HUMIRA® 40mg/0.4ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Reumatoidni artritis

Lijek Humira je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:

• terapiju umjerenog do teškog, aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modifikuju tok bolesti, uključujući i metotreksat, nije postignut zadovoljavajući odgovor.
• terapiju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata koji nijesu prethodno liječeni metotreksatom.

Lijek Humira se može dati kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan.

Pokazalo se da lijek Humira smanjuje stopu progresije oštećenja zglobova na osnovu rendgenskih nalaza, te da poboljšava fizičku funkciju, kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lijek Humira je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod pacijenta uzrasta od 2 ili više godina, kod kojih prethodnim liječenjem jednim ili više antireumatika koji modifikuju tok bolesti (DMARD) nije postignut zadovoljavajući odgovor. Lijek Humira se može dati i kao monoterapija ako pacijent ne podnosi metotreksat ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan (za efikasnost monoterapije, vidjeti dio 5.1). Lijek Humira nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 2 godine.

Artritis povezan sa entezitisom

Lijek Humira je indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 i više godina, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju ili koji ne podnose takvu terapiju (vidjeti dio 5.1.).

Aksijalni spondilitis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Lijek Humira je indikovan za terapiju teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih kod kojih konvencionalnim načinom liječenja nije postignut zadovoljavajući odgovor.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog nalaza AS-a

Lijek Humira je indikovan za terapiju teškog aksijalnog spondiloartritisa kod odraslih bez radiološkog nalaza AS-a, ali sa objektivnim znakovima upale na osnovu povećanog nivoa CRP i/ili MRI, kod kojih liječenjem nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima nije postignut zadovoljavajući odgovor, odnosno koji ne podnose te ljekove.

Psorijatični artritis

Lijek Humira je indikovan za terapiju aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modifikuju tok bolesti nije postignut zadovoljavajući odgovor. Na osnovu rentgenskih nalaza pokazalo se da lijek Humira smanjuje stopu progresije oštećenja perifernih zglobova kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1), te da poboljšava fizičku funkciju.

Psorijaza

Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Plak psorijaza kod djece

Humira je indikovana za liječenje teške hronične plak psorijaze kod djece i adolescenata starosti od 4 godine i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nijesu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Lijek Humira je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) kod odraslih i adoescenata u dobi od 12 godina i starijih, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Crohn-ova bolest

Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerene do teške aktivne Crohn-ove bolesti kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor uprkos potpunom i adekvatnom toku terapije kortikosteroidima i/ili imunosupresivnim ljekovima, odnosno kod kojih je takva terapija kontraindikovana, ili kod pacijenata koji ne podnose takve terapije.

Crohn-ova bolest kod pedijatrijskih pacijenata

Lijek Humira je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 godina i starijih) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju, kortikosteroide i/ili imunomodulatore, ili kod onih koji ne podnose takve terapije ili su im one kontraindikovane.

Ulcerozni kolitis

Lijek Humira je indikovan za terapiju umjerenog do teškog aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih kod kojih konvencionalnim načinom liječenja nije postignut zadovoljavajući odgovor, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin ili kod onih koji ne podnose, odnosno imaju medicinske kontraindikacije prilikom primjene navedenih terapija.

Ulcerozni kolitis kod djece

Humira je indikovana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 godina i starijih) kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući liječenje kortikosteroidima i/ili 6-merkaptopurinom (6-MP) ili azatioprinom (AZA), ili kod onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Uveitis

Lijek Humira je indikovan za terapiju neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na terapiju kortikosteroidima, kod pacijenata kojima je potrebno smanjiti ili ukinuti primjenu kortikosteroida (corticosteroid – sparing) ili kod kojih terapija sa kortikosteroidima nije adekvatna.

Uveitis kod pedijatrijskih pacijenata

Lijek Humira je indikovana za terapiju hroničnog neinfektivnog, anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 i više godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili nisu tolerantni na konvencionalnu terapiju, ili kod kojih konvencionalna terapija nije adekvatna.

Liječenje lijekom Humira trebaju započeti i nadzirati ljekari specijalisti sa iskustvom u dijagnostici i liječenju oboljenja za koja je ovaj lijek indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se posavjetuju sa odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom Humira treba dati Karticu podsjetnik za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o tehnici injiciranja, pacijenti mogu sami sebi davati injekcije lijeka Humira, ako njihov ljekar procijeni da je to prikladno, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tokom liječenja lijekom Humira, potrebno je optimizovati druge terapije koje se istovremeno primjenjuju (npr. terapije kortikosteroidima i/ili imunosupresivnim ljekovima).

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza lijeka Humira za odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje, kao pojedinačna supkutana injekcija. Potrebno je nastaviti terapiju metotreksatom tokom liječenja lijekom Humira.

Terapija glukokortikoidima, salicilatima, nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima ili analgeticima se može nastaviti tokom liječenja lijekom Humira. Za dodatne informacije o kombinovanju sa antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, osim metotreksata, vidjeti djelove 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, za neke pacijente kod kojih dođe do slabljenja odgovora na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje, može biti korisno povećati doziranja primjenom lijeka Humira 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u okviru 12 nedjelja liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta..

Privremeni prekid terapije

Može se javiti potreba za privremenim prekidom terapije, na primjer prije hirurškog zahvata ili ukoliko dođe do pojave ozbiljne infekcije.

Postojeći podaci ukazuju na to da je ponovno uvođenje lijeka Humira nakon prekida u trajanju od 70 dana ili duže dalo rezultate sa istim kliničkim odgovorom i sličnim bezbjednosnim profilom kao prije prekida terapije.

Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiološkog nalaza AS-a i psorijatični artritis

Preporučena doza lijeka Humira kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog nalaza AS-a i kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom je 40 mg adalimumaba, a daje se kao pojedinačna doza svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 nedjelja liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Psorijaza

Preporučena početna doza lijeka Humira kod odraslih pacijenata je 80 mg supkutanom injekcijom, nakon čega slijedi 40 mg supkutano svake druge nedjelje, s tim što se prva doza od 40 mg daje nedjelju dana poslije inicijalne doze.

Ako se unutar perioda od 16 nedjelja ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon 16 nedjelja na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje, možda će biti korisno povećati učestalost doziranja na 40 mg lijeka svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje. Potrebno je pažljivo ponovo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja sa 40 mg jednom nedjeljno ili sa 80 mg svake druge nedjelje kod pacijenata kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.1). Ako se sa postigne zadovoljavajući terapijski odgovor, doze se onda mogu smanjiti na 40 mg svake druge nedjelje.

Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Humira za odrasle pacijente sa gnojnim hidradenitisom je početna doza od 160 mg prvog dana (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dvije nedjelje kasnije, 15. dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (kao dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika se može nastaviti i tokom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da pacijent za vrijeme liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tečnost za ispiranje lezija, uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, treba pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, lijek Humira se može ponovo uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je periodično ocijeniti koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.

Crohn-ova bolest

Preporučeni indukcioni dozni režim za lijek Humira kod odraslih pacijenata sa umjerenom do teškom aktivnom Crohn-ovom bolesti je 80 mg na početku liječenja (u nultoj nedjelji), nakon čega slijedi doza od 40 mg nakon dvije nedjelje ( nedjelja 2). U slučaju da postoji potreba za bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u nultoj nedjelji (može se dati kao četiri 40 mg injekcije u jednom danu ili kao dvije 40 mg injekcije na dan tokom dva uzastopna dana) i 80 mg u drugoj nedjelji (primjenjenom kao dvije 40 mg injekcije u jednom danu), pri čemu se mora imati na umu da je rizik od neželjenog dejstava veći tokom indukcije.

Nakon indukcionog liječenja, preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje supkutanom injekcijom. Alternativno, ukoliko je pacijent prestao primati lijek Humira, a znakovi i simptomi bolesti se ponovo pojave, lijek Humira je moguće početi primjenjivati iznova. Iskustvo koje se odnosi na ponovnu primjenu lijeka Humira nakon više od 8 nedjelja od posljednje doze je oskudno.

Tokom terapije održavanja, moguće je smanjiti dozu kortikosteroida u skladu sa smjernicama kliničke prakse.

Kod nekih pacijenata kod kojih dođe do slabljenja odgovora na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje, može biti korisno povećanje doziranja na 40 mg lijeka Humira svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Kod nekih pacijenata kod kojih nije postignut odgovor do 4. nedjelje, terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do 12. nedjelje. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta

Ulcerozni kolitis

Preporučeni indukcioni dozni režim za lijek Humira kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg na početku liječenja (nulta nedjelja) (može se dati kao 40 mg četiri injekcije u jednom danu ili kao dvije 40 mg injekcije dnevno tokom dva uzastopna dana), a zatim u drugoj nedjelji (primjenjenom kao dvije 40 mg injekcije u jednom danu) doza od 80 mg. Nakon indukcionog liječenja, preporučena doza je 40 mg svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Tokom terapije održavanja, moguće je smanjiti dozu kortikosteroida u skladu sa smjernicama kliničke prakse.

Za neke pacijente kod kojih dođe do slabljenja odgovora na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje,može biti korisno povećanje doziranja primjenom lijeka Humira 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Postojeći podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže od 2 do 8 nedjelja liječenja. Terapija lijekom Humira ne smije se nastaviti kod pacijenata kod kojih taj odgovor nije postignut u okviru navedenog vremenskog perioda.

Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Humira kod odraslih pacijenata sa uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem liječenja samo lijekom Humira je ograničeno. Liječenje lijekom Humira može se započeti u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulacijskim ljekovima. Doza istovremeno primijenjenih kortikosteroida može se postepeno smanjivati u skladu sa kliničkom praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja liječenja lijekom Humira.

Preporučuje se svake godine procijeniti odnos koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Lijek Humira može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili oblicima pakovanja, zavisno od terapijskih potreba pojedinog pacijenta.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira u ovoj grupi pacijenata, te se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis kod pacijenata uzrasta 2 godine i više

Preporučena doza lijeka Humira za pacijente sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi 2 i više godina određuje se na osnovu tjelesne težine (Tabela 1). Lijek Humira se primjenjuje svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA stepen III/IV) (vidjeti dio 4.4).

Praćenje

Kako bi se unaprijedilo praćenje bioloških ljekova, ime i broj serije primijenjenog lijeka treba jasno navesti u kartonu pacijenta.

Infekcije

Pacijenti tokom terapije antagonistima TNF-a su podložniji ozbiljnim infekcijama. Smanjena funkcija pluća može povećati rizik za nastanak infekcija. Prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Humira pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da izlučivanje adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, praćenje pacijenata treba nastaviti za vrijeme cijelog tog perioda.

Liječenje lijekom Humira ne smije se započeti kod pacijenata s aktivnim infekcijama, uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi i pacijenata koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, rizike i koristi liječenja lijekom Humira treba razmotriti prije započinjanja liječenja (vidjeti Druge oportunističke infekcije).

Pacijente kod kojih se za vrijeme liječenja lijekom Humira razviju nove infekcije treba pažljivo pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjenu lijeka Humira treba obustaviti ako pacijent dobije novu tešku infekciju ili sepsu, te treba započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne suzbije. Ljekari trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Humira kod pacijenata s čestim infekcijama u anamnezi ili osnovnim bolestima koje pogoduju razvoju infekcija, uključujući istovremenu upotrebu imunosupresivnih ljekova.

Ozbiljne infekcije

Kod pacijenata koji su primali lijek Humira zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili fatalni ishodi povezani s infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata koji primaju lijek Humira prijavljeni su slučajevi reaktiviranja ili pojave tuberkuloze. Prijavljeni slučajevi uključivali su pulmonarnu i ekstrapulmonarnu, odnosno diseminovanu tuberkulozu.

Prije početka liječenja lijekom Humira sve pacijente treba podvrgnuti pretragama za otkrivanje aktivnog ili neaktivnog (latentnog) oblika tuberkuloze. Te pretrage treba da obuhvate uzimanje detaljne medicinske procjene pacijenta čija lična anamneza uključuje tuberkulozu ili eventualnu raniju izloženost pacijentima sa aktivnom tuberkulozom, te prethodno i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim ljekovima. Kod svih pacijenata treba sprovesti odgovarajuće testove provjere tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća (treba se pridržavati lokalnih preporuka). Preporučuje se evidentiranje rezultata obavljenih testova u Karticu podsjetnik za pacjenta. Pritom treba imati na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, naročito kod teško bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.

Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.3).

U svim situacijama koje su opisane u nastavku, pažljivo treba razmotriti odnos rizika i koristi terapije.

Ukoliko postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konsultovati ljekara s iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna („latentna“) tuberkuloza, prije početka liječenja lijekom Humira treba započeti odgovarajuću antituberkuloznu profilaksu za latentnu tuberkulozu, i to u skladu sa lokalnim preporukama.

Kod pacijenata koji imaju nekoliko ili značajne faktore rizika za tuberkulozu, uprkos negativnom testu na tuberkulozu i kod pacijenata sa latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi kod kojih se ne može potvrditi adekvatan tok liječenja, takođe treba razmotriti antituberkuloznu terapiju prije početka liječenja lijekom Humira.

Uprkos primjeni antituberkulozne profilakse, pojavili su se neki slučajevi reaktivirane tuberkuloze kod pacijenata liječenih lijekom Humira. Kod pojedinih pacijenata koji su bili uspješno izliječeni od aktivne tuberkuloze, se ponovo razvila tuberkuloza za vrijeme liječenja lijekom Humira.

Pacijente treba upozoriti da se obrate ljekaru ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira ili poslije njega pojave znaci/simptomi koji upućuju na tuberkulozu (npr. perzistentni kašalj, gubitak težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

Zabilježena je pojava drugih oportunističkih infekcija, uključujući invazivne gljivične infekcije, kod pacijenata koji primaju lijek Humira. Ove infekcije nijesu dosljedno prepoznate kod pacijenata koji primaju antagoniste TNF-a što je rezultovalo kašnjenjem sa primjerenim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ukoliko se kod pacijenata pojave znakovi i simptomi kao što su visoka temperatura, opšta slabost, gubitak na težini, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti sa ili bez istovremenog šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju, te odmah obustaviti primjenu lijeka Humira. Kod ovih pacijenata dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je uspostaviti uz savjetovanje sa ljekarom koji ima iskustva u liječenju pacijenata s invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF-a, uključujući i lijek Humira, došlo je do pojave reaktivacije hepatitisa B ukoliko su bili hronični nosioci virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i smrtnih slučajeva. Pacijente je potrebno prije početka terapije lijekom Humira testirati na HBV infekciju. Pacijentima koji su pozitivni na infekciju hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet ljekara sa iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nosioci virusa HBV kod kojih je nužna primjena lijeka Humira, moraju biti pažljivo praćeni radi znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom cijelog trajanja terapije i nekoliko mjeseci nakon njenog prekida. Ne postoje prikladni podaci za pacijente, koji su nosioci HBV-a, o kombinovanom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije potrebno je prekinuti terapiju lijekom Humira i započeti efikasnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuće prateće liječenje.

Neurološki događaji

U rijetkim se slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a uključujući lijek Humira mogu pojaviti ili pogoršati klinički simptomi i/ili radiološki nalazi demijelinizirajuće bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillan-Barréov sindrom. Ljekari treba da oprezno razmotre liječenje lijekom Humira kod pacijenata sa postojećim ili nedavno dijagnostikovanim demijelinizirajućim poremećajima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijalnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba sprovesti neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Humira i redovno tokom liječenja kako bi se utvrdili već postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

U kliničkim ispitivanjima su se rijetko javljale ozbiljne alergijske reakcije prilikom primjene lijeka Humira. Manje često su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije koje ne spadaju u ozbiljne alergijske reakcije, a povezane su sa lijekom Humira. Nakon primjene lijeka Humira, bilo je prijava ozbiljnih alergijskih reakcija, uključujući anafilaksu. Ako se pojavi anafilaktička ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Humira treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 pacijenata sa reumatoidnim artritisom liječenih lijekom Humira nije zabilježeno smanjenje odložene preosjetljivosti, sniženja nivoa imunoglobulina niti promjene broja efektornih T i B ćelija, NK ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligni i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a, zabilježeno je više malignih slučajeva, uključujući i limfome, kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj grupi pacijenata. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi leukemije kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik razvoja limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolesti. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik razvoja limfoma, leukemija i ostalih malignih bolesti kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su maligne bolesti, neke i sa fatalnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih ljudi (do 22 godine starosti) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije ≤ 18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući i rijetke mailgne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik pojave malignih bolesti kod djece i adolescenata liječenih TNF-antagonistima ne može se isključiti.

Kod pacijenata liječenih adalimumabom tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma. Ovaj rijedak oblik T-ćelijskog limfoma ima izrazito agresivan tok i najčešće je fatalan. Neki od tih hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma povezanih s upotrebom lijeka Humira javili su se kod mladih odraslih pacijenata koji su istovremeno koristili i azatioprin ili 6-merkaptopurin u terapiji upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina sa lijekom Humira. Rizik pojave hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji koriste lijek Humira ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Nijesu sprovedena ispitivanja kod pacijenata sa malignim bolestima u anamnezi ili kod pacijenata koji su nastavili liječenje lijekom Humira nakon obolijevanja od maligne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira kod takvih pacijenata (vidjeti dio 4.8).

Sve pacijente, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korištenje imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom sa PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Humira pregledati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su bili prijavljeni kod pacijenata liječenih TNF- antagonistima uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8)

U kliničkom istraživanju primjene drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolesti pluća (HOPB), uočen je povećan broj malignih oboljenja, posebno na plućima ili glavi i vratu, kod pacijenata na infliksimabu nego u kontrolnoj grupi. Svi pacijenti bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a kod pacijenata s HOPB-om, kao i kod pacijenata koji imaju povećan rizik za razvoj malignih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato da li liječenje adalimumabom utiče na rizik pojave displazije ili karcinoma kolona. Svi pacijenti sa ulceroznim kolitisom kod kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma kolona (na primjer, pacijenti sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom), ili pacijenti koji su imali displaziju ili karcinom kolona moraju se kontrolisati zbog mogućeg razvoja displazije u redovnim intervalima prije početka liječenja i tokom čitavog trajanja bolesti. Ti pregledi moraju uključivati kolonoskopiju i biopsiju u skladu sa lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. Kod pacijenata liječenih lijekom Humira pojavljuju se neželjena dejstva hematološkog sistema, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Pacijente treba upozoriti da odmah zatraže medicinsku pomoć ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalno povišena tjelesna temperatura, potkožni hematomi, krvarenje, blijedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, treba razmisliti o prekidu liječenja lijekom Humira kod takvih pacijenata.

Vakcinacija

Sličan odgovor antitijela na standardno 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv gripe je primijećeno u ispitivanju 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji su primali adalimumab ili placebo. Ne postoje podaci koji govore o sekundarnom prenosu infekcije nakon davanja žive vakcine kod pacijenata na lijeku Humira.

Preporučuje se da se pedijatrijski pacijenti, ako je moguće, vakcinišu u skladu sa svim važećim smjernicama za vakcinaciju prije uvođenja lijeka Humira u terapiju.

Pacijenti koji primaju lijek Humira mogu istovremeno primiti vakcinu, ali ne živu vakcinu. Primjena žive vakcine (npr. BCG vakcina) se ne preporučuje kod odojčadi koja su bila izložena adalimumabu in utero najmanje 5 mjeseci nakon posljednje doze adalimumaba koju je majka primila u trudnoći.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećana smrtnost zbog kongestivne srčane insuficijencije. Prijavljeni su slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije kod pacijenata liječenih lijekom Humira. Lijek Humira treba davati oprezno pacijenatima sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA stepen I/II). Primjena lijeka Humira je kontraindikovana kod pacijenata sa umjerenom do teškom srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije, treba obustaviti primjenu lijeka Humira.

Autoimuni procesi

Liječenje lijekom Humira može dovesti do razvoja autoimunih antitijela. Efekat dugotrajnog liječenja lijekom Humira na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka Humira razvije simptome koji upućuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Humira se ne smije nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti- DMARDS ili antagonista TNF-a

U kliničkim ispitivanjima istovremene primjene anakinre i drugog antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na vrstu neželjenih događaja opisanih pri istovremenoj primjeni anakinre i etanercepta pretpostavlja se da bi se slične toksičnosti mogle pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji sa drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istovremena primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena adalimumaba sa drugim biološkim DMARDS (npr. anakinra i abatacept) ili drugim antagonistima TNF-a se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući ozbiljne infekcije i druge moguće farmakološke interakcije (vidjeti dio 4.5).

Hirurški zahvati

Raspoloživi podaci o bezbjednosti hirurških zahvata kod pacijenata liječenih lijekom Humira su ograničeni. Pri planiranju operacija treba voditi računa o dugom poluvremenu eliminacije adalimumaba. Pacijente, kojima je za vrijeme liječenja lijekom Humira potreban operativni zahvat, treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija i prema potrebi preduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o bezbjednosti sprovođenja artroplastike kod pacijenata liječenih lijekom Humira su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Nereagovanje na terapiju Crohn-ove bolesti može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno hirurški liječiti. Trenutno raspoloživi podaci pokazuju da lijek Humira ne uzrokuje i ne pogoršava strukture.

Stariji pacijenti

Učestalost ozbiljnih infekcija kod pacijenata liječenih lijekom Humira je veća kod pacijenata starijih od 65 godina (3,6%) nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (1,4 %). Neke od ovih infekcija su imale smrtni ishod. Tokom liječenja starijih pacijenata mora se obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Pogledati gore dio koji se odnosi na „Vakcinaciju“.

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijatičnim artritisom koji su dobijali lijek Humira kao monoterapiju i kod onih koji su istovremeno uzimali i metotreksat. Stvaranje antitijela bilo je manje kada je lijek Humira davana zajedno sa metotreksatom u odnosu na pacijente kod kojih je lijek Humira davan kao monoterapija. Kada se lijek Humira primjenjuje bez metotreksata stvaranje antitijela se povećava, izlučivanje adalimumaba pojačava, a efikasnost se smanjuje (vidjeti dio 5.1).

Kombinovana terapija lijekom Humira i anakinrom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 Istovremena primjena bioloških DMARDS-a ili antagonista TNF-a).

Kombinovana terapija lijekom Humira i abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 Istovremena primjena bioloških DMARDS-a ili antagonista TNF-a).

Plodnost

Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na plodnost nijesu dostupni.

Žene reproduktivne dobi

Ženama reproduktivne dobi trebaju da uzmu u obzirda koriste adekvatnu kontracepciju za sprečavanje začeća za vrijeme liječenja lijekom Humira i još najmanje pet mjeseci nakon poslednje doze lijeka.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) koje su završile živorođene sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog tromjesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohnovom bolešću koje su se liječile sa adalimumabom najmanje tokom prvog tromjesečja te 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohnovom bolešću koje se nisu liječile sa adalimumabom. Primarna mjera ishoda bila je prevalencija značajnih urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim djetetom sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenima adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) te 16/152 (10,5%) među ženama liječenima adalimumabom koje su imale Crohnovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohnovom bolešću koje nisu primale terapiju (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojega su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohnovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale sa obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, manje (minor) urođene mane, prijevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

U ispitivanju razvoja toksičnosti za razvojne procese kod majmuna, nijesu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, plod ili teratogenost. Nema dostupnih pretkliničkih podataka o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (vidjeti dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα) adalimumab primijenjen u trudnoći bi mogao uticati na normalne imunološke odgovore kod novorođenčeta. Adalimumab tokom trudnoće treba da se koristi ukoliko je zaista neophodan.

Adalimumab može preći iz posteljice u serum rođene djece čije su majke tokom trudnoće liječene adalimumabom. Stoga, ta djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne preporučuje se primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) najmanje 5 mjeseci od kada je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji te da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% nivoa u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crijevima te imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuje se djelovanje tokom dojenja na novorođenčad/odoječad. Tako da se Humira može primjenjivati tokom dojenja.

Lijek Humira može malo uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama. Vrtoglavica i poremećaji vida se mogu pojaviti nakon primjene lijeka Humira (vidjeti dio 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Humira je ispitivana u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim ispitivanjima kod 9506 pacijenata kroz period do 60 mjeseci ili više. Ispitivanjima su obuhvaćeni pacijenti s nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni sa dugotrajnom bolešću, te pacijenti sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), kao i aksijalnim spondilitisom (ankilozirajući spondilitis i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog nalaza AS-a), psorijatičnim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom i pacijenti sa uveitisom. Podaci se zasnivaju na pivotalnim kontrolisanim ispitivanjima kod 6089 pacijenata liječenih lijekom Humira i 3801 pacijenata liječenih placebom ili nekim aktivnim poredbenim lijekom u kontrolisanom periodu i iz spontanog prijavljivanja.

U dvostruko slijepim, kontrolisanim djelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog neželjenih dejstava prekinuto kod 5.9,% pacijenata koji su dobijali lijek Humira, odnosno 5.4% pacijenata iz kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (kao što su nazofaringitis, infekcija gornjih disajnih puteva i sinuzitis), reakcije na mjestu primjene (eritem, svrab, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Za lijek Humira su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva. TNF-antagonisti, kao lijek Humira, djeluju na imunološki sistem te njihova primjena može uticati na odbranu tijela od infekcija i karcinoma. Prilikom upotrebe lijeka Humira su takođe prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne maligne promjene (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijski limfom).

Takođe su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, centralnih i perifernih demijelinizirajućih događaja i prijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom i Stevens-Johnsonov sindrom.

Pedijatrijska populacija

Uopšte, neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenata su prema učestalosti i tipu bila slična onima kod odraslih pacijenata.

Tabelarni pregled neželjenih dejstava

Sljedeći popis neželjenih dejstava zasniva se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazan je u Tabeli 7 koja slijedi, prema sistemu organa i učestalosti ispoljavanja (veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznato – ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). U svakoj grupi učestalosti su neželjena dejstva raspoređena od ozbiljnijih prema manje ozbiljnim. Između raznih indikacija, naznačene su one najučestalije. Zvjezdica (*) u koloni sistem organa označava da se detaljnije informacije mogu pronaći u djelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

U kliničkim ispitivanjima nijesu primijećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je multipla intravenska doza od 10 mg/kg koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi; Inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF α)

ATC kod: L04AB04

Mehanizam djelovanja

Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i neutralizuje biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa površinskim ćelijskim TNF-receptorima p55 i p75.

Adalimumab takođe modifikuje biološke odgovore koje indukuje ili reguliše TNF, uključujući promjene u nivoima adhezijskih molekula koje su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 s IC50 od 0.1-0.2 nM).

Farmakodinamski podaci

Nakon liječenja lijekom Humira kod pacijenata s reumatoidnim artritisom primijećeno je naglo snižavanje nivoa reaktanata akutne faze upale (C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [ESR]) i serumskih citokina (IL-6) u poređenju sa početnim vrijednostima. Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovornog za uništavanje hrskavice, takođe su se smanjile nakon primjene lijeka Humira. Pacijenti liječeni lijekom Humira obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova hronične upale.

Kod pacijenata s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom takođe je primijećeno naglo smanjenje nivoa CRP-a nakon liječenja lijekom Humira. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primijećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crijevu koje ispoljavaju markere inflamacije, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopske studije intestinalne mukoze pokazale su znakove zarastanja mukoze kod pacijenata liječenih adalimumabom.

Klinička ispitivanja i bezbjednost

Reumatoidni artiritis

Efikasnost lijeka Humira ispitivana je kod više od 3000 pacijenata u svim kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost i bezbjednost lijeka Humira u liječenju reumatoidnog artritisa procjenjivane su u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro kontrolisanih ispitivanja. Neki su pacijenti liječeni kroz period i do 120 mjeseci.

RA ispitivanje I obuhvatilo je 271 pacijenta sa umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih kod kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti nije bila efikasna, i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi od 12.5 do 25 mg (10 mg ako pacijent ne podnosi metotreksat) jednom nedjeljno i kojima je doza metotreksata bila konstantno 10 do 25 mg jednom nedjeljno. Svake druge nedjelje u periodu od 24 nedjelje dobijali su lijek Humira ili placebo u dozi od 20, 40 ili 80 mg.

RA ispitivanje II obuhvatilo je 544 pacijenata ss umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih kod kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti nije bila efikasna. Lijek Humira u dozi od 20 ili 40 mg primjenjivala se supkutanom injekcijom ili svake druge nedjelje naizmjenično sa placebom (jedne nedjelje Humira, druge nedjelje placebo), ili svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo se primjenjivao svake nedjelje tokom istog perioda. Pacijenti nijesu smjeli uzimati nikakve druge antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolesti.

RA ispitivanje III obuhvatilo je 619 pacijenata sa umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina kod kojih prethodna terapija metotreksatom u dozi od 12.5 do 25 mg jednom nedjeljno nije dala zadovoljavajuće rezultate ili nijesu podnosili metotreksat u dozi od 10 mg jednom nedjeljno. Pacijenti su podijeljeni u tri grupe. Prva je dobijala injekcije placeba svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Druga je dobijala 20 mg lijeka Humira svake nedjelje tokom 52 nedjelje, dok je treća grupa svake nedjelje naizmjenično dobijala 40 mg lijeka Humira ili injekcije placeba (jedne nedjelje 40 mg lijeka Humira, druge nedjelje placebo).

Po završetku prve 52 nedjelje, 457 pacijenta je uključeno u otvorenu produženu fazu u kojoj je davano 40 mg lijeka Humira/ MTX svake druge nedjelje u trajanju od 10 godina.

U RA ispitivanju IV prvenstveno je ocjenjivana bezbjednost kod 636 pacijenata uzrasta ≥18 godina sa umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su uključeni i pacijenti koji su prethodno liječeni antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, koji prethodno nijesu bili liječeni i oni koji već dobijaju antireumatsku terapiju pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su podijeljeni u dvije grupe od kojih je jedna dobijala 40 mg lijeka Humira, a druga placebo svake druge nedjelje u periodu od 24 nedjelje.

RA ispitivanjem V obuhvaćeno je 799 odraslih pacijenata sa umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u ranoj fazi (prosječno trajanje bolesti kraće od 9 mjeseci) koji do tada nijesu bili liječeni metotreksatom. Tokom 104 nedjelje upoređivana je efikasnost kombinovanog liječenja (40 mg lijeka Humira svake druge nedjelje/metotreksat), monoterapije lijekom Humira (40 mg svake druge nedjelje), kao i monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i znakova te brzine napredovanja oštećenja zglobova kod reumatoidnog artritisa. Po završetku prve 104 nedjelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se lijek Humira u dozi od 40 mg primjenjivala svake dvije nedjelje tokom razdoblja do 10 godina.

U ispitivanjima RA VI i VII ocjenjivano je po 60 pacijanata sa umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom starosti ≥18 godina. Uključeni pacijenti su ili već koristili lijek Humira u dozi 40mg/0.8ml i ocjenili prosječnu bol na mjestu primjene injekcije od najmanje 3 cm (prema vizuelnoj analognoj ljestvici [engl. visual analogue scale ,VAS] od 0-10 ) ili prethodno nijesu primali biološke ljekove i započeli su liječenje lijekom Humira 40mg/0.8 ml. Pacijenti su randomizirano primili jednu dozu lijeka Humira 40 mg /0.8 ml ili 40 mg/ 0.4 ml, nakon koje su pri sljedećoj primjeni primili jednu injekciju suprotne doze.

Primarna mjera ishoda RA ispitivanja I, II i III te sekundarna mjera ishoda RA ispitivanja IV bio je utvrditi procenat pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24, odnosno 26 nedjelja liječenja. Primarna mjera ishoda RA ispitivanja V bio je procenat pacijenata kod kojih je postignut terapijski odgovor ACR 50 nakon 52 nedjelje liječenja. Dodatna primarna mjera ishoda RA ispitivanja III i V bila je usporavanje napredovanja bolesti (na osnovu radioloških nalaza) nakon 52 nedjelje liječenja. Primarni ishod RA ispitivanja III, takođe, su bile promjene u kvalitetu života. Primarna mjera ishoda RA ispitivanja VI i VII bila je bol na mjestu primjene odmah nakon injiciranja ocjenjena prema VAS ljestvici od 0-10 cm.

ACR odgovor

Procenat pacijenata liječenih lijekom Humira kod kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u RA ispitivanjima I, II i III. Rezultati zabilježeni u grupi koja je dobijala 40 mg svake dvije nedjelje prikazani su u Tabeli 8.

Tabela 8. ACR odgovori pacijenata u ispitivanjima kontrolisanim placebom (procenat pacijenata)

Odgovor	RA Ispitivanje Ia**	RA Ispitivanje IIa**	RA Ispitivanje IIIa**
	placebo/ Humirab/	placebo Humirab	placebo/ Humirab/
ACR 20	13.3 % 65.1 %	19.1 % 46.0 %	29.5 % 63.3 %

a RA ispitivanje I nakon 24 nedjelje, RA ispitivanje II nakon 26 nedjelja, RA ispitivanje III nakon 24 nedjelje i nakon 52 nedjelje

b 40 mg lijeka Humira primijenjenog svake druge nedjelje

c MTX = metotreksat

**p<0.01, Humira u poređenju sa placebom

U RA ispitivanjima I – IV sve pojedinačne komponente kriterijuma ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, ljekarska i pacijentova ocjena aktivnosti bolesti i bola, indeks funkcionalne nesposobnosti (HAQ) i nivoa CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26 nedjelja u odnosu na placebo. U RA ispitivanju III ova poboljšanja su se zadržala tokom 52 nedjelje.

Kod većine pacijenata postignuti odgovor ACR je zadržan u produženoj otvorenoj fazi RA III kada su praćeni do 10 godina. Od ukupno 207 pacijenata koji su bili randomizovani i bili na kroz 5 godina terapije lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje nastavilo je 114 od 207 pacijenata. Među njima je 86 (75.4%) odnosno 72 (63.2%) odnosno 41 (36%) pacijenata imalo odgovor ACR 20, ACR 50, odnosno ACR 70. Kroz 10 godina terapije lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje nastavilo je 81 od 207 pacijenata. Među njima je njih 64 (79%), odnosno 56 (69.1%), odnosno 43 (53.1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50, odnosno ACR 70.

U RA ispitivanju IV, ACR 20 odgovor pacijenata liječenih lijekom Humira uz standardnu njegu bio je statistički značajno bolji nego kod pacijenata liječenih placebom uz standardnu njegu (p<0.001).

U RA ispitivanjima I – IV, pacijenti liječeni lijekom Humira postigli su statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u poređenju sa placebom već jednu do dvije nedjelje nakon početka liječenja.

U RA ispitivanju V kojim su obuhvaćeni pacijenti u ranoj fazi reumatoidnog artritisa koji do tada nijesu bili liječeni metotreksatom, kombinovanom primjenom lijeka Humira i metotreksata tokom 52 nedjelje postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira. Postignuti ACR odgovor nije se mijenjao tokom 104 nedjelje liječenja (Tabela 9).

Tabela 9. ACR odgovori pacijenata u RA ispitivanju V (procenat pacijenata)

Odgovor	MTX	Humira	Humira/ MTX	p vrijednost a	p vrijednostb	p vrijednost c
ACR 20
52 nedjelje	62.6 %	54.4 %	72.8 %	0.013	< 0.001	0.043
104 nedjelje	56.0 %	49.3 %	69.4 %	0.002	< 0.001	0.140
ACR 50
52 nedjelje	45.9 %	41.2 %	61.6%	< 0.001	< 0.001	0.317
104 nedjelje	42.8 %	36.9 %	59.0 %	< 0.001	< 0.001	0.162
ACR 70
52 nedjelje	27.2 %	25.9 %	45.5 %	< 0.001	< 0.001	0.656
104 nedjelje	28.4 %	28.1 %	46.6 %	< 0.001	< 0.001	0.864
a. p vrijednost dobijena poređenjem monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije lijekom Humirai metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

U otvorenom produžetku studije RA V, stope ACR odgovora održale su se tokom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 pacijenta randomizovana za primanje lijeka Humiru u dozi od 40 mg svake dvije nedjelje, njih 170 je nastavilo liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 10 godina. Među njima, 154 pacijenata (90.6%) je imalo odgovor ACR 20, 127 pacijenata (74.7%) je imalo odgovor ACR 50, a 102 pacijenta (60.0%) je imalo odgovor ACR 70.

Nakon 52 nedjelje liječenja, klinička remisija (DAS28 [CRP] <2,6) postignuta je kod 42.9 % pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata u poređenju sa 20.6 % pacijenata koji su dobijali monoterapiju metotreksatom, odnosno 23.4 % pacijenata koji su dobili monoterapiju lijekom Humira. Kombinovana primjena lijeka Humira i metotreksata pokazala se klinički i statistički efikasnijom od monoterapije metotreksatom (p < 0.001) i lijekom Humira (p < 0.001) u suzbijanju simptoma bolesti kod pacijenata s nedavno dijagnostikovanim umjereno teškim do teškim reumatoidnim artritisom. Terapijski odgovor pacijenata liječenih monoterapijom bio je sličan (p=0.447). Od 342 ispitanika, inicijalno randomizovanih za monoterapiju lijekom Humira ili za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata, koji su ušli u otvoreni produžetak studije, njih 171 je završilo desetogodišnje liječenje lijekom Humira. Među njima, kod 109 ispitanika (63.7%) stopa kliničke remisije je zadržana tokom 10 godina.

Radiološki odgovor

U RA ispitivanju III u kojem je prosječno trajanje reumatoidnog artritisa kod pacijenata liječenih lijekom Humira bilo 11 godina, strukturno oštećenje zglobova procjenjivano je radiološki, a stepen oštećenja izražen je promjenom ukupnog zbira bodova po modifikovanom Sharpu (Total Sharp Score - TSS) i njegovih komponenti, stepenu erozije zglobnih hrskavica i suženju zglobnih prostora. Radiološki nalazi kod pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata nakon 6 i 12 mjeseci pokazali su znatno manje napredovanje strukturnih oštećenja zglobova nego kod pacijenata liječenih samo metotreksatom (vidjeti Tabelu 10).

Podaci iz otvorenog produženog dijela RA ispitivanja III pokazuju da je smanjenje stepena strukturnog oštećenja kod određenog dijela pacijenata održano kroz 8-10 godina. Među pacijentima koji su prvobitno bili liječeni lijekom Humira 40 mg svake druge nedjelje (njih 81 od 207) urađena je radiografska kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definisane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0.5 ili manje. U pacijenata koji su uzimali lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje (u 79 od 207) urađena je radiografska kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definisane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0.5 ili manje.

Tabela 10. Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza tokom 12 mjeseci u RA ispitivanju III

	Placebo/ MTXa	Humira/MTX	Placebo/MTX - Humira/MTX	p vrijednost
ukupan broj bodova po Sharpu	2.7	0.1	2.6 (1.4; 3.8)	< 0.001c
Rezultat za eroziju	1.6	0.0	1.6 (0.9; 2.2)	< 0.001
JSN rezultatd	1.0	0.1	0.9 (0.3; 1.4)	0.002

ametotreksat

bintervali pouzdanosti od 95% za razlike između metotreksata i lijeka Humira s obzirom na promjene rezultata

cna osnovi analize ranga

d suženje zglobnih prostora

U RA ispitivanju V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a stepen oštećenja izražen je promjenom ukupnog zbira bodova po Sharpu (Tabela 11).

Tabela 11. Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza nakon 52 nedjelje u RA ispitivanju V

	MTX	Humira	Humira/MTX	pa	pb	pc
ukupan zbir bodova po Sharpu	5.7 (4.2 – 7.3)	3.0 (1.7 – 4.3)	1.3 (0.5 – 2.1)	<0.001	0.0020	<0.001
erozija	3.7 (2.7 – 4.7)	1.7 (1.0 – 2.4)	0.8 (0.4 – 1.2)	<0.001	0.0082	<0.001
JSN zbir	2.0 (1.2 – 2.8)	1.3 (0.5 – 2.1)	0.5 (0 – 1.0)	<0.001	0.0037	0.151

ap vrijednost dobijena poređenjem monoterapije metotreksatom i kombinovane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

bp vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humira i kombinovane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

cp vrijednost dobijena poređenjem monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

Nakon 52 i 104 nedjelje liječenja procenat pacijenata bez znakova napredovanja bolesti (promjena početnog ukupnog zbira bodova po Sharpu ≤ 0.5) bio je značajno veći u grupi liječenoj kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (63.8 % i 61.2 %) u poređenju sa grupom koja je dobijala monoterapiju metotreksatom (37 % i 33.5 %, p < 0.001), odnosno monoterapiju lijekom Humira (50.7 %, p < 0.002 odnosno 44.5 %, p < 0.001).

U otvorenom produžetku studije RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbira bodova prema modifikovanoj Sharp-ovoj skali od početka ispitivanja do 10. godine iznosila je 10.8 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju metotreksatom, 9.2 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za monoterapiju lijekom Humira i 3.9 kod pacijenata inicijalno randomizovanih za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata. Odgovarajući udio pacijenata bez radiološke progresije iznosio je 31.3%, 23.7% odnosno 36.7%.

Kvalitet života i funkcionalna sposobnost

Kvalitet života koji zavisi od zdravstvenog stanja i funkcionalna sposobnost ocjenjivane su pomoću indeksa funkcionalne nesposobnosti Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire – HAQ) u sva četiri kontrolisana klinička ispitivanja, a to je bila i unaprijed određena primarna mjera ishoda nakon 52 nedjelje liječenja u RA ispitivanju III. Nakon 6 mjeseci praćenja u sva četiri ispitivanja zabilježeno je statistički značajno veće poboljšanje indeksa funkcionalne nesposobnosti HAQ s obzirom na početne vrijednosti kod pacijenata liječenih lijekom Humira pri svim dozama/režimima davanja nego kod placeba, a identičan je nalaz nađen nakon 52 nedjelje u RA ispitivanju III. Rezultati Kratke Zdravstvene Ankete (engl. Short Form Health Survey – SF 36) podržavaju te nalaze za sve doze/režime davanja lijeka Humira u sva četiri ispitivanja sa statistički značajno boljim vrijednostima funkcionalne komponente (PCS) te statistički značajno boljom ocjenom bola i vitalnosti pri dozi od 40 mg svake druge nedjelje. Statistički značajno smanjenje umora prema funkcionalnoj procjeni terapije hroničnih bolesti (FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja u kojima je taj parametar ispitivan (RA I, III, IV).

U RA ispitivanju III, kod većine ispitanika koji su postigli poboljšanje funkcionalne sposobnosti i nastavili liječenje održano je poboljšanje tokom 520 nedjelja (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvaliteta života mjereno je do 156. nedjelje (36 mjeseci) i poboljšanje se održalo tokom tog perioda.

U RA ispitivanju V, poboljšanje indeksa funkcionalne nesposobnosti HAQ i funkcionalne komponente SF 36 nakon 52 nedjelje bilo je značajno bolje kod pacijenata liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (p < 0.001) u poređenju sa pacijentima koji su dobijali monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira i to se poboljšanje održalo tokom 104 nedjelje liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije su se održala tokom 10 godina liječenja.

Bol na mijestu primjene

Prema prikupljeni podacima iz unakrsnih ispitivanja RA VI i VII utvrđena je statistički značajna razlika u bolu na mjestu primjene injekcije između lijeka Humira u dozi 40mg 7 0.8 ml i lijeka Humira u dozi od 40 mg / 0.4 ml ( srednja vrijednost od 3.7 cm u odnosu na 1.2 cm prema VAS ljestvici od 0-10 cm, P < 0.001). To predstavlja 84% medijana smanjenja bola na mjestu injiciranja.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Efikasnost lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ispitivana je kod 393 pacijenta u dvije dvostruko slijepe placebom kontrolisane studije kroz period od 24 nedjelje kod pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (BASDAI)] bio je 6.3 kod svih grupa) kod kojih nije ostvaren adekvatan odgovor konvencionalnim liječenjem. Sedamdeset devet (20.1%) pacijenta istovremeno je liječeno antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, dok je 37 (9.4%) pacijenta liječeno glukokortikoidima. Nakon slijepe faze uslijedila je otvorena faza ispitivanja tokom koje su pacijenti primali lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje supkutano tokom dodatnih 28 nedjelja. Pacijenti (n=215, 54.7%) kod kojih nije postignut ASAS 20 u 12. nedjelji, odnosno 16 ili 20 ranije su prebačeni u otvoreni dio studije i dobijali su adalimumab 40 mg supkutano svake druge nedjelje, te su nakon toga smatrani pacijentima kod kojih nije postignut terapijski odgovor u okviru dvostruko slijepih statističkih analiza.

U okviru opsežnijeg AS ispitivanja I, u kojem je učestvovalo 315 pacijenta, rezultati su pokazali statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozirajućeg spondilitisa kod pacijenta koji su liječeni lijekom Humira u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo. Značajan odgovor uočen je prvo u 2 nedjelji, a to poboljšanje se održalo tokom 24 nedjelje (Tabela 12).

Tabela 12 Efikasnost u placebom kontrolisanom AS ispitivanju – Studija I Smanjenje znakova i simptoma

Odgovor	Placebo	Humira
ASASa 20
2. nedjelja	16%	42% ***
12. nedjelja	21%	58%***
24. nedjelja	19%	51%***
ASAS 50
2. nedjelja	3%	16%***
12. nedjelja	10%	38%***
24. nedjelja	11%	35%***
ASAS 70
2. nedjelja	0%	7%**
12. nedjelja	5%	23%***
24. nedjelja	8%	24%***
BASDAIb
2. nedjelja	4%	20%***
12. nedjelja	16%	45%***
24. nedjelja	15%	42%***

***,** statistički značajan za p < 0.001, < 0.01 za sva poređenja lijeka Humira s placebom u 2, 12. i 24. nedjelji

a Procjena kod ankilozirajućeg spondilitisa (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS)

b Bath indeks aktivnosti bolesti za ankilozirajući spondilitis (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Pacijenti liječeni lijekom Humira su zabilježeno je značajno veće poboljšanje kvaliteta života u 12. nedjelji koje se i održalo kroz 24 nedjelje i prema upitniku SF36 i prema upitniku za ocjenu kvaliteta života kod pacijenata s ankilozirajućim spondilitisom (ASQoL).

Slični trendovi (od kojih nijesu svi bili statistički značajni) primijećeni su u manjem randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom AS ispitivanju II koje je uključivalo 82 odrasla pacijenta sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog nalaza AS-a

Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, sprovedena kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I ocjenjivali su se bpacijenti koji su imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA II ocjenjivalo se prekidanje terapije kod pacijenata sa aktivnim nr-axSpA koji su postigli remisiju tokom otvorenog liječenja lijekom Humira.

Ispitivanje nr-axSpA I

U randomizovanom, ispitivanju nr-ax SpA I,efikasnost lijeka Humira ispitivana je u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod 185 pacijenata u jednoj dvostruko slijepoj placebo kontrolisanoj studiji kroz period od 12 nedjelja kod pacijenta sa aktivnim nr-axSpA(srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti (BASDAI) bio je 6.4 kod pacijenata liječenih lijekom Humira, a 6.5 kod pacijenata koji su dobijali placebo) koji nijesu imali zadovoljavajući adekvatan terapijski odgovor na ≥ 1 NSAID ili ga nijesu podnosili. ili su imali kontraindikaciju za primjenu NSAID-a.

Na početku je 33 (18%) pacijenata istovremeno liječeno antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, dok je 146 (79%) pacijenata liječeno NSAID. Nakon dvostruko slijepe faze uslijedila je otvorena faza ispitivanja tokom koje su pacijenti primali lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje supkutano tokom naredne 144 nedjelje. Rezultati dobijeni u 12. nedjelji pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axŠpA kod pacijenata koji su liječeni lijekom Humira u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo. (Tabela 13).

Tabela 13 Rezultati efikasnosti u placebo kontrolisanom ispitivanju nr-axSpA

Dvostruko slijepo	Placebo	Humira
ASASa 40	15%	36%***
ASAS 20	31%	52%**
ASAS 5/6	6%	31%***
ASAS djelimična remisija	5%	16%*
BASDAIb 50	15%	35%**
ASDASc,d,e	-0.3	-1.0***
ASDAS neaktivna bolest	4%	24%***
hs-CRPd,f,g	-0.3	-4.7***
SPARCCh MR sakroilijakalnih zglobovad,i	-0.6	-3.2**
SPARCC MR kičmed,j	-0.2	-1.8**
a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of Spondyloarthritis International Society)

U otvorenom produžetku ispitivanja poboljšanje znakova i simptoma održalo se uz terapiju lijekom Humira sve do 156. nedjelje.

Inhibicija inflamacije

Među pacijentima liječenim lijekom Humira, značajno poboljšanje znakova upale, određeno vrijednostima Creaktivnog proteina visoke osjetljivosti (hsCRP) i MR oslikavanjem i sakroilijakalnih zglobova i kičme, održalo se do 156. nedjelje, odnosno 104. nedjelje.

Kvalitet života i fizička funkcija

Kvalitet života zavisno od zdravstvenog stanja i fizička funkcija ocjenjivali su se pomoću upitnika HAQ-S i SF-36. Lijek Humira je u 12. nedjelji, u odnosu na početne vrijednosti, pokazala statistički značajno veće poboljšanje ukupnog rezultata HAQ-S i rezultata za fizičku komponentu (engl. Physical Component Score, PCS) upitnika SF-36 u poređenju sa placebom.

Poboljšanje kvaliteta života vezano za zdravlje i fizičke funkcije održalo se tokom otvorenog produžetka ispitivanja do 156. nedjelje.

Ispitivanje nr-axSpA II

673 pacijenata sa aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [BASDAI)] iznosila je 7,0) koja nisu imala zadovoljavajući odgovor na ≥ 2 NSAIL-a, nisu podnosila NSAIL-ove ili su imala kontraindikaciju za primjenu NSAIL-ova uključena su u otvoreno razdoblje ispitivanja nr-axSpA II, u kojem su primali lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje tokom 28 nedjelja. Ti pacijenti su imali i objektivne dokaze inflamacije sakroilijakalnih zglobova ili kičme na MR snimcima ili povišeni nivo hs-CRP-a. Pacijenti koji su tokom razdoblja otvorene primjene postigli remisiju koja se održala tokom najmanje 12 nedjelja (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u 16., 20., 24. i 28. nedjelju) zatim su bili randomizovani za nastavak liječenja sa lijekom Humira u dozi od 40 mg svake dvije nedjelje (N=152) ili za primanje placeba (N=153) tokom dodatnih 40 nedjelja u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju (ukupno trajanje ispitivanja: 68 nedjelja). Ispitanicima kod kojih je došlo do ponovne reaktivacije bolesti ponovne reaktivacijetokom dvostruko slijepog razdoblja bilo je dopušteno primati spasonosnu terapiju sa lijekom Humira u dozi od 40 mg svake dvije nedjelje tokom najmanje 12 nedjelja.

Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je procenat pacijenata kod kojih nije došlo do ponovne reaktivacije bolesti ponovne reaktivacijedo 68. nedjelje ispitivanja. Ponovna reaktivacija bolesti se definisala kao ASDAS rezultat ≥ 2,1 prilikom dvije uzastopne posjete u razmaku od četiri nedjelje. Ponovna reaktivacija bolesti tokom dvostruko slijepog razdoblja izostala je kod većeg procenta pacijenata liječenih sa lijekom Humira nego kod onih koji su primali placebo (70,4% naspram 47,1%, p<0,001) (Slika 1).

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do ponovne reaktivacije

u ispitivanju nr-axSpA II

VJEROVATNOĆA DA NE DOĐE DO EGZARCEBACIJE
	VRIJEME (NEDJELJE)
Liječenje Placebo Humira ∆ Cenzurisano

Napomena: P = Placebo (Broj pacijenata pod rizikom [pacijenti sareaktivacijom]); A = HUMIRA

(Broj pacijenata pod rizikom [pacijenti sareaktivacijom]).

Među 68 pacijenata kod kojih je došlo do ponovne reaktivacije bolesti u grupi u kojoj je terapija ukinuta, 65 pacijenata primilo je 12 nedjelja spasonosne terapije sa lijekom Humira, od kojih je njih 37 (56,9%) ponovno postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 nedjelja nakon ponovnog započinjanja otvorenog liječenja.

Pacijenti koji su neprekidno primali lijek Humira su do 68. nedjelja pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA u poređenju sa pacijentima kojima je terapija ukinuta tokom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja (Tabela 14).

Tabela 14. Efikasnost u placebom kontrolisanom razdoblju ispitivanja nr-axSpA II

Dvostruko slijepo	Placebo	Humira
ASASa,b 20	47.1%	70.4%***
ASASa,b 40	45.8%	65.8%***
ASASa djelimična remisija	26.8%	42.1%**
ASDASc neaktivna bolest	33.3%	57.2%***
Djelimična reaktivacija bolesti d	64.1%	40.8%***
a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa

Psorijatični artiritis

Efikasnost lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ispitivana je kod pacijenta sa umjereno teškim do teškim aktivnim psorijatičnim artiritisom u okviru dva placebo kontrolisana ispitivanja – PsA ispitivanja I i II. PsA ispitivanje I koje je trajalo 24 nedjelje, obuhvatilo je 313 odraslih pacijenta kod kojih nije postignut odgovarajući odgovor na terapiju nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima, od čega je 50% pacijenta uzimalo metotreksat. PsA ispitivanje II u trajanju od 12 nedjelja, obuhvatilo je 100 pacijenta kod kojih nije postignut odgovarajući terapijski odgovor na terapiju DMARD. Po završetku oba ispitivanja, 383 pacijenta uključena su u otvoreno produženo ispitivanje, u okviru kojeg su primali dozu od 40 mg lijeka Humira svake druge nedjelje.

Zbog premalog broja ispitanika efikasnost lijeka Humira nije dokazana u liječenju pacijenata sa psorijatičnom artropatijom sličnoj ankilozirajućem spondilitisu.

Tabela 15. ACR odgovor u placebo kontrolisanim ispitivanjima psorijatičnog artiritisa (procenat pacijenata)

	PsA ispitivanje I	PsA ispitivanje II
Odgovor	Placebo	Humira	Placebo	Humira
ACR 20
12. nedjelja	14%	58%***	16%	39%*
24. nedjelja	15%	57%***	N/A	N/A
ACR 50
12. nedjelja	4%	36%***	2%	25%***
24. nedjelja	6%	39%***	N/A	N/A
ACR 70
12. nedjelja	1%	20%***	0%	14%*
24. nedjelja	1%	23%***	N/A	N/A

*** p < 0.001 za sva poređenja između lijeka Humira i placeba

* p < 0.05 za sva poređenja između lijeka Humira i placeba

N/A neprimjenjivo

ACR odgovori u PsA ispitivanju I bili su slični nezavisno od toga jesu li istovremeno dobijali metotreksat ili ne.

ACR odgovori održali su se i u okviru otvorenog produženog ispitivanja do 136 nedjelje.

U okviru ispitivanja pacijenta sa psorijatičnim artiritisom ispitivane su radiološke promjene. Zglobovi šake i stopala radiološki su snimljeni na početku ispitivanja, u 24. nedjelji tokom dvostruko slijepog dijela ispitivanja, kada su pacijenti primali lijek Humira, odnosno placebo, te u 48. nedjelji kada su svi pacijenti otvoreno primali lijek Humira u okviru ispitivanja. Korišćen je ukupni zbir bodova po modifikovanom Sharpu (modified Total Sharp Score - mTSS), što je uključivalo i distalne interfalangealne zglobove (tj., nije jednak TSS-u koji je korišćen u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa).

Liječenje lijekom Humira smanjilo je stopu progresije oštećenja perifernih zglobova u odnosu na liječenje placebom, što je izmjereno promjenom mTSS-a u odnosu na osnovne vrijednosti (srednji ± standardna devijacija) 0.8 ± 2.5 u placebo grupi (u 24. nedjelji), u odnosu na 0.0 ± 1.9 (p< 0.001) u grupi pacijenta koji su liječeni lijekom Humira (u 48. nedjelji).

U grupi pacijenata liječenih lijekom Humira kod kojih se nije javila radiološka progresija od početka ispitivanja do 48. nedjelje (n=102), kod njih 84% je ovo stanje bez radiološke progresije održano i nakon 144 nedjelje liječenja.

Kod pacijenata liječenih lijekom Humira zabilježeno je statistički značajno poboljšanje funkcionalne sposobnosti prema procjeni koja je izvršena na osnovu HAQ-a i Kratke zdravstvene ankete (SF 36) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo tokom 24 nedjelje. Poboljšana funkcionalna sposobnost održana je do 136. nedjelje u otvorenom produžetku ispitivanja.

Psorijaza

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Humira ispitivale su se kod odraslih pacijenta sa hroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥10% površine tijela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index (PASI)] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomizovanim, dvostruko slijepim ispitivanjima. 73% pacijenta sa psorijazom koji su obuhvaćeni ispitivanjima I i II prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Humira je takođe ispitivano kod odraslih pacijenata sa umjerenom do ozbiljnom hroničnom plak psorijazom sa konkominantnom psorijazom na rukama i/ili stopalima koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomizovanoj dvostruko slijepoj studiji (Psorijaza Studija III).

Ispitivanjem I pacijenata sa psorijazom (REVEAL) ocijenjeno je 1212 pacijenta u okviru tri razdoblja liječenja. U razdoblju A, pacijenti su dobijali placebo, odnosno lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a zatim u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, po okončanju jedne nedjelje nakon početne doze. Nakon 16 nedjelja liječenja, pacijenti kod kojih je postignut najmanje PASI 75 odgovor (poboljšanje PASI indeksa od najmanje 75% u odnosu na početno stanje), ušli su u razdoblje B i primali lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje u okviru otvorenog ispitivanja. Pacijenti kod koji je do 33. nedjelje održan veći ili jednak PASI 75 odgovor, a koji su prvobitno bili randomizovani na terapiju aktivnim lijekom u razdoblju A, ponovno su randomizovani u razdoblju C, tako da su tokom dodatnih 19 nedjelja primali ili lijek Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje ili placebo. U svim ispitivanim grupama, srednji početni PASI rezultat iznosio je 18.9 dok se rezultat prema ljestvici Opšte procjene ljekara (PGA) kretao su u rasponu od „umjerenog“ (53% od uključenih pacijenta) preko „teškog“ (41%) do „veoma teškog“ (6%).

Ispitivanjem II pacijenata sa psorijazom (CHAMPION) poređena je efikasnost i bezbjednost primjene lijeka Humira u odnosu na metotreksat i placebo kod 271 pacijenata. Pacijenti su dobijali placebo, MTX u početnoj dozi od 7.5 mg, nakon čega se doza povećavala sve do 12. nedjelje, do maksimalne doze od 25 mg, odnosno primali su lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a zatim 40 mg svake druge nedjelje (po okončanju jedne nedjelje nakon početne doze) tokom 16 nedjelja. Ne postoje podaci o poređenju lijeka Humira i MTX-a za razdoblje nakon 16 nedjelja liječenja. Kod pacijenta koji su primali MTX i kod kojih je ostvaren veći ili jednak PASI 50 odgovor u 8, odnosno 12. nedjelji, doza se naknadno nije povećavala. U svim ispitanim grupama, srednji početni PASI zbir je bio 19.7, dok se početni PGA rezultat kretao u rasponu od „blagog“ (<1%), preko „umjerenog“ (48%) i „teškog“ (46%) do „veoma teškog“ (6%).

Pacijenti koji su učestvovali u svim ispitivanjima psorijaze faze 2 i faze 3 kvalifikovali su se za uključivanje u produženo otvoreno ispitivanje, u okviru kojeg su primali lijek Humira još najmanje 108 nedjelja.

U ispitivanjima I i II pacijenata s psorijazom, primarna mjera ishoda je bio odnos pacijenata kod kojih je postignut PASI 75 odgovor u 16. nedjelji u odnosu na početno stanje (vidjeti Tabelu 16 i Tabelu 17).

Tabela 16. Ps studija I (REVEAL) – Rezultati efikasnosti u 16. nedjelji

	Placebo	Humira 40 mg svake druge nedjelje
≥PASI 75a	26 (6.5)	578 (70.9)b
PASI 100	3 (0.8)	163 (20.0)b
PGA: uredan/minimalan	17 (4.3)	506 (62.2)b
a procenat pacijenta kod kojih je postignut odgovor PASI 75 izračunat je kao stopa prilagođena istraživačkom centru

Tabela 17. Ps studija II (CHAMPION) Rezultati efikasnosti u 16. nedjelji

	Placebo	MTX	Humira 40 mg svake druge nedjelje
≥PASI 75	10 (18.9)	39 (35.5)	86 (79.6) a,b
PASI 100	1 (1.9)	8 (7.3)	18 (16.7) c,d
PGA: uredan/minimalan	6 (11.3)	33 (30.0)	79 (73.1) a,b
a p<0.001 Humira u odnosu na placebo

U ispitivanju I pacijenata sa psorijazom, 28 % pacijenata s PASI 75 odgovorom, koji su u nedjelji 33. pri ponovnoj randomizaciji primali placebo, u poređenju sa 5 % pacijenata koji su nastavili primjenjivati lijek Humira, p<0.001, uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI zbir nakon 33. nedjelje i u ili prije 52. nedjelje ili prije svega koji je rezultirao s < PASI 50 odgovorom u odnosu na početno stanje, uz porast PASI zbira za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. nedjelju). Među pacijentima kod kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon ponovne randomizacije u grupu koja je primala placebo, a koji su zatim uključeni u otvoreno produženo ispitivanje, PASI 75 odgovor nakon 12 nedjelja terapije ponovno je postignut kod 38 % (25/66) pacijenata, a nakon 24 nedjelje terapije kod 55 % (36/66) pacijenata.

Ukupno 233 pacijenata, u okviru ispitivanja Psorijasis studije I, kod kojih je u 16. i 33. nedjelji ostvaren PASI 75 odgovor primilo je kontinuiranu terapiju lijekom Humira tokom 52 nedjelje, te nastavilo primati lijek Humira u okviru otvorenog produženog ispitivanja. Stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata „bez bolesti“ i „minimalno“ je kod tih pacijenata iznosila 74.7%, odnosno 59.0% nakon dodatnih 108 nedjelja otvorene terapije (ukupno 160 nedjelja). Svi pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog neželjenih djelovanja ili nedostatka efikasnosti ili kojima je doza povećavana, smatrani su pacijentima kod kojih nije bilo odgovora na terapiju. Za njih je analiza stope odgovora PASI 75 i PGA „bez bolesti“ ili „minimalno“ nakon dodatnih 108 nedjelja otvorene terapije (ukupno 160 nedjelja) iznosila 69.6%, odnosno 55.7%.

Ukupno je 347 pacijenata sa stabilnim odgovorom na terapiju učestvovalo u otvorenom produženom ispitivanju u procjeni ukidanja i ponovnog uvođenja terapije. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se s vremenom vratili sa srednjim vremenom do pojave relapsa od oko 5 mjeseci (pogoršanje na PGA rezultat „umjereno“ ili „gore“). Međutim, niti jedan od pacijenata nije doživio pogoršanje osnovne bolesti, odnosno „rebound“ bolesti. Ukupno je 76.5% (218/285) pacijenata kojima je liječenje ponovo uvedeno imalo PGA odgovor „bez bolesti“ ili „minimalno“ nakon 16 nedjelja ponovnog liječenja, bez obzira da li im se relaps ponovo javio u periodu kada je liječenje bilo prekinuto (69.1% [123/178] za pacijente s relapsom, odnosno 88.8% [95/107] za pacijente bez relapsa u periodu kada je liječenje bilo ukinuto). Uočen je sličan profil bezbjednosti ponovnog kao i prije ukidanja liječenja.

Nakon 16 nedjelja terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu na početno stanje, mjereno indeksom DLQI (Dermatology Life Quality Index) u poređenju sa placebom (ispitivanje I i II) i u poređenju sa MTX (ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje fizičkih i mentalnih komponenata zbirnog rezultata SF-36 u poređenju sa placebom.

U okviru otvorene ekstenzivne studiji, kod pacijenata čija je doza zbog PASI zbira manjeg od 50% povećana sa 40 mg svake dvije nedjelje na 40 mg svake nedjelje odgovor PASI 75 postignut je u 12. nedjelji kod 26.4% (92/349) pacijenata i u 24. nedjelji kod 37.8% (132/349) pacijenata.

U ispitivanju Psoriasis studije III (REACH) upoređivale su se efikasnost i bezbjednost lijeka Humira u odnosu na placebo kod 72 pacijenta sa umjerenim do teškim oblikom hronične plak psorijaze i psorijazom na šakama i/ili stopalima. Pacijenti su dobijali inicijalnu dozu od 80 ml Lijeka Humira a potom 40 mg svake druge nedjelje ( s početkom od jedne nedjelje od inicijale doze) ili placebo u toku 1 nedjelja. U 16. nedjelji, je statističi značajno veći udio pacijenata koji su primali lijek Humira postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „skoro bez bolesti“ sa šaka i/ili stopala u poređenju sa pacientima koji su primali placebo (30.6% u odnosu na 4.3%, odnosno [P= 0.014]).

U ispitivanju Psoriasis Studije IV uspoređivale su se efikasnost i bezbjednost lijeka Humira u odnosu na placebo kod 217 odraslih pacijenata s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Pacijenti su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svake druge nedjelje (počevši nedjelju dana nakon početne doze) ili placebo tokom 26 nedjelja, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje lijekom Humira tokom dodatnih 26 nedjelja. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modifikovani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), ljekarsku opštu procjenu psorijaze noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tabelu 18). Humira je ostvarila povoljan terapijski efekat kod pacijenata s psorijazom noktiju i različitim stepenom zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% pacijenata] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% pacijenata]).

Tabela 18: Rezultati efikasnosti u 16, 26 i 52 nedjelji ispitivanja Ps IV

Mjera ishoda	16. nedjelja	26. nedjelja	52. nedjelja
	Placebo	Humira 40 mg svake druge nedjelje	Placebo	Humira 40 mg svake druge nedjelje	Humira 40 mg svake druge nedjelje
≥ mNAPSI 75 (%)	2.9	26.0 a	3.4	46.6 a	65.0
PGA-F: bez	2.9	29.7 a	6.9	48.9 a	61.3
Procentualna promjena ukupnog	-7.8	-44.2 a	-11.5	-56.2 a	-72.2
a p < 0.001, Humira u poređenju sa placebom

Pacijenti i liječeni pacijenti lijekom Humira pokazali su statistički značajno poboljšanje DLQI rezultata u 26. nedjelji u odnosu na placebo.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nijesu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nijesu postigli zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tokom najmanje 3 mjeseca. Pacijenti u ispitivanjima HSI i HSII su imali bolest stadijuma II ili III prema Hurleyevoj klasifikaciji, te najmanje 3 apscesa ili upalna nodula.

Ispitivanje HSI (PIONEER I) je ocjenjivalo 307 pacijenata za vrijeme 2 perioda liječenja. Za vrijeme perioda  A, pacijenti su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, a zatim dozu od 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4 do nedjelje 11. Tokom ispitivanja nije bila dopuštena istovremena primjena antibiotika. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali lijek Humira ponovno su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (lijek Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje, lijek Humira u dozi od 40 mg svaki druge nedjelje ili placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35). Pacijentima, koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba, je dodijeljeno liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje u periodu B.

Ispitivanje HSII (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 pacijenata za vrijeme 2 perioda liječenja. Za vrijeme perioda A, pacijenti su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, a zatim dozu od 40 mg svake nedjelje počevši od  nedjelje 4 do nedjelje 11. Tokom ispitivanja, 19.3% pacijenata nastavilo je terapiju sa oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 nedjelja terapije, pacijenti koji su tokom perioda A primali lijek Humira, ponovo su randomizovani u periodu B u jednu od 3 terapijske grupe (lijek Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje, lijek Humira u dozi od 40 mg svaki druge nedjelje ili placebo od nedjelje 12 do nedjelje 35 ). Pacijenti koji su u periodu A bili randomizovani za primanje placeba, nastavili su primati placebo i u periodu B.

Pacijenti koji su učestvovali u ispitivanjima HSI i HSII mogli su učestvovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se lijek Humira primjenjivala svake nedjelje u dozi od 40 mg. Prosiječno vrijeme izloženosti pacijenata koji su primali adalimumab je bilo 762 dana. Tokom sva 3 ispitivanja pacijenti su svakodnevno koristili topikalni antiseptički rastvor.

Pacijenti koji su dovršili ispitivanja UV I i UV II zadovoljavali su kriterijume za uključivanje u nekontrolisani dugoročni produžetak ispitivanja čije je planirano vrijeme trajanja bilo 78 nedjelja. Pacijentima su smjeli nastaviti liječenje ispitivanim lijekom nakon 78. nedjelja do trenutka kada im je omogućen pristup lijeku Humira.

Klinički odgovor

Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na osnovu kliničkog odgovora gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje bola kože, uzrokovane gnojnim hidradenitisom, ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ljestvice sa bodovima kod pacijenata koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više, na ljestvici od 11 bodova.

U 12. nedjelji, značajno veći udio pacijenata liječenih lijekom Humira, u odnosu na one koji su primali placebo, je postigao HiSCR. U 12. nedjelji je značajno veći udio pacijenata u ispitivanju HSII doživio klinički značajno smanjenje bola kože uzrokovane gnojnim hidradenitisom (vidjeti Tabelu 19). Kod pacijenata liječenih lijekom Humira rizik od ponovne reaktivacije bolesti značajno se smanjio za vrijeme 12  inicijalnih nedjelja liječenja.

Tabela 19. Rezultati efikasnosti u 12. nedjelji, ispitivanja HS I i II

	Ispitivanje HS I	Ispitivanje HS II
	Placebo	Humira 40 mg svake nedjelje	Placebo	Humira 40 mg svake nedjelje
Klinički odgovor gnojnog hidradenitisa (HiSCR)a	N=15440 (26.0%)	N=15364 (41.8%) *	N=163	N=163
Smanjenje bola kože za ≥30%b	N=10927 (24.8%)	N=12234 (27.9%)	N=111	N=105
* P < 0.05, ***P < 0.001, Humira naspram placeba

Liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Skoro dvostruko veći udio pacijenata u placebo grupi koja je u prvih 12 nedjelja ispitivanja HS-I i HS-II, u odnosu na grupu koja se liječena lijekom Humira, je doživjelo pogoršanje apscesa (23.0% naspram 11.4%) i drenirajućih fistula (30.0% naspram 13.9%).

Veća poboljšanja u 12. nedjelji od početka ispitivanja u odnosu na placebo, zabilježena su u kvalitetu života vezanog za specifično zdravlje kože, koje se određivalo indeksom kvaliteta života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opštim zadovoljstvom pacijenata sa farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje zadovoljstva sa farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičkim zdravljem, koje se određivalo na osnovu rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika SF36 (ispitivanje HS-I).

Među pacijentima koji su ostvarili barem djelimičan odgovor na liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje u 12. nedjelji, stopa HiSCRa zabilježena u 36. nedjelji je bila veća kod onih pacijenata koji su nastavili primati lijek Humira svake nedjelje nego kod pacijenata kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svake druge nedjelje ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tabelu 20).

Tabela 20. Udio pacijenataa koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. nedjelji nakon preraspodjele liječenja u 12. nedjelji, do kada su primali lijek Humira svake nedjelje

	Placebo(ukidanje liječenja)N = 73	Humira 40 mgsvake druge nedjeljeN = 70	Humira 40 mgsvake nedjelje N = 70
24. nedjelja	24 (32.9%)	36 (51.4%)	40 (57.1%)
36. nedjelja	22 (30.1%)	28 (40.0%)	39 (55.7%)
Pacijenti koji su ostvarili barem djelimičan odgovor na liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje nakon 12 nedjelja liječenja.

Među pacijentima koji su u 12. nedjelji ostvarili barem djelimičan odgovor i koji su nastavili terapiju lijekom Humira svake nedjelje, stopa HiSCR-a u 48. nedjelji je iznosila je 68.3% i u Nedjelji 96 je iznosila 65.1%.Duže liječenje sa lijekom Humira 40 mg nedjeljno tokom 96 nedjelje bilo je bez novih nalaza povezanih sa bezbjednosti lijeka.

Među pacijentima kojima je liječenje lijekom Humira bilo prekinuto u 12. nedjelji u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 nedjelja nakon ponovnog uvođenja lijeka Humira u dozi od 40 mg svake nedjelje se vratila se na vrijednosti slične onima prije prekida liječenja (56.0%).

Chron-ova bolest

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Humira ispitivani su u randomizovanim, dvostruko slijepim, placebo kontrolisanim ispitivanjima na preko 1.500 pacijenata sa umjereno do izrazito aktivnom Crohn-ovom bolešću (Indeks aktivnosti Crohn-ove bolesti (CDAI) ≥ 220 i ≤ 450). Istovremena primjena aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatornih ljekova u stabilnim dozama bila je dozvoljena, te je 80% pacijenata nastavilo uzimati najmanje jedan od ovih ljekova.

Indukcija kliničke remisije (definisana kao CDAI < 150) ispitivana je u dva ispitivanja, CD I (CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I, 299 pacijenata koji nikad nijesu primali terapiju antagonistom TNF-a randomizovani su u jednu od 4 terapijske grupe: placebo u nedjelji 0 i u nedjelji 2, Humira 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, Humira 80 mg u nedjelji 0 i 40 mg u nedjelji 2, Humira 40 mg u nedjelji 0 i 20 mg u nedjelji 2. U ispitivanju CD II, 325 pacijenata koji su izgubili odgovor ili nijesu podnosili terapiju infliksimabom randomizovani su ili u grupu koja je primala 160 mg lijeka Humira u nedjelji 0 i 80 mg lijeka Humira u nedjelji 2 ili u grupu koja je primala placebo u nedjelji 0, odnosno u nedjelji 2. Pacijenti kod kojih nije postignut odgovor nakon prve doze isključeni su iz daljnjeg toka ispitivanja, i zato nijesu bili dalje evaluirani.

Održavanje kliničke remisije ocjenjivano je u ispitivanju CD III (CHARM). U ovom otvorenom ispitivanju, 854 pacijenata otvoreno je primilo 80 mg lijeka Humira u nedjelji 0, a 40 mg u nedjelji 2. U četvrtoj nedjelji pacijenti su randomizovani u grupe koje su primale 40 mg lijeka Humira svake nedjelje, 40 mg lijeka Humira svake druge nedjelje ili placebo tokom ukupnog perioda trajanja ispitivanja od 56 nedjelja. Pacijenti s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI ≥ 70) u 4. nedjelji su podijeljeni i analizirani odvojeno od pacijenata bez kliničkog odgovora u 4. nedjelji. Dozvoljeno je smanjenje doze kortikosteroida nakon 8 nedjelja.

Stope indukcije remisije i stopeodgovora ispitivanja CD I i II prikazani su u Tabeli 21.

Tabela 21. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

	CD I: pacijenti koji prethodno nijesu uzimali infliksimab	CD II: pacijenti koji su uzimali infliksimab
	Placebo	Humira	Humira	Placebo	Humira
4. nedjelja
Klinička remisija	12%	24%	36%*	7%	21%*
Klinički odgovor (CR-	24%	37%	49%**	25%	38%**

Sve p vrijednosti date u parovima odnose se na poređenje odnosa lijeka Humira i placeba

* p < 0.001

** p < 0.01

Slične stope remisije do 8. nedjelje uočene su za grupe pacijenata koji su uzimali lijek Humira 160/80 mg i lijek Humira 80/40 mg, a dok su neželjena dejstva bila češće zabilježena u grupi koja je uzimala lijek Humira 160/80 mg.

U ispitivanju CD III, u 4. nedjelji, 58% pacijenata (499/854) imalo je klinički odgovor i uvršteni su u primarnu analizu. Od ovih pacijenata sa kliničkim odgovorom u 4. nedjelji, 48% pacijenata je već ranije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Stope održavanja remisije i stopa odgovora nalaze se u Tabeli 22. Rezultati kliničke remisije su se relativno održali bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.

U 56. nedjelji, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio je statistički značajno smanjen kod pacijenata koji su primali adalimumab u odnosu na grupu pacijenata koja je primala placebo.

Tabela 22. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (procenat pacijenata)

	Placebo	Humira 40 mg svake druge nedjelje	Humira 40 mg svake nedjelje
26. nedjelja	N=170	N=172	N=157
Klinička remisija	17%	40%*	47%*
Klinički odgovor (CR-100)	27%	52%*	52%*
Pacijenti u remisiji bez upotrebe steroida >= 90 danaa	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
56. nedjelja	N=170	N=172	N=157
Klinička remisija	12%	36%*	41%*
Klinički odgovor (CR-100)	17%	41%*	48%*
Pacijenti u remisiji bez upotrebe steroida >= 90 danaa	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

* p < 0.001 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima

** p < 0.02 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima

a od onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među pacijentima kod kojih u 4. nedjelji nije ostvaren odgovor, 43% pacijenata na terapiji održavanja imalo je klinički odgovor do 12. nedjelje, u odnosu na 30% u grupi pacijenata koji su dobijali placebo. Ovi rezultati pokazuju da neki pacijenti, koji ne ostvare terapijski odgovor do 4. nedjelje, imaju koristi ukoliko se terapija nastavi do 12. nedjelje. Nastavak terapije nakon 12 nedjelja nije dovelo do značajno većeg procenta odgovora (vidjeti dio 4.2).

117/276 pacijenata iz ispitivanja CD I i 272/777 pacijenata iz ispitivanja CD II i III su praćeni najmanje 3 godine u otvorenom dijelu terapije adalimumabom. 88, odnosno 189 pacijenata i dalje je bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) je održan kod 102, odnosno 233 pacijenta.

Kvalitet života

U ispitivanjima CD I i CD II, u 4. nedjelji kod pacijenata koji su uzimali lijek Humira 80/40 mg i lijek Humira 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o zapaljenskim bolestima crijeva (Inflammatory bowel disease questionnaire IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na grupu pacijenata koji su uzimali placebo. U ispitivanju CD III grupe pacijenata koje su uzimale adalimumab imale su, u 26. i 56. nedjelji, bolje rezultate od grupe koja je uzimala placebo.

Ulcerozni kolitis

Efikasnost i bezbjednost primjene višestrukih doza lijeka Humira ispitivana je kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa ( Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3) u randomizovanom, dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom ispitivanju.

U UC-I ispitivanju, 390 pacijenata koji nikada nijesu koristili TNF antagoniste randomizovani su tako da primaju placebo u 0. nedjelji i u nedljelji 2, Humira 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, ili Humira 80 mg u nedjelji 0 i 40 mg u 2. nedjelji. Nakon 2. nedjelje, pacijenti iz obje grupe koji su primali adalimumab, primali su dozu od 40 mg svake druge nedjelje. Klinička remisija (definisana kao Mayo rezultat ≤ 2, bez podrezultata > 1) procjenjivala se u 8 nedjelji.

U UC-II ispitivanju, 248 pacijenata primilo je 160 mg lijeka Humira u 0. nedjelji, a zatim 80 mg nakon dvije nedjelje, te 40 mg svake druge nedjelje nakon toga, dok je 246 pacijenata primilo placebo. Klinički rezultati procijenjivali su se u odnosu na indukciju remisije u 8. nedjelji, a u odnosu na održavanje pacijenata u remisiji u 52 nedjelji.

Kod pacijenata koji su primali indukcionu dozu lijeka Humira od 160/80 mg u 8. nedjelji terapije postignuta je klinička remisija u statistički značajno većem procentu u odnosu na placebo u okviru UC-I ispitivanja (18% u odnosu na 9%, p=0.031), i u okviru UC-II ispitivanja (17% u odnosu na 9%, p=0.019). U okviru ispitivanja UC-II među onima koji su liječeni lijekom Humira, a koji su bili u remisiji u 8. nedjelji, 21/41 (51%) je bilo u remisiji i u 52. nedjelji.

Rezultati ukupnog broja ispitanika u okviru UC-II ispitivanja prikazani su u Tabeli 23.

Tabela 23. Odgovor, remisija i zarastanje sluznice u UC-II ispitivanju (procenat pacijenata)

	Placebo	HUMIRA 40 mg
52. nedjelja	N=246	N=248
Klinički odgovor	18%	30%*
Klinička remisija	9%	17%*
Zarastanje sluznice	15%	25%*
Pacijenti u remisiji bez upotrebe steroida ≥ 90 danaa	6%	13%*
	(N=140)	(N=150)
8. i 52. nedjelja
Održani odgovor	12%	24%**
Održana remisija	4%	8%*
Održano zarastanje sluznice	11%	19%*

Klinička remisija je Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultat > 1;

Klinički odgovor jesmanjenje početnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i ≥ 30%, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja [engl. rectal bleeding subscore, RBS] od ≥1 ili apsolutni RBS od 0 ili 1;

*p<0.05 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima

**p<0.001 za poređenje odnosa lijeka Humira i placeba u parovima

a od onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

Kod pacijenata koji su imali odgovor u 8. nedjelji, u 52. nedjelji je njih 47% imalo klinički odgovor, 29% ih je bilo u remisiji, a 41% je imalo zarastanje sluznice 20% bilo je u remisiji bez upotrebe steroida ≥ 90 dana.

Kod oko 40% pacijenata u UC-II ispitivanju prethodna anti-TNF terapija infliksimabom nije bila uspješna. Efikasnost adalimumaba kod ovih pacijenata je bila manja u poređenju sa pacijentima koji nikada nijesu primali anti-TNF terapiju. Među pacijentima kod kojih prethodna anti-TNF terapija nije bila uspješna, remisiju u 52. nedjelji je ostvarilo 3% onih koji su primali placebo, a 10% onih koji su primali adalimumab.

Pacijenti iz ispitivanja UC-I i UC-II imali su mogućnost preći u otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja (UC III). Nakon 3 godine terapije sa adalimumabom, 75% (301/402) je i dalje bilo u kliničkoj remisiji po parcijalnom Mayo rezultatu.

Stope hospitalizacije

Tokom 52 nedjelje ispitivanja UC-I i UC-II primijećene su niže stope hospitalizacija svih uzroka i hospitalizacija povezanih s ulceroznimkolitisom kod grupe liječene adalimumabom u odnosu na placebo grupu. Broj hospitalizacija svih uzroka u grupi liječenoj adalimumabom bio je 0.18 po pacijent-godina u odnosu na 0.26 po pacijent-godina u placebo grupi, a odgovarajući podaci za hospitalizaciju povezanu s ulceroznim kolitisom bili su 0.12 po pacijent-godina u odnosu na 0.22 po pacijent-godina.

Kvalitet života

U ispitivanju UC-II liječenje adalimumabom došlo je do poboljšanja rezultata upitnika o inflamatornoj bolesti crijeva (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) (IBDQ).

Uveitis

Bezbjednost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivale su se kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući pacijente s izolovanim anteriornim uveitisom, u dva randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontroliranim ispitivanja (UV I i II). pacijenti su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je sljedila doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Bila je dopuštena istovremena primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I ocjenjivalo je 217 pacijenata sa aktivnim uveitisom uprkos liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi su pacijenti pri uključivanju u ispitivanje 2 nedjelje primali standardnu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 15. nedjelje.

Ispitivanje UV II ocjenjivalo je 226 pacijenata sa neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno hronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je usljedilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. nedjelje.

Primarna mjera ishoda za efikasnost u oba ispitivanja bilo je „vrijeme do neuspjeha liječenja“. Neuspjeh liječenja definisao se višekomponentnim ishodom koji se bazirao na upalnim korioretinalnim i/ili upalnim retinalnim vaskularnim lezijama, stepenu prema broju ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stepenu prema zamućenju staklastog tijela (engl. vitreous haze [VH] grade) te najboljoj korigovanoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Klinički odgovor

Rezultati iz oba ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspjeha liječenja kod pacijenata liječenih lijekom Humira u odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tabelu 24). Oba su ispitivanja pokazala rani i održan efekat lijeka Humira na stopu neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 2).

Tabela 24: Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II

Analiza	N	NeuspjehN (%)	Mediana vremena do neuspjeha (mjeseci)	HRa	CI 95% za HRa	P- vrijednost b
Vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. nedjelji i nakon njega u ispitivanju UV I
Primarna analiza (ITT)
Placebo	107	84 (78.5)	3.0	--	--	--
Adalimumab	110	60 (54.5)	5.6	0.50	0.36, 0.70	< 0.001
Vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. nedjelji ili nakon njega u ispitivanju UV II
Primarna analiza (ITT)
Placebo	111	61 (55.0)	8.3	--	--	--
Adalimumab	115	45 (39.1)	NEc	0.57	0.39, 0.84	0.004

Napomena: Neuspjeh liječenja u 6. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Pacijenti koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nijesu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurisani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

a. HR za adalimumab naspram placeba iz regresije proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao faktor.

b. Dvostrana P-vrijednost iz log rang testa.

c. NP = ne može se procijeniti. Manje od polovine pacijenata pod rizikom imalo je događaj

Slika 2: Kaplan-Meierove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. nedjelji ili nakon njega (ispitivanje UV II)

STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA(%)
	VRIJEME (MJESECI)
	Ispitivanje UV I Liječenje		Placebo		Adalimumab
STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA (%)
	VRIJEME (MJESECI)
	Ispitivanje UV II Liječenje		Placebo		Adalimumab
Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom); A# = HUMIRA (broj događaja/broj pacijenata pod rizikom).

U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponentne brojčano bile u korist adalimumaba.

Od 424 ispitanika koji su bili uključeni u nekontrolisani dugoročni produžetak ispitivanja UV I i UV II, 60 ispitanika se smatralo nepogodnim (npr. zbog odstupanja ili zbog komplikacije kao posledica dijabetičke retinopatije, usljed operacije uklanjanja katarakte ili vitrektomije) i bili su isključeni od prve analize efikasnosti. Od 364 pacijenata koji su ostali, 269 pacijenata (74%) koji su se mogli evaluirati su dostigli 78 nedjelja u otvorenoj studiji sa adalimumab liječenjem. Na osnovu posmatranih podataka, 216 (80.3%) su bili u stabilni (nije bilo aktivnih inflamatornih lezija, AC cell grade ≤ 0.5+, VH grade ≤ 0.5+) sa istovremenom dozom steroida ≤ 7.5 mg na dan, i 178 (66.2 %) su bili stabilni bez steroida. Najbolje korigovana vidna oštrina (BCVA) je bila povećana ili održana kod 88.6% očiju (pogoršanje < 5 slova) u 78 nedjelji. Podaci koji su dobijeni nakon 78. nedjelja uglavnom su bili uskladjeni sa ovim rezutatima, ali se broj uključenih ispitanika smanjio nakon 78. nedjelja. Sveukupno medju pacijentima koji su prekinuli ispitivanje prije 78 nedjelje. Pacijenti koji su prekinuli sa ispitivanjem, njih 18% je prekinulo usljed neželjenih reakcija, i 8% usljed nedostatka odgovora na liječenje sa adalimumabom.

Kvalitet života

U oba su se klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 određivali ishodi s obzirom na funkcionisanje povezano s vidom koje su prijavljivali pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog lijeku Humira, a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I te za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju.

UV II. Efekti povezani s vidom koji nijesu brojčano išli u prilog lijeku Humira bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Imunogenost

Stvaranje anti-adalimumab antitijela povezano je s bržim uklanjanjem i slabijim terapijskim efektom adalimumaba. Prisutnost antitijela na adalimumab nije povezana sa stopom pojave neželjenih dejstava.

Kod pacijenata u Ispitivanjima RA I, II i III između 6. i 12. mjeseca terapije u više navrata vršene su pretrage kako bi se utvrdila prisutnost anti-adalimumab antitijela. U pivotalnim kliničkim ispitivanjima anti-adalimumab antitijela nađena su u 58 od 1053 pacijenata (5.5%) koji su uzimali adalimumab, u odnosu na 2 pacijenta od 370 (0.5%) koji su uzimali placebo. Kod pacijenata koji istovremeno nijesu primali metotreksat pojava anti-adalimumab antitijela bila je 12.4% u odnosu na 0.6% u grupi pacijenata koji su primali metotreksat uz adalimumab.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, anti-adalimumab antitijela su identifikovana kod 27/171 pacijenta (15.8%) liječenih adalimumabom. Kod pacijenata koji nijesu istovremeno primali i metotreksat incidencija antitijela bila je 22/86 (25.6%), u poređenju sa 5/85 (5.9%) kod pacijenata koji su primali i metotreksat. Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 4 godine ili više od 4 godine, tjelesne težine manje od 15 kg, antitijela na adalimumab identifikovana su u 7% (1/15) pacijenata, a jedan pacijent je istovremeno primao metotreksat.

Kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, antitijela na adalimumab su identifikovana kod 10.9% (5/46) pacijenata liječenih adalimumabom. Kod pacijenata koji nijesu istovremeno primili metotreksat incidenca je bila 13.6% (3/22), u poređenju sa 8.3% (2/24) kod pacijenata kojima je dodan adalimumab uz metotreksat.

Kod pacijenata sa psorijatičnim artritisom, anti-adalimumab antitijela nađena su kod 38/376 pacijenata (10%) liječenih adalimumabom. Kod pacijenata koji nijesu istovremeno uzimali metotreksat pojava anti-adalimumab antitijela bila je 13.5% (24/178 pacijenta), u poređenju sa 7% (14/198 pacijenata) kod pacijenata koji su primali adalimumab uz metotreksat.

Kod pacijenata sa ankilozirajućim spondilitisom, anti-adalimumab antitijela su nađena kod 17/204 (8.3%) pacijenta koji su uzimali adalimumab. Kod pacijenata koji nijesu primali i metotreksat incidenca anti-adalimumab antitijela bila je 16/185 (8.6%), u poređenju sa 1/19 (5.3%) pacijenta koji su primali adalimumab uz metotreksat.

Kod pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, antitijela na adalimumab pronađena su kod 8/152 (5,3%) ispitanika koji su bili kontinuirano liječeni adalimumabom

Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, anti-adalimumab antitijela su nađena kod 7/269 (2.6%) pacijenta, a kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nađena su kod 19/487 (3.9%).

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, anti-adalimumab antitijela su nađena kod 77/920 (8.4%) pacijenata liječenih adalimumabom kao monoterapijom.

Kod odraslih pacijenata sa plak psorijazom dugotrajno liječenih monoterapijom adalimumabom koji su učestvovali u ispitivanju prekida terapije i ponovnog uvođenja, stopa antitijela na adalimumab nakon ponovnog uvođenja terapije (11 od 482 ispitanika, 2.3%) bio je sličan stopi zabilježenoj prije prekida terapije (11 od 590 ispitanika, 1.9%).

Kod pedijatrijskih pacijenata sa psorijazom, anti-adalimumab antitijela nađena su u 5/38 ispitanika (13%) liječenih monoterapijom adalimumabom u dozi od 0.8 mg/kg.

Kod pacijenata sa umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom, antitijela na adalimumab nađena su u 10/99 ispitanika (10.1%) liječenih sa adalimumabom.

Kod pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti, stopa stvaranja antitijela na adalimumab kod pacijenata koji su primali adalimumab bila je 3.3%.

Kod odraslih pacijenata sa neinfektivnim uveitisom, antitijela na adalimumab nađena su kod 4.8% (12/249) pacijenata koji primaju adalimumab.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa, stopa stvaranja antitijela na adalimumab kod pacijenata koji su primali adalimumab bila je 3%.

Zbog toga što je analiza imunogenosti specifična za svaki lijek, nije adekvatno porediti stope antitijela kod različitih ljekova.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Sigurnost i efikasnost primjene Humire ocijenjene su u dva ispitivanja (pJIA I i II) kod djece sa aktivnim poliartikularnim ili poliartikularnim tokom juvenilnog idiopatskog artritisa i raznim vrstama početka JIA (najčešće negativni reumatoidni faktor ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

pJIA-I

Sigurnost i efikasnost primjene Humire ocijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom ispitivanju sa paralelnim grupama koje je uključivalo 171 dijete (u dobi od 4 do 17 godina) sa poliartikularnim JIA. U otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja pacijenti su podijeljeni u dvije grupe, jedna koja je uzimala metotreksat (označena s MTX) i ona koja nije (označena sa ne-MTX). Pacijenti u ne-MTX grupi ili nikad nisu uzimali metotreksat ili su ga prestali uzimati bar dvije nedjelje prije uzimanja ispitivanog lijeka. Pacijenti su i dalje uzimali stabilne doze NSAILa i/ili prednizona (≤0,2 mg/kg/dan ili najviše 10 mg/dan). U ovoj otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja svi bolesnici su primali 24 mg/m2 Humire do maksimalne doze od 40 mg Humire, svake druge nedjelje kroz 16 nedjelja. Raspodjela pacijenata prema dobi te minimalnoj i maksimalnoj dozi i medijanu doze tokom ove faze prikazana je u Tabeli 25.

Tabela 25. Raspodjela bolesnika prema starosti i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja

Starosne grupe	Početni broj bolesnika n (%)	Minimalna doza, medijan doze i maksimalna doza
4 do 7 godina	31 (18,1)	10, 20 i 25 mg
8 do 12 godina	71 (41,5)	20, 25 i 40 mg
13 do 17 godina	69 (40,4)	25, 40 i 40 mg

Pacijenti koji su u 16. nedjelji pokazali pedijatrijski odgovor ACR 30 (American College of Rheumatology 30) mogli su biti randomizovani u dvostruko slijepu fazu ispitivanja i primiti ili 24 mg/m² Humire, do maksimalne doze od 40 mg, ili placebo, svake druge nedjeje kroz 32 nedjeljee ili do ponovne reaktivacije bolesti. Reaktivacija bolesti definisana je pogoršanjem od ≥30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 ključnih kriterija za pedijatrijski ACR, ≥2 aktivna zgloba i poboljšanje veće od 30% u najviše 1 od 6 kriterijuma. Nakon 32 nedjeljee, odnosno nakon reaktivacije bolesti, pacijentii su mogli biti uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja.

Tabela 26. Pedijatrijski odgovori ACR 30 u ispitivanju kod JIA

Grupa	MTX	Bez MTXa
Faza
Otvorena uvodna – 16 nedjelja
Pedijatrijski odgovor ACR 30 (n/N)	94,1% (80/85)	74,4% (64/86)
	Ishodi za efikasnost
Dvostruko slijepa – 32 nedjelje	Humira/MTX (N=38)	Placebo/MTX	Humira	Placebo
Reaktivacija bolesti pri kraju perioda od 32 nedjeljea (n/N)	36,8% (14/38)	64,9% (24/37)b	43,3% (13/30)	71,4% (20/28)c
Medijan vremena do reaktivacije bolesti	>32 nedjelje	20 nedjelja	>32 nedjelje	14 nedjelja

a Pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70 u Nedjelji 48 terapije bili su značajno veći nego u grupi koja je uzimala placebo

bp=0,015

cp=0,031

Među bolesnicima koji su imali odgovor u 16. nedjelji (n=144), pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70/90 održali su se i do šest godina u otvorenom produžetku ispitivanja kod bolesnika koji su uzimali lijek Humira tokom cijelog ispitivanja. Ukupno je 19 ispitanika, od kojih 11 iz grupe koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 4 do 12 godina i 8 iz grupe koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 13 do 17 godina, liječeno 6 ili više godina.

Ukupni odgovori uglavnom su bili bolji i manje je bolesnika razvilo antitijela uz kombinovanu terapiju lijekom Humira i metotreksatom u odnosu na monoterapiju lijekom Humira. Uzimajući to u obzir, preporučuje se da se Humira daje u kombinaciji sa metotreksatom, a u monoterapiji samo kod onih bolesnika u kojih primjena metotreksata nije prikladna (vidjeti dio 4.2).

pJIA II

Sigurnost i efikasnost lijeka Humire ocijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju koje je uključivalo 32 djece (u dobi od 2 do ˂ 4 godine ili u dobi od 4 godine i više i tjelesne težine manje od 15 kg) sa umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Bolesnici su primali 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira, do maksimalne doze od 20 mg, svake druge nedjelje kao pojedinačnu dozu s.c. injekcijom kroz najmanje 24 nedjelje. Tokom ispitivanja, većina ispitanika je istovremeno uzimala metotreksat, a manje njih je prijavilo primjenu kortikosteroida ili NSAIL-a.

U 12. i 24. nedjelji, pedijatrijski odgovor ACR 30 bio je 93,5%, odnosno 90,0%, što je utvrđeno na osnovu zabilježenih podataka. Udio ispitanika sa pedijatrijskim odgovorom ACR 50/70/90 u 12. i 24. nedjelji bio je 90,3%/61,3%/38,7%, odnosno 83,3%/73,3%/36,7%. Među onima koji su odgovorili na terapiju (pedijatrijski odgovor ACR 30) u 24. nedjelji (n=27 od 30 bolesnika), pedijatrijski odgovori ACR 30 održali su se do 60 nedjelja u otvorenom produžetku ispitivanja kod bolesnika koji su primali lijek Humira kroz ovo razdoblje. Ukupno, 20 ispitanika je liječeno 60 nedjelja ili duže.

Artritis povezan sa entezitisom

Sigurnost i efikasnost primjene lijeka Humira ocijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje je uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) sa umjerenim artritisom povezanim sa entezitisom. Bolesnici su bili randomizirani i primali su ili 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg ili placebo svake druge nedjelje tokom 12 nedjelja. Nakon dvostruko slijepog perioda uslijedilo je otvoreno razdoblje tokom kojeg su bolesnici primali 24 mg/m² tjelesne površine lijeka Humira do maksimalne doze od 40 mg svake druge nedjelje supkutano tokom najviše 192 dodatne nedjelje. Primarna mjera ishoda bio je procenat promjene početne vrijednosti do Nedjelje 12 u broju aktivnih zglobova zahvaćenih artritisom (oticanje koje nije posljedica deformacije ili zglobovi sa gubitkom pokretljivosti uz bol i/ili osjetljivost), koji je postignut uz srednji procenat smanjenja od -62,6% (medijan procenta promjene -88,9%) kod bolesnika u grupi liječenoj lijekom Humira u poređenju sa -11,6% (medijan procenta promjene -50,0%) kod bolesnika u grupi koja je primala placebo. Poboljšanje rezultata u broju aktivnih zglobova sa artritisom održalo se tokom otvorenog perioda kroz Nedjelju 156 ispitivanja za 26 od 31 (84%) bolesnika u grupi na Humiri koji su ostali u ispitivanju. Iako nije statistički značajno, većina bolesnika pokazala je kliničko poboljšanje sekundarnih mjera ishoda kao što su broj mjesta zahvaćenih entezitisom, broj osjetljivih zglobova, broj otečenih zglobova, pedijatrijski odgovor ACR 50 i pedijatrijski odgovor ACR 70.

Plak psorijaza kod djece

Efikasnost lijeka Humira ocjenjivala se u randomizovanom, dvostruko slijepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 114 pedijatrijskih pacijenata u dobi od 4 ili više godina sa teškom hroničnom plak psorijazom (koja se definisala kao PGA rezultat od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tijela od >20% ili zahvaćenost površine tijela od > 10% sa vrlo debelim lezijama ili PASI rezultat od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) kod kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolisana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Bolesnici su primali lijek Humira u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedjelje (do najviše 40 mg), 0,4 mg/kg svake druge nedjelje (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 0,4 mg/kg jednom sedmično (do najviše 25 mg). U Nedjelji 16, pozitivan odgovor s obzirom na efikasnost (npr. PASI 75) postigao je veći broj bolesnika randomiziranih za liječenje lijekom Humira u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomizovanih za primanje doze od 0,4 mg/kg svake druge nedjelje ili za liječenje MTXom.

Tabela 27.Rezultati efikasnosti kod pedijatrijskih bolesnika sa plak psorijazom
	MTXaN=37	Humira 0,8 mg/kg svake druge nedjeljeN=38
PASI 75b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
PGA: bez bolesti/minimalnoc	15 (40,5%)	23 (60,5%)
a MTX = metotreksat

Kod bolesnika koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno', liječenje je prekinuto tokom perioda do najviše 36 nedjelja te se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stepena). Pacijenti su zatim ponovno započeli liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svake druge nedjelje tokom dodatnih 16 nedjelja, a stope odgovora primijećene tokom ponovnog liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tokom perioda dvostruko slijepog liječenja: odgovor PASI 75 postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom periodu ispitivanja, odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' održali su se tokom dodatne 52 nedjelje, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

Adolescentni gnojni hidradenitis

Nisu sprovedena klinička ispitivanja lijeka Humira kod adolescentnih bolesnika sa gnojnim hidradenitisom. Efikasnost adalimumaba u liječenju adolescentnih bolesnika sa gnojnim hidradenitisom predviđa se na osnovu dokazane efikasnosti i povezanosti izloženosti i odgovora kod odraslih bolesnika sa gnojnim hidradenitisom kao i vjerojatnosti da su tok bolesti, patofiziologija i efekti lijeka u suštini slični kao kod odraslih osoba pri istim nivoima izloženosti. Sigurnost preporučene doze adalimumaba kod adolescentne populacije sa gnojnim hidradenitisom zasniva se na sigurnosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i kod odraslih i kod pedijatrijskih bolesnika pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.2).

Crohnova bolest kod djece

Efikasnost i sigurnost lijeka Humira ispitivane su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju indukcijske terapije i terapije održavanja dozama ovisnim o tjelesnoj težini (< 40 kg ili ≥ 40 kg) kod 192 pedijatrijska ispitanika u dobi između (i uključujući) 6 i 17 godina sa umjerenom do teškom Crohnovom bolešću (engl. Crohn's disease, CD), definisanom rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohnove bolesti kod djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) >30. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje ako je ranije konvencionalno liječenje Crohnove bolesti bilo neuspješno (uključujući kortikosteroid i/ili imunomodulator). Učestvovati su mogli i bolesnici koji su izgubili odgovor na prethodno liječenje infliksimabom ili koji ga nisu podnosili.

Svi ispitanici su primali otvorenu indukcijsku terapiju u dozi određenoj prema njihovoj početnoj tjelesnoj težini: 160 mg u nultoj nedjelji i 80 mg u drugoj nedjelji za ispitanike tjelesne težine ≥ 40 kg, odnosno 80 mg i 40 mg za ispitanike tjelesne težine < 40 kg.

U 4. nedjelji ispitanici su randomizovani u odnosu 1:1 na osnovu njihove tjelesne težine u tom trenutku za liječenje niskom dozom ili standardnom dozom održavanja, kako je prikazano u Tabeli 28.

Tabela 28. Režim održavanja
Tjelesna težina bolesnika	Niska doza	Standardna doza
< 40 kg	10 mg svake druge nedjelje	20 mg svake druge nedjelje
≥ 40 kg	20 mg svake druge nedjelje	40 mg svake druge nedjelje

Rezultati efikasnosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je klinička remisija u 26. nedjelji, definisana kao PCDAI rezultat ≤10.

Stope kliničke remisije i kliničkog odgovora (definisano kao smanjenje PCDAI rezultata za barem 15 bodova od početne vrijednosti) prikazane su u Tabeli 29. Stope prestanka uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora prikazane su u Tabeli 30.

Tabela 29. Ispitivanje Crohnove bolesti kod djece
	Standardna doza	Niska doza	P vrijednost*
26. nedjelja
Klinička remisija	38,7%	28,4%	0,075
Klinički odgovor	59,1%	48,4%	0,073
52. nedjelja
Klinička remisija	33,3%	23,2%	0,100
Klinički odgovor	41,9%	28,4%	0,038
* p vrijednost za standardnu dozu u poređenju sa niskom dozom.
Tabela 30. Ispitivanje Crohnove bolesti kod djece
	Standardna doza	Niska doza	P vrijednost1
Prekinuta primjena kortikosteroidai	N= 33	N=38
26. nedjelja	84,8%	65,8%	0,066
52. nedjelja	69,7%	60,5%	0,420
Prekinuta primjena imunomodulatora2	N=60	N=57
52. nedjelja	30,0%	29,8%	0,983
Remisija fistula3	N=15	N=21
26. nedjelja	46,7%	38,1%	0,608
52. nedjelja	40,0%	23,8%	0,303
1 p vrijednost za standardnu dozu u poređenju sa niskom dozom.

U obje grupe su zabilježena statistički značajna povećanja (poboljšanja) indeksa tjelesne mase i brzine rasta u Nedjelji 26 i 52 u odnosu na početne vrijednosti.

Takođe su u obje grupe u odnosu na početne vrijednosti zabilježena statistički i klinički značajna poboljšanja parametara kvalitete života (uključujući IMPACT III).

Stotinu pacijenata (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih bolesnika sa Crohnovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je učestvovanje u otvorenom dugotrajnom produžetaku ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 pacijenata koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) pacijenata i dalje imalo klinički odgovor prema PCDAI rezultatu.

Ulcerozni kolitis kod djece

Sigurnost i efikasnost lijeka Humira ocjenjivali su se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju provedenom kod 93 pedijatrijska bolesnika u dobi od 5 do 17 godina sa umjerenim do teškim oblikom ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3 boda, potvrđen centralno očitanim rezultatima endoskopije) koji nisu postigli zadovoljavajući odgovor ili nisu podnosili konvencionalnu terapiju. Oko 16% pacijenata u ispitivanju nije imalo uspjeha sa prethodnim liječenjem antagonistom TNF-a. Pacijentima koji su primali kortikosteroide pri uključivanju bilo je dopušteno postepeno smanjenje doze kortikosteroida nakon 4. nedjelje.

U indukcijskom razdoblju ispitivanja 77 pacijenata bilo je randomizovano u odnosu 3:2 za primanje dvostruko slijepog liječenja lijekom Humira u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji i 1. nedjelji te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji ili u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji te placeba u 1. nedjelji i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji. Obje grupe su primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. nedjelji i 6. nedjelji. Nakon izmjene i dopune plana ispitivanja, preostalih 16 bolesnika koji su se uključili u indukcijsko razdoblje primilo je otvoreno liječenje lijekom Humira u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultoj nedjelji i 1. nedjelji te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. nedjelji.

U nedjelji 8 62 bolesnika koja su pokazala klinički odgovor prema djelimičnom Mayo rezultatu (engl. Partial Mayo Score, PMS; definisan kao smanjenje PMS-a ≥ 2 boda i ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti) ravnomjerno su randomizirana za primanje dvostruko slijepog liječenja održavanja lijekom Humira u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje ili doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje. Prije izmjene i dopune plana ispitivanja 12 dodatnih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor prema PMS-u randomizirano je za primanje placeba, no nije uključeno u potvrdnu analizu efikasnosti.

Ponovna reaktivacija bolesti definisana je kao povećanje PMS-a za barem 3 boda (za bolesnike s PMS-om od 0 do 2 u Nedjelji 8), barem 2 boda (za bolesnike s PMS-om od 3 do 4 u Nedjelji 8) ili barem 1 bod (za bolesnike s PMS-om od 5 do 6 u Nedjelji 8).

Pacijenti koji su ispunili kriterije za ponovnu reaktivaciju bolesti u Nedjelji 12 ili kasnije, randomizovani su za primanje ponovne indukcijske doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) ili doze od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) i nakon toga su nastavili primati svoje doze prema režimu održavanja.

Rezultati efikasnosti

Koprimarne mjere ishoda ispitivanja bile su klinička remisija prema PMS-u (definisana kao PMS ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1) u Nedjelji 8 i klinička remisija prema ukupnom Mayo rezultatu (engl. Full Mayo Score, FMS) (definirana kao rezultat Mayo ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1) u Nedjelji 52 kod bolesnika koji su postigli klinički odgovor prema PMS-u u Nedjelji 8.

Stope kliničke remisije prema PMS-u u Nedjelji 8 za pojedine dvostruko slijepe indukcijske grupe bolesnika koje su primale lijek Humira prikazane su u Tabeli 31.

Tabela 31: Klinička remisija prema PMS-u u Nedjelji 8

	Humiraa	Humirab, c
Klinička remisija	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)
a Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0, placebo u Nedjelji 1, te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2

U Nedjelji 52 klinička remisija prema FMS-u kod bolesnika sa odgovorom u Nedjelji 8, klinički odgovor prema FMS-u (definisan kao smanjenje rezultata Mayo ≥ 3 boda i ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti) kod bolesnika sa odgovorom u Nedjelji 8, zacjeljenje sluznice prema FMS-u (definisano kao Mayo endoskopski rezultat ≤ 1) kod bolesnika sa odgovorom u Nedjelji 8, klinička remisija prema FMS-u kod bolesnika u remisiji u Nedjelji 8 i udio ispitanika sa remisijom bez kortikosteroida prema FMS-u kod bolesnika s odgovorom u Nedjelji 8 procijenjeni su za bolesnike koji su primali lijek Humira u dvostruko slijepim dozama održavanja od maksimalno 40 mg svake druge nedjelje (0,6 mg/kg) i 40 mg svake nedjelje (0,6 mg/kg) (Tabela 32).

Tabela 32: Rezultati efikasnosti u 52. nedjelji

	Humiraa	Humirab
Klinička remisija kod bolesnika sa odgovorom prema PMS-u u Nedjelji 8	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
Klinički odgovor kod bolesnika sa odgovorom prema PMS-u u Nedjelji 8	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
Zacjeljenje sluznice kod bolesnika sa odgovorom prema PMS-u u Nedjelji 8	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
Klinička remisija kod bolesnika u remisiji prema PMS-u u Nedjelji 8	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
Remisija bez kortikosteroida kod bolesnika sa odgovorom prema PMS-u u Nedjelji 8c	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)
a Humira 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje

Dodatne istraživačke mjere ishoda efikasnosti uključivale su klinički odgovor prema indeksu aktivnosti ulceroznog kolitisa kod pedijatrijskih bolesnika (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (definisan kao smanjenje rezultata PUCAI ≥ 20 bodova u odnosu na početne vrijednosti) i kliničku remisiju prema PUCAI-u (definisana kao PUCAI < 10) u Nedjelji 8 i Nedjelji 52 (Tabela 33).

Tabela 33: Rezultati istraživačkih mjera ishoda prema PUCAI-u
	Nedjelja 8
	Humiraa	Humirab,c
Klinička remisija prema PUCAI-u	10/30 (33,3%)	22/47 (46,8%)
Klinički odgovor prema PUCAI-u	15/30 (50,0%)	32/47 (68,1%)
	Nedjelja 52
	Humirad	Humirae
Klinička remisija prema PUCAI-u kod bolesnika sa odgovorom prema PMS-u u Nedjelji 8	14/31 (45,2%)	18/31 (58,1%)
Klinički odgovor prema PUCAI-u kod bolesnika sa odgovorom prema PMS-u u Nedjelji 8	18/31 (58,1%)	16/31 (51,6%)
a Humira 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u Nedjelji 0, placebo u Nedjelji 1 te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u Nedjelji 2

Među bolesnicima koji su liječeni lijekom Humira i koji su primili ponovno indukcijsko liječenje tokom razdoblja održavanja, 2/6 (33%) postiglo je klinički odgovor prema FMS-u u Nedjelji 52.

Kvalitet života

U grupama liječenim lijekom Humira zabilježena su klinički značajna poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u rezultatima IMPACT III upitnika i u rezultatima upitnika o radnoj efikasnosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) kojeg su popunjavali njegovatelji.

Klinički značajno povećanje (poboljšanje) brzine rasta u odnosu na početne vrijednosti primijećeno je za grupe liječene adalimumabom, a klinički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti zabilježeno je kod ispitanika koji su primali visoku dozu održavanja od maksimalno 40 mg (0,6 mg/kg) svake nedjelje.

Uveitis kod djece

Sigurnost i efikasnost Humire su procenjivani u randomizovanom, dvostruko maskiranom, kontrolisanom ispitivanju 90 pedijatrijskih pacijenata od 2 do ˂ 18 godina starosti sa aktivnim neinfektivnim anteriornim uveitisom koji je bio udružen sa JIA koji su bili refraktorni na terapiju metotreksatom u trajanju od najmanje 12 nedjelja. Pacijenti su primali bilo placebo ili 20 mg adalimumaba (ako je <30 kg) ili 40 mg adalimumaba (ako je ≥ 30 kg) svake druge nedjelje u kombinaciji sa njihovom osnovnom doza metotreksata

Primarna mjera ishoda bila je "vrijeme do otkazivanja liječenja". Kriteriji koji određuju neuspjeh liječenja su pogoršanje ili duži period bez poboljšanja upalnih promjena na očima, djelimično poboljšanje sa razvojem trajnih očnih komorbiditeta ili pogoršanjem očnih komorbiditeta, nedozvoljeno istovremeno korištenje lijekova, i prekid liječenja za duži vremenski period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio “vrijeme do neuspjeha u liječenju”, u poređenju sa placebom (vidjeti Sliku 3, P <0,0001 iz testa rankinga). Srednje vreme do otkazivanja liječenja bilo je 24,1 nedelje kod ispitanika koji su bili tretirani placebom, dok je prosečno vreme do otkazivanja liječenja nije bilo moguće procijeniti kod osoba liječenih adalimumabom, jer je kod manje od polovine ovih ispitanika došlo do neuspjeha liječenja. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje odnos rizika (HR = 0.25 [95% CI: 0.12, 0.49]).

Slika 3: Kaplan-Meierove krive koje ukratko prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u Ispitivanju pedijatrijskog uveitisa

VJEROVATNOĆA NEUSPJEHA LIJEČENJA
	Vrijeme (nedjelje)
	Tretman		Placebo		Adalimumab
	Napomena: P = Placebo (Broj rizika); H = HUMIRA (Broj rizika).

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, adalimumab se sporo resorbuje i raspoređuje po tkivima, a maksimalne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba nakon primjene pojedinačne supkutane doze od 40 mg u tri ispitivanja bila je 64 %. Nakon pojedinačnih intravenskih doza koje su se kretale od 0.25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0.5 mg/kg ( ~40 mg) klirens adalimumaba je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele (Vss) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednje poluvrijeme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti nekoliko pacijenata sa teškim reumatoidnim artritisom iznosile su 31 % – 96 % koncentracija u serumu.

Nakon supkutane primjene lijeka Humira u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata s reumatoidnim artritisom srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže bile su približno 5 μg /ml (bez istovremene primjene metotreksata), odnosno 8 – 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu, u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmjerno dozi nakon potkožne primjene 20, 40 i 80 mg svake druge nedjelje, odnosno svake nedjelje.

Nakon primjene 24 mg/m2 (maksimalno 40 mg) potkožno svake druge nedjelje kod pacijenata s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA) uzrastu dobi od 4-17 godina, srednja minimalna vrijednost koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene od 20. do 48. nedjelje) bila je 5.6 ± 5.6 µg/ml (102% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 10.9 ± 5.2 µg/ml (47.7% CV) uz istovremenu primjenu metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim JIA uzrasta od 2 do manje od 4 godine ili uzrasta od 4 godine i starijih i tjelesne težine manje od 15 kg, nakon primjene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6.0 ± 6.1 µg/ml (101% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 7.9 ± 5.6 µg/ml (71.2% CV) uz istovremenu primjenu metotreksata.

Tokom administracije sa 24mg/m2 ( maksimalno 40mg) supkutanom injekcijomm svake druge nedjelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednost mjerene u Nedjelji 24) je bila 8.8 ±6.6 µg/ml bez istovremene primjene sa metotreksatom i 11.8±4.3 µg/ml sa istovremenom primjenom metotreksata.

Nakon supkutane primjene 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 68. nedjelji iznosila je 8,0 ± 4,6 µg/ml.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 μg/ml tokom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedjelje.

Nakon supkutano primjenjene doze od 0.8 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7.4 ± 5.8 µg/ml (79% CV).

Nakon primjene lijeka Humira u dozi od 160 mg u 0. nedjelji i 80 mg u 2. nedjelji kod pacijenata s gnojnim hidradenitisom, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. nedjelji iznosile su približno 7 do 8 µg/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. nedjelje iznosila je približno 8 do 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata s gnojnim hidradenitisom predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan s entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim hidradenitisom je 40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina tijela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tijelesnom težinom u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedjelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću nakon početne doze od 80 mg nulte nedjelje i zatim 40 mg druge nedjelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 5,5 μg/ml. Tokom perioda indukcije, ukoliko je doza u nultoj nedjelji bila 160 mg, iza čega je u drugoj nedjelji uslijedila doza od 80 mg lijeka Humira postižu se serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji su primali dozu održavanja od 40 mg lijeka Humira svake druge nedjelje srednja vrijednost najnižih koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno oko 7 μg/ml.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultoj nedjelji i drugoj nedjelji, u zavisnosti od tjelesne težine (granična vrijednost od 40 kg). Nakon 4 nedjelje, bolesnici su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu održavanja (40/20 mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedjelje), na osnovu tjelesne težine, kao terapiju održavanja. Srednja vrijednost najnižih (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedjelje bila je 15.7 ± 6.6 µg/ml kod ispitanika sa tjelesnom težinom ≥40 kg (160/80 mg), i 10.6±6.1 µg/ml kod ispitanika sa tjelesnom težinom <40 kg (80/40 mg).

Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, prosječne koncentracije adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje bile su 9.5 ± 5.6 µg/ml u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3.5 ± 2.2 µg/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod ispitanika kod kojih je doza povećana sa svake dvije nedjelje na svaku nedjelju, i koji su primali terapiju jednom nedjeljno, prosječna koncentracija adalimumaba u serumu nakon 52 nedjelje bila je 15.3 ± 11.4 µg/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6.7 ± 3.5 µg/ml (20/10 mg nedjeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata s ulceroznim kolitisom, nakon početne doze od 160 mg lijeka Humira u nultoj nedjelji i druge doze od 80 mg lijeka Humira u nedjelji 2 postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. Kod pacijenata s ulcerativnim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom lijeka Humira od 40 mg svake druge nedjelje srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 8 μg/ml.

Nakon supkutane primjene doze određene na temelju tjelesne težine od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje kod pedijatrijskih bolesnika sa ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5,01 ± 3,28 µg/ml u Nedjelji 52. Za bolesnike koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svake nedjelje, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 15,7 ± 5,60 μg/ml u Nedjelji 52.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultoj nedjelji nakon čega sljedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši od 1. nedjelje, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na osnovu farmakokinetike kod ostalih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest kod djece i artritis povezan s entezitisom). Nisu dostupni klinički podaci kod primjene početne doze lijeka Humira kod djece u uzrastu < 6 godina strosti. Predviđena izloženost je indikovana u odsustvu metotreksata, početna doza može da dovede do inicijalnog povećanja sistematske izloženosti.

Populacijskim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modeliranjem i simulacijom predviđeno je poređenje izloženost adalimumabu i efikasnost adalimumaba kod pacijenata liječenih sa dozom od 80 mg svake druge nedjeljei kod onih liječenih sa dozom od 40 mg svake nedjelje (uključujući odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom, gnojnim hidradenitisom, ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim hidradenitisom, i pedijatrijske pacijente tjelesne težine ≥ 40 kg sa Crohnovom bolešću i ulcerozim kolitisom).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje kod pedijatrijske populacije

Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže pola od maksimalne vjerovatnoće za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 μg/ml (95% CI: 1 6 μg/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškom hroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno', u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4.5 μg/ml (95% CI: 0.4-47.6 odnosno 1.9-10.5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava s pacijentovom tjelesnom težinom. Nakon što se uzmu u obzir razlike u tjelesnoj težini, činilo se da pol i starost pacijenata nemaju znatnijeg uticaja na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su nivoi slobodnog adalimumaba u serumu (onoga koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod pacijenata s mjerljivim nivoima- antitijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Lijek Humira nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega ili jetre.

Manitol

Polisorbat 80

Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

2 godine.

Lijek se čuva u frižideru (2-8°C). Ne smije se zamrzavati. Napunjeni špric čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu se može čuvati izvan frižidera, na temperaturi do 25°C tokom 14 dana, zaštićen od svjetlosti. Ukoliko se napunjeni injekcioni špric ne upotrijebi u toku 14 dana, mora se uništiti.

Humira 40 mg/0.4 ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), sa gumenim čepom klipa (brombutil guma) i iglom sa zaštitnom kapicom (termoplastični elestomer).

Pakovanje: 2 napunjena injekciona šprica (0.4 ml sterilnog rastvora) svaki sa po 1 alkoholnim tupferom u blisteru.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal se odlaže u skladu sa lokalnim propisima za zbrinjavanje medicinskog otpada.

Lijek Humira sadrži aktivnu supstancu adalimumab.

Lijek Humira je namijenjen za liječenje:

• Reumatoidni artritis;
• Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis;
• Artritis povezan sa entezitisom;
• Ankilozirajući spondilitis;
• Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog nalaza ankilozirajućeg spondilitisa;
• Psorijatični artritis;
• Psorijaza;
• Gnojni hidradenitis;
• Chronova bolest;
• Ulcerozni kolitis i
• Neinfektivni uveitis.

Aktivni sastojak lijeka Humira adalimumab je humano monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela su proteini koji se vežu za određenu metu (target).

Target adalimumaba je protein nazvan faktor tumorske nekroze (TNF-α ) koji je uključen u imuni (odbrambeni) sistem i prisutan je u povećanim nivoima kod gore navedenih inflamatornih bolesti. Vezanjem na TNF-α, Humira smanjuje upalni proces kod ovih oboljenja.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljensko oboljenje zglobova.

Lijek Humira se koristi za liječenje umjerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi koji mijenjaju tok bolesti, kakav je metotreksat. Ukoliko na njih ne reagujete dovoljno dobro, biće Vam propisan lijek Humira.

U svrhu liječenja teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa, lijek Humira se može primijeniti i bez prethodnog liječenja metotreksatom.

Pokazalo se da lijek Humira usporava progresiju oštećenja zglobnih struktura, uzrokovanih inflamatornim oboljenjima, te poboljšava funkcionalnu sposobnost.

Vaš ljekar može da odluči da li će lijek Humira da se primjenjuje sa metotreksatom ili će se primjeniti sam.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis je zapaljensko oboljenje zglobova.

Lijek Humira je namijenjen liječenju poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod pacijenata od 2 i više godina starosti. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi koji mijenjaju tok bolesti, kakav je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ove ljekove, dobićete lijek Humira.

Vaš ljekar može da odluči da li će lijek Humira da se primjenjuje sa metotreksatom ili će se primjeniti sam.

Artritis povezan sa entezitisom

Artritis povezan sa entezitisom je zapaljensko oboljenje zglobova i mjesta gdje se zglobovi spajaju sa kosti.

Lijek Humira je namijenjen liječenju artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata od 6 i više godina. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi koji mijenjaju tok bolesti, kakav je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ove ljekove, dobićete lijek Humira.

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radioloških nalaza AS-a

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS su zapaljenska oboljenja kičme.

Lijek Humira se koristi za liječenje teškog oblika ankilozirajućeg spondilitisa i aksijalnog spondiloartritisa bez radioloških nalaza AS-a kod odraslih pacijenata. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ove ljekove, dobićete lijek Humira.

Psorijatični artritis

Psorijazni artritis je zapaljensko oboljenje zglobova koje je obično udruženo sa psorijazom.

Lijek Humira se koristi za liječenje psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata. Lijek Humira usporava oštećenja zglobnih struktura uzrokovanih oboljenjem, te da poboljšava fizičku funkciju. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ove ljekove, dobićete lijek Humira.

Psorijaza

Plak psorijaza je kožna bolest koja uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuspicama. Plak sporijaza može zahvatiti i nokte, uzrokujući njihovo raspadanje, zadebljanje i odizanje od ležišta nokta, što može biti bolno.

Lijek Humira se koristi za liječenje:

• umjerenih do teških oblika psorijaze kod odraslih pacijenata i
• teškog oblika plak psorijaze kod djece i adolescenata uzrasta od 4-17 godina kod kojih topikalna i fototerapija nisu prikladne.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Gnojni hidradenitis (koji se ponekad naziva inverznim aknama) je hronična i često bolna upalna bolest kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su bolni na dodir i apscese (čireve) iz kojih može istjecati gnoj. Najčešće zahvaća specifične dijelove kože, poput područja ispod dojki i pazuha te područja na unutarnjem dijelu bedara, preponama i stražnjici. Na zahvaćenim mjestima mogu nastati i ožiljci.

Humira se koristi za liječenje:

• umjerenog do teškog oblika gnojnog hidradenitisa kod odraslih
• umjerenog do teškog oblika gnojnog hidradenitisa kod adolescenata od 12 godina do 17 godina.

Humira može smanjiti broj nodula i apscesa koje imate i ublažiti bol koja često prati ovu bolest. Moguće je da ćete prvo dobiti druge ljekove. Ako na njih ne reagujete dovoljno dobro, dobićete lijek Humira.

Crohnova bolest

Crohn-ova bolest je zapaljensko oboljenje probavnog trakta.

Lijek Humira se koristi za liječenje:

• umjerenog do teškog oblika Crohn-ove bolesti kod odraslih
• umjerenog do teškog oblika Crohn-ove bolesti kod djece starosti od 6 do 17 godina.

Moguće je da ćete prvo dobiti druge ljekove. Ako na njih ne reagujete dovoljno dobro, dobićete lijek Humira.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljensko oboljenje tankog crijeva.

Lijek Humira je namijenjen liječenju

• umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa kod odraslih i
• umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa kod djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina

Moguće je da ćete prvo dobiti druge ljekove. Ako na njih ne reagujete dovoljno dobro, dobićete lijek Humira.

Neinfektivni uveitis

Neinfektivni uveitis je upalna bolest koja zahvata određene dijelove oka.

Humira je namijenjena liječenju:

• odraslih osoba sa neinfektivnim uveitisom kod kojeg upala zahvata zadnji dio oka
• djece od 2 godine starosti sa hroničnim neinfektivnim uveitisom sa inflamacijom koja pogađa prednji dio oka.

Ta upala može da dovede do slabljenja vida i/ili prisutnosti plutajućih čestica u oku (crnih tačkica ili tankih niti koje se kreću vidnim poljem). Humira djeluje tako da smanjuje tu upalu.

Moguće je da ćete prvo dobiti druge ljekove. Ako na njih ne reagujete dovoljno dobro, dobićete lijek Humira.

Lijek Humira ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste preosjetljivi (alergični) na adalimumab, ili bilo koji drugi sastojak lijeka Humira (navedeni u dijelu 6. „Dodatne informacije“).
• Ukoliko bolujete od teške infekcije, uključujući i aktivnu tuberkulozu (vidite „Kada uzimate lijek Humira, posebno vodite računa“). Ukoliko imate simptome infekcije, poput temperature, rana, osjećaja umora, problema sa zubima, važno je da to kažete svom ljekaru.
• Ukoliko bolujete od umjerene ili teške slabosti srca. Ukoliko ste bolovali, ili bolujete, od teške srčane bolesti, važno je da to kažete svom ljekaru (vidite „Kada uzimate lijek Humira, posebno vodite računa“).

Upozorenja i mjere opreza:

Kada uzimate lijek Humira, posebno vodite računa:

Razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što počnete da koristite lijek Humira.

Alergijske reakcije

• Ukoliko osjetite nakon primijene lijeka alergijsku reakciju, poput stezanja u grudima, otežanog disanja uz ″zviždanje″, vrtoglavice, oticanja, osipa, prestanite ubrizgavati lijek Humira i bez odlaganja se javite svom ljekaru.

Infekcije

• Ukoliko imate infekciju, uključujući tu i onu dugotrajnu, odnosno lokalizovanu (npr. čir na nozi), posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije nego što započnete liječenje lijekom Humira. Ukoliko niste sigurni, kontaktirajte Vašeg ljekara.
• Možete dobiti infekcije mnogo lakše dok ste na terapiji lijekom Humira. Ovaj rizik je veći ukoliko Vam je oslabljena funkcija pluća. Ove infekcije mogu biti ozbiljne i uključuju:
• tuberkulozu
• infekcije uzrokovane virusima, gljivicama, parazitima i bakterijama,
• oportunističke infekcije i sepsu

U rijetkim slučajevima, mogu ugroziti život. Ukoliko primjetite simptome poput temperature, rana, osjećaja umora, problema sa zubima, odmah se javite svome ljekaru. Ljekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Humira.

• Kažite svom ljekaru ukoliko boravite ili putujete u regije u kojima su gljivične infekcije poput histoplazmoze, kokcidioidomikoze ili blastomikoze endemične.
• Kažite svom ljekaru ukoliko ste ranije bolovali od infekcija koje su se ponavljale, ili drugih patoloških stanja koja povećavaju rizik od infekcije.
• Ako ste stariji od 65 godina možete biti podložniji infekcijama dok se liječite lijekom Humira. Vi i Vaš ljekar morate obratiti posebnu pažnju na znakove infekcije dok se liječite lijekom Humira. Vrlo je važno da kažete svom ljekaru ukoliko primjetite simptome infekcije, kao što su temperatura, rane, osjećaj umora ili problemi sa zubima.

Tuberkuloza

• Jako je važno da svom ljekaru kažete da li ste nekada bolovali od tuberkuloze, odnosno da li ste bili u bliskom kontaktu sa nekim ko je imao tuberkulozu. Ukoliko imate aktivni oblik tuberkuloze, nemojte koristiti lijek Humira.
• S obzirom da su prijavljeni slučajevi tuberkuloze kod pacijenata liječenih lijekom Humira, prije nego što započnete sa liječenjem, Vaš će ljekar provjeriti da li imate znakove i simptome ove bolesti. Spomenuta provjera podrazumijeva potpunu medicinsku procjenu, uključujući uzimanje detaljne anamneze i odgovarajuće testove provjere (npr. rendgenski snimak pluća i tuberkulinski test). Izvođenje i rezultate ovih testova treba zabilježiti na Vašoj Kartici podsjetnik za pacijenta.
• Tuberkuloza se može javiti u toku liječenja čak i ukoliko ste bili podvrgnuti preventivnom liječenju za tuberkulozu.
• Ukoliko se za vrijeme trajanja ili nakon liječenja jave simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, bezvoljnost, neznatno povećanje tjelesne temperature) ili bilo koje druge infekcije za vrijeme ili nakon terapije, kažite to bez odlaganja svom ljekaru.

Hepatitis B

• Kažite svom ljekaru ukoliko ste nosilac hepatitis B virusa (HBV), ukoliko imate aktivni hepatitis B ili mislite da biste se mogli zaraziti hepatitisom B.
• Ljekar bi Vas trebao testirati na HBV. Lijek Humira može, kod nosioca virusa, uzrokovati reaktivaciju hepatitisa B.
• U nekim rijetkim situacijama, posebno ako uzimate druge ljekove koji suprimiraju Vaš imunološki sistem, reaktivacija hepatitis B virusa može biti opasna po život.

Hirurška ili stomatološka intervencija

• Ukoliko se spremate podvrgnuti hirurškom zahvatu ili intervenciji na zubima, molimo Vas da obavijestite svog ljekara da uzimate lijek Humira. Ljekar Vam može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Humira.

Demijelinizirajuće oboljenje

• Ukoliko bolujete ili obolite od demijelinizirajuće bolesti ( oboljenje koje pogađa izolacioni sloj koji se nalazi oko nerava, poput multiple skleroze), odluku o tome da li smijete da primite ili da nastavite da primate lijek Humira donijeće Vaš ljekar. Odmah recite svom lijekaru ako se pojave simptomi kao što su promjene vida, slabost u rukama ili nogama ili utrnulost ili trnci u bilo kojem dijelu tijela.

Vakcinacije

• Za vrijeme liječenja lijekom Humira ne smiju se primiti određene vakcine jer mogu da izazovu infekcije.
• Prije nego primite bilo kakvu vakcinu, molimo da sa Vašim ljekarom.
• Preporučuje se da djeca, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije početka terapije lijekom Humira.
• Ukoliko primite lijek Humira tokom trudnoće, Vaša beba može biti podložna većem riziku od dobijanja infekcije u periodu do oko pet mjeseci nakon posljednje doze koju ste primili tokom trudnoće. Važno je da ljekara Vaše bebe i druge zdravstvene radnike obavijestite o korišćenju lijeka Humira tokom trudnoće kako bi oni mogli donijeti odluku o tome kada Vaša beba treba primiti vakcine.

Oboljenja srca

• Ukoliko bolujete od blage slabosti srca, a uzimate lijek Humira, Vaš je ljekar dužan da pažljivo prati stanje Vaše srčane slabosti. Ukoliko ste bolovali, ili bolujete, od teške srčane bolesti, važno je da to kažete svom ljekaru. Ukoliko se jave novi simptomi slabosti srca, ili pogoršaju postojeći (npr. gubitak daha, otečena stopala), morate se odmah obratiti svom ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da li trebate da koristite lijek Humira.

Povišena temperatura, modrice ili bljedilo

• Kod nekih pacijenata postoji mogućnost da tijelo ne uspijeva proizvesti dovoljne količine ćelija koje vam pomažu u borbi protiv infekcija ili zaustavljanju krvarenja. Ako imate povišenu temperaturu koju ne možete smanjiti, modrice ili krvarenje koje ne možete zaustaviti ili izgledate jako blijedo, odmah se javite svom ljekaru.

Tumori

• Određene vrste tumora se vrlo rijetko javljaju kod pacijenata na terapiji lijekom Humira ili nekim drugim TNF blokatorom.
• Kod osoba koje duže vrijeme boluju od teškog reumatoidnog artritisa mogu imati povećan rizik od prosječnog za obolijevanje od limfoma (tumora limfnog sistema) i leukemije (tumor krvi i koštane srži).
• Ukoliko primate lijek Humira rizik da obolite od limfoma, leukemije ili drugih oblika tumora se može povećati. U rijetkim slučajevima kod pacijenata koji su uzimali lijek Humira uočen je specifičan i težak oblik limfoma. Neki od tih pacijenata istovremeno su uzimali azatioprin ili 6-merkaptopurin.
• Recite svom ljekaru ukoliko uzimate azatioprin ili 6-merkaptoupurin sa lijekom Humira.
• Kod pacijenata koji uzimaju lijek Humira u vrlo rjetkim slučajevima primjećene i neke vrste nemelanomskih tumora kože.
• Ukoliko se za vrijeme terapije ili nakon nje na Vašoj koži javi nova promjena ili ako se postojeća promjena promjeni, javite se svom ljekaru.
• Tumori, isključujući limfome, primijećeni su kod pacienata koji boluju od plućne bolesti koja se naziva hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP), a primali su neke druge blokatore TNFa. Ukoliko Vi bolujete od HOBP ili ste težak pušač, provjerite kod Vašeg ljekara da li je terapija lijekom Humira primjerena za Vas.

Autoimuna oboljenja

• U rijetkim slučajevima, liječenje sa lijekom Humira može da rezultira sa sindromima sličnim lupusu. Obratite se Vašem ljekaru ukoliko imate nepoznatog uzroka dugotrajni osip, visoku temperaturu, bolove u zglobovima ili malaksalost.

Djeca i adolescenti

• Vakcinacija: ukoliko je moguće djeca trebaju primiti sve vakcine prije nego što počnu primati lijek Humira.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje

druge ljekove.

Humira se ne smije uzimati sa drugim ljekovima koji sadrže aktivne supstance zbog povećanog rizika od nastanka ozbiljne infekcije:

• anakinru
• abatacept.

Humira se može uzimati istovremeno sa:

• metotreksatom
• nekim antireumaticima koji mijenjaju tok bolesti (sulfasalazinom, hidroksihlorohinom, leflunomidom i injekcijskim preparatima zlata)
• steroidima, odnosno analgeticima, uključujući i nesteroidne protivupalne ljekove (NSAID).

Ukoliko imate pitanja, molimo Vas pitajte svog ljekara.

Uzimanje lijeka Humira sa hranom ili pićem

S obzirom da se Humira primjenjuje ispod kože (supkutano), konzumacija hrane i pića ne bi trebalo da djeluje na terapiju lijekom Humira.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Treba razmotriti korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako bi se spriječila trudnoća, sa kojom treba nastaviti najmanje 5 mjeseci nakon posljednjeg uzimanja lijeka Humira.
• Ako ste trudni ili mislite da možete ostati trudni ili ako planirate da imate bebu, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.
• Lijek Humira tokom trudnoće se smije primjenjivati samo ako je to neophodno.
• U ispitivanjimu koje je sprovedeno na trudnicama nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale lijek Humira tokom trudnoće u odnosu na majke sa istim oboljenjem koje nisu primale lijek Humira.
• Lijek Humira se može primjenjivati tokom dojenja.
• Ukoliko ste primali lijek Humira za vrijeme trudnoće, Vaša beba može imati povećan rizik od dobijanja infekcije.
• Važno je da obavjestite ljekara Vaše bebe i druge zdravstvene radnike o tome da ste u trudnoći primali lijek Humira prije bilo kakvog vakcinisanja bebe. Za više informacija o vakcinama pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“.

Uticaj lijeka Humira na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Humira može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima, biciklom ili mašinama. Nakon uzimanja lijeka Humira mogu se javiti osjećaj da se prostorija u kojoj se osoba nalazi vrti i zamagljen vid.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek

Preporučene doze za lijek Humira za svaku odobrenu primjenu su pokazane u narednoj tabli:

Vaš ljekar može propisati drugačiju jačinu lijeka Humira ako su Vam potrebne drugačije doze.

Reumatoidni artritis
Starost ili tjelesna težina	Koliko primjeniti lijeka i koliko često?	Napomene
Odrasli	40 mg svake druge nedjelje	Kod reumatoidnog artritisa nastaviti sa primjenom metotreksata tokom terapije sa lijekom Humira. Ukoliko Vaš ljekar odluči da terapija sa metotreksatom nije prikladna, lijek Humira može da se da sam.
Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis
Starost ili tjelesna težina	Koliko primjeniti lijeka i koliko često?	Napomene
Djeca, adolescenti i odrasli starosti od 2 i više godina, tjelesne težine 30 kg ili više	40 mg svake druge nedjelje	Nije primjenjivo
Djeca i adolescenti starosti od 2 i više godina, tjelesne težine od 10 kg do manje od 30 kg	20 mg svake druge nedjelje	Nije primjenjivo
Artritis povezan sa entezitisom
Starost ili tjelesna težina	Koliko primjeniti lijeka i koliko često?	Napomene
Djeca, adolescenti i odrasli starosti od 6 i više godina, tjelesne težine 30 kg ili više	40 mg svake druge nedjelje	Nije primjenjivo
Djeca i adolescenti starosti od 6 i više godina, tjelesne težine od 15 kg do manje od 30 kg	20 mg svake druge nedjelje	Nije primjenjivo
Plak psorijaza
Starost ili tjelesna težina	Koliko primjeniti lijeka i koliko često?	Napomene
Odrasli	Prva doza od 80 mg (dvije 40 mg injekcije u jednom danu), nakon koje slijedi 40 mg svake druge nedjelje sa početkom nedjelju dana kasnije.	Ukoliko imate neadekvatan terapijski odgovor , Vaš ljekar može da Vam poveća dozu na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Djeca i adolescenti starosti od 4 do 17 godina, tjelesne težine 30 kg ili više	Prva doza od 40 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg sedam dana kasnije.	Nije primjenjivo
Djeca i adolescenti starosti od 4 do 17 godina, tjelesne težine od 15 kg do manje od 30 kg	Prva doza od 20 mg, nakon koje slijedi doza od 20 mg nedjelju dana kasnije.	Nije primjenjivo
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Starost ili tjelesna težina	Koliko primjeniti lijeka i koliko često?	Napomene
Odrasli	Prva doza od 160 mg (četri 40 mg injekcije u jednom danu ili dvije 40 mg injekcije po danu u dva uzastopna dana), nakon koje slijedi 80 mg (dvije 40 mg injekcije u jednom danu) dvije nedjelje kasnije. Poslije 2 naredne nedjelje, nastavlja se sa dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje, ako Vam je tako Vaš ljekar prepisao.	Preporučuje se da koristite aseptični rastvor dnevno na pogođenoj regiji.
Adolescenti od 12 do 17 godina, tjelesne težine 30 kg ili više	Prva doza od 80 mg ( dvije 40 mg injekcije u jednom danu), nakon koje slijedi doza od 40 mg nedjelju dana kasnije.	Ukoliko imate neadekvatan terapijski odgovor na lijek Humira 40 mg svake druge nedjelje,Vaš ljekar može da vam poveća doze na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Crohnova bolest
Starost ili tjelesna težina	Koliko primjeniti lijeka i koliko često?	Napomene
Djeca i adolescenti starosti od 6 godina i više , tjelesne težine 40 kg ili više	Prva doza od 80 mg( dvije 40 mg injekcije u jednom danu), nakon koje slijedi doza od 40 mg dvije nedjelje kasnije.	Ljekar Vašeg dijeteta može povećati doziranje na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Djeca i adolescenti starosti od 6 do 17 godina, tjelesne težine manje od 40 kg	Prva doza od 40 mg, nakon koje slijedi doza od 20 mg dvije nedjelje kasnije .	Ljekar Vašeg djeteta može povećati učestalost doziranja na 20 mg svake nedjelje.
Ulcerozni kolitis
Starost ili tjelesna težina	Koliko primjeniti lijeka i koliko često?	Napomene
Odrasli	Prva doza od 160 mg (četiri 40 mg injekcije u jednom danu ili dvije 40 mg injekcija po danu u dva uzastopna dana), nakon koje slijedi 80 mg (dvije 40 mg injekcije u jednom danu) dvije nedjelje kasnije.	Vaš ljekar može da Vam poveća dozu na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.
Djeca i adolescenti starosti od 6 i više godina, tjelesne težine manje od 40 kg	Prva doza je 80 mg (dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), nakon koje dvije sedmice kasnije slijedi 40 mg (jedna injekcija od 40 mg).	Trebali bi nastaviti uzimati svoju uobičajenu dozu lijeka Humira čak i nakon što napunite 18 godina.
Djeca i adolescenti starosti od 6 i više godina, tjelesne težine 40 kg ili više	Prva doza je 160 mg (četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje dvije sedmice kasnije slijedi 80 mg (dvije injekcije od 40 mg u jednom danu).	Trebali bi nastaviti uzimati svoju uobičajenu dozu lijeka Humira čak i nakon što napunite 18 godina.
Neinfektivni uveitis
Starost ili tjelesna težina	Koliko primjeniti lijeka i koliko često?	Napomene
Odrasli	Prva doza je 80 mg (dvije 40 mg injekcije u jednom danu), nakon koje je 40 mg injekcija svake druge nedjelje sa početkom nedjelju dana poslije prve doze.	Kortikosteroidi ili drugi ljekovi koji da utiču na imuni sistem mogu da se nastave sa primjenom tokom terapije sa lijekom Humira. Humira takođe može da se sama primjenjuje.
Djeca i adolescenti starosti od 2 i više godina, tjelesne težine manje od 30 kg	20 mg svake druge nedjelje	Ljekar će možda propisati početnu dozu od 40 mg, koja će se primjeniti nedjelju dana prije početka primjene uobičajene doze od 20 mg svake druge nedjelje. Preporučuje se primjenjivati lijek Humira u kombinaciji sa metotreksatom.
Djeca i adolescenti starosti od 2 i više godina, tjelesne težine 30 kg ili više	40 mg svake druge nedjelje	Ljekar će možda propisati početnu dozu od 80 mg, koja će se primjeniti nedjelju dana prije početka primjene uobičajene doze od 40 mg svake druge nedjelje Preporučuje se primjenjivati lijek Humira u kombinaciji sa metotreksatom.

Način primjene lijeka

Lijek Humira se ubrizgava injekcijom pod kožu (supkutana primjena).

Kao i svi ljekovi, lijek Humira može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne razviju kod svih pacijenata. Većina neželjenih dejstava su blage do umjerene prirode. Međutim, neka mogu biti i ozbiljna i zahtjevati liječenje. Neželjena dejstva se mogu javiti najmanje još 4 mjeseca nakon ubrizgavanja posljednje doze lijeka Humira.

Ukoliko primijetite bilo šta od onoga što je navedeno u nastavku, o tome bez odlaganja obavijestite svog ljekara:

• težak osip i koprivnjaču, odnosno druge znake alergijske reakcije;
• oticanje lica, šaka ili stopala;
• otežano disanje i gutanje;
• kratak dah u naporu ili nakon lijeganja, odnosno otečena stopala.

Ukoliko primijetite bilo šta od onoga što je navedeno u nastavku obavijestite svog ljekara o tome u najkraćem mogućem roku:

• znakove infekcije kakvi su groznica, mučnina, pojava rana, problemi sa zubima, pečenje pri mokrenju;
• osjećaj slabosti ili umora;
• kašalj;
• osjećaj mravinjanja (trnci);
• obamrlost (gubitak osjećaja);
• duple slike;
• slabost u rukama i nogama;
• čvorugu ili otvorenu ranu koja ne zarasta;
• znaci i simptomi koji ukazuju na poremećaje krvi kao što su uporna temperatura, pojava modrica, krvarenje i blijedilo.

Prethodno navedeni simptomi mogu biti znaci neželjenih dejstava nabrojanih u nastavku, uočenih pri terapijskoj primjeni lijeka Humira:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• reakcije na mjestu primjene (uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrab);
• infekcije respiratornog sistema (uključujući prehladu, curenje iz nosa, upalu sinusa, upalu pluća);
• glavobolja;
• bol u stomaku;
• mučnina i povraćanje;
• osip;
• bol u mišićno-skeletnom sistemu.

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i influencu);
• infekcije crijeva i želuca (uključujući gastroenteritis)
• kožne infekcije (uključujući celulitis i herpes zoster);
• infekcije uva;
• infekcije usne šupljine (uključujući infekcije zuba i herpes);
• infekcije reproduktivnih organa;
• infekcije mokraćnih organa;
• gljivične infekcije;
• infekcije zglobova;
• benigni tumori;
• karcinom kože;
• alergijske reakcije (uključujući sezonsku alergiju);
• dehidracija;
• promjene raspoloženja (uključujući depresivna stanja);
• anksioznost;
• pospanost i otežano uspavljivanje;
• poremećaj osjećaja poput mravinjanja, peckanja i obamrlosti;
• migrena;
• išijas (uključujući bolove u leđima i nogama);
• smetnje vida;
• upala oka;
• upala očnog kapka i otok oka;
• vrtoglavica;
• osjećaj brzog udaranja srca;
• visok krvni pritisak;
• crvenilo (zarumenjenost);
• hematom;
• kašalj;
• astma;
• kratak dah;
• krvarenje u probavnom sistemu;
• dispepsija (otežana probava, nadutost, žgaravica);
• bolest vraćanja kiselog sadržaja iz želuca (refluks);
• Sjogrenov (sika) sindrom (uključujući suve oči i suva usta);
• svrab;
• osip koji svrbi;
• modrice;
• upala kože (kao što je ekcem);
• lomljenje noktiju na rukama i nogama;
• povećano znojenje;
• gubitak kose;
• novi napad ili pogoršanje psorijaze;
• grčevi u mišićima;
• krv u urinu;
• problemi sa bubrezima;
• bol u grudnom košu;
• otok (edem);
• groznica;
• smanjen broj trombocita što povećava rizik od krvarenja i stvaranja modrica;
• otežano zarastanje.

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• oportunističke infekcije (uključujući tuberkulozu i druge infekcije do kojih dolazi kod slabljenja obrambenog sistema organizma);
• infekcije nervnog sistema (uključujući virusni meningitis);
• infekcije oka;
• bakterijske infekcije;
• divertikulitis (upala i infekcija debelog crijeva);
• karcinom;
• karcinom koji zahvata limfni sistem;
• melanom;
• poremećaji imunog sistema koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće u vidu sarkoidoze);
• nevoljno drhtanje (tremor);
• moždani udar;
• neuropatija;
• gubitak sluha, zujanje;
• osjećaj da srce lupa nepravilno (na primjer preskakanje);
• problemi sa srcem koji mogu uzrokovati kratak dah i oticanje zglobova;
• srčani udar;
• stvaranje komore u zidu aorte, upala vena i stvaranje ugruška, zatvaranje krvnih sudova
• bolest pluća koja uzrokuje otežano disanje (uključujući upalu);
• plućna embolija (blokiranje u plućnoj arteriji);
• pleuralni izliv (abnormalno nakupljanje tečnosti u pleuralnom prostoru);
• upala pankreasa, koja uzrokuje jaku bol u trbuhu i leđima;
• otežano gutanje;
• otok lica;
• upala žučne kese, žučni kamenci;
• masna jetra;
• noćno znojenje;
• ožiljci;
• nenormalna razgradnja mišića;
• sistemski lupus eritematozus (uključujući upalu kože, srca, pluća, zglobova i drugih organskih sistema);
• isprekidan san;
• impotencija;
• upale.

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• leukemija (karcinom koji zahvata krv i koštanu srž);
• teška alergijska reakcija sa šokom;
• multipla skleroza;
• bolesti nervnog sistema (upala očnog živca i Guillain-Barre sindrom, koji može uzrokovati slabost, poremećaj osjećaja, kao što su trnjenje u rukama i gornjem dijelu tijela);
• zastoj rada srca;
• fibroza pluća (stvaranje ožiljka na plućima);
• perforacija crijeva;
• hepatitis;
• reaktivacija hepatitisa B;
• autoimuni hepatitis (upala jetre uzrokovana vlastitim imunološkim sistemom);
• kutani vaskulitis (upala krvnih sudova u koži);
• Stevens-Jonsonov sindrom (rani simptomi koji uključuju malaksalost, groznicu, glavobolju i osip);
• otok lica povezan s alergijskom reakcijom;
• multiformni edem (upalni osip kože);
• sindrom sličan lupusu;
• angioedem (ograničeno oticanje kože);
• lihenoidne reakcije na koži (crvenkasti svrab- ljubičasta reakcija na koži).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• hepatosplenični T-ćelijski limfom (rijetki karcinom krvi koji je često fatalan);
• karcinom Merkelovih ćelija (vrsta karcinoma kože);
• Kaposijev sarkom, rijedak oblik raka povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8. Kaposijev sarkom najčešće se manifestuje u obliku ljubičastih promjena (lezija) na koži,
• otkazivanje jetre;
• pogoršanje stanja zvanog dermatomiozitis (osip na koži udružen sa slabošću mišića).
• povećanje tjelesne težine (za većinu pacijenata povećanje je bilo malo)

Pojedini neželjeni efekti uočeni nakon primjene lijeka Humira, nemaju simptome, već ih je moguće otkriti tokom testiranja krvi. Ovi neželjeni efekti uključuju sljedeće:

Veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• niske vrijednosti leukocita;
• niske vrijednosti eritrocita;
• povećane vrijednosti lipida u krvi;
• povećane vrijednosti jetrenih enzima.

Često (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• visoke vrijednosti leukocita (bijelih krvnih ćelija);
• niske vrijednosti trombocita;
• povećane vrijednosti mokraćne kiseline;
• vrijednosti natrijuma izvan normalnih granica;
• niske vrijednosti kalcijuma u krvi;
• niske vrijednosti fosfata u krvi;
• visoke vrijednosti šećera u krvi;
• visoke vrijednosti laktat dehidrogenaze u krvi;
• pojava autoantitijela u krvi.
• niske vrijednosti kaljuma u krvi

Povremeni (kod 1 na 100 pacijenata)

• visoke vrijednosti bilirubina (laboratorijske analize jetre)

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• niske vrijednosti leukocita, eritrocita i trombocita.

Kao i svi ljekovi i lijek Humira može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Rok upotrebe

2 godine.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Čuvanje

Čuvajte u frižideru (na temperaturi od 2°C-8°C). Ne smije se zamrzavati.

Napunjeni injekcioni špric čuvajte u spoljašnjoj kartonskoj ambalaži, radi zaštite od svjetlosti.

Alternativno čuvanje:

Kada je to potrebno (npr. kada putujete), jedan napunjeni injekcioni špric se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) najviše 14 dana, tako da bude zaštićen od svjetlosti. Kada se izvadi iz frižidera radi čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se mora upotrijebiti u roku od 14 dana, a u suprotnom se mora uništiti, čak iako se vrati u frižider.

Trebalo bi da označite datum kada ste injekcioni špric izvadili iz frižidera, kao i datum kada injekcioni špric treba uništiti ukoliko nije upotrijebljen u roku od 14 dana.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Humira

Aktivna supstanca je adalimumab.

Pomoćne supstance su: manitol, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Humira i sadržaj pakovanja

Humira 40 mg/0.4 ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, dostupan je u obliku sterilnog rastvora sa 40 mg adalimumaba rastvorenog u 0.4 ml rastvora.

Napunjeni špric lijeka Humira je stakleni špric koji sadrži rastvor adalimumaba. Svako pakovanje sadrži 2 napunjena injekciona šprica, namijenjenih za samoinjektiranje, uz koje su priložena 2 tupfera natopljena alkoholom.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima „Glosarij“ d.o.o. - Podgorica

Vojislavljevića 76,

81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AbbVie Biotechnology GmbH

Knollstrasse,

67061 Ludwigshafen

Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

Humira, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0.4 ml, napunjeni injekcioni špric, 2x0.4 ml: 2030/17/227 - 3150 od 02.06.2017. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2023. godine