GILENYA 0.5mg kapsula, tvrda

Lijek Gilenya je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti kod visoko aktivne relapsno- remitentne multiple skleroze za sljedeće grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i starijih:

-Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja lijeka iz organizma vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Ili

-Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsno-remitentna multipla skleroza koja se definiše sa dva ili više onesposobljavajućih relapsa tokom jedne godine ili jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum na MR snimku mozga ili značajnim porastom broja T2 lezija u poređenju sa prethodnom skorašnjom MR.

Terapiju treba da uvodi i prati ljekar koji ima iskustva sa liječenjem multiple skleroze.

Doziranje

Kod odraslih, preporučena doza fingolimoda je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih), preporučena doza zavisi od tjelesne mase:

• Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.
• Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≥40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Pedijatrijski pacijenti koji započnu terapiju sa kapsulom od 0,25 mg i vremenom dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, treba da pređu na kapsulu od 0,5 mg.

Kada se prelazi sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg, preporučuje se ponavljanje istog praćenja primjene prve doze lijeka kao i u inicijalnoj terapiji.

Preporučuje se isto praćenje prve doze kao i na početku terapije kada se terapija prekida na:

• Jedan ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije
• Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije
• Duže od dvije nedjelje poslije jednog mjeseca terapije

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju od gore navedenog, terapiju treba nastaviti narednom planiranom dozom (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Fingolimod treba oprezno koristiti kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije u pivotalnim studijama sa multiplom sklerozom. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Lijek Gilenya se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene fingolimoda kod djece uzrasta ispod 10 godina nije utvrđena.

Nijesu dostupni podaci.

Postoje veoma ograničeni podaci koji su trenutno dostupni za djecu uzrasta između 10-12 godina (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

Ovaj lijek se primjenjuje oralno.

Lijek Gilenya može da se uzima sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

Kapsule treba uvijek progutati cijele, bez prethodnog otvaranja.

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u dijelu 6.1.
• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodne terapije).
• Pacijenti kod kojih se sumnja ili imaju potvrđenu progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (vidjeti dio 4.4).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivni maligniteti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti sa infarktom miokarda (MI), nestabilnom anginom pektoris, moždanim udarom / tranzitornim ishemijskim napadom (TIA), dekompenzovanom srčanom insuficijencijom (koja zahtijeva hospitalizaciju) ili srčanom insuficijencijom klase III/IV prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association) u toku prethodnih 6 mjeseci (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtijevaju antiaritmičku terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sick-sinus sindromom, ukoliko ne nose pejsmejker (engl. pacemaker) (vidjeti dio 4.4).
• Pacijenti sa početnom vrijednošću QTc intervala ≥ 500 msec (vidjeti dio 4.4).
• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

Bradiaritmija

Započinjanje terapije dovodi do prolaznog usporavanja srčanog pulsa, a može da bude povezano i sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka, koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, puls počinje da opada u toku 1 sata i maksimalno opada u toku 6 sati. Ovaj efekat nakon doze traje tokom narednh nekoliko dana, mada obično u blažem obliku, i najčešće se smanjuje tokom narednih nedjelja. Sa nastavkom uzimanja lijeka, prosječna vrijednost pulsa se vraća na početne vrijednosti u toku 1 mjeseca. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se puls ne vrati na početnu vrijednost na kraju prvog mjeseca. Poremećaji sprovođenja su tipično prolazni i asimptomatski. Obično nijesu zahtijevali terapiju i nestajali su u toku prvih 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje pulsa izazvano fingolimodom se može liječiti parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina.

Svim pacijentima treba da bude urađen EKG i izmjeren krvni pritisak prije i 6 sati poslije prve doze lijeka Gilenya. Sve pacijente treba pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz mjerenje srčanog pulsa i krvnog pririska na sat vremena. Preporučuje se kontinuirani (real time) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Preporučuju se iste mjere opreza kao kod prve doze kada pacijenti prelaze sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.

Ako po davanju doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom, treba primijeniti prikladnu terapiju, i treba nastaviti sa praćenjem sve dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebno davati ljekove tokom praćenja prve doze, treba nastaviti praćenje preko noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje prve doze treba ponoviti poslije druge doze lijeka Gilenya.

Ako je puls najniži u 6. satu od uzimanja prve doze (ukazujući na to da se maksimalni farmakodinamski efekat na srce još uvek nije manifestovao), praćenje treba produžiti na bar još 2 sata i dok srčana frekvenca opet ne poraste. Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i starijih, ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do ispod 12 godina, ili EKG pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar tokom cijele noći), i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom periodu takođe zahtijeva produženo praćenje (barem preko noći).

Uticaj na srčanu frekvencu i atrioventrikularnu sprovodljivost može se ponovo javiti pri ponovnom uvođenju fingolimoda u terapiju, zavisno od vremena prekida terapije i vremena proteklog od početka terapije fingolimodom. Preporučuje se isti nadzor poslije prve doze kao i na početku terapije kada se terapija prekida (vidjeti dio 4.2).

Kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma rijetki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa ljekar koji je propisao lijek treba da provjeri da nema povezanih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili izraženih bradikardija, lijek Gilenya se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom, i rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi [odrasle osobe ženskog pola], QTc >460 milisekundi [djeca ženskog pola] ili > 450 milisekundi [odrasle osobe i djeca muškog pola]), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apneom u toku spavanja (vidjeti takođe dio 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Gilenya treba razmatrati samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike i potražiti savjet od kardiologa prije započinjanja terapije da bi se odredilo najprikladnije praćenje pacijenta. Za početak terapije se preporučuje nadzor bar tokom cijele noći (vidjeti takođe dio 4.5).

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtijevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (vidjeti dio 4.3).

Iskustvo sa lijekom Gilenya je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem), ili drugim ljekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin). S obzirom da je započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa usporavanjem pulsa (vidjeti takođe dio 4.8, „Bradiaritmija“), istovremena primjena ovih ljekova tokom započinjanja terapije fingolimodom može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčani puls, terapiju lijekom Gilenya ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno liječe ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Gilenya treba uzeti u obzir samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lijekom Gilenya, treba potražiti savjet od kardiologa u vezi prelaska na ljekove koji ne usporavaju puls prije započinjanja terapije. Ako ne može da se prekine terapija ljekovima koji usporavaju puls, treba potražiti savjet od kardiologa kako bi se odredilo praćenje poslije prve doze, preporučuje se produženo praćenje bar tokom cijele noći (vidjeti dio 4.5).

QT interval

U jednoj opsežnoj studiji QT intervala sa dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTcI, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 ms. Ne postoji povezanost između odgovora na dozu ili izloženost fingolimodu i produženja QTcI. Nije bilo pravih signala za povećanu incidencu izraženih vrijednosti QTcI, ili kao apsolutnih vrijednosti ili u odnosu na početne vrijednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama sa multiplom sklerozom, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nijesu zabilježena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nijesu bili uključeni u kliničke studije.

Stoga je najbolje da se ljekovi koji mogu da produže QTc interval izbjegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivni efekti

Fingolimod ima imunosupresivni efekat, koji kod pacijenata dovodi do predispozicije za rizik od nastanka infekcije, uključujući potencijalno oportunističke infekcije sa smrtnim ishodom, i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno kože. Ljekari treba pažljivo da prate pacijente, posebno one sa prisutnim dodatnim oboljenjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodno primana imunosupresivna terapija. Ukoliko se sumnja na ovaj rizik, prekid terapije ljekar treba da razmotri od slučaja do slučaja (vidjeti takođe dio 4.4 „Infekcije“ i „Maligne bolesti kože“, kao i dio 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakološko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrijednosti. Ovo je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).

Prije započinjanja terapije lijekom Gilenya, treba imati najnoviju kompletnu krvnu sliku (tj. rađena unutar posljednjih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procjena kompletne krvne slike preporučuje se i periodično tokom terapije, nakon tri mjeseca i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x109/l, terapiju treba prekinuti, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom obustavljana kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x109/l.

Započinjanje terapije lijekom Gilenya treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izliječi.

Efekti lijeka Gilenya na imuni sistem mogli bi povećati rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji treba primijeniti efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procjene pacijenta sa suspektnom infekcijom koja može biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje pacijenta ljekaru sa iskustvom u liječenju infekcija. Tokom same terapije, pacijente treba uputiti da svom ljekaru odmah prijave simptome infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid terapije lijekom Gilenya i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik prije ponovnog uvođenja terapije.

Po obustavi terapije, za eliminaciju fingolimoda može da bude potrebno i do dva mjeseca, pa se praćenje pojave infekcije mora nastaviti i tokom ovog perioda. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije i do 2 mjeseca po prekidu terapije fingolimodom.

Herpes virusna infekcija

U bilo kom trenutku tokom terapije lijekom Gilenya javljali su se slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa koji su ozbiljni, životno ugrožavajući, i ponekad sa smrtnim ishodom a koji su izazvani virusima herpes simplex i varicella zoster. Ako se jave herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, terapiju lijekom Gilenya treba obustaviti i primijeniti odgovarajuću terapiju za navedenu infekciju.

Prije početka terapije lijekom Gilenya, potrebno je provjeriti postojanje antitijela na varicellu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv varicelle, testiraju na antitijela na varicella zoster virus (VZV) prije početka terapije fingolimodom. Prije početka terapije lijekom Gilenya preporučuje se cjelokupan ciklus vakcinacije protiv varicelle za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo antitijela (vidjeti dio 4.8). Početak terapije fingolimodom treba odložiti za 1 mjesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabilježeni su u postmarketinškom periodu nakon približno 2-3 godine liječenja, mada tačna povezanost sa trajanjem liječenja nije poznata (vidjeti dio 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znakove koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja udružena sa psihičkim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmjene ličnosti) treba odmah dijagnostički procijeniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više ljekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

PML je zabilježena tokom liječenja fingolimodom nakon registracije lijeka (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virusom (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Većina slučajeva PML su se događala nakon 2 ili više godina liječenja fingolimodom. Dodatno uz trajanje izloženosti fingolimodu, drugi potencijalni faktori za PML uključuju prethodnu terapiju imunosupresivima ili imunomodulatorima, i/ili teška limfopenija (< 0,5x109/l). Bilo koji znaci ili simptomi PML-a treba da budu pažljivo praćeni kod pacijenata sa povećanim rizikom. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JC virusom. Ako se sprovodi testiranje na JC virus, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti – JCV antitijela nije bio ispitan kod pacijenata liječenih fingolimodom. Negativan test na anti-JCV antitijela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JC virusom. Prije započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati početni snimak MR-om (obično napravljen u okviru tri mjeseca) kao referencu. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), ljekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. Nalazi MRI mogu da se pojave prije kliničkih znakova ili simptoma. Godišnji MR se može smatrati kao dio povećane opreznosti posebno kod pacijenata koji su izloženi povećanom riziku od PML. Prijavljivani su slučajevi asimptomatske PML na osnovu nalaza MR-a i pozitivne JCV DNK u cerebrospinalnoj tečnosti pacijenta na terapiji fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom treba obustaviti dok se ne isključi PML. Ako se PML potvrdi, terapija fingolimodom mora da bude trajno obustavljena (takođe vidjeti dio4.3).

Imunski rekonstitucioni inflamatorni sindrom (IRIS) je prijavljivan kod pacijenata na terapiji modulatorima receptora sfingozin-1-fosfata (S1P), uključujući fingolimod, kod kojih se pojavio PML i koji su posljedično obustavili terapiju. IRIS predstavlja kliničko pogoršanje stanja pacijenta koje može biti rapidno, dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija ili smrti, i često je povezan sa karakterističnim promenama na MRI. Vrijeme koje protekne do pojave IRIS-a kod pacijenata sa PML je obično nedjeljama ili mjesecima nakon obustave modulatora receptora sfingozin-1-fosfata (S1P). Potrebno je sprovoditi praćenje razvoja IRIS-a i odgovarajuću terapiju povezane inflamacije.

Infekcija humanim papilloma virusom

Infekcija humanim papilloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i HPV-povezani kancer, prijavljivani su tokom terapije fingolimodom u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.8). Zbog imunosupresivnih karakteristika fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV treba razmotriti prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer, uključujući PAPA test prema standardnoj proceduri.

Edem makule

Edem makule sa ili bez vidnih simptoma prijavljen je kod 0,5% pacijenata na terapiji 0,5 mg fingolimoda, i to uglavnom u prvih 3-4 mjeseci terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa anamnestičkim podacima o uveitisu i pacijenti sa diabetes mellitus-om imaju povećani rizik od razvoja edema makule (vidjeti dio 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji istovremeno imaju i diabetes mellitus. Preporučuje se da se pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i diabetes mellitus ili sa anamnestičkim podacima o uveitisu, prije uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled, a potom da idu na kontrolne preglede i tokom terapije.

Nije procjenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se lijek Gilenya obustavi ako pacijent razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija fingolimodom treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta posebno.

Oštećenje jetre

Povišene vrijednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabilježene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. Prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja funkcije jetre. Znaci oštećenja funkcije jetre, uključujući izraženo povećanje vrijednosti enzima jetre u serumu i povećanje ukupnog bilirubina, najranije su se javili nakon deset dana od prve doze lijeka i takođe su prijavljeni nakon duže primjene lijeka. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do vrijednosti tri ili više puta većih od gornje granice referentnih vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% odraslih pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrijednosti petostruko veće od ULN zabilježeno je kod 1,8% pacijenata liječenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, fingolimod je obustavljan ako su vrijednosti bile više od petostruke vrijednosti ULN. Ponovni skok transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja transaminaza su se javljala u različitim vremenima terapije, iako se većina javljala u prvih 12 mjeseci. Vrijednosti transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od približno 2 mjeseca po obustavi terapije fingolimodom.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim težim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne treba da se koristi (vidjeti dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok ne dođe do remisije.

Prije uvođenja terapije fingolimodom potrebno je imati skorašnje rezultate nivoa transaminaza i bilirubina (tj. ne stariji od 6 mjeseci). Ako nema kliničkih simptoma, transaminaze jetre i bilirubin u serumu treba određivati poslije 1, 3, 6, 9 i 12 mjeseci na ovoj terapiji, i periodično nakon toga dok ne prođe 2 mjeseca od obustave terapije lijekom Gilenya. Ako nema kliničkih simptoma, i ako su vrijednosti transaminaza veće od trostruke ali manje od petostruke vrijednosti ULN bez povećanja serumskog bilirubina, potrebno je uvesti češća mjerenja serumskog bilirubina i alkalne fosfataze da bi se potvrdilo da li se javljaju dalja povećanja i da bi se utvrdilo da li postoji alternativna etiologija poremećaja funkcije jetre. Ako su vrijednosti transaminaza jetre najmanje petostruke vrijednosti ULN ili najmanje trostruke vrijednosti ULN povezane sa bilo kojim povećanjem serumskog bilirubina, terapiju lijekom Gilenya treba obustaviti. Praćenje funkcije jetre treba nastaviti. Ako se vrijednosti u serumu vrate na normalu (uključujući i to da je alternativni uzrok poremećaja funkcije jetre otkriven), terapija lijekom Gilenya može ponovo da se započne na osnovu pažljive procjene korist-rizik za pacijenta.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor, anoreksija, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin, treba odmah provjeriti vrijednosti enzima jetre i bilirubina, i obustaviti terapiju ako se potvrdi značajnije oštećenje. Terapiju ne treba ponovo započinjati osim ako se ne potvrdi verodostojna alternativna etiologija znakova i simptoma oštećenja jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih vrijednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju lijek Gilenya, treba biti oprezan sa primjenom lijeka Gilenya kod pacijenata koji imaju anamnestičke podatke o značajnijim oboljenjima jetre.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima bili su isključeni iz učestvovanja u premarketinškim kliničkim studijama te je za te pacijente sa neregulisanom hipertenzijom potreban poseban oprez ukoliko se liječe lijekom Gilenya.

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, pacijenti koji su liječeni sa 0,5 mg fingolimoda u prosjeku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od oko 3 mmHg, a dijastolnog krvnog pritiska približno 1 mmHg, što je otkrivano po prvi put približno 1 mjesec po započinjanju terapije, a zadržalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabilježena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak je potrebno redovno pratiti tokom terapije.

Respiratorna dejstva

Manja dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (engl. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) zabilježeni su kod terapije fingolimodom prvog mjeseca, ali su vrijednosti potom bile stabilne. Lijek Gilenya treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabilježeni su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju iznenadni napad teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu mentalnog stanja, smetnje u vidu i napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odložena dijagnoza i liječenje mogu dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lijekom Gilenya treba prekinuti.

Prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija

Nijesu rađene studije koje bi procijenile efikasnost i bezbjednost fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetil fumaratom ili alemtuzumabom na lijek Gilenya. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lijek Gilenya, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme eliminacije i način djelovanja druge terapije radi izbjegavanja aditivnih imunoloških efekata uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje prije započinjanja terapije lijekom Gilenya kako bi se provjerilo da su se imunološki efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lijekom Gilenya se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatiramer acetatom.

Za dimetil fumarat, period eliminacije lijeka iz organizma mora da bude adekvatan zbog oporavka krvne slike prije započinjanja terapije lijekom Gilenya.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 mjeseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid, u suprotnom period eliminacije lijeka iz organizma ne smije da bude kraći od 3,5 mjeseci. Neophodna je opreznost zbog mogućeg istovremenog imunološkog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na lijek Gilenya.

Alemtuzumab ima snažne i produžene imunosupresivne efekate. S obzirom da je stvarno trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lijekom Gilenya nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta posebno.

Odluku o istovremenoj primjeni produžene terapije kortikosteroidima treba donijeti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Maligne bolesti

Maligne bolesti kože

Kod pacijenata koji primjenjuju lijek Gilenya, prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkelovih ćelija (vidjeti dio 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija na koži i preporučuje se ljekarski pregled kože na početku primjene lijeka, a zatim na svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj procjeni. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Zbog potencijalnog rizika od nastanka malignih promjena na koži, pacijente liječene fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez odgovarajuće zaštite. Ovi pacijenti ne treba istovremeno da prime fototerapiju UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemoterapiju.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i postmarketinškom ispitivanju (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi su bili heterogeni po prirodi, većinom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući B-ćelijske i T-ćelijske limfome. Zapaženi su slučajevi T-limfoma kože (mycosis fungoides). Takođe je zapažen i Epstein-Barr virus (EBV) pozitivni B-ćelijski limfom sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, terapiju treba obustaviti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika po fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju. Prije započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju da budu obaviještene o riziku po fetus, moraju da imaju negativan rezultat testa na trudnoću i moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije i 2 mjeseca nakon prestanka terapije (vidjeti djelove 4.3 i 4.6 i informaciju koja se nalazi u Edukativnom materijalu za ljekare).

Tumefaktne lezije

U postmarketinškom ispitivanju prijavljivani su rijetki slučajevi tumefaktnih lezija povezani sa relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa, treba da se uradi MRI da bi se isključile tumefaktne lezije. Ljekar treba da razmotri obustavu terapije od slučaja do slučaja na osnovu individualne koristi i rizika.

Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prestanka primjene fingolimoda

U postmarketinškom periodu, rijetko su primijećena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata nakon prestanka uzimanja fingolimoda. Ovo je uopšteno zabilježeno tokom 12 nedjelja nakon prestanka primjene fingolimoda, ali takođe je prijavljivano i do 24 nedjelje nakon prestanka primjene fingolimoda. Zbog toga je potreban oprez kada se obustavlja terapija fingolimodom. Ukoliko je procijenjeno da je prekid upotrebe lijeka Gilenya neophodan, treba razmotriti mogućnost rekurentnosti bolesti izrazito visoke aktivnosti i pacijente treba pratiti zbog relevantnih znakova i simptoma i započinjanja adekvatne terapije kako je zahtijevano (vidjeti dio ispod “Prekid terapije”).

Prekid terapije

Ako je donesena odluka da se obustavi terapija lijekom Gilenya, potreban je interval od 6 nedjelja bez terapije, na osnovu vrijednosti poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije (vidjeti dio 5.2). Broj limfocita se progresivno vraća u normalni raspon u toku 1-2 mjeseca po obustavi terapije kod većine pacijenata (vidjeti dio 5.1) iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može trajati značajno duže. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi lijeka Gilenya može da dovede do aditivnog dejstva na imuni sistem, pa je stoga neophodan oprez.

Nakon obustave fingolimoda u sklopu PML, preporučuje se praćenje pacijenata na razvoj imunskog rekonstitucionog inflamatornog sindroma (PML-IRIS) (vidjeti gore „Progresivna multifokalna leukoencefalopatija“)

Oprez je takođe potreban prilikom prekida terapije, usljed rizika od rebound efekta (vidjeti dio iznad “Povratak aktivnosti bolesti (rebound efekat) nakon prestanka primjene fingolimoda”). Ukoliko je procijenjeno da je prekid upotrebe lijeka Gilenya neophodan, kod pacijenata je tokom ovog perioda potrebno pratiti relevantne znakove mogućeg povratnog efekta.

Uticaj na serološko testiranje

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti za procjenu stanja podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lijekom Gilenya. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće količine krvi zbog smanjenja broja limfocita u cirkulaciji.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je sličan onom kod odraslih i upozorenja i mjere opreza kod odraslih su zbog toga primjenljive i kod pedijatrijskih pacijenata.

Posebno, na sljedeće treba obratiti pažnju kada se propisuje lijek Gilenya pedijatrijskim pacijentima:

• Mjere opreza treba poštovati u toku primjene prve doze (videti ‘’Bradiartimija’’ gore). Iste mjere opreza kao kod primjene prve doze se preporučuju kada pacijenti prelaze sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.
• U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311, prijavljivani su slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa višom incidencom kod pacijenta liječenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima liječenim interferonom beta-1a. Potreban je oprez u ovoj podgrupi populacije (vidjeti ‘’Pedijatrijska populacija ‘’ u dijelu 4.8).
• Izolovana blaga povećanja bilirubina su zabilježena kod pedijatrijskih pacijenata koji su na lijeku Gilenya.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti završe sa cjelokupnom imunizacijom u skladu sa vodičima za vakcinaciju prije započinjanja primene lijeka Gilenya (vidjeti ‘’Infekcije’’ gore).
• Dostupni su veoma ograničeni podaci kod djece uzrasta od 10 do 12 godina, sa manje od 40 kg ili prema Tanner stadijumu <2 (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Potreban je oprez kod ovih podgrupa zbog veoma ograničenih saznanja koja su dostupna iz kliničkih studija.
• Dugoročni bezbjednosni podaci za pedijatrijske pacijente nijesu dostupni.

Antineoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije

Anti-neoplastične, imunomodulatorne ili imunosupresivne terapije ne treba davati istovremeno zbog rizika od aditivnog dejstva na imuni sistem (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa terapije dugodjelujućim imunološkim ljekovima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primjenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lijekom Gilenya i dva mjeseca po njenoj obustavi, vakcinacija može biti manje efikasna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može imati rizik od infekcije i stoga je treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.).

Ljekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod korišćen sa atenololom u studiji interakcija na zdravim dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrijednosti srčane frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabilježeno kod diltiazema. Terapiju lijekom Gilenya ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore, ili druge ljekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem), ivabradin, digoksin, antiholinesterazni lekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lijekom Gilenya, treba potražiti savjet kardiologa u vezi prelaska na ljekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili adekvatnog praćenja pri započinjanju terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cijele noći, u slučaju da ne može da se prekine primjena ljekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije drugih ljekova sa fingolimodom

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodjelu fingolimoda. Istovremena primjena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod fosfatu (PIK-površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa ljekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primjena karbamazepina od 600 mg dva puta dnevno u stanju ravnoteže i pojedinačne doze fingolimoda od 2 mg smanjila je PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti PIK fingolimoda i njegovog metabolita bar do te mjere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primjene. Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije fingolimoda sa drugim ljekovima

Malo je vjerovatno da će fingolimod imati interakciju sa ljekovima koje se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih transportnih proteina.

Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije uzrokovalo nikakvu promjenu u izloženosti ciklosporinu ili fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod mijenjati farmakokinetiku ljekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primjena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije uzrokovala nikakvu promjenu u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nijesu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim ljekovima.

Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efektivnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Zbog toga, prije započinjanja terapije kod žena u reproduktivnom periodu, mora postojati negativan rezultat testa na trudnoću i potrebno je obezbijediti savjetovanje o ozbiljnom riziku po fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i tokom 2 mjeseca nakon prestanka terapije lijekom Gilenya, s obzirom da je fingolimodu potrebno približno 2 mjeseca da se nakon obustave terapije izluči iz organizma (vidjeti dio 4.4).

Specifične mjere su takođe uključene u Edukativni materijal za ljekare. Ove mjere moraju da budu implementirane prije nego što se fingolimod propiše pacijentkinji i tokom terapije.

Treba razmotrititi mogući povratak aktivne bolesti kada se obustavlja terapija fingolimodom zbog planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, postmarketinški podaci ukazuju da je primjena fingolimoda povezana sa 2 puta većim rizikom od pojave većih kongenitalnih malformacija kada se primjenjuje tokom trudnoće, u poređenju sa stopom zabilježenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Najčešće su prijavljivane sljedeće veće malformacije:

• kongenitalna oboljenja srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekti, tetralogija Fallot;
• poremećaji funkcije bubrega;
• poremećaji mišićno-koštanog sistema.

Nema podataka o efektu fingolimoda na kontrakcije i porođaj.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, posebno perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (vidjeti dio 5.3). Takođe, poznato je da je jedan receptor na koji utiče fingolimod (sfingozin 1-fosfatni receptor) uključen u formiranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

Posljedično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Primjenu fingolimoda treba obustaviti 2 mjeseca prije planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tokom terapije fingolimodom, primjena lijeka se mora obustaviti. Treba dati medicinski savet o riziku od štetnih efekata na fetus povezanih sa terapijom i treba uraditi ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeku tretiranih životinja tokom laktacije (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija odojčadi na fingolimod, žene koje uzimaju lijek Gilenya ne smiju da doje.

Fertilitet

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da bi fingolimod mogao da bude povezan sa povećanim rizikom od smanjenog fertiliteta (vidjeti dio 5.3).

Fingolimod ima zanemarljivi ili nema nikakav uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje primjena lijeka. Kada se započinje sa lijekom Gilenya preporučuje se praćenje pacijenata tokom perioda od 6 sati (vidjeti dio 4.4. Bradiaritmija).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije (incidenca ≥10%) sa dozom od 0,5 mg su bile glavobolja (24,5%), porast enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije dobijene iz kliničkih studija i postmarketinškog ispitivanja iz spontanih prijava ili slučajeva iz literature su prikazane u nastavku. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u redosledu prema opadajućoj ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom ukupna stopa infekcija (65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj mjeri infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji su bili na terapiji fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabilježeni su čak i sa dozom od 0,5 mg.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neke bile fatalne (vidjeti dio 4.4).

Infekcija humanim papilloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i HPV-povezani kancer, prijavljivani su tokom terapije fingolimodom u postmarketinškom periodu (vidjeti dio 4.4). Zbog imunosupresivnih karakteristika fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV treba razmotriti prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na kancer, uključujući PAPA test prema standardnoj proceduri.

Edem makule

U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom edem makule se javio kod 0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata liječenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 mjeseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamućen vid ili oslabljenu oštrinu vida, ali drugi su bili bez simptoma i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po obustavi terapije. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju lijeku nije procijenjivan.

Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji imaju anamnestičke podatke o uveitisu (17% sa anamnestičkim podacima o uveitisu nasuprot 0,6% bez anamnestičkih podataka o uveitisu). Lijek Gilenya nije ispitivana kod pacijenata sa multiplom sklerozom i diabetes mellitus-om, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (vidjeti dio 4.4). U kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su bili uključeni i pacijenti sa diabetes mellitus-om, terapija fingolimodom od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabilježeno je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u prosjeku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih, i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata je rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca se vraćala na početne vrijednosti u roku od mjesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umjerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (takođe vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata se javio kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% odraslih pacijenata sa 0,5 mg fingolimoda. U postmarketinškom posmatranju, izolovani slučajevi prolaznog, spontano nestalog kompletnog AV bloka su zabilježeni tokom 6 sati praćenja nakon prve doze lijeka Gilenya. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti posmatrani u i kliničkim studijama i postmarketinši bili su tipično prolazni, asimptomatski i nestajali su tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg fingolimoda primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

U postmarketinškom iskustvu, izolovan odložen početak događaja koji uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt, javili su se u toku 24 sata od prve doze. Ovi slučajevi su nejasni zbog istovremene primjene ljekova i/ili prethodno postojećeg oboljenja. Povezanost ovih događaja sa lijekom Gilenya je nepouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom 0,5 mg fingolimoda bilo je povezano sa prosječnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno 1 mjesec nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. U postmarketinškom iskustvu, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog mjeseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtijevati terapiju antihipertenzivnim ljekovima ili prekid terapije lijekom Gilenya (vidjeti takođe dio 4.4. Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrijednosti enzima jetre zabilježeno je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lijekom Gilenya. U kliničkim studijama, od odraslih pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje ALT do vrijednosti ≥3 puta više od ULN, a 1,8% je imalo ≥5 puta više od gornje ULN. Ponovni skok transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje vezu sa ovim lijekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja transaminaza su se javljala u različitim vremenima tretmana, iako se većina javljala u prvih 12 mjeseci. Nivoi ALT vraćali su se na normalu približno 2 mjeseca po obustavi terapije. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su zabilježeni skokovi ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija fingolimodom nastavljena, ove visoke vrijednosti su se vratile na normalu u roku od približno 5 mjeseci (vidjeti dio 4.4. Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se rijetka neželjena dejstva na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Prijavljivani su slučajevi napada, uključujući status epilepticus, kod primjene fingolimoda u kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom periodu.

Vaskularni poremećaji

Rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabilježeni su kod pacijenata liječenih višim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (DLCO) zabilježeni su kod terapije lijekom Gilenya od prvog mjeseca, ali su kasnije stabilizovana. U 24. mjesecu, smanjenje u odnosu na početne vrijednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gdje je ova razlika nestala po obustavi terapije. Što se tiče DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (vidjeti takođe dio 4.4, Respiratorna dejstva).

Limfomi

Zabilježeni su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku obe kliničke studije i tokom postmarketinških iskustava, uključujući jedan smrtni slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Učestalost slučajeva non-Hodgkin-ovih limfoma (B ćelija i T ćelija) bila je veća u kliničkim studijama nego što se očekivalo u opštoj populaciji. Pojedini slučajevi limfoma T-ćelija su takođe bili prijavljeni u postmarketinškom periodu, uključujući slučajeve T-ćelijskih limfoma kože (mycosis fungoides) (vidjeti takođe dio 4.4, Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Vrlo rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je rijetko stanje koje je opisivano uz infekcije, imunosupresiju i razne autoimune bolesti.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (vidjeti dio 5.1), bezbjednosni profil pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do ispod 18 godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno, je sveukupno bio sličan onom koji je zabilježen kod odraslih pacijenata. Bilo je ipak primijećeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja u studiji. Potreban je oprez u ovoj podgrupi zbog veoma ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

U pedijatrijskoj studiji, prijavljivani su slučajevi epileptičnih napada kod 5,6% pacijenata na terapiji fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na terapiji beta-1a interferonom.

Poznato je da se depresija i anksioznost javaljaju sa povećanom učestalošću kod populacije oboljele od multiple skleroze. Depresija i anksioznost su takođe prijavljivani kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom.

Izolovana blaga povećanja bilirubina su zabilježena kod pedijatrijskih pacijenata na fingolimodu.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Usporavanje srčane frekvence obično započinje u roku od 1 sata od prve doze, a maksimum doseže u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo lijeka Gilenya traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje vidjeti dio 4.4). Postoje izveštaji o usporenom atrioventrikularnom provođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje lijeku Gilenya, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i mjerenjem srčanog pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).

Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina ili starijih, ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do ispod 12 godina, ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cijele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahtjeva produženo praćenje, uključujući praćenje tokom cijele noći.

Ni dijaliza, ni plazmafereza ne dovode do uklanjanja fingolimoda iz organizma.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AE01

Mehanizam djelovanja

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za receptor 1 sfingozin 1-fosfata (S1P) koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Djelujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse, izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na životinjama su pokazale da ova redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocitnih ćelija, uključujući pro-inflamatorne ćelije Th17 u CNS, gdje bi one bile uključene u razvoj zapaljenja nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da djeluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati nakon prve doze 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se smanjuje do približno 75% od početne vrijednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dvije nedjelje i postiže minimalni broj od približno 500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% početne vrijednosti. 18% pacijenata postiglo je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitar u bar jednom mjerenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe i fingolimod uglavnom utiče na te ćelije. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za periferni imunološki nadzor. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne djeluje. Porast broja perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po prestanku terapije fingolimodom, pa se normalne vrijednosti tipično vraćaju poslije dva mjeseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početne vrijednosti. Fingolimod ne djeluje na monocite.

Fingolimod uzrokuje prolazno sniženje srčane frekvence i usporenje atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence vidi se u toku 6 sati po uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog lijeka srčana frekvenca se vraća na početne vrijednosti u toku mjesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralizovati parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se i da inhalacija salmeterola ima umjereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prijevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na odgovor srca na nadražaj autoimunog nervnog sistema, uključujući varijacije srčane frekvence tokom dana i odgovor na fizičku aktivnost.

S1P4 može djelimično da doprinese efektu ali nije glavni receptor odgovoran za depleciju limfocita. Mehanizam nastanka bradikardije i vazokonstrikcije su takođe ispitivani in vitro kod kunića i na izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji zeca. Zaključeno je da bradikardija može biti posredovana primarno aktivacijom ulazno ispravljačkih kalijumovih kanala ili G-protein aktiviranih ulazno ispravljačkih K+ kanala (engl. IKACh/GIRK) i da izgleda da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i kalcijum zavisnim mehanizmom.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili multiplim dozama od 0,5mg i 1,25 mg tokom dvije nedjelje nije povezana sa mjerljivim povećanjem otpora disajnih puteva mjerenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim porastom otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom, multiplim dozama od 0,5mg, 1,25mg ili 5 mg nije povezana sa poremećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost fingolimoda pokazana je u dvije studije koje su procjenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa relapsno-remitentnim oblikom multiple skleroze (RRMS). Obje studije uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expandad Disability Status Score - EDSS) bio je između 0 i 5,5. Treće ispitivanje koje je bilo usmjereno na istu populaciju pacijenata završeno je nakon registracije lijeka Gilenya.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijane početnih parametara bile su sljedeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Ni kod jednog parametra praćenja nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg.

Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u dvostruko-slijepu produženu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 i nastavili su sa dozom od 0,5mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu 0,5mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (mjesec 36), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključeno.

Između 24 i 36 mjeseci, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, stopa recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate- ARR) bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba na dozu fingolimoda 0,5mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljivoj, dvogodišnjoj randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji faze III ispitivanja fingolimoda sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane vrijednosti za osnovne karakteristike bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrijednost 2,5.

Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slijepa, dvostruko maskirana, aktivno (interferon beta-1a)-kontrolisana studija faze III sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5 mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30 mikrograma interferona beta-1a, datog intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno). Medijane početnih parametara bile su sljedeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. U odnosu na parametre studije nije bilo značajnih razlika između doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg.

Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mjesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su se uključe u produžetak ispitivanja sa maskiranom dozom (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1,030 pacijenata, međutim 3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25mg, 167 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 0,5mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (mjesec 24), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključeno. Između 12 i 24 mjeseci, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, vrijednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda 0,5mg, vrijednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Ukupni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su dosljedno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju dosljedna terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom relapsno-remititentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijski pacijenti

Efikasnost i bezbjednost jednodnevne doze 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda (doza se određuje na osnovu tjelesne mase i mjerenjima izloženosti) je utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 do <18 godina sa relapsirajućom remitentnom multiplom sklerozom.

Klinička studija D2311 (PARADIGMS) je dvostruko-slijepa, dvostruko maskirana, aktivno-kontrolisana studija sa fleksibilnim trajanjem do 24 mjeseci, sa 215 pacijenata uzrasta 10 do <18 godina (n=107 na fingolimodu, 108 na 30 µg interferona beta-1a intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno).

Vrijednosti medijane za karakteristike na početku su bile: uzrast 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i EDSS (engl. Expanded Disability Status Score – EDSS) skor 1,5. Većina pacijenata su bili Tanner stadijum 2 ili viši (94,4%) i bili su >40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata je završilo osnovnu fazu sa ispitivanim lijekom (n=99 [92,5%], sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Rezultati ishoda su prikazani u Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih odraslih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost lijeka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod fosfat.

Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥ 85%). Apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju postižu se u toku 1 do 2 mjeseca poslije oralne primjene jednom dnevno, a nivoi u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veći nego nakon inicijalne doze.

Unos hrane ne mijenja vrijednost Cmax , niti izloženost (vrijednost PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod fosfata neznatno je smanjena za 34%, ali je vrijednost PIK ostajala nepromijenjena. Shodno tome, lijek Gilenya se može uzimati nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2).

Raspodjela

Fingolimod se velikim dijelom distribuira u crvene krvne ćelije, i frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Unos fingolimod fosfata u krvne ćelije je manji i iznosi <17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u velikoj mjeri vezuju za proteine (>99%).

Raspodjela fingolimoda je izrazita u tjelesnim tkivima sa volumenom distribucije od oko 1200±260 litara. Ispitivanje sprovedeno na četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioaktivno- obilježenog analoga fingolimoda, je pokazala da fingolimod prodire u mozak. U ispitivanju na 13 muških pacijenata sa multiplom sklerozom, koji su primili 0,5mg dnevno fingolimoda, prosječna količina fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu sperme, u ravnotežnom stanju, je bila približno 10000 puta niža nego kod oralno primijenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfat. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom preko izoenzima citohroma 4F2 i drugih enzima i putem sličnim razgradnji masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je zabilježeno i stvaranje farmakološki neaktivnih ne-polarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je djelimično identifikovan i može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Po davanju pojedinačne oralne doze [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procijenjene prema njihovom doprinosu PIK-u do 34 dana nakon doze ukupnih radioobilježenih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%) i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 metabolit ceramida (9%) i M30 metabolit ceramida (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 l/h, a prosječno poluvrijeme eliminacije (t 1/2) je 6-9 dana. Nivoi fingolimoda i fingolimod fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih poluvremena eliminacije za oba.

Nakon peroralne primjene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju nepromijenjeni urinom nego su glavne komponente u fecesu, svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Nakon 34 dana izluči se 89% primijenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se na dozno proporcionalan način poslije multiplih dnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Pol, etničko porijeklo i oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim poremećajem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabilježena promjena u vrijednosti Cmax fingolimoda, ali je vrijednost PIK fingolimoda bio povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod fosfata bila je smanjena za 22%, a vrijednost PIK nije bio znatnije izmijenjen. Farmakokinetika fingolimod fosfata nije bila procjenjivana kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre. Poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromijenjeno kod ispitanika sa blagim poremećajem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre.

Fingolimod ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (vidjeti dio 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti iznad 65 godina su ograničeni. Lijek Gilenya treba oprezno da se koristi kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) koncentracije fingolimod fosfata su se povećavale na očigledan način proporcionalno dozi između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod fosfata u ravnotežnom stanju je otprilike 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon primjene 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata liječenih sa 0,5 mg fingolimoda jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.

Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana masa, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promjene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama do i iznad 0,15 mg/kg, što predstavlja približno četvorostruko veće sistemsko izlaganje kod ljudi (PIK) dnevnom dozom od 0,5 mg.

Nijesu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno tolerisane doze fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima, zabilježena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama do i iznad 0,25 mg/kg, što predstavlja približno šestostruko veće sistemsko izlaganje u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastogenost.

Fingolimod nije imao nikakav efekat na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na fertilnost kod mužjaka i ženki pacova pri najvećim testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je davan u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost lijeku kod pacova pri ovoj dozi bila je uporediva sa onom kod pacijenata pri terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u cjelini procijenjen, ali je povećan embrio-fetalni mortalitet zabilježen sa dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživeti kao i retardacija fetalnog rasta zabilježeni su pri dozi od 5 mg/kg. Izloženost lijeku kod kunića pri ovim dozama bila je uporediva sa onom kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nijesu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, tjelesna masa, razvoj, ponašanje i fertilnost generacije F1 nijesu bili pod uticajem terapije fingolimodom.

Fingolimod se izlučivao u mlijeku tretiranih ženki tokom laktacije u koncentracijama koje su 2-3 puta više od koncentracija u plazmi majke. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili kroz placentnu barijeru gravidnih kunića.

Ispitivanja kod juvenilnih životinja

Rezultati iz dva ispitivanja toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su neznatan efekat na neurobihejvioralni odgovor, kasno polno sazrijevanje i smanjeni imunološki odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, efekti vezani za terapiju fingolimodom kod juvenilnih životinja bili su uporedivi sa onim zabilježenim kod odraslih pacova pri sličnim dozama, sa izuzetkom promjena u mineralnoj gustini kostiju i neurobihejvioralnom oštećenju (smanjen odgovor u testu iznenadnog zvuka, engl. auditory startle response) pri dozi od 1,5 mg/kg i višoj kod juvenilnih životinja i odsutnosti hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Sadržaj kapsule: magnezijum stearat, manitol

Sadržaj kapice i tijela kapsule: gvožđe oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171), želatin

Sastav mastila za natpis na kapsuli: šelak (E904), etanol, bezvodni, izopropil alkohol, butil alkohol, propilen glikol, voda, prečišćena, koncentrovani rastvor amonijaka, kalijum hidroksid, gvožđe oksid, crni (E172), gvožđe oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171), dimetikon

Nije primjenljivo.

2 godine.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/aluminijum blister sa 14 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera sa po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Gilenya sadrži aktivnu supstancu fingolimod.

Lijek Gilenya se koristi kod odraslih i kod djece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za liječenje relapsirajuće-remitentne multiple skleroze, odnosno:

• kod pacijenata koji nijesu odgovorili na terapiju lijekom za liječenje multiple skleroze,

ili

• kod pacijenata kod kojih se teška multipla skleroza brzo razvija.

Lijek Gilenya ne liječi multiplu sklerozu, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori progresija fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje multipla skleroza.

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem, uključujući mozak i kičmenu moždinu. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač oko nerava u centralnom nervnom sistemu (koji se naziva mijelin) i sprečava normalno funkcionisanje nerava. Ovo se naziva demijelinizacija.

Relapsirajuća-remitentna multipla skleroza se karakteriše ponovnim javljanjem (relapsima) simptoma centralnog nervnog sistema koji su posljedica zapaljenja u centralnom nervnom sistemu. Simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju otežano hodanje, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da se povuku kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu da se zadrže.

Kako djeluje lijek Gilenya

Lijek Gilenya pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema od napada imunog sistema, tako što smanjuje sposobnost nekih bijelih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, sprečavajaći ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava uzorkovano multiplom sklerozom. Lijek Gilenya takođe smanjuje neke od imunoloških reakcija vašeg tijela.

Lijek Gilenya ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični (preosjetljivi) na fingolimod ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka Gilenya (navedenih u dijelu 6).
• Ako imate oslabljeni imuni odgovor (zbog sindroma imunodeficijencije, bolesti ili ljekova koji smanjuju aktivnost imunog sistema).
• Ako Vaš ljekar posumnja da imate rijetku infekciju mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili ako je PML potvrđena.
• Ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju kao što su hepatitis (zapaljenje jetre) ili tuberkuloza.
• Ako imate aktivni karcinom (rak).
• Ako imate teške probleme sa jetrom.
• Ako ste u prethodnih 6 mjeseci imali srčani udar, anginu, moždani udar ili upozorenje pred moždani udar ili neku vrstu srčane slabosti.
• Ako imate određenu vrstu nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma (aritmija), uključujući pacijente kod kojih elektrokardiogram (EKG) pokazuje produžen QT interval prije započinjanja terapije lijekom Gilenya.
• Ako uzimate ili ste nedavno uzimali lijekove za terapiju nepravilnog rada srca kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol.
• Ako ste trudni ili ste žena u reproduktivnom periodu i ne koristite efektivnu kontracepciju.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili ako nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Gilenya.

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Gilenya:

• Ako imate ozbiljne probleme sa disanjem tokom spavanja (teška apneja u snu).
• Ako Vam je rečeno da imate poremećaj srčanog ritma na osnovu elektrokardiograma (EKG nalaza).
• Ako patite od simptoma sporog srčanog ritma (npr. vrtoglavica, mučnina, ili osjećaj lupanja srca).
• Ako uzimate ili ste nedavno uzimali ljekove koji usporavaju srčani puls (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin).
• Ako u istoriji bolesti imate iznenadan gubitak svijesti ili ste se onesvijestili (sinkopa)
• Ako planirate da se vakcinišete.
• Ako nikada nijeste imali varičelu (ovčije boginje).
• Ako ste imali ili imate poremećaje vida ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) na zadnjem djelu oka (stanje koje se naziva edem makule, vidjeti dolje), upalu ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (što može da dovede do problema sa vidom).
• Ako imate problema sa jetrom.
• Ako imate visoki krvni pritisak koji se ne može kontrolisati ljekovima.
• Ako imate ozbiljne probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili ako nijeste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Gilenya.

Usporeni rad srca (bradikardija) i nepravilan rad srca

Na početku terapije ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kada prelazite sa dnevne doze od 0,25 mg, lijek Gilenya usporava puls. Zbog ovoga, možete osjetiti vrtoglavicu ili umor, ili možete svjesno da osjećate kako Vam lupa srce, ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ova dejstva izražena, recite to svom ljekaru, jer će Vam možda odmah biti potrebna terapija. Lijek Gilenya može da dovede i do poremećaja srčanog ritma, posebno poslije prve doze. Normalan ritam se najčešće ponovo uspostavlja već prvog dana. Usporeni srčani puls se obično vraća na normalu u roku od mjesec dana. Tokom ovog perioda se obično ne očekuje klinički značajan efekat na srčani puls.

Vaš ljekar će zahtijevati od Vas da ostanete u ordinaciji ili ambulanti barem 6 sati, sa mjerenjem srčanog pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, nakon uzimanja Vaše prve doze lijeka Gilenya ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kada prelazite sa dnevne doze od 0,25 mg, kako bi se preduzele odgovarajuće mjere u slučaju neželjenih dejstava na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram prije uzimanja prve doze lijeka Gilenya i poslije perioda praćenja od 6 sati. Ljekar će Vam možda kontinuirano pratiti elektrokardiogram u tom periodu. Ako nakon šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporen ili opadajući srčani puls, ili ako Vaš elektrokardiogram pokazuje abnormalnosti, možda će biti potrebno praćenje u dužem vremenskom periodu (još najmanje 2 sata i moguće preko noći) dok se Vaši problemi ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lijekom Gilenya poslije pauze, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lijek Gilenya prije pauze.

Lijek Gilenya možda nije odgovarajući lijek za Vas ako imate ili ste u riziku od nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma, ako Vam je elektrokardiogram poremećen ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste u prošlosti doživjeli iznenadni gubitak svijesti ili usporeni srčani puls, lijek Gilenya možda nije odgovarajući lijek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (specijaliste za srce), koji će preporučiti kako da započnete terapiju lijekom Gilenya, što uključuje i praćenje preko noći.

Ako uzimate ljekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lijek Gilenya možda nije odgovarajući za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će provjeriti da li možete preći na neki drugi lijek koji ne usporava Vaš srčani puls kako bi se omogućila terapija lijekom Gilenya. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savjetovati kako da započnete terapiju lijekom Gilenya, što uključuje i praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali varičelu

Ako nikada nijeste imali ovčije boginje Vaš ljekar će da provjeri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varicella zoster). Ako nijeste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete prije nego što počnete da uzimate lijek Gilenya. Ako je tako, ljekar će terapiju lijekom Gilenya odložiti za mjesec dana dok se ne završi kompletan ciklus vakcinacije.

Infekcije

Lijek Gilenya smanjuje broj bijelih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bijele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lijek Gilenya (i još dva mjeseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lako da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu teške i životno ugrožavajuće. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu tjelesnu temperaturu, osjećate se kao da imate grip, imate herpes ili imate glavobolju praćenu sa ukočenošću vrata, osjetljivošću na svjetlost, mučninom, osipom i/ili zbunjenošću ili epileptičnim napadima (ovo mogu da budu simptomi meningitisa i/ili encefalitisa i mogu biti uzrokovani gljivičnom ili herpes virusnom infekcijom), odmah kontaktirajte svog ljekara, jer može biti ozbiljno i životno ugrožavajuće.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom, zato što bi to mogli da budu simptomi rijetkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš ljekar će razmotriti snimanje MR-om radi procjene ovog stanja i odlučiće da li je potrebno obustaviti lijek Gilenya.

Infekcija humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i HPV-povezani kancer, prijavljivani su kod pacijenata tokom terapije lijekom Gilenya. Vaš ljekar će razmotriti da li vam je potrebna vakcinacija protiv HPV prije započinjanja terapije. Ako ste žena, vaš ljekar će takođe preporučiti skrining za HPV.

PML

PML je rijedak poremećaj mozga koji je prouzrokovan infekcijom koja može dovesti do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš ljekar će zakazati snimanje magnetnom rezonancom (MRI) prije započinjanja terapije i tokom terapije da bi pratio rizik od PML.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava ili ako primijetite bilo koji novi simptom, npr. promjene u raspoloženju ili ponašanju, nova ili pogoršavajuća slabost jedne strane tijela, promjene vida, konfuzija, greške u pamćenju ili otežan govor i komunikacija, odmah se obratite Vašem ljekaru. To bi mogli da budu simptomi PML-a. Takođe razgovarajte sa svojim partnerom ili osobom koja se brine o Vama i informišite ih o svom liječenju. Možda nećete biti svjesni simptoma koji se mogu pojaviti.

Ako obolite od PML, to se može liječiti ali liječenje lijekom Gilenya će biti obustavljeno. Kod nekih ljudi se javlja zapaljenska reakcija kada se lijek Gilenya ukloni iz tijela. Ova reakcija (poznata kao imunski rekonstitucioni inflamatorni sindrom ili IRIS) može dovesti do pogoršanja Vašeg stanja, uključujući pogoršanje funkcije mozga.

Edem makule

Prije nego što počnete da uzimate lijek Gilenya, ako ste imali problema sa vidom ili druge znake otoka u polju centralnog vida (makula) u zadnjem dijelu Vašeg oka, upalu ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš ljekar će možda tražiti da uradite pregled očiju.

Vaš ljekar će možda tražiti i da odete na pregled očiju 3-4 mjeseca pošto započnete terapiju lijekom Gilenya.

Makula (žuta mrlja) je malo polje na mrežnjači u zadnjem dijelu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lijek Gilenya može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 mjeseca terapije lijekom Gilenya.

Vjerovatnoća da ćete razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali upalu oka koja se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš ljekar će željeti da se redovno kontrolišete kod očnog ljekara kako bi se rano otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što počnete ponovo da uzimate lijek Gilenya.

Edem makule može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). U samom početku, možda uopšte nećete imati ovakvih simptoma. Svakako recite Vašem ljekaru ako se pojave bilo kakve promjene u vezi sa vidom. Vaš ljekar će možda željeti da uradite pregled očiju, posebno ako:

• Vam centralni vid postane zamućen ili se pojave senke,
• Ako Vam se pojavi slijepa mrlja u centru vidnog polja,
• Ako imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Funkcionalni testovi jetre

Ako imate ozbiljnih problema sa jetrom ne treba da uzimate lijek Gilenya. Lijek Gilenya može uticati na funkciju jetre. Vjerovatno nećete primijetiti bilo kakve simptome, ali ako primijetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju, ili ako vam je urin neuobičajeno tamne boje (braon boje), imate bol na desnoj strani dijela stomaka (trbuha), umor, imate slabiji apetit nego obično ili ako osjećate neobjašnjivu mučninu ili povraćate bez razloga, odmah to recite Vašem ljekaru.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi pošto počnete da uzimate lijek Gilenya, odmah to recite Vašem ljekaru.

Prije, tokom i nakon terapije Vaš ljekar će tražiti da se rade analize krvi radi praćenja funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da obustavite terapiju lijekom Gilenya.

Visoki krvni pritisak

Budući da lijek Gilenya izaziva neznatno povećanje krvnog pritiska, ljekar će možda htjeti da Vam redovno kontroliše krvni pritisak.

Problemi sa plućima

Lijek Gilenya ima neznatno dejstvo na funkciju pluća. Pacijenti sa ozbiljnim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem mogu da imaju veće šanse za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lijekom Gilenya je da se smanji broj bijelih krvnih ćelija u Vašoj krvi. Ovaj broj se obično vraća na normalu u roku od 2 mjeseca nakon prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se rade analize krvi, recite ljekaru da uzimate lijek Gilenya. Ako to ne uradite, ljekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi ljekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Gilenya, Vaš ljekar će provjeriti da li imate dovoljno bijelih krvnih ćelija u krvi i to će možda redovno kontrolisati. Ako nemate dovoljno bijelih krvnih zrnaca, možda ćete morati da obustavite terapiju lijekom Gilenya.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaj koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je rijetko prijavljen kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih lijekom Gilenya. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lijekom Gilenya, odmah se obratite Vašem ljekaru, jer bi to moglo biti ozbiljno.

Rak

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih lijekom Gilenya prijavljene su različite vrste raka kože. Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko primijetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedjeljama. Simptomi raka kože mogu uključivati abnormalni rast ili promjene tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promjenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Prije nego što počnete sa primjenom lijeka Gilenya, potrebno je obaviti pregled kože kako bi se provjerilo da li imate bilo kakvih čvorića na koži. Ljekar će Vam takođe redovno pregledati kožu tokom terapije lijekom Gilenya. Ako se jave problemi sa kožom, ljekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su na terapiji lijekom Gilenya prijavljivane su vrste raka limfnog sistema (limfom).

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imuni sistem. Ovo povećava rizik od nastajanja raka, naročito raka kože. Neophodno je da ograničite izlaganje suncu i UV zracima tako što ćete:

• nositi odgovarajuću zaštitnu odeću
• redovno nanositi kremu za sunčanje sa visokim faktorom UV zaštite.

Neobične promjene na mozgu povezane sa relapsom multiple skleroze

Prijavljivani su rijetki slučajevi neobičnih velikih promjena na mozgu povezanih sa relapsom multiple skleroze kod pacijenata na terapiji lijekom Gilenya. U slučaju teških relapsa, Vaš ljekar će da razmotri izvođenje MRI da bi procijenio to stanje i odlučio da li treba da obustavite terapiju lijekom Gilenya.

Prelazak sa druge terapije na lijek Gilenya

Vaš ljekar može da Vas prebaci direktno sa beta interferona, glatiramer acetata ili dimetil fumarata na lijek Gilenya ako nema znakova poremećaja izazvanih prethodnom terapijom. Vaš ljekar će možda morati da Vam uradi analize krvi, kako bi se isključilo prisustvo takvih poremećaja. Pošto se obustavi natalizumab, možda ćete morati da čekate 2-3 mjeseca prije nego što se započne terapija lijekom Gilenya. Da biste prešli sa teriflunomida, Vaš ljekar će Vas posavjetovati da sačekate određeni vremenski period ili da prođete kroz proceduru ubrzane eliminacije. Ako ste bili na terapiji alemtuzumabom, neophodna je temeljna procjena i diskusija sa Vašim ljekarom radi donošenja odluke da li je lijek Gilenya odgovarajući lijek za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Lijek Gilenya može da šteti nerođenom djetetu ako se primjenjuje tokom trudnoće. Prije nego što započnete terapiju lijekom Gilenya, Vaš ljekar će Vam objasniti koji su rizici i zahtijevaće od Vas da uradite test na trudnoću da bi bili sigurni da nijeste trudni. Vaš ljekar će Vam dati Podsjetnik u kome se objašnjava zašto ne treba da ostanete u drugom stanju dok uzimate lijek Gilenya. Takođe je objašnjeno šta treba da radite da ne biste zatrudnjeli tokom terapije lijekom Gilenya. Morate da koristite efikasnu kontracepciju tokom terapije i tokom 2 mjeseca nakon prestanka terapije (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanje simptoma multiple skleroze nakon prestanka terapije lijekom Gilenya.

Nemojte prestati sa uzimanjem lijeka Gilenya ili mijenjati dozu lijeka prije nego što porazgovarate sa Vašim ljekarom.

Recite odmah Vašem ljekaru ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prestanka terapije lijekom Gilenya. Ovo može biti ozbiljno (vidjeti dio „Ako naglo prestanete da uzimate lijek Gilenya“ u dijelu 3 i takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Starije osobe

Iskustvo sa upotrebom lijeka Gilenya kod starijih pacijenata (iznad 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Djeca i adolescenti

Lijek Gilenya nije namijenjen za primjenu kod djece mlađe od 10 godina, jer nije ispitivan na pacijentima sa multiplom sklerozom mlađim od ove starosne grupe.

Upozorenja i mjere opreza navedene gore su takođe primjenljive za djecu i adolescente. Sljedeće informacije su posebno važne za djecu i adolescente i osobe koje se brinu o njima:

• Prije započinjanja primjene lijeka Gilenya, Vaš ljekar će provjeriti Vaš vakcinalni status. Ako nijeste primili određene vakcine, možda će biti neophodno da ih primite prije započinjanja terapije lijekom Gilenya.
• Kada prvi put uzmete lijek Gilenya, ili kada prelazite sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš ljekar će pratiti broj otkucaja Vašeg srca i puls (vidjeti ''Usporeni rad srca (bradikardija) i nepravilan rad srca'' gore).
• Ako imate konvulzije ili napade prije ili za vrijeme uzimanja lijeka Gilenya, recite to Vašem ljekaru.
• Ako patite od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate lijek Gilenya, recite to Vašem ljekaru. Možda će morati pažljivo da Vas prati.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili biste mogli uzimati bilo koje druge ljekove. Recite Vašem ljekaru ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• Ljekove koji smanjuju ili mijenjaju aktivnost imunog sistema, uključujući i druge ljekove koji se koriste za terapiju multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lijek Gilenya se ne smije koristiti zajedno sa tim ljekovima jer to može da pojača dejstvo na imuni sistem (pročitajte takođe „Lijek Gilenya ne smijete koristiti“).
• Kortikosteroidi, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imuni sistem.
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo tražite savjet od ljekara. Tokom terapije lijekom Gilenya i još dva mjeseca poslije prestanka terapije, ne smijete da primate neke vrste vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju koju inače treba da spriječe. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda.
• Ljekove koji usporavaju rad srca (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje ovih ljekova zajedno sa lijekom Gilenya moglo bi da pojača dejstvo na otkucaje srca u prvim danima uzimanja lijeka Gilenya.
• Ljekove za terapiju nepravilnog srčanog ritma, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol. Ako uzimate ove ljekove, ne smijete da uzimate lijek Gilenya jer on može da pojača dejstvo na nepravilan rad srca (vidjeti takođe ''Lijek Gilenya ne smijete uzimati'').
• Druge ljekove:
• inhibitori proteaze, antiinfektivni ljekovi kao što su ketokonazol, azolni ljekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti lijeka Gilenya).

Uzimanje lijeka Gilenya sa hranom ili pićem

Lijek Gilenya može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, pitajte Vašeg ljekara za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Trudnoća

Nemojte da primjenjujete lijek Gilenya tokom trudnoće, ili ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste žena koja može da zatrudni a ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako se tokom trudnoće primjenjuje lijek Gilenya postoji rizik da naškodi nerođenom djetetu. Stopa urođenih anomalija zabilježena kod beba koje su bile izložene lijeku Gilenya tokom trudnoće je oko 2 puta veća od stope zabilježene u opštoj populaciji (gdje je stopa urođenih anomalija oko 2-3%). Najčešće prijavljivane anomalije su uključivale srčane, bubrežne i mišićnoskeletne anomalije.

Zbog toga, ako ste žena u reproduktivnom periodu:

• prije nego što započnete terapiju lijekom Gilenya Vaš ljekar će Vas obavijestiti o riziku po nerođeno dijete i tražiti da uradite test na trudnoću kako bi bili sigurni da nijeste trudni i,
• morate da koristite efikasnu kontracepciju dok uzimate lijek Gilenya i još dva mjeseca nakon prestanka terapije da ne biste zatrudnjeli. Razgovarajte sa Vašim ljekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš ljekar će Vam dati Podsjetnik koji objašnjava zašto ne treba da zatrudnite dok primjenjujete lijek Gilenya.

Ako zatrudnite dok uzimate lijek Gilenya, odmah recite to Vašem ljekaru. Vaš ljekar će odlučiti da obustavite terapiju (vidjeti dio „Ako naglo prestanete da uzimate lijek Gilenya“ u odjeljku 3 i takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Biće sproveden specijalni prenatalni monitoring.

Dojenje

dok uzimate lijek Gilenya ne smijete da dojite. Lijek Gilenya se izlučuje u majčino mlijeko, i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Uticaj lijeka Gilenya na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Vaš ljekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbjedno upravljate vozilima, uključujući bicikl, i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lijek Gilenya ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja terapije morate ostati u ljekarskoj ordinaciji ili bolnici 6 sati poslije uzimanja prve doze lijeka Gilenya. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno nakon ovog vremenskog perioda.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Terapiju lijekom Gilenya će nadgledati ljekar iskusan u liječenju multiple skleroze.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Djeca i adolescenti (uzrasta 10 godina i stariji):

Doza zavisi od tjelesne mase:

• Djeca i adolescenti sa tjelesnom masom jednakom ili ispod 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg dnevno
• Djeca i adolescenti sa tjelesnom masom iznad 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg dnevno

Djeca i adolescenti koji započinju sa jednom kapsulom od 0,25 mg dnevno i kasnije dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, dobiće uputstvo od njihovog ljekara da se prebace na jednu kapsulu od 0,5 mg dnevno. U ovom slučaju se preporučuje da se ponovi period posmatranja kao i tokom prve doze lijeka Gilenya.

Nemojte prekoračiti preporučenu dozu.

Lijek Gilenya je za oralnu primjenu.

Lijek Gilenya uzmajte jednom dnevno uz čašu vode. Gilenya kapsule uvijek treba progutati cijele, bez prethodnog otvaranja. Lijek Gilenya može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Uzimanje lijeka Gilenya u isto vreme svakoga dana pomaže da se sjetite kada da uzmete lijek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Gilenya, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više lijeka Gilenya nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Gilenya, odmah se javite svom ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Gilenya

Ako ste uzimali lijek Gilenya manje od mjesec dana i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu cijeli dan, nazovite Vašeg ljekara prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na posmatranju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu.

Ako ste uzimali lijek Gilenya najmanje mjesec dana i zaboravili ste da uzmete lijek duže od dvije nedjelje, nazovite Vašeg ljekara prije nego što uzmete sljedeću dozu. Ljekar može odlučiti da Vas zadrži na posmatranju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dvije nedjelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste propustili.

Ako prestanete da uzimate lijek Gilenya

Ne smijete prestati da uzimate lijek Gilenya, niti da mijenjate dozu prije nego što se o tome posavjetujete sa svojim ljekarom.

Lijek Gilenya će se zadržati u Vašem organizmu do 2 mjeseca pošto prestanete da ga uzimate. I broj vaših bijelih krvnih ćelija (broj limfocita) može da ostane nizak tokom ovog perioda i još uvijek mogu da se pojave neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Pošto prestanete da uzimate lijek Gilenya možda ćete morati da čekate 6-8 nedjelja prije nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lijek za terapiju multiple skleroze.

Ako treba ponovo da uzimate lijek Gilenya a prošlo je više od 2 nedjelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na srčani puls koja se obično javljaju kada se lijek uzima prvi put i biće potrebno Vaše praćenje u ljekarskoj ordinaciji ili bolnici prilikom ponovnog uvođenja terapije. Nemojte ponovo započinjati uzimanje lijeka Gilenya ako ste prestali da uzimate lijek duže od dvije nedjelje, bez prethodnog savjetovanja sa Vašim ljekarom.

Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno i na koji način pratiti Vaše stanje nakon prekida uzimanja lijeka Gilenya. Recite odmah Vašem ljekaru ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prestanka terapije lijekom Gilenya. Ovo može biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Gilenya može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Kašalj sa iskašljavanjem sluzi, neprijatan osjećaj u grudnom košu, povišena tjelesna temperatura (znaci plućnih poremećaja)
• Herpes virus infekcija (jednostrani pojasni osip ili herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, pečenje, svrab ili bol na koži, obično na gornjem dijelu tijela ili na licu. Drugi simptomi mogu da budu povišena tjelesna temperatura i slabost u ranim stadijumima infekcije poslije čega slijedi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćenih jakim bolom.
• Usporeni rad srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam
• Vrsta raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika.
• Poznato je da se depresija i anksioznost (tjeskoba) javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboljeloj od multiple skleroze i takođe su prijavljivane kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji lijekom Gilenya.
• Gubitak tjelesne mase.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zapaljenje pluća sa simptomima kao što su povišena tjelesna temperatura, kašalj, otežano disanje
• Edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem dijelu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava sjenki ili slijepih tačaka u centru vidnog polja, zamućen vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja
• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica) što povećava rizik od nastanka krvarenja ili stvaranja modrica
• Maligni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvija iz neuobičajenog mladeža). Mogući simptomi melanoma uključuju mladeže koji mogu mijenjati veličinu, oblik, uzdignutost od površine kože ili boju tokom vremena ili novi mladeži. Mladeži mogu svrbjeti, krvariti ili imati ranice.
• Konvulzije, napadi (učestaliji kod djece i adolescenata nego kod odraslih).

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Poremećaj koji se naziva posteriorni reverzibilni encefalopatijski sindrom (PRES). Simptomi mogu biti iznenadna pojava teške glavobolje, konfuzija, epileptični napadi i/ili poremećaji vida.
• Limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem)
• Karcinom skvamoznih ćelija: vrsta raka kože koji se može pojaviti kao čvrsti crveni čvor, ranica sa krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Nepravilan nalaz elektrokardiograma (inverzija T-talasa)
• Tumor povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom)

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Alergijske reakcije uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća vjerovatnoća da će se javiti na dan kad počnete terapiju lijekom Gilenya.
• Znaci oboljenja jetre (uključujući slabost jetre), kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača očiju (žutica), mučnina ili povraćanje, bol na desnoj strani dijela stomaka (trbuha), taman urin (braon boje), slabiji apetit nego obično, umor ili abnormalni testovi funkcije jetre. U malom broju slučajeva, otkazivanje jetre može da dovede do transplantacije jetre.
• Rizik od rijetke infekcije mozga koji se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svjesni, kao što su promjene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš ljekar morati podrobnije da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primijetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što prije razgovarate sa Vašim ljekarom.
• Zapaljenski poremećaj nakon obustave liječenja lijekom Gilenya (poznat kao imunski rekonstitucioni inflamatorni sindrom ili IRIS).
• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom i/ili konfuzijom.
• Karcinom Merkel-ovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući simptomi karcinoma Merkel-ovih ćelija uključuju bezbojnu kvržicu boje kože ili plavičasto-crvene boje, obično na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkel-ovih ćelija se takođe može pojaviti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajna izloženost suncu i slab imuni sistem mogu uticati na rizik razvoja karcinoma Merkel-ovih ćelija.
• Nakon prestanka terapije lijekom Gilenya, simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i postati još gori nego što su bili prije ili tokom terapije.
• Autoimuni oblik anemije (smanjen broj crvenih krvnih ćelija) u kome su crvene krvne ćelije uništene (autoimuna hemolitička anemija).

Ako primijetite bilo šta od ovoga, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva

Vrlo često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata):

• Infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, drhtavica, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, povišena tjelesna temperatura
• Osjećaj pritiska ili bola u obrazima i na čelu (sinusitis)
• Glavobolja
• Proliv
• Bol u leđima
• Rezultati ispitivanja krvi koji pokazuju povećanje nivoa enzima jetre
• Kašalj

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Tinea, gljivične infekcije na koži (tinea versicolor)
• Vrtoglavica
• Teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlost (znaci migrene)
• Nizak nivo bijelih krvnih ćelija (limfocita, leukocita)
• Slabost
• Osip sa svrabom, crvenilom, pečenjem (ekcem)
• Svrab
• Povećanje nivoa masti u krvi (triglicerida)
• Gubitak kose
• Otežano disanje
• Depresija
• Zamućen vid (vidjeti i dio o edemu makule pod „Neka dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna“)
• Hipertenzija (lijek Gilenya može da izazove blagi porast krvnog pritiska)
• Bol u mišićima
• Bol u zglobovima

Povremeno (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• Nizak nivo nekih bijelih krvnih ćelija (neutrofila)
• Depresivno raspoloženje
• Mučnina

Rijetko (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• Maligni tumor limfnog sistema (limfom)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Periferno oticanje

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ne koristiti pakovanje ako primijetite da je oštećeno ili pokazuje znake nasilnog otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Gilenya

Aktivna supstanca je fingolimod. Jedna kapsula, tvrda sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod hidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

• Sadržaj kapsule: magnezijum stearat; manitol;
• Sadržaj kapice i tela kapsule: gvožđe oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin;
• Sastav mastila za natpis na kapsuli: šelak (E904), etanol, bezvodni, izopropil alkohol, butil alkohol, propilen glikol, voda, prečišćena, koncentrovani rastvor amonijaka, kalijum hidroksid, gvožđe oksid, crni (E172), gvožđe oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171), dimetikon.

Kako izgleda lijek Gilenya i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Tvrde kapsule No. 3, bijelog neprovidnog tijela i svijetložute neprovidne kape, sa utisnutom oznakom "FTY0.5 mg" crnim mastilom na kapi i utisnutom oznakom žutim mastilom u obliku dvije kružne linije na tijelu kapsule. Kapsula sadrži bijeli do skoro bijeli prašak.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica

Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora

Proizvođači:

- Novartis Pharma Stein AG

Schaffhauserstrasse, 4332, Stein, Švajcarska

- Lek farmacevtska družba d.d. (Lek Pharmaceuticals d.d.)

Verovškova Ulica 57, Ljubljana, 1526, Slovenija

- Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC

Verovškova Ulica 57, Ljubljana, 1000, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/3927 – 9165 od 04.09.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2025. godine