjene koncentracije kalijuma u krvi.

Povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• povećan nivo bilirubina (vidljivo u nalazima analize krvi kojom se provjerava rad jetre).

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje broja bijelih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Ne zamrzavati.

Čuvajte napunjeni injekcioni špric u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Alternativni način čuvanja:

Kada je to potrebno (npr. kada putujete), lijek Hukyndra možete čuvati na temperaturi od 20°C do 25°C najduže 30 dana – pazite da ga zaštitite od svjetlosti. Kada se izvadi iz frižidera radi čuvanja na temperaturi od 20°C do 25°C, napunjeni injekcioni špric mora da se upotrebi u roku od 30 dana, ili baci, čak iako se vrati u frižider.

Zabilježite datum kada je napunjeni injekcioni špric prvi put izvađen iz frižidera i datum nakon kojeg ga treba baciti.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primjetite da je rastvor mutan, obojen, sadrži pahuljice ili čestice.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Hukyndra

• Aktivna supstanca je adalimumab. Jedan napunjen injekcioni špric od 0,8 ml sadrži 80 mg adalimumaba.
• Pomoćne supstance su: natrijum hlorid, saharoza, polisorbat 80, voda za injekcije, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH), natrijum hidroksid (za podešavanje pH).

Kako izgleda lijek Hukyndra i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je 0,8 ml rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu od stakla tipa I, sa pričvršćenom iglom veličine 29 G, proširenim držačima za prste i zaštitnikom za iglu i čepom klipa (bromobutil guma).

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 napunjeni injekcioni špric upakovan u PVC/PE blister, sa 1 jastučićem natopljenim alkoholom.

Nosilac dozvole i proizvođač:

Nosilac dozvole:

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

IL-CSM CLINICAL SUPPLIES MANAGEMENT GMBH,

Marie-Curie-Str. 8, Lorrach, Baden-Wurttemberg, 79539, Njemačka

Alvotech hf,

Sæmundargata 15-19, Reykjavik, 101, Island

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2–18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole:

2030/24/6575 – 7258 od 09.12.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2024. godine