FINGOLIMOD TEVA 0.5mg kapsula, tvrda

Fingolimod Teva je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod visoko aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze u sljedećim grupama odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i više:

- Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom ciklusu liječenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja lijeka iz organizma vidjeti djelove 4.4 i 5.1);

ili

- Pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple skleroze, koja se definiše pojavom 2 ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine i jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum kao kontrastno sredstvo prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim, skorašnjim snimkom magnetnom rezonancom.

Terapiju treba da započne i nadzire ljekar koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Kod odraslih pacijenata, preporučena doza lijeka Fingolimod Teva je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) preporučena dnevna dozna zavisi od tjelesne mase:

-pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

- pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom >40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Pedijatrijske pacijente koji započnu sa kapsulama od 0,25 mg i nakon toga dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg potrebno je prebaciti na kapsule od 0,5 mg.

Pri prebacivanju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se ponoviti isti oblik praćenja prve doze kao i na početku liječenja.

Lijek Fingolimod Teva se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Preporučuje se isti način praćenja primjene prve doze kao i na početku terapije kada se terapija prekida na:

• Jedan ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije;
• Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije;
• Duže od dvije nedjelje posle jednog mjeseca terapije.

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na gore navedeno, terapiju treba nastaviti sljedećom dozom, prema planiranom rasporedu (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lijek Fingolimod Teva treba uz oprez koristiti kod pacijenata starosti 65 godina i više, zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Lijek Fingolimod Teva nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Lijek Fingolimod Teva se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost fingolimoda kod djece mlađe od 10 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su vrlo ograničeni podaci kod djece između 10-12 godina starosti (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za oralnu primjenu.

Kapsule je uvijek potrebno progutati cijele, bez otvaranja.

- Sindrom imunodeficijencije.

- Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).

- Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).

- Aktivne maligne bolesti.

- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

- Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/ tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahtijeva hospitalizaciju) ili NYHA (New York Heart Association) srčanu insuficijenciju klase III/IV (vidjeti dio 4.4).

- Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtjevaju antiaritmijsku terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (vidjeti dio 4.4)

- Pacijenti sa atrioventrikularnom (AV) blokadom drugog stepena Mobitz tipa II ili AV blokom trećeg stepena, ili sa sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose električni stimulator srca pejsmejker (vidjeti dio 4.4).

- Pacijenti koji imaju početnu vrijednost QTc intervala ≥500 msec (vidjeti dio 4.4).

- Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.6)

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1.

Bradiaritmija

Početak liječenja dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence, a može da bude povezan sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, uključujući pojavu izolovanih slučajeva prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, usporenje srčane frekvence počinje u roku od 1 sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Ovaj efekat nakon primijenjene doze traje tokom narednih nekoliko dana, mada obično u blažem obliku, i najčešće se povuče tokom narednih nedjelja. Sa nastavkom uzimanja lijeka, prosječna vrijednost srčane frekvence se vraća na početne vrijednosti u roku od jednog mjeseca. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrijednost na kraju prvog mjeseca. Poremećaji sprovođenja su obično bili prolazni i asimptomatski. Uglavnom nijesu zahtijevali terapiju i nestajali su tokom prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence izazvano fingolimodom se može liječiti parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina.

Svim pacijentima treba da bude urađen EKG i izmjeren krvni pritisak prije i 6 sati posle primjene prve doze lijeka Fingolimod Teva. Sve pacijente treba pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz mjerenje srčane frekvence i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirani (u stvarnom vremenu; "real time") EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mjere predostrožnosti kao i za prvu dozu preporučuju se kod pacijenata koji se prebacuju sa doze od 0,25mg dnevno na 0,5mg dnevno.

Ako nakon uzimanja doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom, treba primijeniti odgovarajuću terapiju, i nastaviti sa praćenjem sve dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebno davati ljekove tokom praćenja posle prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cijele noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje kao posle prve doze treba ponoviti posle druge doze lijeka Fingolimod Teva.

Ako je srčana frekvenca nakon 6 sati najniža od trenutka primjene prve doze (što ukazuje na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još uvijek nije manifestovalo), praćenje treba produžiti za najmanje 2 sata, odnosno do povećanja srčana frekvence. Dodatno, ako je posle 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i više ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina, ili ako EKG pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar tokom cijele noći), i nastaviti dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom periodu, takođe zahtijeva produženi nadzor (bar tokom cijele noći).

Dejstvo na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje može se ponovo javiti usljed ponovnog uvođenja liječenja lijekom Fingolimod Teva, u zavisnosti od trajanja prekida i vremena proteklog od početka liječenja lijekom Fingolimod Teva. Isti oblik praćenja prve doze kao i kod početka liječenja preporučuje se ako se liječenje prekida (vidjeti dio 4.2).

Kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma rijetki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa ljekar koji je propisao lijek treba provjeriti da li su prisutni povezani znakovi ili simptom ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, lijek Fingolimod Teva se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa sinoatrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi (odrasli pacijentkinje) QTc > 460 milisekundi (pedijatrijske pacijentkinje) ili > 450 milisekundi (odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola)), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (takođe vidjeti dio 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Fingolimod Teva treba razmatrati samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike, te ako se prije započinjanja liječenja zatražio savjet od kardiologa, da bi se odredilo najprikladnije praćenje pacijenta. Za početak liječenja se preporučuje nadzor bar tokom cijele noći (vidjeti takođe dio 4.5).

Fingolimod nije bio ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtijevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (vidjeti dio 4.3).

Iskustvo sa primjenom fingolimoda je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim ljekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilholinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje terapije fingolimodom takođe povezano sa smanjenjem srčane frekvence (vidjeti takođe dio 4.8 Bradiaritmija), istovremena primjena ovih ljekova tokom započinjanja liječenja može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčanu frekvencu, liječenje lijekom Fingolimod Teva ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno liječe ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Kod ovih pacijenata liječenje lijekom Fingolimod Teva treba razmotriti samo ako očekivana a korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lijekom Fingolimod Teva, treba potražiti savjet od kardiologa u vezi prelaska na ljekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu, prije započinjanja liječenja. Ako ne može da se prekine primjena ljekova koji smanjuju srčanu frekvencu, treba potražiti savjet od kardiologa da bi se odredio odgovarajući nadzor posle prve doze, pri čemu se preporučuje produženi nadzor bar tokom cijele noći (vidjeti dio 4.5).

QT interval

U opsežnoj studiji QT intervala sa dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u stanju dinamičke ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje bilo prisutno, liječenje fingolimodom dovelo je do produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90% CI ≤13,0 milisekundi. Nema povezanosti između fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih signala za povećanu incidencu vrijednosti QTc intervala koje su izvan granica, bilo kao apsolutnih vrijednosti ili u odnosu na početne vrijednosti, koja se dovodi u vezu sa liječenjem fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala nisu zabilježena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nisu bili uključeni u kliničke studije.

Stoga je najbolje da se ljekovi koji mogu da produže QTc interval izbjegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivni efekat

Fingolimod ima imunosupresivni efekat koji predisponira pacijente na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti smrtonosne i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito kožnih. Potrebno je da ljekari pažljivo prate pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da ljekar razmotri prekid liječenja od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.4 „Infekcije“ i „Kožne neoplazme“ kao i dio 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja perifernih limfocita na 20-30% od početnih vrijednosti. Smanjenje je izazvano reverzibilnom sekvestracijom limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).

Prije započinjanja liječenja lijekom Fingolimod Teva, potrebno je imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procjena KKS preporučuje se i periodično tokom terapije, u trećem mjesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga, i u slučaju pojave znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x109/l, liječenje je potrebno prekinuti, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom obustavljana kada je apsolutni broj limfocita bio <0,2x109/l.

Započinjanje liječenja lijekom Fingolimod Teva treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izliječi

Efekti lijeka Fingolimod Teva na imunski sistem mogli bi povećati rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata sa simptomima infekcije, dok su na liječenju treba primijeniti efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procjene pacijenta sa sumnjom na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, potrebno je razmotriti upućivanje ljekaru koji je iskusan u liječenju infekcija. Tokom same terapije, pacijente treba uputiti da svom ljekaru prijave simptome infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Fingolimod Teva i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik prije ponovnog uvođenja terapije.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva mjeseca, pa se praćenje pojave infekcije mora nastaviti i tokom ovog perioda. Pacijente treba uputiti da obavijeste o pojavi simptoma infekcije i do dva mjeseca nakon prekida terapije.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i smrtonosni slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa uzrokovani virusima Herpes simplex i Varicella zoster javljali su se u bilo kom trenutku tokom liječenja lijekom Fingolimod Teva. Ako se pojave herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Finglimod Teva i primijeniti odgovarajuće liječenje ovih infekcija.

Prije početka liječenja lijekom Fingolimod Teva, potrebno je provjeriti postojanje antitijela na varičelu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv varičele, testiraju na antitijela na Varicella zoster virus (VZV) prije početka terapije lijekom Fingolimod Teva. Prije početka terapije lijekom Fingolimod Teva preporučuje se cjelokupan ciklus vakcinacije protiv varičele za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo antitijela (vidjeti dio 4.8). Početak liječenja lijekom Fingolimod Teva treba odložiti za 1 mjesec kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad fatalni, zabilježeni su tokom postmarketinškog perioda nakon približno 2-3 godine liječenja, mada direktna povezanost sa trajanjem liječenja nije poznata (vidjeti dio 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znakove koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja udružena sa psihičkim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmjene ličnosti) treba odmah dijagnostički procijeniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više ljekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je prilikom liječenja fingolimodom tokom postmarketinškog perioda (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i koja može biti fatalna ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML su se događali približno nakon 2-3 godine liječenja monoterapijom bez prethodne izloženosti natalizumabu. Iako se čini da procijenjeni rizik raste sa kumulativnom izloženošću tokom vremena, direktna povezanost sa trajanjem liječenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML su se dogodili kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni natalizumabom, koji ima već poznatu povezanost sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JC virusom. Ako se sprovodi testiranje na JC virus, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti–JCV antitijela nije bio ispitivan kod pacijenata liječenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitijela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JC virusom. Prije započinjanja liječenja fingolimodom, potrebno je imati početni snimak MR-om (obično napravljen u poslednja tri mjeseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti očigledni prije kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), ljekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati kao dio povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Slučajevi asimptomatskog PML-a zasnovani na nalazima MR-a i pozitivnom nalazu DNA JCV-a u cerebrospinalnoj tečnosti zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom. Ako postoji sumnja na PML, odmah treba obaviti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

U postmarketinškom periodu prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV-om tokom liječenja fingolimodom. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a prije započinjanja liječenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske njege.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5% pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg, i to uglavnom u prvih 3-4 mjeseca terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi i pacijenti sa dijabetes melitusom imaju povećani rizik od razvoja edema makule (vidjeti dio 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili sa uveitisom u anamnezi, prije uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled, a potom da idu na kontrolne preglede i tokom terapije.

Nije procjenjivan nastavak liječenja kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se lijek Fingolimod Teva obustavi ako pacijent razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta posebno.

Oštećenje jetre

Povišene vrijednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabilježene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji fingolimodom. Takođe su zabilježeni slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja jetre. Znaci oštećenja jetre, uključujući izrazito povišene serumske vrijednosti enzima jetre i povišeni ukupni bilirubin, pojavili su se već deset dana nakon prve doze, a zabilježeni su i nakon duže upotrebe. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do vrijednosti tri ili više puta većih od gornje granice normale (GGN) kod 8,0% odraslih pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrijednosti petostruko veće od GGN zabilježeno je kod 1,8% pacijenata liječenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, terapija fingolimodom je prekinuta ako je povećanje bilo više nego pet puta veće od GGN. Pri ponovnoj primjeni lijeka kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povećanja vrijednosti transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa fingolimodom. U kliničkim studijama do povećanja transaminaza dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, mada se većina javila tokom prvih 12 mjeseci. Koncentracije transaminaza u serumu vratile su se na normalne vrijednosti u roku od približno 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne smije da se koristi (vidjeti dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok ne dođe do remisije bolesti.

Prije početka terapije lijekom Fingolimod Teva potreban je skorašnji (tj. ne stariji od 6 mjeseci) nalaz vrijednosti transaminaza i bilirubina. U odsustvu kliničkih simptoma, transaminaze jetre i bilirubin u serumu treba kontrolisati u 1, 3, 6, 9. i 12. mjesecu terapije i potom periodično do dva mjeseca nakon prekida terapije lijekom Fingolimod Teva. U odsustvu kliničkih simptoma, ako se vrijednosti transaminaza jetre povećaju na vrijednost više od 3 puta, ali manje od 5 puta veću od GGN, bez povećanja vrijednosti bilirubina u serumu, potrebno je češće praćenje, koje će uključivati mjerenje bilirubina i alkalne fosfataze (ALP) u serumu kako bi se odredilo da li se dešavaju dalja povećanja sa namjerom da se utvrdi da li postoji druga etiologija hepatičke disfunkcije. Ako su vrijednosti transaminaza jetre najmanje 5 puta veća od GGN ili najmanje 3 puta veća i udružena sa povećanjem vrijednosti bilirubina u serumu, terapiju lijekom Fingolimod Teva treba prekinuti. Praćenje funkcije jetre treba da bude nastavljeno. Ako se vrijednosti u serumu vrate na normalne (uključujući i ako je otkriven drugi uzrok hepatičke disfunkcije), terapija lijekom Fingolimod Teva se može ponovo nastaviti tek pošto se pažljivo procijeni odnos koristi i rizika za pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju jetre, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bolova u stomaku, umora, anoreksije ili žutice i/ili tamne boje urina, treba provjeriti enzime jetre i prekinuti terapiju ako se potvrdi značajno oštećenje funkcije jetre. Nastavak terapije zavisiće od toga da li je utvrđen neki drugi uzrok oštećenja jetre ili ne.

Iako nema podataka na osnovu kojih bi se utvrdilo da su pacijenti sa prethodno prisutnom bolešću jetre izloženi većem riziku od poremećaja funkcije jetre tokom primjene lijeka Fingolimod Teva, potreban je oprez pri upotrebi lijeka Fingolimod Teva kod pacijenata sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima bili su isključeni iz učestvovanja u premarketinškim kliničkim studijama, te je potrebna posebna pažnja ako pacijenti koji uzimaju fingolimod imaju nekontrolisanu hipertenziju.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su liječeni sa 0,5 mg fingolimoda u prosjeku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je otkrivano po prvi put otprilike mjesec dana nakon započinjanja terapije, i održavalo se nastavkom terapije. U jednoj dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabilježena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije.

Respiratorna dejstva

Manja dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (DLCO) zabilježeni su kod terapije fingolimodom prvog mjeseca, ali su vrijednosti potom bile stabilne. Lijek Fingolimod Teva treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabilježeni su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i tokom postmarketinškog perioda (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i liječenja može dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lijekom Fingolimod Teva treba prekinuti.

Prethodno liječenje imunosupresivima ili imunomodulatorima

Nisu sprovedene studije kojima bi se procijenila efikasnost i bezbijednost primjene fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na lijek Fingolimod Teva. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lijek Fingolimod Teva, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme eliminacije i način djelovanja te druge terapije radi izbjegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje prije započinjanja terapije lijekom Fingolimod Teva da bi se osiguralo da su se imunski efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lijekom Fingolimod Teva se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatirameracetatom.

Za dimetilfumarat, period eliminacije lijeka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak krvne slike prije započinjanja terapije lijekom Fingolimod Teva.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 mjeseca nakon obustave lijeka. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid ili alternativno period eliminacije lijeka iz organizma ne smije da bude kraći od 3,5 mjeseca. Neophodna je opreznost zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na lijek Fingolimod Teva.

Alemtuzumab ima snažne i produžene imunosupresivne efekte. S obzirom na to da je stvarno vrijeme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lijekom Fingolimod Teva nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta posebno.

Odluku o istovremenoj primjeni produžene terapije kortikosteroidima treba donijeti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Maligne bolesti

Kožne maligne bolesti

Kod pacijenata koji primaju fingolimod prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkelovih ćeija (vidjeti dio 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija na koži i preporučuje se ljekarski pregled kože na početku primjene lijeka, a zatim na svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj procjeni. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente liječene fingolimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne treba da se podvrgavaju istovremenoj fototerapiji UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiji.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim i postmarketinškim ispitivanjima lijeka (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodgkin-ovi limfomi, uključujući i limfome B-ćelija i T-ćelija. Zabilježeni su slučajevi kožnog T-ćelijskog limfoma (fungoidna mikoza). Zabilježen je i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) sa smrtnim ishodom. Ako se sumnja na limfom, liječenje treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika za fetus fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Prije početka liječenja žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisane o riziku za fetus, moraju imati negativan rezultat testa za trudnoću i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i 2 mjeseca nakon prestanka liječenja (vidjeti djelove 4.3 i 4.6 i informacije koje sadrži edukativni paket za ljekare).

Tumefaktivne lezije

U postmarketinškom praćenju su prijavljeni rijetki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom MS. U slučaju teških relapsa, potrebno je uraditi snimanje MR kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Ljekar bi trebalo da razmotri prekid terapije za svaki pojedinačni slučaj na osnovu procjene individualne koristi i rizika.

Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. „rebound“ učinak) nakon prekida primjene fingolimoda

U postmarketinškom periodu rijetko su zabilježena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali uzimati fingolimod. To se uglavnom uočilo u okviru 12 sedmica nakon prekida primjene fingolimoda, ali je takođe prijavljeno i do 24 sedmice nakon prekida primjene fingolimoda. Stoga je kod prekida primjene fingolimoda potreban oprez. Ako se smatra da je prekid liječenja fingolimodom neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja izraženo visoke aktivnosti bolesti i pacijente treba pratiti u pogledu relevantnih znakova i simptoma te po potrebi započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti „Prekid terapije“ dolje).

Prekid terapije

Ako je donijeta odluka da se obustavi terapija lijekom Fingolimod Teva, potreban je interval od 6 nedjelja bez terapije, na osnovu vrijednosti poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod odstranio iz cirkulacije (vidjeti dio 5.2). Broj limfocita se progresivno vraća u normalni raspon u toku 1-2 mjeseca po obustavi terapije (vidjeti dio 5.1) iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati mnogo duže. Početak liječenja nekim drugim lijekom u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi lijeka Fingolimod Teva može da dovede do aditivnog dejstva na imunski sistem, pa je stoga neophodan oprez.

Prilikom prekida liječenja fingolimodom oprez je potreban i zbog rizika od povratnog efekta (vidjeti „Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. „rebound“ efekat) nakon prekida primjene fingolimoda iznad). Ako se prekid liječenja lijekom Fingolimod Teva smatra neophodnim, tokom tog vremena kod pacijenta je potrebno pratiti relevantne znakove mogućeg povratnog efekta.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti da se procijeni status podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lijekom Fingolimod Teva. Laboratorijske analize uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće količine krvi zbog smanjenog broja limfocita u cirkulaciji.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil je kod pedijatrijskih pacijenata sličan kao i kod odraslih i stoga se upozorenja i mjere opreza za odrasle takođe odnose i na pedijatrijske pacijente.

Posebno treba paziti na sljedeće kad se fingolimod propisuje pedijatrijskim pacijentima:

• Potrebno se pridržavati mjera opreza kod primjene prve doze (vidjeti „Bradiaritmija“ u prethodnom tekstu). Iste mjere opreza kao za prvu dozu preporučuju se i kod prebacivanja pacijenta sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.
• U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa višom incidencom kod pacijenata liječenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima liječenim interferonom beta-1a. Potreban je oprez u ovoj podgrupi populacije (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u dijelu 4.8).
• Zabilježena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju fingolimod.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti dovrše vakcinaciju u skladu sa trenutnim smjernicama za imunizaciju prije započinjanja liječenja lijekom Fingolimod Teva (vidjeti „Infekcije“ iznad).
• Dostupni su vrlo ograničeni podaci kod djece između 10-12 godina, tjelesne mase manje od 40 kg ili stepena razvoja po Tanner-u <2 (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Potreban je oprez u ovim podgrupama zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

- Podaci o bezbjednosti dugoročne primjene kod pedijatrijskih pacijenata nisu dostupni.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba primjenjivati istovremeno zbog rizika od aditivnog dejstva na imunski sistem (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodjelujućih terapija sa imunskim efektima kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U kliničkim studijama multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primjenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lijekom Fingolimod Teva i do dva mjeseca nakon njene obustave, vakcinacija može biti manje efikasna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može predstavljati rizik za razvoj infekcije i stoga je treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ljekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primjenjivan sa atenololom u ispitivanju interakcija kod zdravih dobrovoljaca, došlo je do dodatnog smanjenja srčane frekvence za 15% na početku liječenja fingolimodom, a to dejstvo nije bio zabilježeno sa diltiazemom. Terapiju lijekom Fingolimod Teva ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore ili druge ljekove koji mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumovih kanala (poput verapamila ili diltiazema), ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin, zbog mogućih aditivnih dejstava na srčanu frekvencu (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra liječenje lijekom Fingolimod Teva, treba potražiti savjet kardiologa u vezi sa prevođenjem na terapiju ljekovima koji ne smanjuju srčanu frekvencu, ili u vezi sa odgovarajućim praćenjem na početku terapije, pri čemu se preporučuje makar praćenje preko noći, ukoliko primjena lijeka koji smanjuje srčanu frekvencu ne može da se prekine.

Farmakokinetičke interakcije - uticaj drugih ljekova na fingolimod

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da bi snažni inhibitori transportnih proteina uticali na bioraspoloživost fingolimoda. Istovremena primjena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti (preko vrijednosti PIK) fingolimodu i fingolimod-fosfatu za 1,7 puta inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa supstancama koje mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi poput klaritromicina ili telitromicina).

Istovremena primjena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je vrijednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrijednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mjere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primjene. Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije – uticaj fingolimoda na druge ljekove

Malo je vjerovatno da će fingolimod imati interakciju sa ljekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih transportnih proteina.

Istovremena primjena fingolimoda i ciklosporina nije dovela do promjene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod mijenjati farmakokinetiku ljekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primjena fingolimoda i oralnih kontraceptiva (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodila do promjene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje dejstvo fingolimoda na izloženost ovim ljekovima.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Stoga, prije početka liječenja kod žena u reproduktivnom periodu rezultat testa na trudnoću treba da bude negativan i potrebno je obezbijediti savjetovanje o ozbiljnom riziku za fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju za vrijeme liječenja i tokom 2 mjeseca nakon prekida terapije, budući da nakon završetka liječenja treba približno 2 mjeseca da se fingolimod eliminiše iz organizma (vidjeti dio 4.4).

Specifične mjere su takođe uključene i u eduktivni paket za ljekare. Te se mjere moraju primijeniti prije nego što je fingolimod propisan pacijentu kao i tokom liječenja.

Kada se prekida liječenje fingolimodom zbog planiranja trudnoće, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva sa primjenom kod ljudi, postmarketinški podaci ukazuju da je primjena fingolimoda tokom trudnoće povezana sa dvostruko većim rizikom od većih kongenitalnih malformacija u poređenju sa učestalošću registrovanom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Sljedeće veće malformacije su najčešće bile prijavljene:

- Urođena bolest srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekt, Fallot-ova tetralogija;

- Poremećaj funkcije bubrega;

- Muskuloskeletni poremećaji.

Nema podataka o dejstvu fingolimoda na tok porođaja i sam porođaj.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, naročito perzistirajući truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (vidjeti dio 5.3). Takođe, poznato je da je receptor na koji fingolimod djeluje (receptor za sfingozin 1-fosfat) uključen u formiranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

Posljedično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda 2 mjeseca prije planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni za vrijeme liječenja, primjena fingolimoda se mora prekinuti. Potrebno je dati medicinski savjet u vezi sa rizikom od štetnih dejstava na fetus koji su povezani sa liječenjem i potrebno je uraditi ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeko životinja kod kojih je primjenjivan za vrijeme laktacije (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih dejstava na fingolimod kod odojčadi, žene koje uzimaju lijek Fingolimod Teva ne smiju dojiti.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Fingolimod Teva ima zanemarljiv ili nema nikakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija lijekom Fingolimod Teva. Kada se započinje terapija preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (vidjeti dio 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥10%) za dozu od 0,5 mg bila su glavobolja (24,5%), povišene vrijednosti enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Prijavljene su neželjene reakcije koje potiču iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature tokom postmarketinškog praćenja lijeka Fingolimod Teva. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj mjeri infekcija herpes virusom i pneumonija bile su češće kod pacijenata koji su bili na terapiji fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabilježeni su čak i sa dozom od 0,5 mg.

Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom Varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, Herpes simplex virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neki bili fatalni (vidjeti dio 4.4).

Tokom postmarketinškog perioda prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan s HPV-om tokom liječenja fingolimodom. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV-a prije započinjanja liječenja fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske njege.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javio kod 0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata liječenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 mjeseca liječenja. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid ili oslabljenu oštrinu vida, a ostali slučajevi su bili asipmtomatski i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se po pravilu smanjivao, ili spontano povlačio po prekidu primjene. Rizik od recidiva nakon ponovnog izlaganju lijeku nije procjenjivan.

Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa podacima o uveitisu u anamnezi (17% sa podacima o uveitisu u anamnezi u odnosu na 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i istovremeno prisutnim dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (vidjeti dio 4.4). U kliničkim studijama kod pacijenata sa bubrežnim transplantatom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabilježeno je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u prosjeku za 12-13 otkucaja u minuti pri primjeni 0,5 mg fingolimoda. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata je rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda. Prosječna vrijednost srčane frekvence se vraćala na početne vrijednosti u roku od mjesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umjerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata od uvođenja terapije (takođe vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) bio je uočen nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pojavio se kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda. Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su tokom 6 sati praćenja nakon prve doze fingolimoda izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti zabilježeni kako u kliničkim studijama tako i tokom postmarketinškog perioda obično su bili prolazni, asimptomatski i povukli su se tokom prva 24 sata od početka terapije. Iako kod većine pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao fingolimod od 0,5 mg je primio izoprenalin zbog asimptomatskog atrioventrikularnog bloka drugog stepena tipa Mobitz I.

Tokom postmarketinškog perioda, u roku od 24 sata od prve doze javili su se izolovani odloženi događaji, koji su uključivali prolaznu asistoliju i neobjašnjenu smrt. Ti slučajevi su nejasni zbog istovremeno primjenjenih ljekova i/ili već postojeće bolesti. Povezanost tih događaja sa fingolimodom nije sigurna.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primjena 0,5 mg fingolimoda bila je povezana sa prosječnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo otprilike mjesec dana nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog mjeseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtijevati terapiju antihipertenzivnim ljekovima ili prekid uzimanja fingolimoda (vidjeti takođe dio 4.4, Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povišenje vrijednosti enzima jetre zabilježeno je kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih fingolimodom. U kliničkim studijama, od pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda, 8,0% odraslih pacijenata je imalo asimptomatsko povišenje ALT u serumu do vrijednosti ≥3 puta više od GGN (gornje granice normale), a 1,8% je imalo ≥5 puta više od gornje GGN. Ponovno povišenje vrijednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lijekom. U kliničkim studijama, povišenje vrijednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vrijeme tokom terapije, iako se većina javljala tokom prvih 12 mjeseci. Vrijednosti ALT su se normalizovale u roku od približno 2 mjeseca po obustavi terapije. Kod malog broja pacijenata (N=10 na 1,25 mg, N=2 na 0,5 mg) kod kojih su zabilježena povećanja vrijednosti ALT ≥ 5x GGN i kod kojih je terapija fingolimodom nastavljena, ove visoke vrijednosti su se normalizovale u roku od približno 5 mjeseci (vidjeti dio 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama, kod pacijenata liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se rijetka neželjena dejstva na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Tokom primjene fingolimoda, u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda, zabilježeni su slučajevi konvulzija, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabilježeni su kod pacijenata liječenih višim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (DLCO) zabilježeni su kod terapije fingolimodom u prvom mjesecu liječenja, ali su kasnije stabilizovana. U 24. mjesecu, smanjenje u odnosu na početne vrijednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, a nakon prekida terapije više nije bilo te razlike. Za DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo (takođe vidjeti dio 4.4. Respiratorna dejstva).

Limfomi

Zabilježeni su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku kliničkih studija i tokom postmarketinškog perioda , uključujući jedan smrtni slučaj B ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Učestalost limfoma (B ćelija i T ćelija) bila je veća u kliničkim studijama od očekivane incidence u opštoj populaciji. Zabilježeni su i slučajevi limfoma T-ćelija tokom postmarketinškog perioda, uključujući slučajeve kožnog T-ćelijskog limfoma (fungoidna mikoza) (takođe vidjeti dio 4.4. Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je rijetko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (vidjeti dio 5.1) bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do ispod 18 godina starosti) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno ukupno je bio sličan onom kod odraslih pacijenata. Ipak, u ispitivanju je uočeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podgrupi potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

U pedijatrijskoj studiji epileptični napadi su prijavljeni kod 5,6% pacijenata liječenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji oboljeloj od multiple skleroze. Depresija i anksioznost takođe su prijavljene i kod pedijatrijskih pacijenata liječenih fingolimodom.

Zabilježena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju fingolimod.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene doze (0,5 mg) zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili. Pri primjeni doze od 40 mg, 5 od 6 ispitanika je prijavilo blago stezanje ili osećaj nelagodnosti u grudima, što je bilo klinički u skladu sa reaktivnošću malih disajnih puteva.

Fingolimod može izazvati bradikardiju nakon započinjanja liječenja. Usporavanje srčane frekvence obično započinje u roku od jednog sata od prve doze, i najintenzivnije je u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se ublažava tokom narednih dana liječenja (vidjeti dio 4.4 za pojedinosti). Bilo je prijava o usporenom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove

4.4 i 4.8).

Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijente kontinuiranim („u realnom vremenu") EKG-om i mjerenjima srčane frekvence i krvnog pritiska svakog sata, najmanje tokom prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).

Osim toga, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina i više ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cijele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahtijeva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cijele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni plazmaferezom.

Farmakoterapijska grupa: Selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AE01

Mehanizam djelovanja

Fingolimod je modulator sfingozin 1-fosfat receptora. Fingolimod se metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno moždanu barijeru da bi se vezao za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Djelujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse, izazivajući redistribuciju, ne depleciju limfocita. Studije na životinjama su pokazale da redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocitnih ćelija, uključujući proinfalamatorne ćelije Th17 u CNS, gdje bi one bile uključene u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da djeluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati nakon prve doze 0,5 mg fingolimoda, broj limfocita se smanjuje na približno 75% početne vrijednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dvije nedjelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija/mikrolitar ili približno 30% početne vrijednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitar u bar jednom mjerenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe, i ove su ćelije uglavnom izložene fingolimodu. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, i to su ćelije koje su važne u praćenju perifernog imuniteta. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne djeluje. Porast broja perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po prestanku terapije fingolimodom, pa se vrijednosti normalizuju obično u roku od jednog do dva mjeseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrijednosti. Fingolimod ne djeluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i usporenje atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog lijeka srčana frekvenca se vraća na početne vrijednosti u toku mjesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umjereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena srca. Fingolimod ne utiče na odgovor srca kontrolisanog autonomnim nervnim sistemom, uključujući i varijacije srčane frekvence tokom dana, kao ni na odgovor na fizički napor.

S1P4 bi mogao djelimično doprinositi efektu, ali nije glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam djelovanja bradikardije i vazokonstrikcije ispitivan je takođe in vitro kod zamorčadi i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bi bradikardija mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog kalijumovog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili ulazno-ispravljačkog K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+ channel) (IKACh / GIRK) pa se čini da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji zavisi od kalcijuma.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili višekratnim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dvije nedelje nije povezana sa mjerljivim porastom vazdušnog otpora mjerenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim porastom otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom, višekratnim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost fingolimoda dokazana je u dvije studije koje su procjenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obije studije uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score - EDSS) bio je između 0 i 5.5. Treća studija koja je bila fokusirana na istu populaciju odraslih pacijenata završena je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijane vrijednosti početnih parametara bile su sljedeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra.

Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu studiju FREEDOMS mogli su da se uključe u produženu dvostruko slijepu studiju (D2301E1) i primaju fingolimod. Ukupno se uključilo 920 pacijenata (n=331 koji su nastavili primati 0,5 mg, 289 koji su nastavili primati 1,25 mg, 155 koji su prešli sa placeba na dozu od 0,5 mg i 145 pacijenata koji su prešli sa placeba na dozu od 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (36. mjesec), 856 pacijenata (93%) bilo je još uvijek uključeno. Između 24. i 36. mjeseca godišnja stopa relapsa (ARR, engl. annualised relapse rate) za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i nastavili primati 0,5 mg bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prešli sa placeba na 0,5 mg fingolimoda bio je 0,22 (0,42 u osnovnom studiji).

Uporedivi rezultati prikazani u repliciranoj dvogodišnjoj randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III sa fingolimodom sprovedenoj kod 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane vrijednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrijednost 2,5.

Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sprovedena na 1280 pacijenata (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg, 431 na 30 mikrograma interferona beta-1a, datog intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno). Medijane vrijednosti početnih parametara bile su sljedeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra studije.

Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su dovršili 12-mjesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su se uključiti u dvostruko slijepu produženu studiju (D2302E1) i primati fingolimod. Ukupno se uključilo 1030 pacijenata, međutim, 3 od tih pacijenata nije primalo terapiju (n=356 koji su nastavili primati 0,5 mg, 330 koji su nastavili primati 1,25 mg, 167 koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg i 174 koji su prešli sa interferona beta-1a na 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (24. mjesec), 882 pacijenta (86%) još uvijek je bilo uključeno. Između 12. i 24. mjeseca, ARR za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i koji su ostali na dozi od 0,5 mg bio je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda bio je 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentna terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost doze od 0,25 mg ili 0,5 mg jednom dnevno (doza izabrana na osnovu tjelesne mase i mjerenja izloženosti) utvrđene su kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom uzrasta od 10 do <18 godina.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slijepa studija sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom i fleksibilnim trajanjem do 24 mjeseca, sa 215 pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina starosti (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a 30 μg intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno).

Medijane vrijednosti za početne karakteristike bile su: starost od 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina, EDSS skor 1,5. Većina pacijenata je bila sa Tanner stepenom 2 ili većim i imali su >40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata dovršilo je osnovnu fazu sa ispitivanim lijekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Rezultati ishoda prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Studija D2311 (PARADIGMS): Glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost lijeka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod fosfat.

Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i opsežna (≥ 85%). Apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju dostižu se u toku 1 do 2 mjeseca posle oralne primjene jednom dnevno, a koncentracije u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veće nego posle inicijalne doze.

Unos hrane ne mijenja vrijednost Cmax , niti izloženost (PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod fosfata neznatno je snižena za 34%, ali je vrednost PIK ostajala nepromijenjena. Shodno tome, fingolimod se može uzimati nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvenim krvnim ćelijama je velika, sa frakcijom u krvnim ćelijama od 86%. Preuzimanje fingolimod fosfata u krvne ćelije iznosi <17%. Fingolimod i fingolimod-fosfat se u velikoj mjeri vezuju za protein plazme (>99%).

Fingolimod se u velikoj mjeri distribuira u tjelesnim tkivima sa volumenom distribucije od oko 1200±260 litara. Studija kod četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primili intravensku dozu radioaktivno obilježenog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod dospijeva do mozga. U studiji sprovedenoj kod 13 pacijenata muškog pola oboljelih od multiple skleroze koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg/dan, srednja količina fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu u stanju ravnoteže, bila je otprilike 10000 puta manja od oralno primijenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kisjelina u inaktivne metabolite. Takođe je zabilježeno stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je djelimično identifikovan i ovo može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon jednokratne oralne primjene [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procijenjeno prema njihovom doprinosu vrednosti PIK do 34 dana posle doze ukupnih radioaktivno obilježenih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboskilne kisjeline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/h, a prosječno prividno poluvrijeme eliminacije (t 1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih vrijednosti poluvremena eliminacije za oba.

Posle oralne primjene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju neizmijenjeni urinom, ali su glavne komponente u fecesu, kojim se izlučuje svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Posle 34 dana izluči se 89% primijenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se proporcionalno visini doze nakon višestrukih jednodnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Pol, etnička pripadnost i poremećaji funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Poremećaji funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabilježena promjena u vrijednosti Cmax fingolimoda, ali je vrijednost PIK fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod fosfata bila je smanjena za 22%, ali PIK nije bio znatnije izmijenjen. Farmakokinetika fingolimod fosfata nije bila procjenjivana kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Prividno poluvrijeme eliminacije fingolimoda je nepromijenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Fingolimod se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (vidjeti dio 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Starija populacija

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti iznad 65 godina su ograničeni. Fingolimod treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata starosti 65 godina i više (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) koncentracije fingolimod fosfata povećavaju se srazmjerno za dozom između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod fosfata u stanju ravnoteže je otprilike 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon primjene fingolimoda u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija glatkih mišića na bronhoalveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promjene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama od 0,15 mg/kg i višim, što predstavlja približno četvorostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Nisu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno podnošljive doze fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima, zabilježena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastrogenost.

Fingolimod nije imao nikakva dejstva na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na fertilitet mužjaka i ženki pacova pri najvećim testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je primjenjivan u dozama od 0,1 mg/kg ili višim. Izloženost lijeku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao u potpunosti da se procijeni, međutim, povećani mortalitet embriona i fetusa bio je zabilježen pri dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjenje broja vijabilnih fetusa, kao i poremećaj rasta fetusa bili su zabilježeni pri dozama od 5 mg/kg. Izloženost lijeku u tim dozama je kod kunića bila slična kao i kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapije fingolimodom nije uticala na tjelesnu masu, razvoj, ponašanje i fertilitet generacije F1.

Fingolimod se kod životinja koje su ga primale tokom laktacije izlučivao u mlijeko u koncentracijama koje su za 2 do 3 puta veće od onih koje se mogu naći u plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti prelazili su placentalnu barijeru kod skotnih kunića.

Ispitivanje juvenilnih životinja

Rezultati iz dvije studije toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su neznatan uticaj na neurobihejvioralni odgovor, zakašnjelo polno sazrijevanje i smanjen imunski odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, dejstva fingolimoda kod juvenilnih životinja bila su uporediva sa dejstvima kod odraslih pacova pri sličnim nivoima doza, sa izuzecima koji se odnose na promjene u mineralnoj gustini kostiju i neurobihejvioralno oštećenje (smanjen odgovor pri testu odgovora na iznenadni zvuk (engl. auditory startle response) uočenim pri dozi od 1,5 mg/kg i više kod juvenilnih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Sadržaj kapsule

skrob, preželatinizovani (kukuruzni)

natrijum laurilsulfat

Omotač kapsule

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

titan dioksid (E171)

želatin

Boja za štampu

šelak (E904)

propilen glikol

amonijak, koncentrovani rastvor

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

kalijum hidroksid

Nije primjenljivo.

2 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister ili OPA/Al/PVC//papir/PET/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je Fingolimod Teva

Aktivna supstanca lijeka Fingolimod Teva je fingolimod.

Za šta se Fingolimod Teva koristi

Fingolimod Teva se koristi kod odraslih osoba i kod djece i adolescenata (uzrasta 10 godina i više) za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS), odnosno kod:

- Pacijenata kod kojih nije bilo odgovora uprkos liječenju terapijom za MS

ili

- Pacijenata koji boluju od teške multiple skleroze koja se brzo razvija.

Fingolimod Teva neće izliječiti MS, ali pomaže u smanjivanju broja relapsa i usporava napredovanje fizičke onesposobljenosti uzrokovane MS-om.

Šta je multipla skleroza

MS je dugotrajno stanje koje pogađa centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač (koji se naziva mijelin) oko nerava u CNS-u i sprečava normalno funkcionisanje nerava. To se zove demijelinizacija.

Relapsno-remitentna multipla skleroza karakteriše se ponovnim javljanjem (relapsima) simptoma nervnog sistema koji su posljedica upale u CNS-u. Simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta ali tipično obuhvataju otežano hodanje, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno nestati kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu i da se zadrže.

Kako djeluje Fingolimod Teva

Fingolimod Teva pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema od napada imunskog sistema tako što smanjuje sposobnost nekih bijelih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu sprečavajući ih da dospiju do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava uzrokovano multiplom sklerozom. Fingolimod Teva smanjuje neke od imunoloških reakcija Vašeg organizma.

Lijek Fingolimod Teva ne smijete koristiti:

• ako imate oslabljen imunski odgovor (uzrokovan sindromom imunodeficijencije, bolešću ili ljekovima koji smanjuju aktivnost imunskog sistema);
• ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju poput hepatitisa ili tuberkuloze;
• ako imate aktivni karcinom (rak);
• ako imate teške probleme sa jetrom;
• ako ste u posljednjih 6 mjeseci doživjeli srčani udar, anginu, moždani udar ili upozorenje pred udar ili određene tipove srčane insuficijencije;
• ako imate neku vrstu nepravilnih ili poremećenih otkucaja srca (aritmiju), uključujući pacijente kod kojih je elektrokardiogram (EKG) prije početka uzimanja lijeka Fingolimod Teva pokazao produženi QT interval;
• ako uzimate ili ste nedavno uzeli ljekove za terapiju nepravilnog srčanog ritma kao što su hinidin, dizopiramid, amiodaron ili sotalol;
• ako ste trudni ili ste žena u reproduktivnom periodu i ne primjenjujete efikasnu kontracepciju;
• ako ste alergični na fingolimod ili na neku od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6).

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, razgovarajte sa svojim ljekarom prije nego što uzmete lijek Fingolimod Teva.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Fingolimod Teva:

• ako imate ozbiljne probleme sa disanjem tokom spavanja (teški poremećaji disanja u snu);
• ako Vam je rečeno da imate poremećen elektrokardiogram;
• ako imate simptome usporenog pulsa u mirovanju (npr. vrtoglavicu, mučninu, osjećaj lupanja srca);
• ako uzimate ljekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin);
• ako ste u prošlosti iznenada izgubili svijest ili se onesvijestili (sinkopa);
• ako planirate da se vakcinišete;
• ako nikada niste imali varičelu (ovčije boginje);
• ako imate ili ste imali poremećaje vida ili druge znakove otoka u centralnom vidnom polju (makuli) u zadnjem dijelu oka (stanje koje se naziva edem makule, pogledajte u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (koja može da dovede do problema sa vidom);
• ako imate probleme sa jetrom;
• ako imate povišeni krvni pritisak koji se ne može kontrolisati ljekovima;
• ako imate ozbiljne probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, razgovarajte sa svojim ljekarom prije uzimanja lijeka Fingolimod Teva.

Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Na početku liječenja ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kad se prebacujete sa doze od 0,25 mg dnevno, Fingolimod Teva uzrokuje usporavanje brzine rada srca. Kao rezultat toga mogli biste osjećati vrtoglavicu ili umor, ili svjesno osjećati otkucaje srca, ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ovi simptomi teški, recite to Vašem ljekaru, jer Vam je možda odmah potrebna terapija. Fingolimod Teva može da dovede i do poremećaja srčanog ritma, naročito nakon prve doze. Usporena brzina otkucaja srca obično se vraća na normalne vrijednosti u roku od mjesec dana. U tom periodu se obično ne očekuju klinički značajni efekti promjene srčanog rada.

Ljekar će Vas zamoliti da ostanete u ambulanti ili klinici najmanje 6 sati, uz mjerenje pulsa i krvnog pritiska svakog sata, nakon uzimanja prve doze lijeka Fingolimod Teva ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kad se prebacujete sa doze od 0,25 mg dnevno, kako bi se mogle preduzeti odgovarajuće mjere u slučaju neželjenih dejstava koja se javljaju na početku liječenja. Potrebno je uraditi elektrokardiogram prije uzimanja prve doze lijeka Fingolimod Teva i posle perioda praćenja od 6 sati. Ljekar će Vam možda kontinuirano pratiti elektrokardiogram u tom periodu. Ako posle šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporene ili se otkucaji srca usporavaju, ili ako dođe do poremećaja nalaza elektrokardiograma, možda će biti potrebno praćenje u dužem vremenskom periodu (još najmanje 2 sata i moguće preko noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje liječenja lijekom Fingolimod Teva posle pauze, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lijek Fingolimod Teva prije pauze.

Ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost, lijek Fingolimod Teva možda nije odgovarajući lijek za Vas.

Ako ste u prošlosti imali iznenadni gubitak svijesti ili usporene otkucaje srca, lijek Fingolimod Teva možda nije odgovarajući lijek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (ljekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da počnete liječenje lijekom Fingolimod Teva, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate ljekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lijek Fingolimod Teva možda nije odgovarajući lijek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će provjeriti da li možete preći na alternativnu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lijekom Fingolimod Teva. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savjetovati kako da započnete liječenje lijekom Fingolimod Teva, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali varičelu (ovčije boginje)

Ako nikada niste imali ovčije boginje, Vaš ljekar će da provjeri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varičela zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Teva. U tom slučaju, Vaš ljekar će terapiju lijekom Fingolimod Teva da odloži za mjesec dana od završetka kompletnog ciklusa vakcinacije.

Infekcije

Lijek Fingolimod Teva smanjuje broj bijelih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bijele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lijek Fingolimod Teva (i još dva mjeseca nakon što prestanete da ga uzimate), možete lako da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu tjelesnu temperaturu, osjećate se kao da imate grip, imate herpes zoster ili imate glavobolju praćenu ukočenošću vrata, osjetljivošću na svjetlost, mučninom i/ili zbunjenošću ili epileptičkim napadima (to mogu biti simptomi meningitisa i/ili encefalitisa uzrokovanih gljivičnom ili herpes virusnom infekcijom), odmah kontaktirajte svog ljekara jer se može raditi o ozbiljnom i po život opasnom stanju.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, odmah razgovarajte sa Vašim ljekarom, zato što bi to mogli da budu simptomi rijetkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koji se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš ljekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procijenio stanje te će odlučiti da li treba da prestanete sa uzimanjem lijeka Fingolimod Teva.

Prijavljene su HPV infekcije (uzrokovane humanim papiloma virusom, HPV-om), uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om kod pacijenata koji su liječeni fingolimodom. Vaš ljekar će razmotriti da li je potrebno da se vakcinišete vakcinom protiv HPV-a prije započinjanja liječenja. Ako ste žena, Vaš ljekar će preporučiti i skrining na HPV.

Edem makule

Prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Teva, ako ste imali problema sa vidom ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makuli) u zadnjem dijelu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš ljekar će Vas možda uputiti na pregled kod očnog ljekara.

Vaš ljekar će Vas možda uputiti na očni pregled 3 do 4 mjeseca nakon što započnete liječenje lijekom Fingolimod Teva.

Makula („žuta mrlja“) je malo polje na mrežnjači u zadnjem dijelu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lijek Fingolimod Teva može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 mjeseca liječenja lijekom Fingolimod Teva.

Vjerovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koje se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš ljekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog ljekara kako bi se rano otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što počnete ponovo da uzimate lijek Fingolimod Teva.

Edem makule može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). U samom početku, možda uopšte nećete imati ovakvih simptoma. Svakako recite Vašem ljekaru ako se pojave bilo kakve promjene u vezi sa vidom. Vaš ljekar će Vas možda uputiti da uradite pregled očiju, posebno ako:

• centar Vašeg vidnog polja postane zamagljen ili se pojave sjenke;
• se pojavi slijepa mrlja u centru vidnog polja;
• imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Testovi funkcije jetre

Ako imate teške probleme sa jetrom ne treba da uzimate lijek Fingolimod Teva. Lijek Fingolimod Teva može uticati na funkciju Vaše jetre. Vjerovatno nećete primijetiti bilo kakve simptome, ali ako primijetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju, ili ako vam je urin neuobičajeno tamne (smeđe) boje, imate bol u desnoj strani stomaka (abdomena), osjećate umor, osjećate glad manje nego obično ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah to recite Vašem ljekaru.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi nakon što počnete da uzimate lijek Fingolimod Teva, odmah to recite Vašem ljekaru.

Prije, tokom i nakon liječenja Vaš ljekar će tražiti da se urade laboratorijske analize krvi radi kontrole funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da obustavite liječenje lijekom Fingolimod Teva.

Visok krvni pritisak

Budući da lijek Fingolimod Teva uzrokuje neznatno povišenje krvnog pritiska, ljekar će možda zatražiti redovnu kontrolu Vašeg krvnog pritiska.

Probelmi sa plućima

Fingolimod Teva ima blago dejstvo na funkciju pluća. Kod pacijenata sa teškim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo liječenja lijekom Fingolimod Teva je da se smanji broj bijelih krvnih ćelija u krvi. Ovaj broj se obično vraća na normalu u roku od 2 mjeseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se rade analize krvi, recite ljekaru da uzimate lijek Fingolimod Teva. Ako to ne uradite, ljekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi ljekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Teva, Vaš ljekar će provjeriti da li imate dovoljno bijelih krvnih ćelija u krvi i možda će zahtijevati redovne kontrole. Ako nemate dovoljno bijelih krvnih ćelija, možda ćete morati da obustavite liječenje lijekom Fingolimod Teva.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Bolest koja se naziva sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) rijetko je zabilježena kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih fingolimodom. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Obratite se odmah svom ljekaru ukoliko osjetite bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lijekom Fingolimod Teva, jer bi moglo biti ozbiljno.

Karcinom (rak)

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji uzimaju fingolimod prijavljene su različite vrste raka kože. Odmah obavijestite svog ljekara ako na koži primijetite bilo kakve čvoriće (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama. Simptomi raka kože mogu uključivati abnormalni rast ili promjene tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promjenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Prije nego što počnete uzimati lijek Fingolimod Teva, potrebno je obaviti pregled kože kako bi se provjerilo imate li bilo kakvih čvorića na koži. Tokom liječenja lijekom Fingolimod Teva ljekar će Vam isto tako redovno pregledati kožu. Ako se jave problemi sa kožom, ljekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Vrsta karcinoma (raka) limfnog sistema (limfom) zabilježena je kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih fingolimodom.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imunski sistem. To povećava rizik od nastajanja rak, naročito raka kože. Neophodno je da ograničite izlaganje suncu i UV zracima na način da:

• nosite prikladnu zaštitnu odjeću;
• redovito nanosite kremu za sunčanje sa visokim faktorom UV zaštite.

Neuobičajene lezije u mozgu povezane s relapsom multiple skleroze

Prijavljeni su rijetki slučajevi neuobičajeno velikih lezija u mozgu koje se povezuju sa relapsom multiple skleroze kod pacijenata koji se liječe fingolimodom. U slučaju teškog relapsa Vaš ljekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procijenio stanje te će odlučiti da li je potrebno da prestanete sa uzimanjem lijek Fingolimod Teva.

Prebacivanje sa drugih terapija na lijek Fingolimod Teva

Ljekar će Vas možda odmah prebaciti sa liječenja beta interferonom, glatirameracetatom ili dimetilfumaratom na liječenje lijekom Fingolimod Teva ako nema znakova poremećaja uzrokovanih Vašim prethodnim liječenjem. Ljekar će možda morati obaviti analize krvi da bi se isključili takvi poremećaji. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba možda ćete morati čekati 2-3 mjeseca prije početka liječenja lijekom Fingolimod Teva. Za prelazak sa teriflunomida, Vaš ljekar Vam može savjetovati da sačekate određeno vrijeme ili da prođete proceduru ubrzane eliminacije. Ako ste liječeni alemtuzumabom, potrebna je potpuna procjena i dogovor sa Vašim ljekarom radi donošenja odluke da li je lijek Fingolimod Teva odgovarajući za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ako se koristi tokom trudnoće, Fingolimod Teva može naškoditi plodu. Prije početka liječenja lijekom Fingolimod Teva Vaš ljekar će Vam objasniti rizik i zatražiti da uradite test za trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Vaš ljekar će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smijete zatrudnjeti dok uzimate lijek Fingolimod Teva. Takođe je objašnjeno šta trebate raditi kako biste izbjegli trudnoću dok uzimate lijek Fingolimod Teva. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 mjeseca nakon prekida terapije (vidjeti odjeljak “Plodnost, trudnoća i dojenje”).

Pogoršanje multiple skleroze nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Teva

Nemojte prestati da uzimate lijek Fingolimod Teva ili mijenjati dozu prije nego što porazgovarate sa svojim ljekarom.

Odmah obavijestite svog ljekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Teva. To može biti ozbiljno (vidjeti odjeljak „Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Teva” u odjeljku 3 i takođe odjeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Starije osobe

Iskustvo sa primjenom fingolimoda kod starijih pacijenata (starijih od 65) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Djeca i adolescenti

Fingolimod nije namijenjen za upotrebu kod djece mlađe od 10 godina, budući da nije bilo ispitivanja kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze u ovoj starosnoj grupi.

Upozorenja i mjere opreza navedena iznad odnose se i na djecu i adolescente. Sljedeće informacije posebno su važne za djecu i adolescente i njihove staratelje:

• Prije nego počnete uzimati lijek Fingolimod Teva, Vaš ljekar će provjeriti Vaš status vakcinacije. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih primite prije nego počnete uzimati lijek Fingolimod Teva;
• Kada prvi put uzmete lijek Fingolimod Teva ili kad se prebacite sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš ljekar će pratiti brzinu srčanih otkucaja (vidjeti „Usporena srčana frekvenca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca“ u prethodnom tekstu);
• Ako ste doživjeli konvulzije ili epileptične napade prije ili tokom uzimanja lijeka Fingolimod Teva, obavijestite svog ljekara;
• Ako bolujete od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate lijek Fingolimod Teva, obavijestite o tome svog ljekara. Možda će vam biti potrebno pažljivo praćenje.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Recite Vašem ljekaru ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• Ljekove koji smanjuju ili mijenjaju aktivnost imunskog sistema, uključujući i druge ljekove koji se koriste za liječenje multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lijek Fingolimod Teva se ne smije koristiti zajedno sa tim ljekovima jer to može da pojača dejstvo na imunski sistem (vidjeti odjeljak „Lijek Fingolimod Teva ne smijete koristiti:“);
• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imunski sistem;
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo tražite savjet od Vašeg ljekara. Tokom terapije lijekom Fingoliomd Teva i još dva mjeseca nakon prestanka terapije, ne smijete da primate neke vrste vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spriječe. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda;
• Ljekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje ovih ljekova zajedno sa lijekom Fingolimod Teva moglo bi dodatno usporiti otkucaje srca u prvim danima liječenja lijekom Fingolimod Teva;
• Ljekove za liječenje nepravilnog srčanog ritma, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol. Ne smijete uzimati lijek Fingolimod Teva jer on može da pojača uticaj na nepravilne otkucaje srca (vidjeti dio „Lijek Fingolimod Teva ne smijete koristiti:“)
• Druge ljekove:
• inhibitore proteaze, antiinfektivne ljekove kao što su ketokonazol, azolni ljekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti lijeka Fingolimod Teva).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nemojte koristiti lijek Fingolimod Teva tokom trudnoće, ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste žena koja bi mogla da zatrudi i ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako se lijek Fingolimod Teva koristi tokom trudnoće, postoji rizik od štetnog efekta na plod. Stopa urođenih mana uočena kod beba koje su bile izložene fingolimodu tokom trudnoće je oko 2 puta veća od stope uočene u opštoj populaciji (u kojoj je stopa urođenih mana oko 2-3%). Najčešće prijavljene mane uključivale su srčane, bubrežne i mišićno-koštane malformacije.

Stoga, ako ste žena u reproduktivnom periodu:

• prije nego što započnete liječenje lijekom Fingolimod Teva ljekar će Vas informisati o riziku za plod i zatražiti da uradite test na trudnoću, kako bi provjerio da niste trudni,

i

• morate koristiti efikasnu kontracepciju dok uzimate lijek Fingolimod Teva i još dva mjeseca nakon što je prestanete uzimati kako biste izbjegli trudnoću. Porazgovarajte sa svojim ljekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš ljekar će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smijete da zatrudnite dok uzimate lijek Fingolimod Teva.

Ako zatrudnite dok uzimate lijek Fingolimod Teva, odmah obavijestite svog ljekara. Vaš ljekar će odlučiti da se prekine liječenje (vidjeti „Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Teva“ u dijelu 3 i takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva “). Sprovešće se specijalizovano prenatalno praćenje.

Dojenje

Ne smijete da dojite dok uzimate lijek Fingolimod Teva. Fingolimod se izlučuje u majčino mlijeko i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Uticaj lijeka Fingolimod Teva na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Vaš ljekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbjedno upravljate vozilima i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lijek Fingolimod Teva ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja liječenja morate ostati u ordinaciji ili ambulanti 6 sati nakon uzimanja prve doze lijeka Fingolimod Teva. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno posle ovog vremenskog perioda.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Fingolimod Teva

Fingolimod Teva sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Liječenje lijekom Fingolimod Teva nadgledaće ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg dnevno.

Primjena kod djece i adolescenata

Djeca i adolescenti (10 i više godina):

Doza zavisi od tjelesne mase:

• Djeca i adolescenti sa tjelesnom masom jednakom ili manjom od 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg dnevno.
• Djeca i adolescenti sa tjelesnom masom iznad 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg dnevno.

Djecu i adolescente koji započinju sa jednom kapsulom od 0,25 mg na dan i kasnije dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, ljekar će uputiti da se prebace na jednu kapsulu od 0,5 mg na dan. U ovom slučaju preporučuje se ponoviti period praćenja prve doze.

Nemojte uzimati višu dozu od propisane.

Fingolimod Teva je za oralnu primjenu.

Uzimajte lijek Fingolimod Teva jednom dnevno uz čašu vode. Kapsule lijeka Fingolimod Teva je uvijek potrebno progutati cijele, bez otvaranja. Lijek Fingolimod Teva možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Uzimanje lijeka Fingolimod Teva u isto vrijeme svakoga dana pomoći će Vam da se sjetite kada treba da uzmete lijek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Fingolimod Teva, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više lijeka Fingolimod Teva nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Fingolimod Teva, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Fingolimod Teva

Ako uzimate lijek Fingolimod Teva manje od jednog mjeseca i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu cijeli dan, javite Vašem ljekaru prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu.

Ako uzimate lijek Fingolimod Teva najmanje jedan mjesec i zaboravili ste da uzimete lijek duže od dvije nedjelje, javite Vašem ljekaru prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dvije nedjelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste propustili.

Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Teva

Ne smijete prestati da uzimate lijek Fingolimod Teva, niti mijenjati dozu prije nego što se o tome posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Lijek Fingolimod Teva će se zadržati u Vašem organizmu do 2 mjeseca nakon što prestanete da ga uzimate. Broj vaših bijelih krvnih ćelija (broj limfocita) takođe može da ostane nizak tokom ovog perioda, i još uvijek mogu da se javljaju neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Nakon što prestanete da uzimate lijek Fingolimod Teva možda ćete morati da sačekate 6-8 nedelja prije nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lijek za liječenje multiple skleroze.

Ako treba ponovo da uzimate lijek Fingolimod Teva, a prošlo je više od 2 nedjelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na puls koja se obično javljaju kada se lijek uzima prvi put i biće neophodan ljekarski nadzor u ordinaciji ili ambulanti prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smijete ponovo započinjati uzimanje lijeka Fingolimod Teva ako ste prestali da uzimate lijek duže od dvije nedjelje, bez prethodnog savjetovanja sa Vašim ljekarom.

Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno, i na koji način, praćenje nakon prekida uzimanja lijeka Fingolimod Teva. Odmah obavijestite svog ljekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Teva. To bi moglo biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Fingolimod Teva može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osjećaj nelagodnosti u grudnom košu, groznica (znaci plućnih poremećaja);
• Herpes virus infekcija (herpes zoster) sa simptomima kao što su plihovi, peckanje, svrab ili bol kože,

obično na gornjem dijelu tijela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu groznica i slabost u ranim

stadijumima infekcije posle čega slijedi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćeno jakim bolom;

• usporeni puls (bradikardija), nepravilan srčani ritam;
• vrsta raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog

čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika;

• poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa većom učestalošću u populaciji oboljeloj od multiple skleroze pa su takođe prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata koji su liječeni fingolimodom;
• gubitak tjelesne mase.

Povremeno (mogu se javiti najviše kod 1 na 100 osoba):

• upala pluća sa simptomima kao što su groznica, kašalj, otežano disanje;
• edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem dijelu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava sjenki ili slijepih tačaka u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja;
• smanjenje broja trombocita u krvi što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica;
• zloćudni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvije iz nepravilnog mladeža). Mogući znakovi melanoma uključuju mladeže koji mijenjaju veličinu, oblik, uzdignutost ili boju tokom vremena ili novi mladeži. Mladeži mogu svrbjeti, krvariti ili ulcerirati;
• konvulzije, epileptični napadi (češće kod djece i adolescenata nego kod odraslih).

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• poremećaj koji se naziva posteriorni reverzibilni encefalopatijski sindrom (PRES). Simptomi mogu biti iznenadna pojava teške glavobolje, konfuzija, epileptički napadi i/ili poremećaji vida;
• limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem);
• karcinom skvamoznih ćelija: vrsta raka kože koja se može pojaviti kao čvrsti crveni čvor, ranica na mjestu kraste ili nova rana na postojećem ožiljku.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nepravilan elektrokardiogram (inverzija T-talasa);
• tumor povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom).

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• alergijske reakcije uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća vjerovatnoća da će se javiti na dan kada započnete terapiju lijekom Fingolimod Teva.
• simptomi oboljenja jetre (uključujući insuficijenciju jetre) kao što su žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica), mučnina ili povraćanje, bol u desnoj strani stomaka (abdomena), tamna (smeđa) boja urina, slabiji osjećaj za glad nego inače, umor i abnormalni testovi funkcije jetre. U vrlo malom broju slučajeva insuficijencija jetre može dovesti do transplantacije jetre.
• Rizik od rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simpotmi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svjesni, kao što su promjene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš ljekar morati podrobnije da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primijetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što prije razgovarate sa Vašim ljekarom;
• kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom i/ili zbunjenošću;
• karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući znaci raka Merkelovih ćelija uključuju bezbolnu kvržicu boje mesa ili plavkasto-crvenu, često na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkelovih ćelija takođe se može pojaviti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajna izloženost suncu i slab imunski sistem mogu uticati na rizik od razvoja raka Merkelovih ćelija;
• nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Teva simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i postati teži nego što su bili prije ili tokom liječenja;
• autoimuni oblik anemije (smanjene količine crvenih krvnih ćelija) kod koga su crvene krvne ćelije uništene (autoimuna hemolitička anemija).

Ako osjetite bilo šta od navedenog, odmah to recite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, groznica;
• osjećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis);
• glavobolja;
• proliv;
• bol u leđima;
• rezultati analiza krvi koji pokazuju povećanje vrijednosti enzima jetre;
• kašalj.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• tinea, gljivične infekcije na koži (tinea versicolor);
• vrtoglavica;
• teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlost (znaci migrene);
• nizak nivo bijelih krvnih ćelija (limfocita, leukocita);
• slabost;
• crveni osip koji svrbi i pecka (ekcem);
• svrab;
• povišenje nivoa masnoća u krvu (triglicerida);
• gubitak kose;
• osjećaj nedostatka vazduha;
• depresija;
• zamagljeni vid (vidjeti i dio o edemu makule pod „Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna“);
• hipertenzija (lijek Fingolimod Teva može da izazove blagi porast krvnog pritiska);
• bol u mišićima;
• bol u zglobovima.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• nizak nivo određenih bijelih krvnih ćelija (neutrofila);
• depresivno raspoloženje;
• mučnina.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• maligni tumor limfnog sistema (limfom).

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• periferno oticanje.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pogorša, recite to Vašem ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru iza oznake “EXP”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Fingolimod Teva

• Aktivna supstanca je fingolimod.

Svaka kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: skrob preželatinizovani (kukuruzni); natrijum laurilsulfat.

Omotač kapsule: gvožđe (III) oksid, žuti (E172); titan dioksid (E171); želatin.

Boja za štampu: šelak (E904); propilen glikol; amonijak, koncentrovani rastvor; gvožđe (III) oksid, crni (E172), kalijum hidroksid.

Kako izgleda lijek Fingolimod Teva i sadržaj pakovanja

Želatinska kapsula veličine otprilike 14 mm, sa crnim oznakama “TV 7820” na žutoj kapici i “TV 7820” na bijelom neprozirnom tijelu kapsule.

Fingolimod Teva je dostupan u kutijama u kojima se nalazi 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica

Crna Gora

Proizvođači:

Balkanpharma Dupnitsa AD

3 Samokovsko Shosse Str.

2600 Dupnitsa

Bugarska

Teva Nederland B.V.

Swensweg 5

Haarlem 2031GA

Holandija

Teva Operations Poland Sp.z.o.o.

80 Mogilska Str.

31-546 Krakow

Poljska

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren

Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Ograničen recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2265 - 5716 od 15.09.2022. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine