HULIO® 40mg/0.8ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Reumatoidni artritis

Lijek Hulio je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za:

• liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih osoba, kada odgovor na antireumatske ljekove koji modifikuju tok bolesti, uključujući metotreksat, nije bio zadovoljavajući;
• liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa odraslih, koji nisu prethodno liječeni metotreksatom.

Lijek Hulio se može primijeniti i kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada kontinuirana primjena metotreksata nije odgovarajuća.

Dokazano je da lijek Hulio, u kombinaciji sa metotreksatom, smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova, što je radiološki potvrđeno, i da poboljšava fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Lijek Hulio je, u kombinaciji sa metotreksatom, indikovan za terapiju aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kod djece uzrasta od 2 godine, kod kojih odgovor na jedan ili više antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB), nije bio zadovoljavajući. Lijek Hulio se može primijeniti kao monoterapija u slučajevima kada pacijenti ne podnose metotreksat ili kada se kontinuiranom primjenom metotreksata ne postiže zadovoljavajući terapijski odgovor (za efikasnost u monoterapiji vidjeti odjeljak 5.1). Nije proučavana upotreba lijeka Hulio kod djece mlađe od 2 godine.

Artritis povezan sa entezitisom

Lijek Hulio je indikovan za liječenje aktivnog artritisa povezanog sa entezitisom kod pacijenata uzrasta 6 i više godina, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (vidjeti odjeljak 5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozirajući spondilitis (AS)

Lijek Hulio je indikovan za liječenje teškog aktivnog ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS

Lijek Hulio je indikovan za liječenje teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza AS, kada su prisutni objektivni znaci inflamacije, povišeni CRP i/ili MRI, kod odraslih osoba kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor terapijom nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima ili kod kojih postoji nepodnošljivost na pomenutu konvencionalnu terapiju.

Psorijazni artritis

Lijek Hulio je indikovan za liječenje aktivnog i progresivnog psorijaznog artritisa odraslih osoba kod kojih prethodna terapija antireumatskim ljekovima koji modifikuju bolest nije dala zadovoljavajući odgovor. Pokazano je da kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti odjeljak 5.1) lijek Hulio redukuje stepen progresije oštećenja perifernih zglobova, što je potvrđeno rendgenografski, i da poboljšava fizičku funkciju.

Psorijaza

Lijek Hulio je indikovan za terapiju umjerene do teške hronične plak psorijaze kod odraslih pacijenata koji su kandidati za sistemsku terapiju.

Plak psorijaza kod djece

Lijek Hulio je indikovan za liječenje teške hronične plak psorijaze kod djece i adolescenata uzrasta od 4 ili više godina kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Lijek Hulio je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa/acne inversa) kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) (vidjeti odjeljke 5.1 i 5.2).

Crohn-ova bolest

Lijek Hulio je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti, kod odraslih pacijenata kod kojih prethodno liječenje kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije dalo zadovoljavajući odgovor ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za pomenutu konvencionalnu terapiju.

Pedijatrijski oblik Crohn-ove bolesti

Lijek Hulio je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohn-ove bolesti kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 6 ili više godina), kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor konvencionalnom terapijom, uključujući prvenstveno nutricionu terapiju, kortikosteroid i/ili imunomodulator, ili kod pacijenata kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za primjenu pomenute konvencionalne terapije.

Ulcerozni kolitis

Lijek Hulio je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili kod kojih postoji intolerancija ili kontraindikacije za pomenutu konvencionalnu terapiju.

Uveitis

Lijek Hulio je indikovan za liječenje neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa kod odraslih pacijenata, kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primjena kortikosteroida ili kod kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

Pedijatrijski uveitis

Lijek Hulio je indikovan za liječenje hroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine i starijih kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, koji ne podnose konvencionalnu terapiju ili kod kojih konvencionalna terapija nije prikladna.

Liječenje lijekom Hulio treba da započne i sprovodi ljekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostici i liječenju stanja za koje je lijek Hulio indikovan. Oftalmolozima se preporučuje da se konsultuju sa odgovarajućim specijalistom prije započinjanja liječenja lijekom Hulio (vidjeti odjeljak 4.4). Pacijentima koji se liječe lijekom Hulio potrebno je dati posebnu Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nakon odgovarajuće obuke o načinu davanja injekcije, pacijenti mogu sami sebi davati lijek Hulio, ukoliko njihov ljekar odluči da je to prikladno, i uz odgovarajuće medicinsko praćenje.

Tokom terapije lijekom Hulio, ostalu prateću terapiju (npr. kortikosteroidi i/ili imunomodulatorni agensi) treba prilagoditi.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza lijeka Hulio za odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje, kao jednokratna supkutana injekcija. Za vrijeme liječenja lijekom Hulio treba nastaviti primjenu metotreksata.

Glukokortikoidi, salicilati, nesteroidni antiinflamatorni ljekovi ili analgetici mogu se i dalje primjenjivati za vrijeme liječenja lijekom Hulio. Za informacije o istovremenoj primjeni lijeka Hulio sa drugim antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti, a nisu metotreksat, vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1.

Za neke pacijente kod kojih je tokom primjene lijeka Hulio u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kao monoterapije dolazilo do slabljenja odgovora na lijek Hulio, može biti korisno povećati doziranje lijeka Hulio na 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže tokom 12-nedjeljnog liječenja. Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Prekid terapije

Može se dogoditi da je potrebno da se prekine terapija, na primjer prije hirurškog zahvata ili u slučaju ozbiljne infekcije.

Dostupni podaci ukazuju na to da pri ponovnom uvođenju lijeka Hulio nakon prekida terapije tokom 70 dana ili duže dolazi do istovjetnog kliničkog odgovora i sličnog bezbjednosnog profila kao i prije prekida terapije.

Ankilozirajući spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS i psorijazni artritis

Preporučena doza lijeka Hulio za odrasle pacijente sa ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS i pacijente sa psorijaznim artritisom je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje, koja se daje kao jednokratna supkutana injekcija.

Dostupni podaci sugerišu da se klinički odgovor obično postiže tokom 12 nedjeljnog liječenja. Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti kod onih pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u ovom vremenskom periodu.

Psorijaza

Preporučeno doziranje lijeka Hulio za odrasle pacijente je: inicijalna doza od 80 mg supkutano, a zatim 40 mg supkutano svake druge nedjelje, s tim što se prva doza od 40 mg daje nedjelju dana poslije inicijalne doze.

Produženje terapije duže od 16 nedjelja treba pažljivo razmotriti kod pacijenata koji ne postignu odgovor unutar 16 nedjelja.

Poslije 16 nedjelja, pacijenti sa neadekvatnim odgovorom na lijek Hulio u dozi od 40 mg svake druge nedjelje mogu imati koristi ako im se doziranje poveća na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje. Koristi i rizici kontinuirane terapije lijekom Hulio u dozi od 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje treba da budu pažljivo razmotreni kod pacijenata sa neodgovarajućim terapijskim odgovorom nakon povećanja učestalosti doziranja (vidjeti odjeljak 5.1). Ako se postigne odgovarajući terapijski odgovor sa dozom od 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje, naknadno se doziranje može redukovati na 40 mg svake druge nedjelje.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Hulio za odrasle pacijente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) je početna doza od 160 mg prvog dana (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan tokom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dvije nedjelje kasnije, 15. dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Dvije nedjelje kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (primijenjena u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tokom liječenja lijekom Hulio. Preporučuje se da pacijent tokom liječenja lijekom Hulio svakodnevno koristi lokalni antiseptički rastvor za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda.

U slučaju da ni nakon 12 nedjelja nema poboljšanja, potrebno je pažljivo razmotriti nastavak liječenja takvog pacijenta.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, lijek Hulio se kasnije može ponovo uvesti u dozi od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje (vidjeti odjeljak 5.1).

Potrebno je periodično procjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti odjeljak 5.1).

Crohn-ova bolest

Preporučena indukciona doza lijeka Hulio kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohn-ove bolesti je 80 mg na početku liječenja (označenom - nedjelja 0), a zatim poslije dvije nedjelje slijedi doza od 40 mg (nedjelja 2). U slučaju da postoji potreba za bržim terapijskim odgovorom, liječenje se može započeti dozom od 160 mg u nedjelji 0 (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg dnevno tokom dva uzastopna dana), a zatim poslije 2 nedjelje (nedjelja 2) treba dati dozu od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu); pri tome treba imati u vidu veći rizik od pojave neželjenih dejstava tokom indukcionog liječenja.

Poslije indukcione terapije, preporučena doza za terapiju održavanja je 40 mg svake druge nedjelje kao supkutana injekcija. Alternativno, ukoliko je pacijent prestao sa primjenom lijeka Hulio, a znaci i simptomi bolesti su se ponovo vratili, lijek Hulio se opet može primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Hulio ako je prekid terapije trajao duže od 8 nedjelja.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida se može smanjiti u skladu sa vodičima kliničke prakse.

Kod pacijenata kod kojih dođe do slabljenja kliničkog odgovora na terapiju lijekom Hulio u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, klinički odgovor se može poboljšati povećanjem doziranja lijeka Hulio na 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Kod nekih pacijenata koji ne reaguju na terapiju do nedjelje 4, terapijski odgovor se može postići produženjem terapije održavanja do nedjelje 12. Nastavak terapije trebalo bi pažljivo razmotriti kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju u okviru ovog perioda.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukciona doza lijeka Hulio kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg na početku liječenja - nedjelja 0 (primijenjena u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao dvije injekcije od 40 mg dnevno tokom dva uzastopna dana), a zatim poslije dvije nedjelje slijedi doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu) (nedjelja 2). Poslije indukcione terapije, preporučena doza za terapiju održavanja je 40 mg svake druge nedjelje kao supkutana injekcija.

Tokom terapije održavanja, doza kortikosteroida se može postupno smanjiti u skladu sa vodičima kliničke prakse.

Kod pacijenata kod kojih dođe do slabljenja kliničkog odgovora na terapiju lijekom Hulio u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, klinički odgovor se može poboljšati povećanjem doziranja lijeka Hulio na 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Na osnovu raspoloživih podataka se zaključuje da se klinički odgovor obično postiže tokom 2-8 nedjelja terapije. U slučaju da nakon ovog perioda nema kliničkog odgovora, liječenje lijekom Hulio ne treba nastaviti.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Hulio kod odraslih pacijenata sa uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Iskustvo sa započinjanjem liječenja samo lijekom Hulio je ograničeno. Liječenje lijekom Hulio može se započeti u kombinaciji sa kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatornim ljekovima.

Doza istovremeno primijenjenih kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu sa kliničkom praksom, počevši dvije nedjelje nakon započinjanja liječenja lijekom Hulio.

Preporučuje se da se svake godine procijeni odnos koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti odjeljak 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Oštećena funkcija jetre i/ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod ove populacije pacijenata. Zato se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis, pacijenti uzrasta od 2 godine i stariji

Preporučena doza lijeka Hulio kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 godine i starijih određuje se na osnovu tjelesne mase (Tabela 1). Lijek Hulio se primjenjuje svake druge nedjelje supkutanom injekcijom.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu lijeka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije kao što su sepsa i oportunističke infekcije (vidjeti odjeljak 4.4).

Umjerena do teška srčana insuficijencija (NYHA klasa III/IV) (vidjeti odjeljak 4.4).

Praćenje

U cilju što boljeg praćenja bioloških ljekova, naziv lijeka i broj serije treba jasno evidentirati.

Infekcije

Pacijenti koji primaju TNF-antagoniste podložniji su razvoju teških infekcija. Oštećena funkcija pluća može povećati rizik od razvoja infekcija. Prije, za vrijeme i nakon liječenja lijekom Hulio, stanje pacijenata se mora pažljivo pratiti zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Zbog toga što eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, potrebno je nastaviti praćenje i u ovom periodu.

Liječenje lijekom Hulio ne smije se započinjati kod pacijenata sa aktivnim infekcijama uključujući hronične ili lokalizovane infekcije sve dok te infekcije ne budu pod kontrolom. Kod pacijenata koji su bili izloženi tuberkulozi i kod pacijenata koji su putovali u visokorizične oblasti za pojavu tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, odnos koristi i rizika treba razmotriti prije započinjanja terapije lijekom Hulio (vidjeti Ostale oportunističke infekcije).

Potrebno je pažljivo pratiti i kompletno dijagnostički evaluirati stanje pacijenata koji razviju novu infekciju tokom liječenja lijekom Hulio. Ukoliko kod pacijenta dođe do razvoja nove teške infekcije ili sepse, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Hulio i započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antigljivičnu terapiju, sve dok ta infekcija ne bude pod kontrolom. Potrebno je da ljekar bude na oprezu kada razmatra upotrebu lijeka Hulio kod pacijenata sa rekurentnim infekcijama u istoriji bolesti ili kod pacijenata koji imaju oboljenje koje može predisponirati nastanak infekcija, uključujući i istovremenu primjenu imunosupresiva.

Teške infekcije

Kod pacijenata koji su primali adalimumab, prijavljene su teške infekcije, uključujući sepsu, usljed bakterijskih, mikobakterijskih, invazivnih fungalnih, parazitarnih, virusnih i drugih oportunističkih infekcija, kao što su listerioza, legioneloza i pneumocistis.

Druge teške infekcije uočene u kliničkim studijama uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septični artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani sa infekcijama.

Tuberkuloza

Kod pacijenata liječenih adalimumabom, prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući i reaktivaciju i novu pojavu tuberkuloze. Prijave uključuju slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne, tj. diseminovane tuberkuloze.

Prije započinjanja liječenja lijekom Hulio, potrebno je svakog pacijenta ispitati u smislu postojanja eventualne aktivne ili neaktivne (latentne) tuberkulozne infekcije. Ovo ispitivanje treba da uključi detaljnu medicinsku istoriju sa ličnom anamnezom o tuberkulozi ili mogućoj prethodnoj izloženosti pacijentima sa aktivnom tuberkulozom i prethodnoj i/ili trenutnoj imunosupresivnoj terapiji. Potrebno je svim pacijentima uraditi odgovarajuće skrining testove, npr. kožne tuberkulinske probe i rendgenski snimak grudnog koša (u skladu sa lokalnim preporukama). Preporučuje se bilježenje sprovođenja, kao i rezultata ovih testova u Karticu upozorenja za pacijenta. Ljekar koji propisuje lijek treba da ima na umu rizik od lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih proba, naročito kod pacijenata koji su teško bolesni ili imunološki kompromitovani.

Ukoliko se postavi dijagnoza aktivne tuberkuloze, terapija lijekom Hulio se ne smije započeti (vidjeti odjeljak 4.3).

U svim slučajevima opisanim u nastavku, potrebno je veoma pažljivo razmotriti odnos koristi i rizika od primjene terapije.

Ako postoji sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati ljekara koji ima iskustvo u liječenju tuberkuloze.

Ako je postavljena dijagnoza latentne tuberkuloze, potrebno je započeti odgovarajuću terapiju antituberkuloznom profilaktičkom terapijom, prije započinjanja terapije lijekom Hulio, u skladu sa lokalnim preporukama.

Primjenu antituberkulozne profilaktičke terapije, takođe, treba razmotriti prije početka primjene lijeka Hulio kod pacijenata koji imaju nekoliko faktora rizika ili imaju značajne faktore rizika za tuberkulozu, a negativan test na tuberkulozu, kao i kod pacijenata koji su u prošlosti imali latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a kod kojih ne može biti utvrđeno da su sproveli adekvatnu antituberkuloznu terapiju.

Uprkos primijenjenoj profilaktičkoj terapiji tuberkuloze, javili su se slučajevi reaktivacije tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom. Neki pacijenti koji su prethodno uspješno liječeni od aktivne tuberkuloze razvili su ponovo tuberkulozu dok su bili na terapiji adalimumabom.

Potrebno je informisati pacijente da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Hulio jave znaci ili simptomi (npr. perzistentan kašalj, naglo mršavljenje/gubitak tjelesne mase, subfebrilna temperatura, mlitavost) koji ukazuju na tuberkuloznu infekciju.

Ostale oportunističke infekcije

Prilikom primjene adalimumaba, bilo je izvještaja o oportunističkim infekcijama, uključujući invazivne gljivične infekcije. Budući da ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate kod pacijenata koji su bili na terapiji TNF-blokatorima, dolazilo je do kašnjenja u primjeni odgovarajuće terapije, što je ponekad dovodilo do smrtnog ishoda.

Ako se kod pacijenta pojave znaci i simptomi, kao što su povišena tjelesna temperatura, malaksalost, gubitak tjelesne mase, znojenje, kašalj, dispneja, i/ili plućni infiltrati ili druge teške sistemske bolesti sa ili bez istovremene pojave šoka, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju, a primjenu lijeka Hulio treba odmah prekinuti. Dijagnoza i primjena empirijske antifungalne terapije kod ovih pacijenata mora biti urađena u konsultaciji sa ljekarom sa iskustvom u liječenju invazivnih gljivičnih infekcija.

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući i adalimumab, može doći do pojave reaktivacije hepatitisa B, ukoliko su bili hronični nosioci virusa (tj. površinski Ag pozitivni). Neki slučajevi su imali smrtni ishod. Prije početka terapije lijekom Hulio, potrebno je pacijente testirati, kako bi se isključilo postojanje HBV infekcije. Ukoliko ispitivanje pokaže pozitivan test na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa ljekarom specijalistom u liječenju HBV infekcije.

Nosioci virusa hepatitisa B kod kojih je neophodna primjena lijeka Hulio moraju biti pažljivo kontrolisani na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom cijelog trajanja terapije i nekoliko mjeseci nakon prekida terapije. Ne postoje podaci o primjeni antivirusne terapije kod pacijenata koji su nosioci virusa hepatitisa B u kombinaciji sa anti-TNF terapijom u cilju prevencije HBV reaktivacije. Kod pacijenata kod kojih se javi reaktivacija HBV infekcije, treba prekinuti sa primjenom lijeka Hulio i započeti efektivnu antivirusnu terapiju uz odgovarajuću suportivnu terapiju.

Neurološke pojave

Antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab, u rijetkim slučajevima udruženi su sa pojavom novih ili egzacerbacijom kliničkih simptoma i/ili radiografskim dokazima demijelinizirajućih bolesti centralnog nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i perifernih demijelinizirajućih bolesti, uključujući Guillain–Barre sindrom. Potrebno je da ljekari sa oprezom razmatraju primjenu lijeka Hulio kod pacijenata sa već postojećim ili skoro nastalim demijelinizirajućim oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog sistema; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Hulio. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja centralnog nervnog sistema. Kod pacijenata sa neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba uraditi neurološku procjenu prije započinjanja liječenja lijekom Hulio i redovno tokom liječenja kako bi se utvrdili od ranije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji centralnog nervnog sistema.

Alergijske reakcije

Tokom kliničkih istraživanja, ozbiljne alergijske neželjene reakcije pri primjeni adalimumaba bile su rijetke. Alergijske reakcije blažeg oblika udružene sa upotrebom adalimumaba su bile povremene učestalosti tokom kliničkih istraživanja. U postmarketinškim istraživanjima, zabilježene su ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, nakon primjene adalimumaba. Ukoliko dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili neke druge ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je odmah zaustaviti primjenu lijeka Hulio i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U studiji na 64 pacijenta sa reumatoidnim artritisom na terapiji adalimumabom, nije bilo pojave smanjenja reakcija preosjetljivosti kasnog tipa, sniženja nivoa imunoglobulina ili promjene broja efektornih T- i B-ćelija, NK-ćelija, monocita/makrofaga i neutrofila.

Maligne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontrolisanim kliničkim istraživanjima sa TNF-antagonistima, više slučajeva maligniteta, uključujući limfome, je primijećeno među pacijentima koji su primali TNF-antagoniste nego kod pacijenata iz kontrolne grupe. Učestalost maligniteta je bila rijetka. U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su slučajevi leukemije kod pacijenata koji su liječeni TNF-antagonistima. Postoji povećan rizik za nastanak limfoma i leukemije kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom koji dugo boluju od visoko aktivne, inflamatorne bolesti, što dodatno komplikuje procjenu rizika. Sa trenutnim saznanjima ne može se isključiti mogući rizik za razvoj limfoma, leukemije ili drugih maligniteta kod pacijenata liječenih antagonistom TNF-a.

Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (starosti do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući i adalimumab. Otprilike polovina slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi su predstavljali mnoštvo različitih malignih bolesti, uključujući rijetke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom. Rizik od pojave malignih bolesti kod djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Kod pacijenata liječenih adalimumabom je u postmarketinškom praćenju rijetko primjećivan hepatosplenični T-ćelijski limfom. Ovaj rijedak tip T-ćelijskog limfoma ima jako agresivan tok bolesti i obično je sa smrtnim ishodom. Pojedini od hepatospleničnih T-ćelijskih limfoma javili su se kod mlađih, odraslih pacijenata koji su tokom liječenja adalimumabom bili istovremeno na terapiji azatioprinom ili 6-merkaptopurinom, koji su korišćeni za terapiju inflamatornih bolesti crijeva. Potencijalni rizik od istovremene primjene azatioprina ili 6-merkaptopurina i adalimumaba treba pažljivo razmotriti. Ne može se isključiti rizik od nastanka hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata liječenih lijekom Hulio (vidjeti odjeljak 4.8).

Do sada nisu sprovođene studije koje bi uključile pacijente sa malignitetom u istoriji bolesti niti studije u kojima bi se nastavilo liječenje pacijenata koji su razvili malignitet dok su primali adalimumab. Dodatne mjere opreza treba preduzeti kada se razmatra liječenje ovakvih pacijenata adalimumabom (vidjeti odjeljak 4.8).

Sve pacijente, a naročito one sa medicinskom istorijom ekstenzivne imunosupresivne terapije ili pacijente sa psorijazom koji su liječeni PUVA terapijom, treba pregledati na prisustvo nemelanomskog karcinoma kože prije i tokom terapije lijekom Hulio. Takođe su prijavljeni slučajevi melanoma i karcinoma Merkelovih ćelija kod pacijenata liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (vidjeti odjeljak 4.8).

U eksplorativnoj kliničkoj studiji koja je ispitivala primjenu drugog anti-TNF lijeka, infliksimaba, kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP), zabilježena je pojava maligniteta, naročito pluća ili glave i vrata, kod pacijenata liječenih infliksimabom u poređenju sa kontrolnim pacijentima. Anamnestički podaci pokazuju da su svi pacijenti bili teški pušači. Prema tome, potreban je oprez kada se koristi bilo koji TNF-antagonist kod pacijenata sa HOBP, kao i kod pacijenata sa povećanim rizikom od pojave maligniteta zbog istorije teškog pušenja.

Nije poznato da li terapija adalimumabom povećava rizik od razvoja displazije ili karcinoma kolona. Svi pacijenti oboljeli od ulceroznog kolitisa sa povećanim rizikom od razvoja displazije ili karcinoma kolona (npr. pacijenti sa dugogodišnjim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim holangitisom) ili pacijenti koji su prethodno bili oboljeli od displazije ili karcinoma kolona, treba da budu testirani u propisanim intervalima, prije započinjanja i tokom liječenja. Ovo testiranje treba da uključi kolonoskopiju i biopsije, prema lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

Prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije, uključujući aplastičnu anemiju, vezano za primjenu ljekova koji blokiraju TNF. Neželjeni događaji hematološkog sistema, uključujući medicinski značajnu citopeniju (npr. trombocitopenija, leukopenija) su prijavljivani pri primjeni adalimumaba. Potrebno je posavjetovati sve pacijente koji se liječe lijekom Hulio da potraže neodložnu medicinsku pomoć ukoliko razviju znake i simptome koji ukazuju na poremećaj u broju ćelija krvi - diskraziju (npr. dugotrajna temperatura, pojava modrica, krvarenje, bljedilo). Prekid terapije lijekom Hulio treba razmotriti kod onih pacijenata kod kojih se utvrde značajne hematološke abnormalnosti.

Vakcinacije

U studiji na 226 odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, sličan odgovor antitijela na 23-valentnu pneumokoknu vakcinu i trovalentnu vakcinu protiv influence je zabilježen kod pacijenata liječenih adalimumabom ili placebom. Ne postoje podaci o sekundarnoj transmisiji živim vakcinama kod pacijenata liječenih adalimumabom.

Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti, ukoliko je to moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije početka terapije adalimumabom.

Pacijenti koji primaju adalimumab mogu primiti vakcine, ali ne žive. Primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) kod djece koja su bila izložena adalimumabu in utero nije preporučena 5 mjeseci nakon posljednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Kongestivna srčana insuficijencija

U kliničkom ispitivanju sa drugim antagonistom TNF-a primijećeno je pogoršanje kongestivne srčane insuficijencije i povećanje smrtnosti usljed kongestivne srčane insuficijencije. Slučajevi pogoršanja kongestivne srčane insuficijencije su takođe zabilježeni kod pacijenata koji su primali adalimumab. Potrebna je obazriva primjena lijeka Hulio kod pacijenata sa blagom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Lijek Hulio je kontraindikovan kod umjerene do teške srčane insuficijencije (vidjeti odjeljak 4.3). Liječenje lijekom Hulio se mora prekinuti kod pacijenata kod kojih se razviju novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivne srčane insuficijencije.

Autoimuni procesi

Za vrijeme primjene lijeka Hulio mogu se razviti autoimuna antitijela. Uticaj dugotrajnog liječenja adalimumabom na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako pacijent nakon primjene lijeka Hulio razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i pozitivan je na antitijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Hulio se ne smije nastaviti (vidjeti odjeljak 4.8).

Istovremena primjena bioloških antireumatika koji modifikuju bolest (ARMB) ili TNF-antagonista

U kliničkim studijama su pri istovremenoj upotrebi anakinre i drugog antagoniste TNF-a, etanercepta, primijećene teške infekcije, a da nije bilo dodatne kliničke koristi u poređenju sa monoterapijom etanerceptom. Usljed prirode neželjenih dejstava primijećenih pri kombinaciji etanercepta i anakinre, slične toksičnosti mogu nastati i kada se kombinuju anakinra i drugi antagonisti TNF-a. Iz tih razloga, ne preporučuje se kombinacija adalimumaba i anakinre (vidjeti odjeljak 4.5).

Istovremena primjena adalimumaba sa drugim biološkim ARMB (npr. anakinra, abatacept) ili drugim antagonistom TNF-a se ne preporučuje, usljed povećanog rizika od nastanka infekcija, uključujući i teške infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (vidjeti odjeljak 4.5).

Hirurške intervencije

Ograničeno je iskustvo o bezbjednosti hirurških intervencija kod pacijenata na terapiji adalimumabom. Potrebno je uzeti u obzir dugo poluvrijeme eliminacije adalimumaba prije nego što se planira hirurška intervencija. Stanje pacijenta koji je na terapiji lijekom Hulio, a potrebno ga je operisati, treba pažljivo pratiti zbog infekcija i preduzeti odgovarajuće mjere. Ograničeni su podaci o bezbjednosti pacijenata koji se podvrgnu artroplastici dok su na terapiji adalimumabom.

Opstrukcija tankog crijeva

U Crohn-ovoj bolesti, odsustvo odgovora na terapiju može ukazati na prisustvo fiksiranih fibroznih striktura koje mogu zahtijevati hirurško liječenje. Dostupni podaci pokazuju da adalimumab ne izaziva i ne pogoršava ove strukture.

Primjena kod starijih pacijenata

Učestalost teških infekcija kod pacijenata starijih od 65 godina koji su primali adalimumab (3,7%), bila je veća nego kod pacijenata mlađih od 65 godina (1,5%). Neki od prijavljenih slučajeva su imali smrtni ishod. Prilikom liječenja starijih pacijenata, posebnu pažnju treba obratiti na povećan rizik od nastanka infekcija.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti prethodno naveden dio “Vakcinacije”.

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži sorbitol (E420). Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem intolerncije na fruktozu (HFI) ne bi trebalo da koriste ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi u 0,8 ml tj. suštinski je bez natrijuma.

Adalimumab je ispitivan kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijaznim artritisom, koji su uzimali adalimumab kao monoterapiju, i kod pacijenata koji su ga uzimali istovremeno sa metotreksatom. Stvaranje antitijela je bilo niže kada se adalimumab davao zajedno sa metotreksatom u poređenju sa monoterapijom. Primjena adalimumaba bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem antitijela i povećanim klirensom i smanjenom efikasnošću adalimumaba (vidjeti odjeljak 5.1).

Kombinacija adalimumaba i anakinre se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4 “Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Kombinacija adalimumaba i abatacepta se ne preporučuje (vidjeti odjeljak 4.4 “Istovremena primjena bioloških antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti (ARMB) ili TNF-antagonista”).

Žene u reproduktivnom dobu

Žene koje se nalaze u reproduktivnom periodu trebalo bi da razmotre korišćenje odgovarajuće kontraceptivne zaštite da bi izbjegle trudnoću, i da nastave sa zaštitom još najmanje pet mjeseci nakon posljednje terapije lijekom Hulio.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) koje su se završile rođenjem živog djeteta sa poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tokom prvog trimestra, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija kod novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena sa reumatoidnim artritisom (RA) ili Crohn-ovom bolešću (CD) koje su se liječile adalimumabom najmanje tokom prvog trimestra, i 120 žena sa reumatoidnim artritisom ili Crohn-ovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom. Primarni parametar praćenja bio je prevalenca velikih (engl. major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su se završile najmanje jednim rođenjem živog djeteta sa velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis, i 5/74 (6,8%) među ženama sa reumatoidnim artritisom koje nisu bile liječene (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) i 16/152 (10,5%) među ženama liječenim adalimumabom koje su imale Crohn-ovu bolest, i 3/32 (9,4%) među ženama sa Crohn-ovom bolešću koje nisu bile liječene (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI: 0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod koga su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohn-ovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale, uzimajući u obzir sekundarne parametre praćenja – spontane pobačaje, male (engl. minor) urođene mane, prevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni maligna bolest. Na interpretaciju podataka mogu uticati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

Studije toksičnosti koje su rađene u razvojnoj fazi lijeka na majmunima nisu ukazale na toksičnost za majku, embriotoksičnost ili teratogenost. Pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba nisu dostupni (vidjeti odjeljak 5.3).

Zbog inhibicije TNFα, adalimumab primijenjen tokom trudnoće mogao bi uticati na normalan imuni odgovor novorođenčeta. Adalimumab se tokom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to neophodno.

Adalimumab može preći putem placente u serum djece čije su majke primale adalimumab tokom trudnoće. Zbog toga, ova djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Kod djece koja su bila izložena adalimumabu u materici nije preporučena primjena živih vakcina (npr. BCG vakcina) 5 mjeseci nakon posljednje doze adalimumaba koju je majka primila tokom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji i da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crijevima i imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se efekti na dojenu novorođenčad/odojčad. Zbog toga se adalimumab može primjenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Pretklinički podaci o uticaju adalimumaba na fertilitet nisu dostupni.

Lijek Hulio može blago uticati na sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama.

Vrtoglavica i smetnje u vidu se mogu javiti tokom primjene lijeka Hulio (vidjeti odjeljak 4.8).

Sažetak bezbjednosnog profila

Adalimumab je ispitivan na 9506 pacijenata u pivotalnim kontrolisanim i otvorenim studijama u trajanju do 60 mjeseci ili duže. Ove studije su uključile pacijente koji kraće ili duže vrijeme boluju od reumatoidnog artritisa, pacijente oboljele od juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa i artritisa povezanog sa entezitisom), kao i pacijente sa aksijalnim spondiloartritisom (ankilozirajućim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS), psorijaznim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa) i uveitisom. Pivotalne kontrolisane studije uključivale su 6089 pacijenata koji su primali adalimumab i 3801 pacijenta koji je primao placebo ili aktivni komparator za vrijeme kontrolisanog perioda.

Odnos pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog pojave neželjenih dejstava u dvostruko-slijepim, kontrolisanim pivotalnim studijama iznosio je 5,9% za pacijente koji su uzimali adalimumab i 5,4% za pacijente kontrolne grupe.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva su infekcije (nazofaringitis, infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta i sinuzitis), reakcije na mjestu primjene injekcije (eritem, svrab, hemoragija, bol ili otok), glavobolja i mišićno-skeletni bol.

Tokom primjene adalimumaba prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva. Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, utiču na imuni sistem i njihova primjena može uticati na odbranu organizma od infekcija i karcinoma. Infekcije sa smrtnim ishodom i infekcije koje ugrožavaju život (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), HBV reaktivacija i različiti maligniteti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-ćelijski limfom) takođe su prijavljene tokom primjene adalimumaba.

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije koje uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih oboljenja centralnog i perifernog nervnog sistema i prijave lupusa, stanja povezanih sa lupusom i Stevens-Johnson-ov sindrom.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno, neželjena dejstva kod djece su po učestalosti i tipu bila slična neželjenim dejstvima zabilježenim kod odraslih.

Tabelarna lista neželjenih dejstava

Sljedeća lista neželjenih dejstava bazirana je na iskustvu iz kliničkih studija i na postmarketinškom iskustvu, a neželjena dejstva su prikazana po sistemima organa i učestalosti u Tabeli 6: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1 000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 do <1/1000); i nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe za određenu učestalost, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti. Obuhvaćena su neželjena dejstva koja su se najčešće javljala prilikom terapije različitih indikacija. Zvjezdica (*) se pojavljuje u koloni “Sistem organa“ ukoliko se dodatne informacije nalaze u odjeljcima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tabela 6: Neželjena dejstva

* dodatne informacije se nalaze u daljem tekstu, u odjeljcima 4.3, 4.4 i 4.8

** uključujući otvorene produžene studije

• uključujući podatke iz spontanog prijavljivanja

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda liječenih jednom nedjeljno bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Uveitis

Bezbjednosni profil adalimumaba kod pacijenata sa uveitisom liječenih svake druge nedjelje bio je u skladu sa poznatim bezbjednosnim profilom adalimumaba.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama odraslih pacijenata i djece liječenih adalimumabom pojavile su se reakcije na mjestu primjene injekcije kod 12,9% pacijenata (eritem i/ili svrab, krvarenje, bol ili otok), u poređenju sa 7,2% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcije na mjestu primjene.

Infekcije

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih i djece, stopa infekcija je bila 1,51 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih adalimumabom i 1,46 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu. Najčešće infekcije su bile nazofaringitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta i sinuzitis. Nakon saniranja infekcije većina pacijenata je nastavila liječenje adalimumabom.

Incidenca težih infekcija je bila 0,04 po pacijent-godini kod pacijenata liječenih adalimumabom i 0,03 po pacijent-godini kod pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu.

U kontrolisanim, otvorenim studijama sa adalimumabom kod odraslih i djece, prijavljivane su teške infekcije (uključujući infekcije sa smrtnim ishodom, koje su se rijetko javljale), uključujući prijave o tuberkulozi (uključujući milijarnu i ekstra-pulmonalnu lokalizaciju) i invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminovana ili ekstrapulmonarna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze se javila u prvih osam mjeseci od započete terapije i može predstavljati aktiviranje latentne bolesti.

Maligne i limfoproliferativne bolesti

U studijama sa adalimumabom kod 249 pedijatrijskih pacijenata, sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), nisu prijavljivani maligniteti tokom 655,6 pacijent-godina. Takođe, nisu prijavljivani maligniteti u studiji sa adalimumabom sa 192 pedijatrijska pacijenta sa Crohn-ovom bolešću, tokom 498,1 pacijent-godina. Maligne bolesti nisu primjećene ni kod 77 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 80,0 pacijentgodina u ispitivanju adalimumaba sprovedenim na pedijatrijskim pacijentima sa hroničnom plak psorijazom. Nije primjećena pojava malignih bolesti kod 60 pedijatrijskih pacijenata sa izloženošću od 58,4 pacijent-godina u ispitivanju adalimumaba sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom.

U pivotalnim kontrolisanim studijama, kod odraslih, koje su trajale bar 12 nedjelja kod pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, psorijaznim artritisom, psorijazom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primjećena je pojava malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske karcinome kože, u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 6,8 (4,4; 10,5) na 1000 pacijent-godina terapije među 5291 pacijenta liječenih adalimumabom, odnosno 6,3 (3,4;11,8) na 1000 pacijent-godina kod 3444 pacijenta iz kontrolne grupe (medijana trajanja terapije je bila 4,0 mjeseci kod pacijenata koji su primali adalimumab i 3,8 mjeseci u kontrolnoj grupi). Učestalost (interval pouzdanosti 95%) nemelanomskog karcinoma kože je bila 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 pacijent-godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima. Od ovih karcinoma kože, karcinom skvamoznih ćelija je bio prisutan u učestalosti (interval pouzdanosti 95%) od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 pacijent-godina kod pacijenata liječenih adalimumabom i kod 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina kod kontrolnih pacijenata. Učestalost (interval pouzdanosti 95%) limfoma je bila 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 pacijent-godina među pacijentima liječenim adalimumabom i 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 pacijent-godina među kontrolnim pacijentima.

Analizom zbirnih rezultata ovih studija i tekućih i završenih produženih studija otvorenog tipa prosječnog trajanja 3,3 godina na 6427 pacijenata i preko 26439 pacijent-godina terapije, zabilježena stopa malignih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske karcinome kože, je približno 8,5 na 1000 pacijent-godina terapije. Zabilježena stopa nemelanomskih karcinoma kože je približno 9,6 na 1000 pacijent-godina terapije, a limfoma približno 1,3 na 1000 pacijent-godina terapije.

U postmarketinškim iskustvima od januara 2003. godine do decembra 2010. godine, prevashodno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, saopštavana stopa maligniteta, isključujući limfome i nemelanomske kancere kože, je oko 2,7 na 1000 pacijent-godina. Stopa nemelanomskih karcinoma kože i limfoma bila je približno 0,2 i 0,3 na 1000 pacijent-godina terapije (vidjeti odjeljak 4.4).

Rijetki postmarketinški slučajevi hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma su prijavljivani kod pacijenata liječenih adalimumabom (vidjeti odjeljak 4.4).

Autoantitijela

U studijama I-V reumatoidnog artritisa u više navrata su uzimani uzorci seruma pacijenata za testiranje autoantitijela. U ovim studijama, 11,9% pacijenata liječenih adalimumabom i 8,1% pacijenata koji su primali placebo ili aktivnu kontrolu, koji su imali negativan titar antinuklearnih antitijela na početku, u nedelji 24 su pokazali pozitivan titar. Dva pacijenta od 3441 liječenih adalimumabom u svim studijama sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom razvili su kliničke znake koji ukazuju na novonastali sindrom sličan lupusu. Stanje pacijenata se poboljšalo nakon prekida terapije. Nijedan pacijent nije razvio lupusni nefritis ili simptome vezane za centralni nervni sistem.

Hepatobilijarni događaji

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima su učestvovali pacijenti sa reumatoidnim artritisom i psorijaznim artritisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 104 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 3,7% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo.

U kontrolisanoj studiji faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, i artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, promjena vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN je primjećena kod 6,1% pacijenata liječenih adalimumabom i 1,3% pacijenata iz kontrolne grupe. Većina ALT promjena vrijednosti se desila prilikom istovremene upotrebe metotreksata. Promjene vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN nisu primjećene kod pacijenata u studiji faze 3 sa adalimumabom, sprovedenoj na pacijentima sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom uzrasta od 2 do <4 godine.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću i ulceroznim kolitisom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 4 do 52 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 0,9% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo.

U studijama faze 3 kod pedijatrijskih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, u kojima su procjenjivani efikasnost i bezbjednost dva režima doziranja adalimumaba prilagođena tjelesnoj masi poslije primjene inicijalne doze prilagođene tjelesnoj masi tokom 52 nedjelje liječenja, povećane vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN su primjećene kod 2,6% (5/192) pacijenata od kojih su 4 pacijenta bila na početku terapije izložena istovremenoj terapiji imunosupresivima.

U kontrolisanim ispitivanjima faze 3 u kojima se adalimumab primjenjivao kod pacijenata sa plak psorijazom, tokom kontrolisanog perioda trajanja ispitivanja od 12 do 24 nedjelje, povećanje vrijednosti ALT ≥ 3 x ULN (engl. upper limit of normal, gornja granica) javilo se kod 1,8% pacijenata koji su primali adalimumab i kod 1,8% pacijenata koji su primali placebo.

U ispitivanju faze 3 u kojem se adalimumab primjenjivao kod djece sa plak psorijazom, nije primjećeno povećanje vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2, a zatim 40 mg svake nedjelje, počevši od nedjelje 4) kod pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (hidradenitis suppurativa), uz kontrolni period u trajanju od 12 do 16 nedjelja, povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabilježene su kod 0,3% pacijenata liječenih adalimumabom i 0,6% pacijenata iz kontrolne grupe.

U kontrolisanim ispitivanjima adalimumaba (početne doze od 80 mg u nedjelji 0, nakon kojih slijede doze od 40 mg svake druge nedjelje, počevši od nedjelje 1) kod odraslih pacijenata sa uveitisom u trajanju do 80 nedjelja, sa prosječnom izloženošću od 166,5 dana kod pacijenata liječenih adalimumabom i 105,0 dana kod pacijenata iz kontrolne grupe, povećane vrijednosti ALT-a ≥ 3 x ULN zabilježena su kod 2,4% pacijenata liječenih adalimumabom i 2,4% pacijenata iz kontrolne grupe.

U ispitivanjima kod svih indikacija, pacijenti sa povećanim vrijednostima ALT su bili asimptomatični i u većini slučajeva povećanje vrijednosti je bilo prolazno i riješilo se nastavkom liječenja. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet primljene su prijave insuficijencije jetre, kao i manje teških poremećaja jetre koji mogu prethoditi otkazivanju funkcije jetre (hepatitis, uključujući autoimunski hepatitis), kod pacijenata koji su primali adalimumab.

Istovremena primjena sa azatioprinom/6-merkaptopurinom

U ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, uočena je veća incidenca malignih i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa infekcijama prilikom istovremene upotrebe adalimumaba i azatioprina/6-merkaptopurina u poređenju sa monoterapijom adalimumabom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Tokom kliničkih studija nije zapažena toksičnost koja bi ograničavala dozu. Najveća procijenjena doza je bila multipla intravenska doza od 10 mg/kg, što je približno 15 puta veće od preporučene doze.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α).

ATC kod: L04AB04

Lijek Hulio je biološki sličan lijek. Detaljnije informacije su dostupne na internet strani Evropske agencije za ljekove: .

Mehanizam dejstva

Adalimumab se specifično vezuje za TNF i neutrališe biološke funkcije TNF-a blokirajući njegovu interakciju sa p55 i p75 površinskim ćelijskim TNF receptorima.

Adalimumab, takođe, mijenja biološki odgovor koji indukuje ili reguliše TNF, uključujući promjene u nivou adhezije molekula odgovornih za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 sa IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamski podaci

Nakon liječenja adalimumabom, brz pad u vrijednostima reaktanata akutne faze zapaljenja (C-reaktivni protein (CRP) i brzina sedimentacije eritrocita (ESR)) i serumskih citokina (IL-6) je primijećen kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom u poređenju sa početnim vrijednostima. Serumske vrijednosti matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice takođe su se smanjili nakon uzimanja adalimumaba. Pacijenti liječeni adalimumabom obično ispoljavaju poboljšanje hematoloških znakova hronične inflamacije.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohn-ovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda primijećeno je naglo smanjenje vrijednosti CRP-a nakon liječenja adalimumabom. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću primijećeno je smanjenje broja ćelija u debelom crijevu koji eksprimiraju markere zapaljenja, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja sluzokože kod pacijenata koji su liječeni adalimumabom.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Reumatoidni artritis

Adalimumab je ispitivan u preko 3000 pacijenata u svim kliničkim istraživanjima reumatoidnog artritisa (RA). Efikasnost i bezbjednost adalimumaba u liječenju reumatoidnog artritisa je procijenjena u 5 randomizovanih, dvostruko slijepih i dobro kontrolisanih studija. Neki pacijenti su liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci.

RA studija I je ispitivala 271 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti i koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg (10 mg ukoliko postoji intolerancija na metotreksat) svake nedjelje i kojima je doza metotreksata ostala konstantna od 10 do 25 mg, svake nedjelje. Doze adalimumaba od 20, 40 ili 80 mg ili placebo su davani svake druge nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija II je ispitivala 544 pacijenta sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji nisu odgovorili na terapiju bar jednim antireumatskim lijekom koji modifikuje tok bolesti. Doze od 20 ili 40 mg adalimumaba su date u vidu supkutanih injekcija svake druge nedjelje sa placebom svake druge nedjelje ili svake nedjelje tokom 26 nedjelja; placebo je primjenjivan svake nedjelje u istom trajanju. Nije bila dozvoljena upotreba drugih antireumatskih ljekova koji modifikuju tok bolesti.

RA studija III je ispitivala 619 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥18 godina, koji su imali nedovoljan odgovor na metotreksat u dozi 12,5 do 25 mg ili je postojala netolerancija na 10 mg metotreksata svake nedjelje. U studiji su postojale tri grupe. Prva grupa je primala placebo injekcije svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Druga grupa je primala 20 mg adalimumaba svake nedjelje tokom 52 nedjelje. Treća grupa je primala 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje sa placebo injekcijama svake druge nedjelje, naizmenično. Po završetku prve 52 nedjelje terapije, 457 pacijenata je uključeno u otvorenu, produženu fazu u kojoj su 40 mg adalimumaba/MTX primali svake druge nedjelje tokom 10 godina.

RA studija IV je primarno procijenila bezbjednost kod 636 pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, uzrasta ≥ 18 godina. Pacijentima je bilo dozvoljeno da budu ili na antireumatskoj terapiji koja modifikuje tok bolesti, koju primaju prvi put, ili da ostanu na prethodnoj antireumatskoj terapiji, pod uslovom da je ta terapija stabilna najmanje 28 dana. Ova terapija uključuje metotreksat, leflunomid, hidroksihlorohin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Pacijenti su randomizovani na 40 mg adalimumaba ili placeba svake druge nedjelje tokom 24 nedjelje.

RA studija V je ispitivala 799 odraslih pacijenata koji prvi put primaju metotreksat, sa umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (prosječno trajanje bolesti manje od 9 mjeseci). Studija procjenjuje efikasnost kombinovane terapije adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje/metotreksat, monoterapiju adalimumabom u dozi od 40 mg svake druge nedjelje, i monoterapiju metotreksatom u smanjenju znakova, simptoma i brzine progresije oštećenja zglobova u reumatoidnom artritisu tokom 104 nedjelje. Po završetku prve 104 nedjelje, 497 pacijenata uključeno je u otvoreni produžetak studije, u kojem se adalimumab u dozi od 40 mg primjenjivao svake dvije nedjelje tokom razdoblja do 10 godina.

Primarni parametar praćenja u RA studijama I, II i III i sekundarni parametar praćenja u RA studiji IV je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 20 odgovor u nedjelji 24 ili nedjelji 26. Primarni parametar praćenja u RA studiji V je bio procenat pacijenata koji su postigli ACR 50 odgovor u nedjelji 52. RA studije III i V su imale dodatni parametar praćenja u nedjelji 52 u zaustavljanju progresije bolesti (kao što je primijećeno na rendgenskim snimcima). RA studija III je takođe imala primarni parametar praćenja u promjeni kvaliteta života.

ACR odgovor

Procenat pacijenata liječenih adalimumabom koji su postigli ACR 20, 50 i 70 odgovor je bio stalan tokom RA studija I, II i III. Rezultati primjene doze od 40 mg svake druge nedjelje su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: ACR odgovori u placebo-kontrolisanim studijama (procenat pacijenata)

U ispitivanju UV I, primijećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba u odnosu na placebo za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponente brojčano bile u korist adalimumaba.

Od ukupno 424 ispitanika uključenih u nekontrolisani dugoročni produžetak studija UV I i UV II, 60 ispitanika nije zadovoljavalo kriterijume (npr. zbog odstupanja ili zbog komplikacija kao posljedica dijabetesne retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i stoga su bili isključeni iz primarne analize efikasnosti. Od preostalih 364 pacijenata, 269 ocjenjivih pacijenata (74%) učestvovalo je u otvorenom liječenju adalimumabom tokom 78 nedjelja. Na osnovu pristupa zasnovanog na dobijenim podacima, kod 216 (80,3%) pacijenata bolest je bila u fazi mirovanja (bez aktivnih zapaljenskih lezija, stepen u odnosu na broj ćelija u prednjoj očnoj komori (engl. Anterior chamber [AC] cell grade) ≤ 0,5+, stepen zamućenja staklastog tijela (engl. Vitreous haze [VH] grade) ≤ 0,5+) uz istovremenu primjenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je kod njih 178 (66,2%) bolest bila u fazi mirovanja bez primjene steroida. U nedjelji 78, BCVA se ili poboljšao ili održao (pogoršanje za < 5 slova) u 88,6% očiju. Podaci dobijeni nakon 78. nedjelje uglavnom su bili usklađeni sa ovim rezultatima, ali se broj uključenih ispitanika smanjio nakon ovog vremena. Sveukupno, među pacijentima koji su se povukli iz daljeg toka ispitivanja, 18% se povuklo usljed pojave neželjenih dejstava, a 8% usljed nedovoljno dobrog odgovora na terapiju adalimumabom.

Kvalitet života

U oba klinička ispitivanja, upitnikom NEI VFQ-25 su se određivali ishodi u odnosu na funkcionisanje povezano sa vidom, koje su prijavljivali pacijenti. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opšti vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I, i za opšti vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Efekti povezani sa vidom koji nisu brojčano išli u prilog adalimumabu bili su efekti na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno efekti na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Pedijatrijski uveitis

Bezbjednost i efikasnost adalimumaba procjenjivane su u randomizovanom, dvostruko slijepom, kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod 90 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan sa JIA i koji su bili refraktorni na najmanje 12 nedjelja liječenja metotreksatom. Pacijenti su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ukoliko im je tjelesna masa bila manja od 30 kg), odnosno 40 mg adalimumaba (ukoliko im je tjelesna masa bila ≥ 30 kg) svake druge nedjelje u kombinaciji sa metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarni parametar praćenja bio je “vrijeme do neuspjeha liječenjaˮ. Kriterijumi koji su određivali neuspjeh liječenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja zapaljenja oka, djelimično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih propratnih bolesti oka ili pogoršanje propratnih očnih bolesti, nedopuštena istovremena primjena drugih ljekova i prekid liječenja na duži period.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odložio vrijeme do neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 3, P<0,0001 iz log-rang testa). Medijana vremena do neuspjeha liječenja iznosila je 24,1 nedjelju kod ispitanika koji su primali placebo, dok se kod ispitanika liječenih adalimumabom medijana vremena do neuspjeha liječenja nije mogla procijeniti, jer je do neuspjeha liječenja došlo kod manje od polovine pomenutih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje opseg hazarda (engl. hazard ratio, HR) (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanju liječenja pedijatrijskog uveitisa

-58420151765VJEROVATNOĆA NEUSPJEHA LIJEČENJA00VJEROVATNOĆA NEUSPJEHA LIJEČENJA

VRIJEME (NEDJELJE)

Liječenje Placebo Adalimumab

Napomena: P = Placebo (broj pacijenata pod rizikom); H = adalimumab (broj pacijenata pod rizikom).

Imunogenost

Antitijela na adalimumab mogu se razviti tokom liječenja adalimumabom.

Stvaranje antitijela na adalimumab povezano je sa bržim klirensom i slabijim terapijskim dejstvom adalimumaba. Ne postoji očigledna povezanost između prisustva antitijela na adalimumab i pojave neželjenih događaja.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja referentnog lijeka koji sadrži adalimumab u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u indikaciji ulceroznog kolitisa; vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji.

Resorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene pojedinačne doze od 40 mg, resorpcija i raspodjela adalimumaba je bila spora, sa pikom serumske koncentracije dostignutim 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba je procijenjena u tri studije nakon pojedinačne supkutane doze od 40 mg, i iznosila je 64%. Nakon pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile dozno proporcionalne. Nakon doze od 0,5 mg/kg (~40 mg), raspon klirensa je iznosio od 11 do 15 ml/h, volumen distribucije (Vss) u opsegu od 5 do 6 litara i srednje poluvrijeme eliminacije u terminalnoj fazi iznosilo je približno dvije nedjelje. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tečnosti kod nekoliko pacijenata sa reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracije u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom, srednja vrijednost najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže je bila približno 5 mikrograma/ml (bez istovremene primjene metotreksata) i 8 do 9 mikrograma/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom srazmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svake dvije nedjelje, odnosno svake nedjelje.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutano svake druge nedjelje kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 4 do 17 godina, srednja minimalna koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene između nedjelja 20 i 48) je bila 5,6 ± 5,6 mikrograma/ml (102% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 10,9 ± 5,2 mikrograma/ml (47,7% CV) pri istovremenoj primjeni metotreksata.

Kod pacijenata sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, uzrasta od 2 do < 4 godine ili uzrasta 4 i više godina sa tjelesnom masom < 15 kg, nakon primjene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže je bila 6,0 ± 6,1 mikrograma/ml (101% CV) za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 mikrograma/ml (71,2% CV) pri istovremenoj primjeni metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m2 (do maksimalno 40 mg) supkutanom injekcijom svake druge nedjelje kod pacijenata sa artritisom povezanim sa entezitisom, uzrasta od 6 do 17 godina, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene u nedjelji 24) bila je 8,8 ± 6,6 mikrograma/ml za adalimumab bez istovremene primjene metotreksata i 11,8 ± 4,3 mikrograma/ml uz istovremenu primjenu metotreksata.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svake druge nedjelje kod odraslih pacijenata sa aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u nedjelji 68 iznosila je 8,0 ± 4,6 mikrograma/ml.

Kod odraslih pacijenata sa psorijazom, srednja vrijednost minimalne koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 mikrograma/ml tokom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svake druge nedjelje.

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (do maksimalno 40 mg) svake druge nedjelje kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 mikrograma/ml (79% CV).

Nakon primjene adalimumaba u dozi od 160 mg u nedjelji 0 i 80 mg u nedjelji 2 kod odraslih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u nedjelji 2 i nedjelji 4 iznosile su približno 7 do 8 mikrograma/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svake nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od nedjelje 12 do nedjelje 36 iznosila je približno 8 do 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod adolescentnih pacijenata sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda je 40 mg svake druge nedjelje. Budući da veličina tijela može uticati na izloženost adalimumabu, adolescenti sa većom tjelesnom masom kod kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svake nedjelje.

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću, nakon početne doze adalimumaba od 80 mg u nedjelji 0 i druge doze od 40 mg nakon dvije nedjelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba oko 5,5 mikrograma/ml, odnosno 12 mikrograma/ml ukoliko je prva doza bila 160 mg u nedjelji 0, a druga 80 mg u nedjelji 2. Kod pacijenata sa Crohn-ovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedjelje, prosječna najniža koncentracija adalimumaba u serumu bila je oko 7 mikrograma/ml.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa umjerenim do teškim oblikom Crohn-ove bolesti, indukciona doza u otvorenoj studiji bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nedjelji 0 i nedjelji 2, u zavisnosti od tjelesne mase (granična vrijednost od 40 kg). Nakon 4 nedjelje, pacijenti su randomizovani 1:1, da bi primali ili standardnu dozu održavanja (40/20 mg svake druge nedjelje) ili nisku dozu (20/10 mg svake druge nedjelje), na osnovu tjelesne mase, kao terapiju održavanja. Srednja vrijednost (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu nakon 4 nedjelje bila je 15,7 ± 6,6 mikrograma/ml kod ispitanika sa tjelesnom masom ≥40 kg (160/80 mg), i 10,6 ± 6,1 mikrograma/ml kod ispitanika sa tjelesnom masom <40 kg (80/40 mg).

Kod ispitanika koji su ostali na svojoj randomizovanoj terapiji, srednje vrijednosti (±SD) koncentracije adalimumaba u serumu u nedjelji 52 bile su 9,5 ± 5,6 mikrograma/ml u grupi koja je primala standardnu dozu, i 3,5 ± 2,2 mikrograma/ml u grupi koja je primala nisku dozu. Prosječne koncentracije su održane kod pacijenata koji su nastavili da primaju adalimumab terapiju svake druge nedjelje tokom 52 nedjelje. Kod ispitanika kod kojih je doza povećana sa svake dvije nedjelje na svaku nedjelju, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u nedjelji 52 bile su 15,3 ± 11,4 mikrograma/ml (40/20 mg nedjeljno) i 6,7 ± 3,5 mikrograma/ml (20/10 mg nedjeljno).

Tokom perioda indukcije kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom nakon početne doze adalimumaba od 160 mg u nedjelji 0 i druge doze od 80 mg nakon dvije nedjelje postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 mikrograma/ml. Kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg svake druge nedjelje, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je oko 8 mikrograma/ml.

Kod odraslih pacijenata sa uveitisom, inicijalna doza adalimumaba od 80 mg u nedjelji 0 nakon čega slijedi 40 mg svake druge nedjelje, počevši od nedjelje 1, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 do 10 mikrograma/ml.

Izloženost adalimumabu kod pedijatrijskih pacijenata sa uveitisom predviđena je uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modelovanja i simulacije na osnovu farmakokinetike u ostalim indikacijama kod drugih pedijatrijskih pacijenata (psorijaza kod djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohn-ova bolest kod djece i artritis povezan sa entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene inicijalne doze kod djece uzrasta ispod 6 godina. Predviđene izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata inicijalna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacionim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modelovanjem i simulacijom predviđena je uporediva izloženost adalimumabu i efikasnost kod pacijenata liječenih adalimumabom u dozi od 80 mg svake druge nedjelje i onih koji su liječeni dozom od 40 mg svake nedjelje (uključujući odrasle pacijente sa reumatoidnim artritisom, gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda, ulceroznim kolitisom, Crohn-ovom bolešću ili psorijazom, pacijente sa adolescentnim gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda i pedijatrijske pacijente ≥40 kg sa Crohn-ovom bolešću).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje u pedijatrijskoj populaciji

Na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim sa entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i PedACR 50 odgovora. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovina maksimalne vjerovatnoće postizanja PedACR 50 odgovora (EC50) bila je 3 mikrograma/ml (95% CI: 1-6 mikrograma/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između koncentracije adalimumaba i njegove efikasnosti kod pedijatrijskih pacijenata sa teškim oblikom hronične plak psorijaze utvrđena je za PASI 75 odgovor i PGA rezultat “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ. Sa povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolestiˮ ili “minimalnoˮ, u oba slučaja uz prividan EC50 od približno 4,5 mikrograma/ml (95% CI: 0,4-47,6 odnosno 1,9-10,5).

Eliminacija

Populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka dobijenih kod više od 1300 pacijenata sa reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava sa tjelesnom masom pacijenta. Nakon prilagođavanja doze prema tjelesnoj masi, čini se da pol i starost pacijenata imaju minimalno dejstvo na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su koncentracije slobodnog adalimumaba u serumu (onog koji nije vezan za antitijela na adalimumab) niže kod pacijenata sa mjerljivim koncentracijama antitijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Pretklinički podaci otkrivaju da ne postoji poseban rizik za ljude na osnovu studija toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponavljane doze i genotoksičnosti.

Studije embrio-fetalne razvojne toksičnosti/razvojne perinatalne studije su obavljene na makaki majmunima sa 0, 30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna/grupa) i ukazuju da ne postoje dokazi o štetnosti adalimumaba za fetus. Studije karcinogenosti i sve standardne procjene postnatalne toksičnosti i toksičnosti za fertilitet nisu obavljene sa adalimumabom, usljed nedostatka odgovarajućeg modela za antitijela sa ograničenom ukrštenom reaktivnošću sa TNF-om glodara, i razvoju neutrališućih antitijela glodara.

Mononatrijum glutamat

Sorbitol (E420)

Metionin

Plisorbat 80

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Voda za injekcije

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima.

2 godine

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Jedan napunjeni injekcioni špric ili napunjeni injekcioni pen se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25°C u periodu do 14 dana, zaštićen od svjetlosti.

Ukoliko se tokom 14 dana ne upotrijebi, napunjen injekcioni špric ili napunjen injekcioni pen se mora baciti.

Hulio®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 40 mg/0.8ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0.8 ml

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu za jednokratnu upotrebu sa automatskim štitnikom za iglu. Špric je napravljen od cikloolefinske polimerne plastike sa čepom (hlorbutil guma) i iglom (nerđajući čelik) sa kapicom za iglu (butil/dien miješani polimer i polipropilen).

Veličina pakovanja: 2 napunjena injekciona šprica (sa 2 alkoholna tufera).

Hulio®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 40 mg/0.8ml, napunjeni injekcioni pen, 2 x 0.8 ml

Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu za jednokratnu upotrebu koji sadrži napunjen injekcioni špric. Špric unutar pena je napravljen od cikloolefinske polimerne plastike sa čepom (hlorbutil guma) i iglom (nerđajući čelik) sa kapicom za iglu (butil/dien miješani polimer i polipropilen).

Veličina pakovanja: 2 napunjena injekciona pena (sa 2 alkoholna tufera).

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Hulio sadrži aktivnu supstancu adalimumab, koja djeluje na imuni (odbrambeni) sistem.

Lijek Hulio je namijenjen za liječenje sljedećih inflamatornih bolesti:

• reumatoidnog artritisa,
• poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa,
• artritisa povezanog sa entezitisom,
• ankilozirajućeg spondilitisa,
• aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa,
• psorijaznog artritisa,
• psorijaze,
• gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa),
• Kronove bolesti,
• ulceroznog kolitisa,
• neinfektivnog uveitisa kod odraslih i djece.

Aktivna supstanca lijeka Hulio, adalimumab, je humano monoklonsko antitijelo. Monoklonska antitijela su proteini koji se vezuju za specifične ciljne molekule u tijelu.

Ciljni molekul za adalimumab je protein koji se naziva faktor nekroze tumora alfa (TNFα), koji je prisutan u povišenim nivoima u prethodno navedenim zapaljenjskim bolestima. Vezivanjem za TNFα, lijek Hulio smanjuje stepen zapaljenjskog procesa u ovim bolestima.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je zapaljenjsko oboljenje zglobova.

Lijek Hulio se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa kod odraslih. Ukoliko imate umjereni do teški oblik aktivnog reumatoidnog artritisa, možete prvo primiti druge ljekove koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ovakve ljekove, biće Vam propisan lijek Hulio za liječenje reumatoidnog artritisa.

Lijek Hulio se može koristiti i za liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa bez prethodne primjene metotreksata.

Lijek Hulio može da uspori oštećenje hrskavice i kostiju zglobova izazvano bolešću i da poboljša fizičku funkciju.

Obično se lijek Hulio upotrebljava uz metotreksat. Ukoliko Vaš ljekar procijeni da terapija metotreksatom nije odgovarajuća, može Vam propisati samo lijek Hulio.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i artritis povezan sa entezitisom

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis i artritis povezan sa entezitisom su zapaljenjska oboljenja zglobova koja se obično prvi put javljaju u djetinjstvu.

Lijek Hulio se koristi za liječenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa kod djece i adolescenata uzrasta od 2 do 17 godina i artritisa povezanog sa entezitisom kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina. Možete prvo primiti druge ljekove koji modifikuju tok bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na ovakve ljekove, biće Vam propisan lijek Hulio za liječenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa ili artritisa povezanog sa entezitisom.

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa

Ankilozirajući spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa su zapaljenjska oboljenja kičme.

Lijek Hulio se koristi za liječenje ankilozirajućeg spondilitisa i aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih. Ukoliko bolujete od ankilozirajućeg spondilitisa ili aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ukoliko ne reagujete dovoljno dobro na te ljekove, biće Vam propisan lijek Hulio da bi se smanjili znaci i simptomi Vaše bolesti.

Psorijazni artritis

Psorijazni artritis je zapaljenjsko oboljenje zglobova povezano sa psorijazom.

Lijek Hulio se koristi za liječenje psorijaznog artritisa kod odraslih. Lijek Hulio može da uspori oštećenje hrskavice i kostiju zglobova izazvano bolešću i da poboljša fizičku funkciju.

Plak psorijaza kod odraslih i djece

Plak psorijaza je zapaljenjska kožna bolest koja uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuspicama. Plak psorijaza može zahvatiti i nokte, uzrokujući njihovo pucanje, zadebljanje i odizanje od ležišta nokta, što može biti bolno. Smatra se da psorijazu uzrokuje problem sa imunim sistemom tijela, koji dovodi do povećanja proizvodnje kožnih ćelija.

Lijek Hulio se koristi za liječenje umjerene do teške plak psorijaze kod odraslih. Lijek Hulio se koristi i za liječenje teške plak psorijaze kod djece i adolescenata uzrasta od 4 do 17 godina kod kojih topikalna terapija i fototerapije nisu djelovale dovoljno dobro ili nisu odgovarajuće.

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) kod odraslih i adolescenata

Gnojno zapaljenje znojnih žlijezda (koje se ponekad naziva inverznim aknama) je hronična i često bolna zapaljenjska bolest kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su bolni na dodir, i apscese (čireve) iz kojih može isticati gnoj. Najčešće zahvata specifične djelove kože, poput područja ispod dojki i pazuha, na unutrašnjem dijelu butina, preponama i zadnjici. Na zahvaćenim mjestima mogu nastati i ožiljci.

Lijek Hulio se koristi za liječenje gnojnog zapaljenja znojnih žlijezda kod odraslih i kod adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih. Lijek Hulio može smanjiti broj nodula i apscesa koje imate i ublažiti bol koji često prati ovu bolest. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi ljekovi. Ukoliko na njih ne reagujete dovoljno dobro, biće Vam propisan lijek Hulio.

Kronova bolest kod odraslih i djece

Kronova bolest je zapaljenjsko oboljenje digestivnog trakta.

Lijek Hulio se koristi za liječenje Kronove bolesti kod odraslih i djece uzrasta od 6 do 17 godina. Ukoliko bolujete od Kronove bolesti, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ukoliko na njih ne reagujete dovoljno dobro, biće Vam propisan lijek Hulio kako bi se smanjili simptomi i znaci Kronove bolesti.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je zapaljenjsko oboljenje crijeva.

Lijek Hulio se koristi za liječenje ulceroznog kolitisa kod odraslih. Ukoliko bolujete od ulceroznog kolitisa, prvo ćete dobiti druge ljekove. Ukoliko na njih ne reagujete dovoljno dobro, biće Vam propisan lijek Hulio, kako bi se smanjili simptomi i znaci bolesti.

Neinfektivni uveitis kod djece i odraslih

Neinfektivni uveitis je zapaljenjsko oboljenje koje zahvata određene djelove oka. To zapaljenje može dovesti do slabljenja vida i/ili prisutnosti plutajućih čestica u oku (crne tačkice ili tanke linije koje se kreću u vidnom polju). Lijek Hulio djeluje tako što smanjuje ovo zapaljenje.

Lijek Hulio se koristi za liječenje:

• odraslih sa neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata zadnji dio oka,
• djece i adolescenata uzrasta od 2 do 17 godina sa hroničnim neinfektivnim uveitisom kod kojeg zapaljenje zahvata prednji dio oka.

Lijek HULIO ne smijete koristiti:

• Ukoliko ste alergični na adalimumab ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka Hulio (vidjeti odjeljak 6).
• Ukoliko imate tešku infekciju, uključujući tuberkulozu (vidite “Upozorenja i mjere oprezaˮ). Važno je da kažete svom ljekaru ukoliko imate simptome infekcije, npr. visoku tjelesnu temperaturu, pojavu rana, osjećaj zamaranja, probleme sa zubima.
• Ukoliko imate umjerenu ili tešku srčanu slabost. Važno je da kažete svom ljekaru ukoliko imate ili ste ranije imali ozbiljne srčane smetnje (vidite “Upozorenja i mjere oprezaˮ).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom prije nego što uzmete lijek Hulio.

Alergijska reakcija

Ukoliko osjetite simptome alergijske reakcije kao što su stezanje u grudima, otežano disanje praćeno zviždanjem, vrtoglavicu, oticanje ili osip, nemojte više primjenjivati lijek Hulio i odmah se javite Vašem ljekaru, jer, u rijetkim slučajevima, ove reakcije mogu biti životno ugrožavajuće.

Infekcije

• Ukoliko imate infekciju, uključujući dugotrajnu ili lokalizovanu infekciju (na primjer, ulkus na nozi), konsultujte ljekara prije nego što počnete liječenje lijekom Hulio. Ukoliko niste sigurni da li imate infekciju, obratite se Vašem ljekaru.
• Možete dobiti infekcije mnogo lakše dok ste na terapiji lijekom Hulio. Ovaj rizik može biti povećan ako Vam je smanjena plućna funkcija. Infekcije mogu biti ozbiljne i uključivati tuberkulozu, infekcije izazvane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama ili drugim neuobičajenim infektivnim organizmima, i sepsu (trovanje krvi). U rijetkim slučajevima, ove infekcije mogu biti životno ugrožavajuće. Važno je da kažete ljekaru ukoliko dobijete simptome kao što su povišena tjelesna temperatura, pojava rana, osjećaj zamaranja ili problemi sa zubima. Ljekar Vam može preporučiti da privremeno prestanete da koristite lijek Hulio.

Tuberkuloza (TB)

• S obzirom na to da su prijavljeni slučajevi tuberkuloze kod pacijenata liječenih adalimumabom, Vaš ljekar će provjeriti da li kod Vas ima simptoma i znakova tuberkuloze prije nego što započnete liječenje lijekom Hulio. To uključuje potpunu medicinsku procjenu, uključujući uzimanje istorije bolesti i sprovođenje odgovarajućih testova za otkrivanje bolesti (na primjer, rendgenski pregled grudnog koša i tuberkulinski test). Sprovođenje, kao i rezultati ovih testova, treba da budu zabilježeni na Vašoj Kartici upozorenja za pacijente. Veoma je važno da kažete Vašem ljekaru ukoliko ste ranije bolovali od tuberkuloze ili ste bili u bliskom kontaktu sa nekom osobom koja je bolovala od tuberkuloze. Tuberkuloza se može razviti tokom liječenja čak iako ste primili preventivnu terapiju za tuberkulozu. Ukoliko se simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak tjelesne mase, bezvoljnost, blago povišena tjelesna temperatura) ili neke druge infekcije pojave tokom ili nakon liječenja, odmah obavijestite svog ljekara.

Putničke/ponavljajuće infekcije

• Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko boravite ili putujete u oblasti gdje su prisutne endemske gljivične infekcije, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza.
• Posavjetujte se sa ljekarom ukoliko ste imali povratne infekcije ili druga stanja koja povećavaju rizik od nastanka infekcija.

Hepatitis B virus

• Posavjetujte se sa ljekarom ukoliko ste nosilac hepatitis B virusa (HBV), ukoliko imate aktivni hepatitis B ili mislite da biste se mogli zaraziti hepatitisom B. Vaš ljekar će provjeriti da li imate hepatitis B virus. Kod nosioca virusa, adalimumab može uzrokovati reaktivaciju hepatitisa B. U nekim rijetkim situacijama, naročito ako uzimate druge ljekove koji suprimiraju Vaš imuni sistem, reaktivacija hepatitis B virusa može biti životno ugrožavajuća.

Osobe starije od 65 godina

• Ukoliko ste stariji od 65 godina, više ste podložni pojavi infekcija dok ste na terapiji lijekom Hulio. Vi i Vaš ljekar treba da obratite posebnu pažnju na znakove infekcije dok primate lijek Hulio. Veoma je važno da obavijestite svog ljekara ukoliko primijetite simptome infekcije, kao što su visoka tjelesna temperatura, pojava rana, osjećaj zamora ili problemi sa zubima.

Hirurške intervencije ili stomatološke procedure

• Ukoliko je potrebno da se podvrgnete hirurškoj ili stomatološkoj intervenciji, potrebno je da informišete Vašeg ljekara o tome da uzimate lijek Hulio. Ljekar Vam može preporučiti da privremeno prestanete da koristite lijek Hulio.

Demijelinizirajuće bolesti

• Ukoliko bolujete ili obolite od demijelinizirajuće bolesti (bolest koja pogađa izolacioni omotač nervnih ćelija), kao što je multipla skleroza, Vaš ljekar će odlučiti da li treba da primite ili da nastavite da primate lijek Hulio. Odmah recite svom ljekaru ako se kod Vas pojave simptomi kao što su promjene vida, slabost u rukama ili nogama, ili utrnulost ili trnci u bilo kojem dijelu tijela.

Vakcine

• Neke vakcine sadrže žive, ali oslabljene oblike bakterija ili virusa koji uzrokuju bolest i ne smiju da se primaju dok ste na terapiji lijekom Hulio, jer mogu uzrokovati infekcije.
• Potrebno je da provjerite kod svog ljekara prije nego što dobijete bilo kakvu vakcinu.
• Preporučuje se da djeca, ukoliko je moguće, prime sve potrebne vakcine u skladu sa kalendarom obaveznih vakcinacija prije početka terapije lijekom Hulio.
• Ukoliko ste primali lijek Hulio tokom trudnoće, Vaše dijete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije tokom približno 5 mjeseci nakon što ste primili posljednju dozu lijeka tokom trudnoće. Veoma je važno da informišete ljekara Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lijek Hulio tokom trudnoće, kako bi donijeli odluku kada Vaše dijete smije da primi bilo koju vakcinu.

Srčana slabost (insuficijencija)

• Važno je da kažete Vašem ljekaru ukoliko ste imali ili imate ozbiljne srčane probleme. Ukoliko bolujete od blage srčane slabosti i liječite se lijekom Hulio, ljekar će morati pažljivo da prati stanje srčane slabosti. Ukoliko se pojave ili se pogoršaju simptomi srčane slabosti (npr. nedostatak vazduha, oticanje stopala) morate se odmah obratiti Vašem ljekaru.

Groznica, modrice, krvarenja ili bljedilo

• Kod nekih pacijenata, organizam može smanjeno stvarati krvne ćelije koje omogućavaju tijelu da se bori protiv infekcija, kao i krvne ćelije koje pomažu u zaustavljanju krvarenja. Ukoliko dobijete visoku tjelesnu temperaturu koja ne prolazi, modrice, ili krvarite veoma lako, ukoliko ste veoma blijedi, obratite se odmah ljekaru. Vaš ljekar će možda odlučiti da prekine liječenje.

Rak

• Zabilježeni su veoma rijetki slučajevi nekih vrsta raka kod djece i odraslih pacijenata koji su uzimali adalimumab ili druge blokatore TNF. Kod pacijenata koji dugo vremena boluju od ozbiljnog reumatoidnog artritisa, može se javiti veći rizik od prosječnog da dobiju limfom (rak koja zahvata limfni sistem), kao i leukemiju (rak koji zahvata krv i kostnu srž). Ako uzimate lijek Hulio, možete imati povećani rizik od dobijanja limfoma, leukemije ili druge vrste raka. Rijetko se kod pacijenata koji su upotrebljavali adalimumab javljao specifičan i težak oblik limfoma. Neki od ovih pacijenata su, takođe, upotrebljavali azatioprin ili 6-merkaptopurin. Recite svom ljekaru ukoliko uzimate azatioprin ili 6-merkaptopurin istovremeno sa lijekom Hulio.
• Takođe, primijećeni su slučajevi nemelanomskog raka kože kod pacijenata koji uzimaju adalimumab. Obavijestite svog ljekara ukoliko se za vrijeme ili nakon terapije pojave nove lezije na koži ili dođe do promjena postojećih lezija.
• Osim limfoma, prijavljeni su slučajevi drugih malignih bolesti, kod pacijenata sa specifičnom bolešću pluća koja se zove hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) liječenih drugim blokatorom TNF-a. Ukoliko bolujete od HOBP ili ste težak pušač, posavjetujte se sa Vašim ljekarom da li je liječenje blokatorom TNF-a odgovarajuće za Vas.

Djeca i adolescenti

• Ne smije se davati lijek Hulio djeci sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i hroničnim neinfektivnim uveitisom mlađoj od 2 godine.
• Ne smije se davati lijek Hulio djeci sa artritisom povezanim sa entezitisom i Kronovom bolešću mlađoj od 6 godina.
• Ne smije se davati lijek Hulio djeci sa plak psorijazom mlađoj od 4 godine.
• Ne smije se davati lijek Hulio djeci sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa) mlađoj od 12 godine.
• Ne primjenjujte napunjen injekcioni pen od 40mg/0,8ml ako se preporučuju doze koje nisu 40mg/0,8ml.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Lijek Hulio se može koristiti sa metotreksatom ili nekim drugim antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti (sulfasalazin, hidroksihlorohin, leflunomid i injekcije preparata zlata), kortikosteroidima ili ljekovima protiv bolova, uključujući nesteroidne antiinflamatorne ljekove (NSAIL).

Ne treba da uzimate lijek Hulio sa ljekovima koji sadrže aktivne supstance anakinru ili abatacept. Kombinacija lijeka Hulio i anakinre ili abatacepta se ne preporučuje zbog povećanog rizika od pojave infekcija, uključujući ozbiljne infekcije i druge potencijalne farmakološke interakcije. Ukoliko imate pitanja, obratite se Vašem ljekaru.

Plodnost, trudnoća i dojenje

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.
• Trebalo bi da razmotrite korišćenje odgovarajuće kontracepcije kako biste spriječili trudnoću, kao i da nastavite njenu primjenu još najmanje 5 mjeseci nakon posljednje primljene doze lijeka Hulio.
• Lijek Hulio se smije primjenjivati tokom trudnoće samo ako je to neophodno.
• U ispitivanju sprovedenom kod trudnica nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale lijek Hulio tokom trudnoće, u odnosu na majke sa istom bolešću koje nisu primale lijek Hulio.
• Lijek Hulio se može primjenjivati tokom dojenja.
• Ukoliko ste primali lijek Hulio tokom trudnoće, Vaše dijete može biti pod većim rizikom od razvoja infekcije.
• Važno je da prije bilo koje vakcinacije djeteta informišete ljekara Vašeg djeteta i druge zdravstvene radnike da ste primali lijek Hulio tokom trudnoće. Za više informacija vidjeti dio o vakcinaciji u dijelu „Upozorenja i mjere opreza“.

Uticaj lijeka HULIO na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Hulio može blago uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Osjećaj da se prostorija vrti (vertigo) i smetnje sa vidom se mogu javiti tokom primjene lijeka Hulio.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka HULIO

Lijek Hulio sadrži natrijum i sorbitol.

Lijek Hulio napunjen injekcioni pen sadrži 38,2 mg sorbitola. Sorbitol je izvor fruktoze. Ako Vam je ljekar rekao da Vi (ili Vaše dijete) imate intoleranciju na neke šećere ili ako Vam je dijagnostifikovana nasljedna intolerancija na fruktozu, rijetki genetski poremećaj kada osoba ne može da razgradi fruktozu, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što Vi (ili Vaše dijete) primite ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmola natrijuma (23 mg) po dozi u 0,8 ml napunjenog injekcionog pena, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek. Ukoliko Vam je potrebna drugačija doza, ljekar Vam može propisati drugu jačinu lijeka.

Odrasli sa reumatoidnim artritisom, psorijaznim artritisom, ankilozirajućim spondilitisom ili aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza ankilozirajućeg spondilitisa

Uobičajena doza za odrasle sa ovim stanjima je 40 mg adalimumaba svake druge nedjelje kao pojedinačna doza.

Kod reumatoidnog artritisa, primjena metotreksata se nastavlja dok koristite lijek Hulio. Ukoliko Vaš ljekar odluči da je metotreksat neodgovarajući, može Vam dati samo lijek Hulio.

Ukoliko bolujete od reumatoidnog artritisa i ne primate metotreksat zajedno sa lijekom Hulio, ljekar može odlučiti da Vam propiše 40 mg adalimumaba svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Djeca i adolescenti sa poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina, tjelesne mase od 10 kg do manje od 30 kg:

Preporučena doza lijeka Hulio je 20 mg svake druge nedjelje.

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina, tjelesne mase 30 kg ili više:

Preporučena doza lijeka Hulio je 40 mg svake druge nedjelje.

Djeca i adolescenti sa artritisom povezanim sa entezitisom

Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina, tjelesne mase od 15 kg do manje od 30 kg:

Preporučena doza lijeka Hulio je 20 mg svake druge nedjelje.

Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina, tjelesne mase 30 kg ili više:

Preporučena doza lijeka Hulio je 40 mg svake druge nedjelje.

Odrasli sa psorijazom

Uobičajena doza za odrasle osobe sa psorijazom je inicijalna doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), a zatim 40 mg svake druge nedjelje sa početkom nedjelju dana poslije inicijalne doze. Potrebno je da nastavite sa primjenom lijeka Hulio onoliko dugo koliko Vam je preporučio ljekar. Zavisno od odgovora na terapiju, Vaš ljekar može povećati doziranje na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Djeca i adolescenti sa plak psorijazom

Djeca i adolescenti uzrasta od 4 do 17 godina, tjelesne mase od 15 kg do manje od 30 kg:

Preporučeno doziranje lijeka Hulio je inicijalna doza od 20 mg, a zatim 20 mg nakon nedjelju dana. Nakon toga, uobičajena doza je 20 mg svake druge nedjelje.

Djeca i adolescenti uzrasta od 4 do 17 godina, tjelesne mase 30 kg ili više:

Preporučeno doziranje lijeka Hulio je inicijalna doza od 40 mg, a zatim 40 mg nakon nedjelju dana. Nakon toga, uobičajena doza je 40 mg svake druge nedjelje.

Odrasli sa gnojim zapaljenjem znojnih žlijezda (Hidradenitis suppurativa)

Uobičajen režim doziranja za gnojno zapaljenje znojnih žlijezda je početna doza od 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan, tokom dva uzastopna dana), nakon koje se dvije nedjelje kasnije primjenjuje doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Nakon sljedeće dvije nedjelje, liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje, kako je propisao Vaš ljekar.

Preporučuje se da zahvaćena područja svakodnevno ispirate antiseptičkim rastvorom.

Adolescenti sa gnojnim zapaljenjem znojnih žlijezda uzrasta od 12 do 17 godina, tjelesne mase 30 kg ili više

Preporučeno doziranje lijeka Hulio je početna doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), a zatim 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana kasnije. Ako se ne postigne zadovoljavajući odgovor, ljekar Vašeg djeteta može povećati doziranje na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Preporučuje se da Vaše dijete svakodnevno ispira zahvaćena područja antiseptičkim rastvorom.

Odrasli sa Kronovom bolešću

Uobičajena početna doza kod pacijenata oboljelih od Kronove bolesti je 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), nakon čega poslije dvije nedjelje slijedi doza od 40 mg. Ako je potreban brži odgovor na liječenje, ljekar Vam može propisati početnu dozu od 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan u dva uzastopna dana) i zatim 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu) nakon dvije nedjelje. Nakon toga, uobičajena doza je 40 mg svake druge nedjelje. U zavisnosti od odgovora na terapiju, Vaš ljekar Vam može povećati doziranje na 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Djeca i adolescenti sa Kronovom bolešću

Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina, tjelesne mase manje od 40 kg:

Uobičajen način doziranja je 40 mg u početku, a zatim nakon dvije nedjelje 20 mg. Ukoliko se zahtijeva brži odgovor, ljekar Vam može propisati i početnu dozu od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), a nakon dvije nedjelje 40 mg.

Nakon toga, uobičajena doza je 20 mg svake druge nedjelje. U zavisnosti od Vašeg odgovora, ljekar može povećati učestalost doziranja na 20 mg svake nedjelje.

Djeca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina, tjelesne mase 40 kg ili više:

Uobičajena terapijska doza iznosi 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu) inicijalno, praćeno sa 40 mg dvije nedjelje kasnije. Ukoliko se zahtijeva brži odgovor, ljekar Vam može propisati dozu od 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan u dva uzastopna dana), praćenu dozom od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu) poslije dvije nedjelje.

Nakon toga, uobičajena doza je 40 mg svake druge nedjelje. Zavisno od Vašeg odgovora, ljekar Vam može povećati doziranje na 40 mg jednom nedjeljno ili 80 mg svake druge nedjelje.

Odrasli sa ulceroznim kolitisom

Uobičajena početna doza lijeka Hulio kod odraslih sa ulceroznim kolitisom iznosi 160 mg (u obliku četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili dvije injekcije od 40 mg na dan u dva uzastopna dana), praćena dozom od 80 mg (u obliku dvije injekcije od 40 mg u jednom danu) posle dvije nedjelje, a nakon toga 40 mg svake druge nedjelje. Zavisno od Vašeg odgovora na terapiju, ljekar Vam može povećati doziranje na 40 mg svake nedjelje ili 80 mg svake druge nedjelje.

Odrasli sa neinfektivnim uveitisom koji zahvata zadnji dio oka

Uobičajena terapijska doza kod odraslih sa neinfektivnim uveitisom je početna doza od 80 mg (u obliku dvije injekcije u jednom danu), nakon čega slijedi doza od 40 mg svake druge nedjelje, počevši nedjelju dana nakon početne doze. Nastavite da koristite lijek Hulio onoliko dugo koliko Vam propiše ljekar.

Kod neinfektivnog uveitisa, uz lijek Hulio može se nastaviti sa primjenom kortikosteroida ili drugih ljekova koji utiču na imuni sistem. Lijek Hulio se može primjenjivati i sam.

Djeca i adolescenti sa hroničnim neinfektivnim uveitisom

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina, tjelesne mase manje od 30 kg:

Uobičajena terapijska doza lijeka Hulio je 20 mg svake druge nedjelje u kombinaciji sa metotreksatom.

Ljekar može takođe propisati inicijalnu dozu od 40 mg, koja se može primijeniti nedjelju dana prije početka primjene uobičajene preporučene doze.

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 17 godina, tjelesne mase 30 kg i više:

Uobičajena terapijska doza lijeka Hulio je 40 mg svake druge nedjelje u kombinaciji sa metotreksatom.

Ljekar može takođe propisati inicijalnu dozu od 80 mg, koja se može primjeniti nedelju dana prije početka primjene uobičajene preporučene doze.

Način primjene

Lijek Hulio se primjenjuje injekcijom pod kožu (supkutana injekcija).

Detaljna uputstva o načinu primjene lijeka Hulio su data u dijelu 7. Uputstvo za upotrebu.

Ako ste uzeli više lijeka HULIO nego što je trebalo

Ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka Hulio nego što bi trebalo, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu i recite mu da ste uzeli više lijeka nego što je trebalo. Uvijek ponesite kartonsku kutiju lijeka (spoljašnje pakovanje lijeka), čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek HULIO

Ako ste zaboravili da date sebi injekciju lijeka Hulio, primijenite sljedeću dozu lijeka Hulio čim se sjetite. Zatim primijenite narednu dozu prema ranijem planu doziranja, kao da niste zaboravili da primite lijek.

Ako prestanete da uzimate lijek HULIO

Vaš ljekar će odlučiti o prekidu terapije lijekom Hulio. Simptomi bolesti se mogu vratiti usljed naglog prekida terapije.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek HULIO može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Većina neželjenih dejstava su blaga do umjerena. Međutim, neka mogu biti ozbiljna i zahtijevati hitnu medicinsku pomoć.

Neželjena dejstva se mogu javiti i do 4 mjeseca i više nakon primjene poslednje doze lijeka Hulio.

Hitno potražite ljekarsku pomoć ako imate bilo koji od sljedećih znakova alergijske reakcije ili srčane insuficijencije:

• težak osip, koprivnjaču;
• oticanje lica, šaka ili stopala;
• otežano disanje ili gutanje;
• blijedu kožu, vrtoglavicu, upornu temperaturu, modrice ili lako prokrvarite.

Obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće, ukoliko primijetite nešto od sljedećeg:

• znake i simptome infekcije kao što su visoka tjelesna temperatura, mučnina, pojava rana, problemi sa zubima, peckanje pri mokrenju, osjećaj slabosti ili zamaranja, kašalj;
• simptome problema sa nervima, kao što su trnci, utrnulost, poremećaj vida praćen dvostrukim slikama, slabost u rukama ili nogama;
• znake raka kože, kao što su kvrgave ili otvorene čireve koji ne zarastaju;
• znake i simptome koji ukazuju na poremećaj krvi, kao što su uporna visoka tjelesna temperatura, pojava modrica, krvarenje, blijeda koža.

Sljedeća neželjena dejstva su primijećena pri upotrebi adalimumaba:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• reakcije na mjestu primjene injekcije (uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrab);
• infekcije respiratornog trakta (uključujući prehladu, curenje nosa, infekcije sinusa, infekciju grla, zapaljenje pluća);
• neodgovarajući rezultati analize krvi;
• glavobolja;
• bol u stomaku;
• mučnina i povraćanje;
• bol u kostima i mišićima.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• bilo koja infekcija (uključujući tuberkulozu, trovanje krvi, grip, celulitis, herpes zoster, infekcije uha, infekcije zuba, prehlada, infekcije reproduktivnog trakta, infekcije urinarnog trakta, gljivične infekcije, infekcije zglobova);
• benigni tumori;
• rak kože;
• blage alergijske reakcije (uključujući sezonske alergije);
• dehidratacija;
• promjene raspoloženja (uključujući depresiju);
• anksioznost;
• problemi sa spavanjem;
• poremećaji čula, kao što su trnjenje, probadanje ili utrnulost;
• migrena;
• bolovi u vratu ili leđima;
• poremećaji vida;
• zapaljenje ili otok oka/očnih kapaka;
• vertigo (osjećaj da se prostorija vrti);
• kašalj
• osjećaj ubrzanog lupanja srca;
• visok krvni pritisak;
• crvenilo;
• krvni ugrušak;
• astma;
• gastrointestinalno krvarenje;
• loše varenje, nadutost, gorušica;
• bolest kada se kiselina iz želuca vraća u jednjak;
• suvoća očiju, suva usta;
• svrab, upala kože (uključujući ekcem);
• pojačano znojenje;
• gubitak kose;
• pojava ili pogoršanje psorijaze (crvena, ljuskasta koža);
• grčevi mišića;
• pojava krvi u mokraći;
• problemi sa bubrezima;
• otežano zarastanje rana.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• rak limfnog sistema (limfom);
• poremećaji imunog sistema koji mogu da zahvate pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće se javlja kao stanje zvano sarkoidoza);
• upala krvnih sudova;
• tremor;
• oštećenje nerava;
• šlog;
• dupli vid;
• gubitak sluha, zujanje;
• nepravilan rad srca;
• bolest pluća koja dovodi do gubitka daha (uključujući zapaljenje);
• blokada arterije u plućima;
• nakupljanje tečnosti oko pluća;
• zapaljenje pankreasa;
• otežano gutanje;
• zapaljenje žučne kese, kamenčići u žučnoj kesi;
• masna jetra (masni depoziti u ćelijama jetre);
• noćno znojenje;
• ožiljci;
• razgradnja mišića;
• sistemski eritemski lupus (uključujući zapaljenje kože, srca, pluća, zglobova i drugih sistema organa);
• prekomjerno noćno mokrenje;
• impotencija.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• leukemija (vrsta raka koja zahvata krv i kostnu srž);
• multipla skleroza;
• poremećaj nerava (kao što su zapaljenje optičkog nerva oka i Guillian-Barre sindrom, koji može da izazove slabost mišića, poremećaj osjećaja, trnjenje u rukama i gornjem dijelu tijela);
• srčani udar;
• plućna fibroza (stvaranje ožiljaka na plućima);
• perforacija (proboj) crijeva;
• upala jetre;
• zapaljenje krvnih sudova kože;
• Stevens-Johnson-ov sindrom;
• zapaljenjski osip na koži;
• sindrom sličan lupusu;
• lihenoidna reakcija na koži (crvenkasto-ljubičasti kožni osip koji svrbi).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• hepatosplenični T-ćelijski limfom (rijetka vrsta raka krvi);
• karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože);
• Kapošijev sarkom, rijetka vrsta raka koji je povezan sa infekcijom virusom humanog herpesa 8. Kapošijev sarkom se najčešće pojavljuje kao ljubičaste lezije na koži;
• insuficijencija jetre;
• pogoršanje stanja osipa na koži praćen mišićnom slabošću.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju nakon “Važi do”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati napunjeni injekcioni pen u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Alternativni način čuvanja:

Kada je to potrebno (npr. kada putujete), jedan napunjeni injekcioni pen možete čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) najviše do 14 dana, zaštićen od svjetlosti.

Kada se izvadi iz frižidera radi čuvanja na sobnoj temperaturi, lijek se mora upotrijebiti u roku od 14 dana, a u suprotnom se mora baciti, čak iako se vrati u frižider.

Potrebno je da označite datum kada ste pen izvadili iz frižidera, kao i datum kada pen treba baciti ukoliko nije upotrijebljen u roku od 14 dana.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek HULIO

• Aktivna supstanca je adalimumab.
• Pomoćne supstance su: mononatrijum glutamat, sorbitol, metionin, polisorbat 80, hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek HULIO i sadržaj pakovanja

Lijek Hulio 40 mg/0.8ml rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu je sterilan rastvor 40 mg adalimumaba rastvorenog u 0,8 ml bistrog ili blago opalescentnog, bezbojnog do žuto-svijetlo smeđe obojenog rastvora.

Unutrašnje pakovanje je napunjeni injekcioni pen za jednokratnu upotrebu koji sadrži napunjen injekcioni špric koji je napravljen od cikloolefinske polimerne plastike sa čepom (hlorbutil guma) i iglom (nerđajući čelik) sa kapicom za iglu (butil/dien miješani polimer i polipropilen).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona pena (sa 2 alkoholna tufera) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Glosarij d.o.o.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

AndersonBrecon (UK) Limited,

Units 2-7, Wye Valley Business Park, Brecon Road, Hay-on-Wye, Hereford, HR3 5PG,

Velika Britanija

McDermott Laboratories Limited T/A Mylan Dublin Biologics,

Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road, Dublin 17, Irska

Mylan Germany GmbH

Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe, Hessen, 61352, Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

Hulio®, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 40 mg/0.8ml, napunjeni injekcioni pen,

2 x 0.8 ml: 2030/21/779 – 188 od 20.05.2021. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Maj, 2021. godine

Uputstvo za upotrebu

Molimo Vas da pažljivo pročitate instrukcije i da ih pratite korak po korak. Vaš ljekar, medicinska sestra ili drugi medicinski radnik će Vam prvo pokazati kako da sami sebi date injekciju lijeka Hulio. Pitajte svog ljekara ili medicinsku sestru ukoliko ima nešto što ne razumijete.

Nemojte sebi davati injekciju ukoliko niste sigurni da ste razumjeli kako da pripremite i primijenite injekciju. Nakon odgovarajuće obuke, injekciju možete dati sebi sami, ili Vam je može dati neka druga osoba, na primjer član porodice ili njegovatelj.

Jedan napunjeni injekcioni pen je samo za jednokratnu upotrebu i sadrži jednu dozu od 40 mg adalimumaba.

Sadržaj injekcije Hulio se ne smije miješati sa nekim drugim lijekom.

Da bi Vam pomoglo da se sjetite kog dana u nedjelji treba primijeniti lijek Hulio, bilo bi od koristi to zabilježiti u kalendaru ili dnevniku.

Prije nego što počnete

Pronađite mirno mjesto, sa dobrim osvjetljenjem, čistom i ravnom radnom površinom i pripremite sve stvari koje će Vam trebati da date sami sebi ili da primite injekciju.

Potrebne stvari:

• 1 napunjen injekcioni pen
• 1 alkoholni tufer
• 1 kontejner za odlaganje oštrih djelova (ne dolazi u sklopu lijeka Hulio)
• 1 gazu ili pamučni tufer (ne dolazi u sklopu lijeka Hulio)

Ako nemate sav potreban materijal, pitajte medicinsku sestru ili farmaceuta.

Priprema napunjenog injekcionog pena

Napunjen injekcioni pen treba čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

• Izvadite jedan napunjen injekcioni pen iz frižidera najmanje 30 minuta prije nego što namjeravate da ga iskoristite, da biste omogućili da sadržaj dostigne sobnu temperaturu.
• NEMOJTE upotrebljavati druge izvore toplote, kao što su mikrotalasna rerna ili topla voda, da biste zagrijali pen.
• NEMOJTE vraćati pen nazad u frižider nakon što je dostigao sobnu temperaturu.
• Provjerite datum isteka roka upotrebe na penu.
• NEMOJTE koristiti lijek ukoliko je rok upotrebe istekao.
• Provjerite pen da biste bili sigurni da je rastvor na ili blizu oznake za punjenje (možda ćete morati nježno protresti da biste vidjeli tečnost), i da je rastvor bistar, bezbojan i da nema čestica.
• NEMOJTE upotrijebiti pen ako rastvor nije blizu oznake za punjenje.
• NEMOJTE upotrijebiti pen ako je rastvor zamućen, obojen ili ima čestice u sebi.

Narandžasti aktivator Rastvor lijeka Narandžasti indikator

Primjena injekcije

Pažljivo pratite sljedeće korake svaki put kada ubrizgavate lijek Hulio napunjen injekcioni pen: