FINGOLIMOD STADA 0.5mg kapsula, tvrda

Lijek Fingolimod Stada je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod visoko aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze, kod sljedećih grupa odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 i više godina i tjelesne mase veće od 40 kg:

• Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i odgovarajućem ciklusu liječenja najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za izuzetke i informacije o “washout” periodima eliminacije lijeka iz organizma, pogledati djelove 4.4 i 5.1)
• Pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple skleroze, što se definiše pojavom 2 ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine i jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum kao kontrastno sredstvo prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (MRI) ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim, nedavno napravljenim snimkom magnetnom rezonancom.

Terapiju treba da započne i nadgleda ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Kod odraslih pacijenata preporučena doza fingolimoda je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 i više godina) preporučena dnevna doza zavisi od tjelesne mase:

• pedijatrijski pacijenti s tjelesnom masom >40 kg: preporučena doza je 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.
• pedijatrijski pacijenti s tjelesnom masom ≤40 kg: Lijek, Fingolimod Stada, 0,5 mg, tvrde kapsule nijesu prikladan farmaceutski oblik. Potrebno je primjenivati druge oblike fingolimoda, u nižoj dozi (kao 0,25 mg kapsule), ukoliko su dostupni.

Pri prebacivanju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se ponoviti isti oblik praćenja prve doze kao i na početka liječenja.

Preporučuje se isti oblik praćenja prve doze kao i na početku liječenja ako se terapija prekida na:

• 1 ili više dana tokom prve 2 nedjelje terapije.
• više od 7 dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije.
• više od 2 nedjelje nakon jednog mjeseca terapije.

Ako prekid liječenja traje kraće od gore navedenog, terapiju treba nastaviti narednom dozom, kako je planirano (pogledati dio 4.4).

Posebne populacije

Starija populacija

Fingolimod treba primjenjivati oprezno kod pacijenata starosti 65 godina ili više, zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti (pogledati dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Fingolimod se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (pogledati dio 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre, treba biti oprezan kada se terapija započinje kod tih pacijenata (pogledati djelove 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost lijeka Fingolimod Stada kod djece mlađe od 10 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su veoma ograničeni podaci kod djece između 10-12 godina starosti (pogledati djelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za oralnu primjenu.

Lijek Fingolimod Stada se može uzimati sa ili bez hrane.

Kapsule uvijek treba progutati cijele, bez otvaranja.

• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivne maligne bolesti.
• Teško oštećenje jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahtjeva hospitalizaciju) ili srčanu insuficijenciju NYHA (engl. New York Heart Association) klase III/IV (pogledati dio 4.4).
• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtijevaju antiaritmijsku terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (pogledati dio 4.4).
• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose elektrostimulator srca (pejsmejker) (pogledati dio 4.4).
• Pacijenti koji imaju početnu vrijednost QTc intervala ≥500 msec (pogledati dio 4.4).
• Tokom trudnoće i kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste efikasnu kontracepciju (pogledati djelove 4.4 i 4.6)
• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja je navedena u dijelu 6.1.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja brzine otkucaja srca, a može biti udruženo i sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka koji se spontano povlači (pogledati djelove 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, smanjenje broja srčanih otkucaja se javlja u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Takvo dejstvo nakon primjene doze traje nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povlači tokom narednih nedjelja. Sa nastavkom primjene prosječna brzina otkucaja srca se vraća ka početnoj vrijednosti u roku od mjesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata brzina otkucaja srca se možda neće vratiti na početnu vrijednost do kraja prvog mjeseca. Poremećaji sprovođenja su tipično bili prolazni i asimptomatski. Obično nijesu zahtijevali terapiju i povlačili su se tokom prva 24 sata terapije. Ukoliko je potrebno, smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano fingolimodom može se liječiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba uraditi EKG i izmjeriti krvni pritisak prije prve doze i 6 sati nakon prve doze fingolimoda. Sve pacijente treba pratiti tokom prvih 6 sati radi eventualnih znaka i simptoma bradikardije, uz mjerenje brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirano (u stvarnom vremenu) EKG praćenje tokom tog 6-satnog perioda.

Iste mjere predostrožnosti kao i za prvu dozu se preporučuju kod pacijenata koji se prebacuju sa doze od 0,25 mg dnevno na dozu od 0,5 mg dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani sa bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko zbrinjavanje i nastaviti praćenje dok se simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna farmakološka intervencija tokom praćenja nakon prve doze, treba uvesti praćenje tokom noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje nakon prve doze treba ponoviti nakon druge doze fingolimoda.

Ako je brzina otkucaja srca nakon 6 sati najniža od trenutka primjene prve doze (što upućuje na to da se još nije manifestovalo maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce), praćenje treba produžiti za još najmanje 2 sata, odnosno dok se brzina otkucaja srca opet ne poveća. Dodatno, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca <45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina, ili ako EKG pokazuje novo javljanje AV bloka drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥500 msec, treba sprovesti produženo praćenje (najmanje preko noći) i nastaviti sa praćenjem sve dok se nalaz ne stabilizuje. Javljanje AV bloka trećeg stepena u bilo kom momentu takođe treba da bude razlog za produženo praćenje (najmanje preko noći).

Dejstva na brzinu otkucaja srca i atrioventrikularno sprovođenje mogu se ponovo javiti pri ponovnom uvođenju terapije fingolimodom, u zavisnosti od trajanja prekida i vremena koje je prošlo od početka terapije fingolimodom. Preporučuje se isti način praćenja prve doze kao i na početku terapije ukoliko se terapija prekida na:

• 1 ili više dana tokom prve 2 nedjelje terapije.
• više od 7 dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije.
• više od 2 nedjelje nakon mjesec dana terapije.

Ako prekid liječenja traje kraće od navedenog, terapiju treba nastaviti narednom dozom kako je planirano.

Kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma rijetki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa ljekar koji je propisao lijek treba da provjeri da nema pridruženih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se potraži savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma ili značajne bradikardije, fingolimod ne treba primjenjivati kod pacijenata sa sinoatrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc>470 msec [odrasli pacijenti ženskog pola], QTc >460 msec [pedijatrijski pacijenti ženskog pola] ili >450 msec [odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola]), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (takođe pogledati dio 4.3). Kod takvih pacijenata terapiju fingolimodom treba uzeti u obzir samo ukoliko očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike. Tražiti savjet kardiologa, prije započinjanja liječenja, kako bi se odredilo najadekvatnije praćenje. Za početak terapije preporučuje se produženo praćenje barem preko noći (pogledati takođe dio 4.5).

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtijevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III su udruženi sa slučajevima aritmije torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (pogledati dio 4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji dobijaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumovih kanala koji snižavaju brzinu otkucaja srca (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim ljekovima koji mogu da smanje brzinu otkucaja srca (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilholinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje terapije fingolimodom takođe udruženo sa usporavanjem brzine otkucaja srca (pogledati takođe dio 4.8, Bradiaritmija), istovremena primjena tih lijekova tokom započinjanja terapije fingolimodom može da bude udružena sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na brzinu otkucaja srca, terapiju fingolimdom ne treba započinjati kod pacijenata koji se trenutno liječe tim ljekovima (pogledati takođe dio 4.5). Kod takvih pacijenata terapiju fingolimodom treba razmotriti samo ako očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija fingolimodom, treba potražiti savjet kardiologa u vezi prelaska na ljekove koji ne snižavaju brzinu otkucaja srca, prije započinjanja terapije. Ukoliko se primjena lijeka koji snižava brzinu otkucaja srca ne može prekinuti, obavezno treba zatražiti savjet kardiologa kako bi se odredilo odgovarajuće praćenje tokom primjene prve doze, pri čemu se preporučuje produženo praćenje barem preko noći (pogledati takođe dio 4.5).

QT interval

U jednoj detaljnoj studiji QT intervala kod doza od 1,25 ili 2,5 mg fingolimoda u stanju ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda još uvek bilo prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90%-tnog CI ≤13,0 ms. Ne postoji povezanost fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izlaganje-odgovor. Nema konzistentnih signala koji bi ukazivali na povećanu incidencu odstupanja od raspona QTc intervala, bilo apsolutnog ili promjene u odnosu na početne vrijednosti, udruženih sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, nijesu zabilježena klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nijesu bili uključeni u kliničke studije.

Najbolje je izbjegavati ljekove koji mogu da produže QTc interval kod pacijenata sa relevantnim faktorima rizika, na primjer hipokalijemijom ili kongenitalnim produženjem QT intervala.

Imunosupresivna dejstva

Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo koje predisponira pacijente na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti smrtonosne i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno kožnih. Ljekari treba pažljivo da prate pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da ljekar od slučaja do slučaja razmotri prekid terapije (pogledati takođe dio 4.4 „Infekcije" i „Kožne neoplazme" i dio 4.8 „Limfomi").

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja perifernih limfocita na 20-30% od početnih vrijednosti. Smanjenje je izazvano reverzibilnom sekvestracijom limfocita u limfoidnim tkivima (pogledati dio 5.1).

Prije početka terapije fingolimodom potrebno je imati skorašnji nalaz kompletne krvne slike (KKS) (tj. nalaz dobijen tokom poslednjih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Periodične kontrole KKS se takođe preporučuju tokom terapije, posle 3 mjeseca i najmanje jednom godišnje nakon toga, kao i ukoliko se jave znaci infekcije. Ako se potvrdi apsolutni broj limfocita <0,2x109/l, terapiju treba prekinuti do oporavka, budući da je i u kliničkim studijama terapija fingolimodom bila prekinuta kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x109/l.

Početak terapije fingolimodom treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne izliječi.

Dejstva fingolimoda na imunološki sistem mogu da povećaju rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (pogledati dio 4.8). Kod pacijenata koji imaju simptome infekcije tokom terapije treba preduzeti efikasne dijagnostičke i terapijske mjere. Pri procjeni pacijenata kod kojih se sumnja na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje pacijenta ljekaru koji ima iskustva u liječenju infekcija. Za vrijeme terapije, pacijente koji primaju fingolimod treba uputiti da odmah prijave simptome infekcije svom ljekaru.

Treba razmotriti prekid terapije fingolimodom ako pacijent razvije ozbiljnu infekciju i prije ponovnog uvođenja terapije uzeti u obzir odnos koristi i rizika.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može trajati do dva mjeseca pa stoga tokom tog razdoblja treba nastaviti s praćenjem pacijenta zbog mogućih infekcija. Pacijente je potrebno uputiti da prijave simptome infekcije u razdoblju do 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i smrtonosni slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa uzrokovani virusima herpes simplex i varicella zoster pojavili su se sa fingolimodom u bilo kojem trenutku tokom liječenja. Ako se pojave herpesni encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda i primijeniti odgovarajuće liječenje ovih infekcija.

Prije terapije fingolimodom kod pacijenata treba procijeniti imunitet na varičelu (ovčje boginje). Preporučuje se da pacijenti za koje nije potvrđeno u anamnezi potvrđenoj od zdravstvenog radnika da su preležali ovčje boginje ili za koje u kartonu o vakcinaciji nije dokumentovano da je pacijent primio sve vakcine protiv varicella zoster virusa (VZV), prije nego što započnu terapiju fingolimodom budu podvrgnuti ispitivanju antitijela na varicella zoster virus (VZV) (pogledati dio 4.8). Započinjanje terapije fingolimodom treba odložiti za mjesec dana kako bi se omogućilo potpuno dejstvo vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad fatalni, zabilježeni su tokom postmarketinškog perioda nakon približno 2-3 godine terapije, mada direktna veza sa trajanjem terapije nije poznata (pogledati dio 4.8). Pacijente sa simptomima i znacima koji odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja praćena mentalnim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili promjene ličnosti) treba odmah podvrgnuti dijagnostičkoj procjeni. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je sprovesti multidisciplinarne konsultacije (tj. sa specijalistom za infektivne bolesti) ukoliko je potrebno ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je tokom terapije fingolimodom tokom postmarketinškog perioda (pogledati dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV) i koja može biti smrtonosna ili imati za posljedicu težak invaliditet. Slučajevi PML-a javljali su se nakon približno 2-3 godine monoterapije bez prethodnog izlaganja natalizumabu, iako tačan odnos sa trajanjem terapije nije poznat. Dodatni slučajevi PML- a su se javljali kod pacijenata koji su prethodno liječeni natalizumabom, lijekom za koji se već zna da je udružen sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Ako se sprovodi testiranje na JCV, treba imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitijela nije ispitivan kod pacijenata liječenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitijela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Prije početka terapije fingolimodom treba imati početni snimak magnetnom rezonancom (MR) (obično napravljen tokom prethodna 3 mjeseca) kao referencu. Nalazi MR-a mogu biti očigledni prije kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog MR snimanja (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama) ljekari treba da obrate pažnju na lezije koje ukazuju na PML. Može se smatrati da je MR pregled dio povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Ako postoji sumnja na PML, odmah treba obaviti snimanje magnetnom rezonancom u dijagnostičke svrhe, a terapiju fingolimodom treba prekinuti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

Tokom postmarketinškog perioda za vrijeme terapije fingolimodom, prijavljene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke koje se odnose na vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, u skladu sa standardima medicinske zaštite.

Makularni edem

Makularni edem sa ili bez simptoma poremećaja vida bio je prijavljen kod 0,5% pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg, a javljao se uglavnom u prva 3-4 mjeseca terapije (pogledati dio 4.8). Stoga se preporučuje da se obavi oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon početka terapije. Ako pacijenti prijave smetnje vida u bilo kom trenutku dok primaju terapiju, treba uraditi pregled fundusa, uključujući makulu.

Kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi i pacijenata sa dijabetes melitusom postoji povećan rizik od makularnog edema (pogledati dio 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze sa istovremeno prisutnim dijabetes melitusom. Preporučuje se da pacijenti sa multiplom sklerozom i istovremeno prisutnim dijabetes melitusom ili uveitisom u anamnezi obave oftalmološki pregled prije početka terapije kao i da obavljaju redovne kontrolne preglede tokom terapije.

Nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata sa makularnim edemom nije procjenjivan. Preporučuje se prekid terapije fingolimodom ako se kod pacijenata razvije makularni edem. Pri donošenju odluke o tome da li nakon povlačenja makularnog edema treba ponovno započeti terapiju fingolimodom ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenata pojedinačno.

Oštećenje jetre

Povišeni jetreni enzimi, naročito alanin aminotransaminaza (ALT) ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabilježeni su kod pacijenata s multiplom sklerozom liječenih fingolimodom. Takođe su zabilježeni slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja jetre. Znakovi oštećenja jetre, uključujući izrazito povišene serumske jetrene enzime i povišeni ukupni bilirubin, pojavili su se već deset dana nakon prve doze, a zabilježeni su i nakon duže upotrebe. U kliničkim ispitivanjima, povišenje ALT u vrijednosti trostruko većoj od gornje granice normale (GGN) ili višoj, javilo se kod 8,0% odraslih pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg, u poređenju sa 1,9% pacijenata liječenih placebom. Povišenje do vrijednosti peterostruko veće od GGN pojavilo se kod 1,8% pacijenata liječenih fingolimodom te kod 0,9% pacijenata liječenih placebom. U kliničkim ispitivanjima, terapija fingolimodom bila je prekinuta ako je povišenje bilo veće od peterostruke vrijednosti GGN. Uz ponovnu primjenu lijeka kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povišenja jetrenih transaminaza, što ukazuje na povezanost s fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima povišenja transaminaza javljalo se u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja, iako ih se većina javila tokom prvih 12 mjeseci. Nivo transaminaza u serumu vraćao se na normalne vrijednosti unutar približno 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa prethodno prisutnim teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klase C) i ne smije se koristiti kod takvih pacijenata (pogledati dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, početak terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom dok ne dođe do remisije.

Prije početka terapije potreban je skorašnji (tj. ne stariji od 6 mjeseci) nalaz nivoa transaminaza i bilirubina. U odsutnosti kliničkih simptoma, jetrene transaminaze i serumski bilirubin treba pratiti u 1., 3., 6., 9. i 12. mjesecu terapije, te periodično nakon toga do 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda. U nedostatku kliničkih simptoma, ako su jetrene transaminaze više od 3, ali manje od 5 puta više od GGN bez povećanja serumskog bilirubina, potrebno je uspostaviti češće praćenje, uključujući mjerenje serumskog bilirubina i alkalne fosfataze (ALP) kako bi se utvrdilo hoće li doći do daljnjih povećanja i kako bi se utvrdilo je li prisutna neka druga etiologija disfunkcije jetre. Ako su jetrene transaminaze najmanje 5 puta više od GGN ili najmanje 3 puta više od GGN uz bilo koje povećanje serumskog bilirubina, potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda. Potrebno je nastaviti s praćenjem funkcije jetre. Ako se nivoi u serumu vrate u normalu (uključujući otkrivanje nekog drugog uzroka poremećaja funkcije jetre), može se ponovno početi s primjenom fingolimoda na temelju pažljive procjene koristi i rizika za pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju jetre, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bolova u stomaku, umora, anoreksije ili žutice i/ili tamnog urina, treba provjeriti enzime jetre i blirubin i prekinuti terapiju fingolimodom ako se potvrdi značajno oštećenje jetre. Nastavak terapije zavisiće od toga da li je utvrđen neki drugi uzrok oštećenja jetre ili ne.

Iako nema podataka na osnovu kojih bi se utvrdilo da su pacijenti sa prethodno prisutnom bolešću jetre izloženi većem riziku od povišenih vrijednosti transaminaza pri testu funkcije jetre tokom primjene fingolimoda, treba biti oprezan pri upotrebi fingolimoda kod pacijenata sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.

Uticaj na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije bila kontrolisana ljekovima bili su isključeni iz učešća u premarketinškim kliničkim studijama pa je kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom indikovan poseban oprez ukoliko se liječe fingolimodom.

U kliničkim studijama multiple skleroze (MS), pacijenti liječeni sa 0,5 mg fingolimoda imali su prosječno povećanje sistolnog pritisaka od približno 3 mmHg, a dijastolnog od približno 1 mmHg, što je prvi put uočeno otprilike mjesec dana nakon početka terapije, i nastavilo se tokom dalje terapije. U dvogodišnjoj placebom kontrolisanoj studiji, hipertenzija je bila prijavljena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata liječenih sa 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% pacijenata liječenih placebom. Stoga je potrebno redovno pratiti krvni pritisak za vrijeme terapije fingolimodom.

Uticaj na respiratorni sistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLCO) zabilježena su pri primjeni fingolimoda u prvom mjesecu terapije, nakon čega su ostala stabilna. Fingolimod treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa teškom respiratornom bolešću, fibrozom pluća i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (pogledati takođe dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabilježeni su pri primjeni doze od 0,5 mg u kliničkim studijama kao i tokom postmarketinškog perioda (pogledati dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju iznenadno javljanje teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu mentalnog statusa, smetnje u vidu i konvulzije. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni ali mogu se razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Zakasnela dijagnoza i terapija mogu da dovedu do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, terapiju fingolimodom treba prekinuti.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulatornim terapijama

Nisu sprovedene studije za procjenu efikasnosti i bezbjednosti primjene fingolimoda kada se pacijenti prebacuju sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na terapiju fingolimodom. Kada se pacijenti prebacuju sa neke druge terapije koja modifikuje tok bolesti na fingolimod, treba razmotriti poluvrijeme eliminacije i način djelovanja te druge terapije da bi se izbjeglo aditivno imunološko dejstvo i istovremeno sveo na minimum rizik od ponovne aktivacije bolesti. Preporučuje se da se uradi analiza KKS prije početka terapije fingolimodom kako bi se provjerilo da su se imunološka dejstva prethodne terapije (tj. citopenija) povukla.

Liječenje fingolimodom se generalno može započeti odmah nakon prekida primjene interferona ili glatiramer acetata.

Za dimetil fumarat period eliminacije lijeka (wash-out period) mora biti dovoljan za oporavak KKS-a prije nego što se započne liječenje fingolimodom.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 mjeseca nakon prekida primjene. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se postupak ubrzane eliminacije, kako je definisano u Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid, u suprotnom, period eliminacije ne smije biti kraći od 3,5 mjeseca. Treba biti oprezan u vezi sa potencijalnim istovremenim imunološkim dejstvom, kada se pacijenti prebacuju sa natalizumaba ili teriflunomida na fingolimod.

Alemtuzumab ima snažna i produžena imunosupresivna dejstva. Budući da je stvarno trajanje tih dejstava nepoznato, ne preporučuje se da se terapija fingolimodom započinje poslije alemtuzumaba, osim ukoliko koristi od takve terapije jasno nadmašuju rizike za pojedinačnog pacijenata.

Odluku o primjeni produžene istovremene terapije kortikosteroidima treba donijeti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 treba oprezno primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje (pogledati dio 4.5).

Maligne bolesti

Kožne neoplazme

Kod pacijenata koji primaju fingolimod prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom pločastih ćelija, Kapošijev sarkom i karcinom Merkelovih ćelija (pogledati dio 4.8). Potrebno je pomno pratiti pojavu kožnih lezija, pa se preporučuje da se pregled kože obavlja na početku uzimanja lijeka, a zatim na svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj ocjeni. Ako se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente liječene fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne treba da se podvrgavaju istovremenoj fototerapiji UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiji.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet (pogledati dio 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogeni po prirodi, uglavnom ne-Hodgkin-ovi limfomi, uključujući i limfome B-ćelija i T-ćelija. Zabilježeni su slučajevi kožnog T-ćelijskog limfoma (fungoidna mikoza). Zabilježen je i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) koji je završio smrću. Ako se sumnja na limfom, liječenje fingolimodom treba prekinuti.

Žene reproduktivne dobi

Zbog rizika za fetus fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Prije početka liječenja žene reproduktivne dobi moraju biti informisane o riziku za fetus, moraju imati negativan rezultat testa za trudnoću i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i 2 mjeseca nakon prestanka liječenja (pogledati djelove 4.3 i 4.6 te informacije koje sadrži edukativni materijal za ljekare).

Tumefaktivne lezije

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom multiple skleroze. U slučaju teških relapsa potrebno je napraviti snimak mozga magnetnom rezonancom (MRI) kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Ljekar treba razmotriti prestanak primjene fingolimoda od slučaja do slučaja uzimajući u obzir individualne koristi i rizike.

Povratak aktivnosti bolesti (povratni tj. „rebound“ efekat) nakon prekida primjene fingolimoda

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet rijetko su zabilježena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali uzimati fingolimod. To se uopšteno uočilo unutar 12 nedjelja nakon prekida primjene fingolimoda, ali je takođe prijavljeno i do 24 nedjelje nakon prekida primjene fingolimoda. Stoga je kod prekida primjene fingolimoda potreban oprez. Ako se smatra da je prekid liječenja fingolimodom neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja izrazito visoke aktivnosti bolesti i pacijente treba pratiti u pogledu relevantnih znakova i simptoma te po potrebi započeti odgovarajuće liječenje (pogledati „Prekid terapije“ dole).

Prekid terapije

Ukoliko se donese odluka da se terapija fingolimodom prekine, treba da prođe šest nedjelja bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, da bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije (pogledati dio 5.2). Broj limfocita se kod većine pacijenata progresivno vraća u normalan opseg u roku od 1 do 2 mjeseca nakon prekida terapije (pogledati dio 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može da traje znatno duže. Početak terapije nekim drugim lijekom tokom ovog perioda će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo nakon prekida terapije fingolimodom može dovesti do aditivnog dejstva na imunološki sistem pa zato treba biti oprezan.

Kada se prekida terapija fingolimodom takođe treba biti oprezan i zbog rizika od povratnog dejstva (pogledati „Reaktivacija bolesti (povratno tj. „rebound" dejstvo) iznad). Ukoliko se smatra da je prekid terapije fingolimodom neophodan, tokom tog perioda kod pacijenata treba pratiti relevantne znake mogućeg povratnog dejstva.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti za procjenu stanja podgrupe limfocita kod pacijenata liječenih fingolimodom. Za laboratorijske analize koje uključuju korišćenje cirkulišućih mononuklearnih ćelija potrebna je veća količina krvi zbog smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil je kod pedijatrijskih pacijenata sličan kao i kod odraslih pacijenata i stoga se upozorenja i mjere opreza za odrasle takođe odnose i na pedijatrijske pacijente.

Kad se fingolimod propisuje pedijatrijskim pacijentima posebno treba napomenuti sljedeće:

• Treba se pridržavati mjera predostrožnosti pri primjeni prve doze (pogledati „Bradiaritmija" u prethodnom tekstu). Iste mjere predostrožnosti kao za prvu dozu se preporučuju i kod prebacivanja pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno.
• U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi konvulzija, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa višom incidencom kod pacijenata liječenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima koji su liječeni interferonom beta-1a. Treba biti oprezan kod ove podgrupe populacije (pogledati „Pedijatrijska populacija“ u dijelu 4.8).
• Zabilježena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju fingolimod.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti obave sve imunizacije u skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju prije započinjanja terapije fingolimodom (pogledati „Infekcije“ iznad).
• Dostupni su veoma ograničeni podaci kod djece između 10 i 12 godina, tjelesne mase manje od 40 kg ili stadijuma razvoja po Tanneru <2 (pogledati djelove 4.8 i 5.1). Treba biti oprezan kod ovih podgrupa zbog veoma ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.
• Podaci o bezbjednosti dugoročne primjene kod pedijatrijskih pacijenata nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba primjenjivati istovremeno sa fingolimodom zbog rizika od aditivnog dejstva na imunološki sistem (pogledati djelove 4.3 i 4.4).

Treba biti oprezan i kod prebacivanja pacijenata sa dugodelujućih ljekova sa imunološkim dejstvom kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (pogledati dio 4.4) na neki drugi lijek. U kliničkim studijama multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primjenom kortikosteroida nije bila udružena sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom i do dva mjeseca nakon terapije fingolimodom vakcinacija bi mogla da bude manje efikasna. Primjena živih atenuiranih vakcina može da predstavlja rizik za razvoj infekcije pa je zbog toga treba izbjegavati (pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Ljekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primjenjivan sa atenololom u studiji interakcija kod zdravih dobrovoljaca, došlo je do dodatnog smanjenja brzine otkucaja srca za 15% na početku terapije fingolimodom, a to dejstvo nije bio zabilježeno sa diltiazemom. Terapiju fingolimodom ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore ili druge ljekove koji mogu da smanje brzinu otkucaja srca, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumovih kanala (poput verapamila ili diltiazema), ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin, zbog mogućih aditivnih dejstava na brzinu otkucaja srca (pogledati djelove 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija fingolimodom, treba potražiti savjet kardiologa u vezi sa prelaskom na ljekove koji ne smanjuju brzinu otkucaja srca ili u vezi sa odgovarajućim praćenjem na početku terapije, pri čemu se preporučuje barem praćenje preko noći, ukoliko primjena lijeka koji smanjuje brzinu otkucaja srca ne može da se prekine.

Farmakokinetičke interakcije – uticaj drugih ljekova na fingolimod

Fingolimod se metaboliše uglavnom putem CYP4F2. Drugi enzimi poput CYP3A4 takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, posebno u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da potentni inhibitori transportnih proteina utiču na bioraspoloživost fingolimoda. Istovremena primjena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti (PIK) fingolimodu i fingolimod fosfatu za 1,7 puta inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa supstancama koje mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungalni ljekovi, neki makrolidi poput klaritromicina ili telitromicina).

Istovremena primjena karbamazepina od 600 mg dva puta dnevno u stanju ravnoteže i jednokratne doze fingolimoda od 2 mg smanjila je PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu da smanje PIK fingolimoda i njegovog metabolita barem u istom obimu. Budući da bi to potencijalno moglo da naruši efikasnost, treba biti oprezan pri njihovoj istovremenoj primjeni. Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (pogledati dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije – uticaj fingolimoda na druge ljekove

Stupanje fingolimoda u interakcije sa ljekovima koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP450 ili sa supstratima glavnih transportnih proteina je malo vjerovatno.

Istovremena primjena fingolimoda sa ciklosporinom nije uzrokovala bilo kakvu promjenu u izloženosti ciklosporinu ili fingolimodu. Stoga se ne očekuje da fingolimod promjeni famakokinetiku ljekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primjena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiolom i levonorgestrelom) nije dovela do bilo kakve promjene u izloženosti oralnom kontraceptivu. Nijesu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se da bi fingolimod mogao da utiče na izloženost tim ljekovima.

Žene u reproduktivnom dobu / Kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste efikasnu kontracepciju (pogledati dio 4.3). Prije početka terapije kod žena u reproduktivnom dobu rezultat testa na trudnoću treba da bude negativan i treba obezbijediti savjetovanje vezano za mogućnost ozbiljnog rizika za fetus kao i o potrebi da žene u reproduktivnom dobu obavezno koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije fingolimodom, i dodatna 2 meseca nakon prekida terapije fingolimodom, budući da je potrebno oko 2 meseca da se fingolimod eliminiše iz organizma nakon prekida terapije (pogledati dio 4.4).

Specifične mjere su takođe uključene i u edukativni materijal za ljekare. Te se mjere moraju primijeniti prije nego što je fingolimod propisan pacijentkinjama, i tokom liječenja.

Kad se prekida liječenje fingolimodom zbog planiranja trudnoće, potrebno je uzeti u obzir mogući povratak aktivnosti bolesti (pogledati dio 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva kod ljudi, podaci iz postmarketinškog perioda ukazuju na to da je fingolimod povezan sa dvostruko povećanim rizikom od većih kongenitalnih malformacija kad se koristi tokom trudnoće u poređenju sa stopom uočenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Sljedeće veće malformacije su najčešće bile prijavljene:

• Urođena bolest srca kao što su atrijalni i ventrikularni septalni defekt, Fallot-ova tetralogija
• Bubrežni poremećaji
• Mišićno-koštani poremećaji

Nema podataka o dejstvu fingolimoda na tok porođaja i sam porođaj.

Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, naročito perzistirajući truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (pogledati dio 5.3). Nadalje, zna se da je receptor na koji fingolimod djeluje (receptor za sfingozin 1-fosfat) uključen u razvoj krvnih sudova tokom embriogeneze.

Posljedično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (pogledati dio 4.3). Potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda 2 mjeseca prije planiranja trudnoće (pogledati dio 4.4). Ako žena zatrudni za vrijeme liječenja, primjena fingolimoda mora se prekinuti. Potrebno je dati medicinski savjet u vezi s rizikom od štetnih efekaza na fetus koji su povezani s liječenjem i potrebno je sprovesti ultrazvučne preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeko tretiranih životinja tokom laktacije (pogledati dio 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na fingolimod kod odojčadi, žene koje primaju fingolimod ne treba da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao da bude udružen sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (pogledati dio 5.3).

Fingolimod ne utiče ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, povremeno mogu da se jave vrtoglavica ili pospanost kada se započinje terapija fingolimodom. Kada se započinje terapija fingolimodom preporučuje se da se pacijenti posmatraju tokom perioda od 6 sati (pogledati dio 4.4. Bradiaritmija).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva (incidenca ≥10%) za dozu od 0,5 mg bila su glavobolja (24,5%), povišenje enzima jetre (15,2%), proliv (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinuzitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i neželjene reakcije iz spontanih prijava slučajeva ili slučajeva iz literature u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, prikazane su u nastavku. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i u grupi koja je primala placebo. Međutim, infekcije donjeg respiratornog trakta, prvenstveno bronhitis i u manjoj mjeri infekcija herpesom i pneumonija, bile su češće kod pacijenata liječenih fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabilježeni su čak i pri primjeni doze od 0,5 mg.

Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella zoster [VZV], virusom John Cunningham [JVC] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, virusom herpes simplex [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od koji su neki bili fatalni (pogledati dio 4.4).

Tokom postmarketinškog perioda za vrijeme terapije fingolimodom, prijavljene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke koje se odnose na vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, u skladu sa standardima medicinske zaštite.

Makularni edem

U kliničkim studijama multiple skleroze makularni edem se javljao kod 0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata liječenih višom dozom od 1,25 mg. Većina slučajeva se javila u roku od prva 3-4 mjeseca terapije. Neki pacijenti su imali zamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi slučajevi su bili asimptomatski i dijagnostikovani pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Makularni edem se generalno poboljšao ili spontano povukao nakon prekida terapije fingolimodom. Rizik od recidiva poslije ponovnog izlaganja fingolimodu nije procjenjivan.

Incidenca makularnog edema je povećana kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze sa uveitisom u anamnezi (17% kod onih koji su ranije imali uveitis, u odnosu na 0,6% kod onih koji nisu ranije imali uveitis). Fingolimod je ispitivan kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze sa istovremeno prisutnim dijabetes melitusom, bolešću koja je udružena sa povećanim rizikom od makularnog edema (pogledati dio 4.4). U kliničkim studijama kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, u koje su bili uključeni pacijenti oboljeli od dijabetes melitusa, terapija fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovela je do dvostrukog povećanja incidence makularnog edema.

Bradiaritmija

Početak terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja brzine otkucaja srca, a može biti udružen i sa produženim atrioventrikularnim provođenjem. U kliničkim studijama multiple skleroze, maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca bilo je zabilježeno u roku od 6 sati od početka terapije, uz smanjivanje srednje vrijednosti brzine otkucaja srca od 12 do 13 otkucaja u minuti pri primjeni fingolimoda od 0,5 mg. Brzina otkucaja srca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata bila je rijetko primijećena kod pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg. Prosječna brzina otkucaja srca se vraćala ka početnoj vrijednosti tokom mjesec dana hronične terapije. Bradikardija je generalno bila asimptomatska, ali neki pacijenti su osjetili blage do umjerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, umor i/ili palpitacije, koji su se povukli tokom prva 24 sata od početka terapije (takođe pogledati djelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim studijama multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na elektrokardiogramu) bio je zabilježen nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim studijama kod odraslih javio se kod 4,7% pacijenata koji su primali fingolimod 0,5 mg, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena zabilježen je kod manje od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg. U postmarketinškom periodu, tokom 6-satnog perioda praćenja nakon prve doze fingolimoda, zabilježeni su izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji u sprovođenju zabilježeni kako u kliničkim studijama tako i tokom postmarketinškog perioda obično su bili prolazni, asimptomatski i povukli su se tokom prva 24 sata od početka terapije. Iako kod većine pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao fingolimod od 0,5 mg je primio izoprenalin zbog asimptomatskog atrioventrikularnog bloka drugog stepena tipa Mobitz I.

Tokom postmarketinškog perioda, u roku od 24 sata od prve doze javili su se izolovani kasni događaji, koji su uključivali prolaznu asistoliju i neobjašnjenu smrt. Ti slučajevi su nejasni zbog istovremenih ljekova i/ili bolesti koja je ranije bila prisutna. Povezanost tih događaja sa fingolimodom nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze, fingolimod u dozi od 0,5 mg bio je udružen sa prosječnim povećanjem sistolnog pritiska od oko 3 mmHg i dijastolnog pritiska od približno 1 mmHg, koje se javilo približno mjesec dana nakon početka terapije. To povećanje je trajalo i tokom nastavka terapije. Hipertenzija je bila prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su primali fingolimod od 0,5 mg i kod 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Tokom postmarketinškog perioda, za vrijeme prvog mjeseca od početka terapije i prvog dana terapije, bilo je prijavljenih slučajeva hipertenzije koji mogu zahtijevati liječenje antihipertenzivima ili prekid primjene fingolimoda (pogledati takođe dio 4.4, Uticaj na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje nivoa enzima jetre zabilježeno je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata oboljelih od multiple skleroze liječenih fingolimodom. U kliničkim studijama se kod 8,0% odnosno 1,8% odraslih pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg javilo asimptomatsko povećanje nivoa ALT u serumu od ≥3 x GGN (gornje granice normale), odnosno ≥5 x GGN. Nakon ponovne primjene kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povećanja vrijednosti transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa lijekom. U kliničkim studijama, do povećanja transaminaza dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, iako se većina javila tokom prvih 12 mjeseci terapije. Nivoi ALT vratili su se na normalu u roku od približno 2 mjeseca nakon prekida terapije fingolimodom. Kod malog broja pacijenata (N=10 na 1,25 mg i N=2 na 0,5 mg) kod kojih je došlo do povećanja ALT ≥5 x GGN, a koji su nastavili terapiju fingolimodom, nivoi ALT vratili su se na normalu u roku od približno 5 mjeseci (pogledati takođe dio 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama, kod pacijenata liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 ili 5,0 mg), javili su se rijetki događaji koji uključuju nervni sistem, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik na akutni diseminovani encefalomijelitis (ADEM).

Tokom primjene fingolimoda, u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda, zabilježeni su slučajevi konvulzija, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Javili su se rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti kod pacijenata liječenih fingolimodom u višim dozama (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLCO) zabilježena su pri primjeni fingolimoda u prvom mjesecu terapije, nakon čega su stabilizovana. U 24. mjesecu, smanjenje procenta predviđenog FEV1 u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 2,7% za fingolimod 0,5 mg i 1,2% za placebo, a nakon prekida terapije više nije bilo te razlike. Za DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za fingolimod 0,5 mg i 2,7% za placebo (pogledati dio 4.4. Uticaj na respiratorni sistem).

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim studijama kao i tokom postmarketinškog perioda, uključujući i fatalan slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Incidenca slučajeva Non-Hodgkin limfoma (B-ćelija i T-ćelija) bila je veća u kliničkim studijama od očekivane incidence u opštoj populaciji. Neki slučajevi limfoma T-ćelija takođe su zabilježeni i tokom postmarketinškog perioda, uključujući slučajeve T-ćelijskog limfoma kože (fungoidna mikoza) (pogledati dio 4.4, Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom kod kojih je bila prisutna infekcija. HPS je rijetko stanje koje je opisano u prisustvu infekcija, imunosupresije i raznih autoimunih bolesti.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (vidjeti dio 5.1) bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (10 u dobi ispod 18 godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno sveukupno je bio sličan profilu kod odraslih pacijenata. Ipak u studiji je zabilježeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Kod ove podgrupe treba biti oprezan zbog veoma ograničenog znanja dostupnog iz kliničke studije.

U pedijatrijskoj studiji su konvulzije prijavljene kod 5,6% pacijenata liječenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju učestalije kod populacije sa multiplom sklerozom. Depresija i anksioznost takođe su prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata liječenih fingolimodom.

Zabilježena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji dobijaju fingolimod.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene doze (0,5 mg) zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili. Pri primjeni doze od 40 mg, 5 od 6 ispitanika je prijavilo blago stezanje ili osjećaj nelagodnosti u grudima, što je bilo klinički u skladu sa reaktivnošću malih disajnih puteva.

Fingolimod može izazvati bradikardiju na početku liječenja. Usporavanje brzine otkucaja srca obično započinje u roku od jednog sata od prve doze, a maksimum dostiže u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo lijeka fingolimod traje i nakon 6 sati i progresivno se ublažava tokom narednih dana terapije (pogledati dio 4.4 za pojedinosti). Bilo je prijava o usporenom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao (pogledati djelove 4.4 i 4.8).

Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijente kontinuiranim („u stvarnom vremenu") EKG-om i mjerenjima brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog sata, najmanje tokom prvih 6 sati (pogledati dio 4.4).

Osim toga, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca <45 otkucaja u min kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 do 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥500 msec, praćenje treba produžiti barem preko noći i do povlačenja simptoma. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe je povod za produženo praćenje, uključujući i praćenje preko noći.

Fingolimod se ne može eliminisati iz organizma ni dijalizom ni plazmaferezom.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivi, selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AA27

Mehanizam djelovanja

Fingolimod je modulator sfingozin 1-fosfat receptora. Fingolimod se metaboliše pomoću sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se pri niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 lociran na limfocitima i lako prelazi krvno-moždanu barijeru da bi se vezao za S1P receptor 1 lociran u nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Djelujući kao funkcionalni antagonist receptora S1P na limfocitima, fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne čvorove i tako dovodi do redistribucije, a ne do deplecije limfocita. Studije sprovedene na životinjama pokazale su da ova redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocita, uključujući proinflamatorne Th17 ćelije u CNS, gdje bi one bile uključene u razvoj inflamacije nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije sprovedene na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod takođe može da deluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4 do 6 sati poslije prve doze fingolimoda od 0,5 mg, broj limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrijednosti u perifernoj krvi. U nastavku svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da se smanjuje tokom perioda od dvije nedjelje, dostižući minimalni broj od približno 500 ćelija po mikrolitru ili približno 30% od početne vrijednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalan broj od manje od 200 ćelija po mikrolitru najmanje jednom. Nizak broj limfocita se održava hroničnim dnevnim doziranjem. Većina T i B limfocita redovno putuje kroz limfoidne organe i fingolimod uglavnom utiče na te ćelije. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za praćenje perifernog imuniteta. Budući da ta podgrupa limfocita obično ne putuje u limfoidne organe, fingolimod na njih ne utiče. Povećanje broja perifernih limfocita postaje evidentno u roku od nekoliko dana nakon prestanka terapije fingolimodom i normalne vrijednosti se obično dostižu u roku od jednog do dva mjeseca. Hronično doziranje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početne vrijednosti. Fingolimod ne utiče na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje brzine otkucaja srca i usporavanje atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (pogledati djelove 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca vidi se u roku od 6 sati nakon uzimanja doze, pri čemu se 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže prvog dana. S nastavkom primjene, brzina otkucaja srca se vraća na početnu vrijednost u roku od mjesec dana. Smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano fingolimodom se može liječiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina. Pokazalo se i da inhalirani salmeterol ima skromno pozitivno hronotropno dejstvo. Na početku terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prijevremenih atrijalnih kontrakcija, ali nema povećane stope atrijalne fibrilacije/flatera, ventrikularnih aritmija ili ektopije. Terapija fingolimodom nije udružena sa smanjenjem minutnog volumena. Terapija fingolimodom ne utiče na odgovor srca na autonomne odgovore srca, uključujući diurnalne varijacije brzine otkucaja srca i odgovor na fizičku aktivnost.

S1P4 može djelimično da doprinese ovom dejstvu, ali nije glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam djelovanja bradikardije i vazokonstrikcije je takođe ispitivan in vitro kod zamoraca i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji zečeva. Zaključeno je da bi bradikardija mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog kalijumovog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili ulazno-ispravljačkog K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G protein activated inwardly rectifying K+ channel) (IKACh/GIRK) pa se čini da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji zavisi od kalcijuma.

Terapija fingolimodom jednom ili višekratnim dozama od 0,5 i 1,25 mg tokom dvije nedjelje nije udružena sa mjerljivim povećanjem rezistentnosti disajnih puteva što je mjereno uz pomoć FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, jednokratne doze fingolimoda ≥5 mg (10 puta veće od preporučene doze) udružene su sa dozno zavisnim povećanjem otpora u disajnim putevima. Terapija fingolimodom sa višekratnim dozama od 0,5, 1,25 ili 5 mg nije udružena sa poremećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkoj aktivnosti ili povećanjem reaktivnosti disajnih puteva na metaholin. Ispitanici koji primaju terapiju fingolimodom imaju normalan bronhodilatacioni odgovor na inhalacione beta-agoniste.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost fingolimoda je dokazana u dvije studije u kojima su procjenjivane doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). U obje studije su uključeni odrasli pacijenti koji su doživjeli ≥2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥1 relapsa tokom prethodne godine. Skor na proširenoj skali onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Score, EDSS) iznosio je između 0 i 5,5. Treća studija koja je bila fokusirana na istu populaciju odraslih pacijenata završena je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja randomizovana, dvostruko slijepa, placebom kontrolisana studija III faze sprovedena na 1272 pacijenta (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, 418 na placebu). Medijane (srednje vrijednosti) za početne karakteristike bile su: uzrast 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i EDSS 2,0. Rezultati su prikazani u Tabeli 1. Nije bilo značajnih razlika između doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg u vezi sa bilo kojim parametrom praćenja.

Tabela 1 Studija D2301 (FREEDOMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu studiju FREEDOMS mogli su da se uključe u produžetak studije sa maskiranom dozom (D2301E1) i da primaju fingolimod. Uključeno je ukupno 920 pacijenata (n=331 koji su nastavili da primaju dozu od 0,5 mg, 289 koji su nastavili da primaju dozu od 1,25 mg, 155 koji su prešli sa placeba na dozu od 0,5 mg i 145 koji su prešli sa placeba na dozu od 1,25 mg). Poslije 12 mjeseci (36. mjesec), 856 pacijenata (93%) bilo je još uvek uključeno. Između 24. i 36. mjeseca godišnja stopa relapsa (ARR, engl. annualised relapse rate) za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i nastavili da primaju dozu od 0,5 mg bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prešli sa placeba na 0,5 mg fingolimoda bila je 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati dobijeni su u repliciranoj dvogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III sa fingolimodom sprovedenoj kod 1083 pacijenata (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane vrijednosti za početne karakteristike bili su: uzrast 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina i EDSS 2,5.

Tabela 2 Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, dvostruko slijepa, dvostruko maskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sprovedena na 1280 pacijenata (n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 µg intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno). Medijane vrijednosti za početne karakteristike bile su: uzrast 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i EDSS 2,0. Rezultati su prikazani u Tabeli 3. Nije bilo značajnih razlika između doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg u pogledu parametara praćenja.

Tabela 3 Studija D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mjesečnu osnovnu studiju TRANSFORMS mogli su da se uključe u produžetak studije sa maskiranom dozom (D2302E1) i da primaju fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim, 3 od tih pacijenata nije primalo terapiju (n=356 koji su nastavili da primaju 0,5 mg, 330 koji su nastavili da primaju 1,25 mg, 167 koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg i 174 koji su prešli sa interferona beta-1a na 1,25 mg). Poslije 12 mjeseci (24. mjesec), 882 pacijenta (86%) još uvek je bilo uključeno. Između 12. i 24. mjeseca, ARR za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i koji su ostali na dozi od 0,5 mg bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda bila je 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa komparatorom kod podgrupa koje su definisane prema polu, uzrastu, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivoima onesposobljenosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentan uticaj terapije kod visoko aktivnih podgrupa pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost doze fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg koja je primjenjivana jednom dnevno (doza izabrana na osnovu tjelesne mase i mjerenja izloženosti) utvrđena je kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom uzrasta od 10 do <18 godina.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slijepa studija sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom i fleksibilnim trajanjem do 24 mjeseca, sa 215 pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a 30 µg intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno).

Medijane vrijednosti za početne karakteristike bile su: uzrast 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i EDSS skor 1,5. Većina pacijenata je imala Tanner stadijum 2 ili viši i imali su >40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata završilo je osnovnu fazu sa ispitivanim lijekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Rezultati ishoda prikazani su na Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih odraslih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Farmakološki aktivan metabolit odgovoran za efikasnost je fingolimod fosfat.

Resorpcija

Resorpcija fingolimoda je spora (tmax 12-16 sati) i opsežna (≥85%). Prividna apsolutna oralna bioraspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u stanju ravnoteže dostižu se u roku od 1 ili 2 mjeseca pri primjeni jednom dnevno, a koncentracija u stanju ravnoteže približno je 10 puta veća nego poslije inicijalne doze.

Unos hrane ne mijenja Cmax ili izloženost (PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod fosfata bila je blago snižena za 34%, ali vrijednost PIK je bila nepromijenjena. Stoga se fingolimod može uzimati bez obzira na obroke (pogledati dio 4.2).

Distribucija

Fingolimod se u velikoj mjeri distribuira u crvene krvne ćelije, sa frakcijom u krvnim ćelijama od 86%. Preuzimanje fingolimod fosfata u krvne ćelije iznosi <17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u velikoj mjeri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se u velikoj mjeri distribuira u tjelesna tkiva, sa volumenom distribucije od približno 1200±260 litara. Jedna studija sprovedena kod četiri zdrava ispitanika koji su dobili jednokratnu intravensku dozu radioobilježenog analoga fingolimoda pokazala je da fingolimod prodire u mozak. U studiji na 13 pacijenata muškog pola oboljelih od multiple skleroze koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg/dan, srednja količina fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu u stanju ravnoteže, bila je otprilike 10 000 puta manja od primijenjene oralne doze (0,5 mg).

Metabolizam (biotransformacija)

Fingolimod se kod ljudi metaboliše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je zabilježeno formiranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je djelimično identifikovan i može biti ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon jednokratne oralne primjene [14C] fingolimoda, glavne komponente u krvi povezane sa fingolimodom, što je procijenjeno na osnovu njihovog doprinosa vrijednosti PIK do 34 dana nakon doze ukupnih radioaktivno obilježenih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%) i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%)).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 l/h, a prosječno prividno poluvrijeme eliminacije (t1/2 ) je 6-9 dana. Nivoi fingolimoda i fingolimod fosfata u krvi se smanjuju paralelno u terminalnoj fazi, što dovodi do sličnog poluvremena eliminacije za obje komponente.

Nakon oralne primjene, oko 81% doze polako se izlučuje u urinu u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju nepromijenjeni u urinu već su glavne komponente u fecesu, svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Nakon 34 dana, izluči se 89% primijenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se proporcionalno visini doze nakon višestrukih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg jednom dnevno.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Pol, etnička pripadnost i oštećenje bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuju kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porijekla ili kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A, B, i C) nije primijećena bilo kakva promjena u Cmax fingolimoda, ali vrijednost PIK fingolimoda bila je povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C), Cmax fingolimod fosfata bila je smanjena za 22%, a vrijednost PIK nije bila znatno promijenjena. Farmakokinetika fingolimod fosfata nije bila procjenjivana kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Prividno poluvrijeme eliminacije fingolimoda je nepromijenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem jetre.

Fingolimod ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) (pogledati dio 4.3). Fingolimod treba uvoditi oprezno kod pacijenata sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre (pogledati dio 4.2).

Starija populacija

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starijih od 65 su ograničeni. Fingolimod treba koristiti oprezno kod pacijenata starih 65 ili više godina (pogledati dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) koncentracije fingolimod fosfata povećavaju se srazmerno sa dozom između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod fosfata u stanju ravnoteže je otprilike 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon primjene fingolimoda u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija glatkih mišića na bronhoalveolarnom spoju) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povećanje krvnog pritiska, perivaskularne promjene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatija) su bili zahvaćeni samo kod pacova pri dozama od 0,15 mg/kg i višim u jednoj dvogodišnjoj studiji, što predstavlja približno četvorostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Nisu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova, pri primjeni oralne doze fingolimoda do maksimalne podnošljive doze od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedesetostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na miševima, povećana incidenca malignog limfoma bila je uočena pri dozama od 0,25 mg/kg i višim, što predstavlja približno šestostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod nije bio mutagen kao ni klastogen u studijama na životinjama.

Fingolimod nije imao nikakav uticaj na broj ili pokretljivost spermatozoida niti na plodnost kod mužjaka i ženki pacova do najveće ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150-struko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je bio teratogen kod pacova u dozama od 0,1 mg/kg ili višim. Izloženost lijeku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće fetalne visceralne malformacije uključivale su perzistentan truncus arteriosus i defekt ventrikularnog septuma. Teratogeni potencijal kod zečeva nije mogao u potpunosti da se procjeni, međutim, povećani mortalitet embriona i fetusa bio je zabilježen pri dozama od 1,5 mg/kg i višim, a smanjenje broja vijabilnih fetusa, kao i poremećaj rasta fetusa bili su zabilježeni pri dozama od 5 mg/kg. Izloženost lijeku u tim dozama je kod zečeva bila slična kao i kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu, pri dozama koje nisu uzrokovale maternalnu toksičnost. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na tjelesnu masu, razvoj, ponašanje i plodnost F1 generacije.

Fingolimod se izlučivao u mlijeko tretiranih životinja tokom laktacije u koncentracijama koje su za 2 do 3 puta više od onih koje se mogu naći u majčinoj plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti prelazili su placentalnu barijeru kod skotnih zečeva.

Studije kod juvenilnih životinja

Rezultati iz dvije studije toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su neznatna dejstva na neurobihejvioralni odgovor, zakašnjelo polno sazrevanje i smanjen imunološki odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, dejstva fingolimoda kod juvenilnih životinja bila su komparabilna dejstvima kod odraslih pacova pri sličnim nivoima doza, sa izuzecima koji se odnose na promjene u mineralnoj gustini kostiju i neurobihejvioralno oštećenje (smanjen odgovor pri testu odgovora na iznenadni zvuk (engl. auditory startle response) u dozi od 1,5 mg/kg i više kod juvenilnih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalna

silicijum dioksid, koloidni, bezvodni

magnezijum stearat

Žuta neprozirna kapica

titanijum dioksid (E171)

gvožđe oksid, žuti (E172)

želatin

Bijelo neprozirno tijelo kapsule

titanijum dioksid (E171)

želatin

Nije primjenljivo.

2 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/aluminijski blister. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 kapsula (ukupno 28 kapsula) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta je Fingolimod Stada

Aktivna supstanca lijeka Fingolimod Stada je fingolimod.

Za šta se Fingolimod Stada koristi

Lijek Fingolimod Stada se koristi kod odraslih osoba i kod adolescenata i djece uzrasta 10 i više godina i tjelesne mase veće od 40 kg, za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze, (MS), odnosno kod:

• Pacijenata kod kojih nije bilo odgovora uprkos liječenju terapijom za MS

ili

• Pacijenata koji boluju od teške multiple skleroze koja se brzo razvija.

Lijek Fingolimod Stada ne liječi multiplu sklerozu, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori napredovanje fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje MS.

Šta je multipla skleroza

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), kojeg čine mozak i kičmena moždina. Kod MS, upala uništava zaštitni omotač (koji se naziva mijelin) oko nerava u centralnom nervnom sistemu i sprječava normalno funkcionisanje nerava. Ovo se naziva demijelinizacija.

Relapsno-remitentnu multiplu sklerozu karakteriše ponovno javljanje (relapsi) simptoma vezanih za nervni sistem koji odražavaju upalu unutar CNS-a. Simptomi mogu da se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično obuhvataju otežano hodanje, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da nestanu kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu da se zadrže.

Kako djeluje lijek Fingolimod Stada

Lijek Fingolimod Stada pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema od napada imunološkog sistema, tako što smanjuje sposobnost nekih bijelih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, sprečavajući ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava uzrokovano MS. Lijek Fingolimod Stada takođe smanjuje neke imunološke reakcije Vašeg tijela.

Lijek Fingolimod Stada ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na fingolimod li neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).
• ako imate oslabljeni imunološki odgovor (zbog sindroma imunodeficijencije, bolesti ili ljekova koji smanjuju aktivnost imunološkog sistema).
• ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju kao što su hepatitis ili tuberkuloza.
• ako imate aktivni karcinom.
• ako imate teške probleme sa jetrom.
• ako ste tokom proteklih šest mjeseci imali srčani udar, anginu, moždani udar ili simptome koji upozoravaju na moždani udar ili određene tipove srčane insuficijencije.
• ako imate neku vrstu nepravilnih ili abnormalnih otkucaja srca (aritmija), uključujući pacijente kod kojih elektrokardiogram (EKG) pokazuje produžen QT interval prije početka terapije lijekom Fingolimod Stada.
• ako uzimate ili ste nedavno uzimali lijek za nepravilne otkucaje srca kao što je hinidin, dizopiramid, amiodaron ili sotalol.
• ako ste trudni ili ste žena reproduktivne dobi koja ne koristi efikasnu kontracepciju.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, obavijestite svog ljekara i nemojte uzimati lijek Fingolimod Stada.

Upozorenja i mjere opreza:

Porazgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što uzmete lijek Fingolimod Stada ako:

• imate ozbiljne probleme sa disanjem tokom sna (teški poremećaji disanja u snu).
• vam je rečeno da imate poremećen elektrokardiogram.
• patite od simptoma usporene srčane frekvencije (npr. vrtoglavica, mučnina, osjećaj lupanja srca)
• uzimate ljekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin).
• ste u prošlosti iznenada izgubili svijest ili imali nesvjesticu (sinkopa).
• planirate da se vakcinišete.
• nikada niste imali varičelu (ovčje boginje).
• imate ili ste imali smetnje sa vidom ili druge znakove oticanja u centralnom vidnom području (makuli) u zadnjem dijelu oka (stanje koje se naziva makularni edem, vidjeti u nastavku), upalu ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (koja može da izazove probleme sa očima).
• imate probleme sa jetrom.
• imate visok krvni pritisak koji se ne može kontrolisati ljekovima.
• imate teške probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo što od ovoga odnosi na Vas, obavijestite svog ljekara prije nego što uzmete lijek Fingolimod Stada.

Usporena brzina otkucaja srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Na početku liječenja ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kad prelazite sa doze od 0,25 mg dnevno, fingolimod izaziva usporavanje brzine otkucaja srca. Kao rezultat toga možete da osjetite vrtoglavicu ili umor, ili počnete svjesno da osjećate otkucaje srca ili Vam krvni pritisak može pasti. Ako su ta dejstva izražena obratite se svom ljekaru jer će Vam možda odmah biti potrebna terapija. Fingolimod takođe može da izazove i nepravilne otkucaje srca, posebno nakon prve doze. Nepravilni otkucaji srca obično se vraćaju na normalu za manje od jednog dana. Usporena brzina otkucaja srca obično se vraća na normalu u roku od mjesec dana. U tom se razdoblju obično ne očekuju klinički značajna dejstva na brzinu srčanih otkucaja.

Vaš ljekar će tražiti od Vas da ostanete u ordinaciji ili na klinici barem 6 sati, sa mjerenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, nakon uzimanja Vaše prve doze lijeka Fingolimod Stada ili pri prelasku sa dnevne doze od 0,5 mg na dnevnu dozu od 0,25 mg, kako bi se preduzele odgovarajuće mjere u slučaju neželjenih dejstava koja se javljaju na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram prije uzimanja prve doze lijeka Fingolimod Stada kao i poslije perioda praćenja od 6 sati. Vaš ljekar može pratiti Vaš elektrokardiogram neprekidno tokom tog perioda. Ako poslije šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporen puls ili puls koji se usporava, ili ako dođe do poremećaja nalaza na elektrokardiogramu, možda će biti potrebno praćenje tokom dužeg vremenskog perioda (još najmanje 2 sata a moguće i preko noći), dok se ti poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lijekom Fingolimod Stada poslije pauze, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lijek Fingolimod Stada prije pauze.

Terapija lijekom Fingolimod Stada možda neće biti adekvatna za Vas ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste ikada ranije imali iznenadan gubitak svijesti ili usporen puls, lijek Fingolimod Stada možda nije odgovarajući lijek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (ljekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da započnete terapiju lijekom Fingolimod Stada, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate ljekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lijek Fingolimod Stada možda nije odgovarajući lijek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će provjeriti da li možete preći na alternativnu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lijekom Fingolimod Stada. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savjetovati kako da započnete terapiju lijekom Fingolimod Stada, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali varičelu (ovčje boginje)

Ako nikada niste imali ovčje boginje, Vaš ljekar će da provjeri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varičela zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Stada. Ako je tako, Vaš ljekar će terapiju lijekom Fingolimod Stada da odloži za mjesec dana, kada se završi kompletan ciklus vakcinacije.

Infekcije

Fingolimod smanjuje broj bijelih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bijele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lijek Fingolimod Stada (i još dva mjeseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lako da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu tjelesnu temperaturu, osjećate se kao da imate grip, imate herpes zoster ili imate glavobolju praćenu ukočenošću vrata, osjetljivošću na svjetlost, mučninom, osipom i/ili zbunjenošću ili konvulzijama (epileptičkim napadima) (to mogu biti simptomi meningitisa i/ili encefalitisa uzrokovanih gljivičnom infekcijom ili infekcijom virusom herpesa), odmah se obratite svom ljekaru jer se može raditi o ozbiljnom i po život opasnom stanju.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promjene vida) ili ako primjetite bilo kakve nove simptome, što je prije moguće porazgovarajte sa Vašim ljekarom, zato što bi to mogli da budu simptomi rijetkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koji se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš ljekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procijenio stanje, te će odlučiti treba li da prestanete sa uzimanjem lijeka Fingolimod Stada.

Infekcija humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak koji je u vezi sa HPV prijavljena je kod pacijenata koji su liječeni fingolimodom. Vaš ljekar će procijeniti da li treba da se vakcinišete protiv HPV prije nego što započnete terapiju. Ukoliko ste ženskog pola, Vaš ljekar će takođe preporučiti skrining na HPV.

Edem makule

Prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Stada, ako ste imali problema sa vidom ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) u zadnjem dijelu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš ljekar će Vas možda uputiti na pregled očiju.

Vaš ljekar će Vas možda uputiti na očni pregled 3-4 mjeseca nakon što započnete terapiju lijekom Fingolimod Stada.

Makula („žuta mrlja“) je malo polje na mrežnjači u zadnjem dijelu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Fingolimod može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 mjeseca terapije lijekom Fingolimod Stada.

Vjerovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koja se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš ljekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog ljekara kako bi se otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, porazgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što počnete ponovo da uzimate lijek Fingolimod Stada.

Edem makule može da izazove neke od istih simptoma vezanih za vid kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). Na samom početku, možda uopšte nećete imati ovakvih simptoma. Svakako recite Vašem ljekaru ako se pojave bilo kakve promjene u vezi sa vidom. Vaš ljekar će Vas možda uputiti da uradite pregled očiju, posebno ako:

• centar Vašeg vidnog polja postane zamućen ili se pojave sjenke,
• se pojavi slijepa mrlja u centru vidnog polja,
• imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Testovi funkcije jetre

Ako imate teških problema sa jetrom ne treba da uzimate lijek Fingolimod Stada. Fingolimod može da utiče na funkciju jetre. Vjerovatno nećete primjetiti bilo kakve simptome, ali ako primijetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju, ili ako vam je urin neuobičajeno tamne (smeđe) boje, bol sa desne strane trbuha (abdomena), umor, osjećaj manje gladi nego obično ili imate neobjašnjivu mučninu i povraćanje, odmah to recite Vašem ljekaru.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi nakon što počnete da uzimate lijek Fingolimod Stada, odmah to recite Vašem ljekaru.

Prije, tokom i nakon terapije, Vaš ljekar će tražiti da se urade analize krvi radi kontrole funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da obustavite terapiju lijekom Fingolimod Stada.

Visok krvni pritisak

Budući da fingolimod izaziva neznatno povećanje krvnog pritiska, Vaš ljekar će možda zatražiti redovnu kontrolu krvnog pritiska.

Problemi sa plućima

Fingolimod ima neznatan uticaj na funkciju pluća. Kod pacijenata sa teškim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lijekom Fingolimod Stada je da se smanji broj bijelih krvnih ćelija u krvi. Ovaj broj se obično vraća na normalu u roku od 2 mjeseca poslije prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se urade analize krvi, recite ljekaru da uzimate lijek Fingolimod Stada. Ako to ne uradite, ljekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi ljekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Stada, Vaš ljekar će provjeriti da li imate dovoljno bijelih krvnih ćelija u krvi i možda zahtijevati redovne kontrole. Ako nemate dovoljno bijelih krvnih ćelija, možda ćete morati da obustavite terapiju lijekom Fingolimod Stada.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Stanje koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je rijetko prijavljivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih fingolimodom. Simptomi mogu uključivati iznenadno javljanje teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lijekom Fingolimod Stada, obratite se Vašem ljekaru s obzirom da bi moglo biti ozbiljno.

Rak

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji se liječe fingolimodom prijavljene su različite vrste rakova kože. Odmah porazgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko primjetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne, perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedjeljama. Simptomi raka kože mogu da uključuju abnormalan rast ili promjene na tkivu kože (npr. neuobičajene mladeže) koji tokom vremena menjaju boju, oblik ili veličinu. Prije nego što počnete sa primjenom lijeka Fingolimod Stada, treba obaviti pregled kože kako bi se provjerilo da li imate bilo kakvih čvorića na koži. Ljekar će Vam takođe redovno pregledati kožu tokom terapije lijekom Fingolimod Stada. Ako se jave problemi sa kožom, ljekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Vrsta raka limfnog sistema (limfom) zabilježen je kod pacijenata sa MS-om liječenih fingolimodom.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imunološki sistem. To povećava rizik od nastajanja raka, naročito raka kože. Treba da ograničite svoje izlaganje suncu i UV zracima tako što ćete:

• nositi odgovarajuću zaštitnu odjeću;
• redovno nanositi kremu za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnom faktorom od UV zračenja.

Neuobičajene lezije u mozgu povezane s relapsom multiple skleroze

Prijavljeni su rijetki slučajevi neuobičajeno velikih lezija u mozgu koje se povezuju sa relapsom multiple skleroze kod pacijenata koji se liječe fingolimodom. U slučaju teškog relapsa Vaš ljekar će razmotriti snimanje mozga magnetskom rezonancom kako bi procijenio stanje te će odlučiti treba li da prestanete uzimati lijek Fingolimod Stada.

Prebacivanje sa drugih liječenja na lijek Fingolimod Stada

Ljekar će Vas možda odmah prebaciti sa liječenja beta interferonom, glatiramer acetatom ili dimetil fumaratom na liječenje lijekom Fingolimod Stada, ako nema znakova poremećaja uzrokovanih Vašim prethodnim liječenjem. Ljekar će možda morati da uradi analize krvi da bi se isključili takvi poremećaji. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba možda ćete morati da sačekate 2-3 mjeseca prije početka liječenja lijekom Fingolimod Stada. Da biste se prebacili sa teriflunomida, ljekar Vam može savjetovati da pričekate određeno vrijeme ili da prođete kroz postupak ubrzane eliminacije. Ako ste se liječili alemtuzumabom, potrebna je detaljna procjena i razgovor sa Vašim ljekarom da bi se odlučilo je li lijek Fingolimod Stada odgovarajući za Vas.

Žene reproduktivne dobi

Ako se koristi tokom trudnoće, Fingolimod Stada može naškoditi nerođenom djetetu. Prije početka liječenja lijekom Fingolimod Stada Vaš ljekar će Vam objasniti rizik i zatražiti da uradite test za trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Vaš ljekar će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smijete zatrudniti dok uzimate lijek Fingolimod Stada. Takođe je objašnjeno šta trebate raditi kako biste izbjegli trudnoću dok uzimate lijek Fingolimod Stada. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i tokom 2 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanje multiple skleroze nakon prekida liječenja fingolimodom

Nemojte prestati sa uzimanjem lijeka Fingolimod Stada ili mijenjati dozu prije nego što porazgovarate sa svojim ljekarom.

Odmah obavijestite svog ljekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Stada. To može biti ozbiljno (vidjeti „Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Stada” u dijelu 3 i takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Stariji pacijenti

Iskustvo sa upotrebom fingolimoda kod starijih pacijenata (iznad 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Djeca i adolescenti

Lijek Fingolimod nije namjenjen za upotrebu kod djece mlađe od 10 godina i tjelesne mase manje od 40 kg, jer nije ispitivan na pacijentima sa multiplom sklerozom iz ove starosne grupe.

Gore navedena upozorenja i mjere opreza se takođe odnose i na djecu i adolescente. Sljedeće informacije su posebno važne za djecu i adolescente i njihove staratelje:

• Prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Stada, Vaš ljekar će provjeriti Vaš status vakcinacije. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih dobijete prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Stada.
• Kada prvi put uzmete lijek Fingolimod Stada ili kada prelazite sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš ljekar će pratiti Vaše otkucaje srca i brzinu otkucaja srca (vidjeti „Usporena brzina otkucaja srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca" u tekstu iznad).
• Ako ste imali konvulzije ili epileptične napade prije ili tokom uzimanja lijeka Fingolimod Stada, obavijestite o tome svog ljekara.
• Ako patite od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate lijek Fingolimod Stada, obavijestite o tome svog ljekara. Možda će vam biti potrebno pažljivije praćenje.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Recite Vašem ljekaru ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

• Ljekove koji smanjuju ili mijenjaju aktivnost imunološkog sistema, uključujući i druge ljekove koji se koriste za terapiju multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lijek Fingolimod Stada se ne smije koristiti zajedno sa tim ljekovima jer to može da pojača dejstvo na imunološki sistem (vidjeti dio „Lijek Fingolimod Stada ne smijete uzimati).
• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imunološki sistem.
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo potražite savjet od Vašeg ljekara. Tokom terapije lijekom Fingolimod Stada i još dva mjeseca poslije prestanka terapije, ne smijete da primate neke vrste vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spriječe. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda.
• Ljekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korištenje ovih ljekova zajedno sa lijekom Fingolimod Stada moglo bi da pojača uticaj na otkucaje srca u prvim danima uzimanja lijeka Fingolimod Stada.
• Ljekove za terapiju nepravilnih otkucaja srca, kao što su hinidin, dizopiramid, amiodaron ili sotalol. Ako uzimate ove ljekove, Vaš ljekar može da odluči da Vam ne propiše lijek Fingolimod Stada jer on može da pojača uticaj na nepravilne otkucaje srca. (vidjeti odjeljak „Lijek Fingolimod Stada ne smijete koristiti“).
• Druge ljekove:
• inhibitore proteaze, antiinfektivne ljekove kao što su ketokonazol, azolni ljekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti fingolimoda).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate dijete, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nemojte koristiti Fingolimod Stada tokom trudnoće, ako pokušavate zatrudniti ili ako ste žena koja bi mogla zatrudniti i ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako se lijek Fingolimod Stada koristi tokom trudnoće, postoji rizik da se naškodi nerođenom djetetu. Stopa urođenih mana uočena kod beba koje su bile izložene fingolimodu tokom trudnoće je oko 2 puta veća od stope uočene u opštoj populaciji (u kojoj je stopa urođenih mana oko 2-3%). Najčešće prijavljene mane uključivale su srčane, bubrežne i mišićno-koštane mane.

Stoga, ako ste žena reproduktivne dobi:

• prije nego što započnete liječenje lijekom Fingolimod Stada ljekar će Vas informisati o riziku za nerođeno dijete i zatražiti da napravite test na trudnoću, kako bi provjerio da niste trudni,

i

• morate koristiti efikasnu kontracepciju dok uzimate lijek Fingolimod Stada i još dva mjeseca nakon što je prestanete uzimati kako biste izbjegli trudnoću. Porazgovarajte sa svojim ljekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš ljekar će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smijete zatrudniti dok uzimate lijek Fingolimod Stada.

Ako ostanete u drugom stanju dok uzimate lijek Fingolimod Stada, odmah obavijestite svog ljekara. Vaš ljekar će odlučiti da se prekine liječenje (vidjeti „Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Stada“ u dijelu 3 i takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“). Sprovešće se specijalizovano prenatalno praćenje.

Dojenje

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek Fingolimod Stada. Fingolimod može prijeći u majčino mlijeko i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za dijete.

Uticaj lijeka Fingolimod Stada na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Vaš ljekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbjedno upravljate vozilima, uključujući bicikl, i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lijek Fingolimod Stada ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, pri započinjanju terapije morate ostati u ambulanti ili na klinici još 6 sati poslije uzimanja prve doze lijeka Fingolimod Stada. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno poslije ovog vremenskog perioda.

Terapiju lijekom Fingolimod Stada će nadgledati ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Ovaj lijek uvijek uzimajte tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Ako niste sigurni, provjerite sa Vašim ljekarom.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Djeca i adolescenti (10 i više godina, tjelesne mase veće od 40 kg)

Jedna kapsula od 0,25 mg na dan. Djecu i adolescente koji započinju terapiju jednom kapsulom od 0,25 mg na dan i kasnije dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, ljekar će uputiti da pređu na jednu kapsulu od 0,5 mg na dan. U ovom slučaju preporučuje se da se ponovi period praćenja kao poslije prve doze.

Djeca i adolescenti (10 i više godina, tjelesne mase 40 kg ili manje):

Lijek Fingolimod Stada, 0,5 mg, kapsule, tvrde nije namijenjen za primjenu kod pedijatrijskih pacijenata sa tjelesnom masom ≤40 kg. Drugi ljekovi koji sadrže fingoliod su dostupni u manjim dozama (kao što su kapsule od 0,25 mg).

Nemojte prekoračiti preporučenu dozu.

Način primjene

Lijek Fingolimod Stada je za oralnu upotrebu.

Lijek Fingolimod Stada uzimajte jednom dnevno uz čašu vode. Kapsule lijeka Fingolimod Stada uvijek treba progutati cijele, bez otvaranja. Lijek Fingolimod Stada se može uzimati sa ili bez hrane.

Uzimanje lijeka Fingolimod Stada u isto vrijeme svakoga dana će Vam pomoći da se sjetite kada treba da uzmete lijek.

Dužina primjene

Ako imate pitanja o tome koliko dugo treba uzimati lijek Fingolimod Stada, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više lijeka Fingolimod Stada nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Fingolimod Stada, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Fingolimod Stada

Ako ste uzimali lijek Fingolimod Stada manje od mjesec dana i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu cijeli dan, javite se svom ljekaru prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na posmatranju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu.

Ako uzimate lijek Fingolimod Stada najmanje mjesec dana i zaboravili ste da uzmete lijek duže od dvije nedelje, javite se svom ljekaru prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na posmatranju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dvije nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada nemojte uzimati dvostruku dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Stada

Nemojte prestati da uzimate lijek Fingolimod Stada, niti da mijenjate dozu prije nego što se o tome posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Fingolimod će se zadržati u Vašem organizmu do 2 mjeseca pošto prestanete da ga uzimate. Broj vaših bijelih krvnih ćelija (broj limfocita) može takođe da ostane nizak tokom ovog perioda, a neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu još uvijek mogu da se jave. Nakon što prestanete da uzimate lijek Fingolimod Stada možda ćete morati da sačekate 6-8 nedelja prije nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lijek za terapiju multiple skleroze.

Ako treba ponovo da započnete terapiju lijekom Fingolimod Stada a prošlo je više od 2 nedelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na brzinu otkucaja srca koja se obično javljaju kada se lijek uzima prvi put i biće neophodan ljekarski nadzor u ordinaciji ili na klinici prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smijete ponovo započinjati primjenu lijeka Fingolimod Stada ako ste prestali da uzimate lijek duže od dvije nedelje, bez prethodnog savjetovanja sa Vašim ljekarom.

Vaš ljekar će odlučiti da li i na koji način treba da budete praćeni nakon prekida primjene lijeka Fingolimod Stada. Odmah obavijestite svog ljekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Stada. To bi moglo biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, i ovaj lijek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lijek.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 osoba koji uzimaju lijek):

• Kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osjećaj nelagodnosti u grudnom košu, groznica (znaci plućnih poremećaja)
• Herpes virus infekcija (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem dijelu tijela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu groznica i slabost u ranim stadijumima infekcije poslije čega slijedi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćena jakim bolom.
• Usporeni otkucaji srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam
• Jedna vrsta raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika.
• Poznato je da se depresija i anksioznost češće javljaju kod pacijenata sa multiplom sklerozom a takođe su zabilježeni i kod pedijatrijskih pacijenata koji se liječe fingolimodom
• Gubitak mase

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 osoba koji uzimaju lijek):

• Upala pluća sa simptomima kao što su povišena temperatura, kašalj, otežano disanje
• Edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem dijelu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava sjenki ili slijepih pjega u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja
• Smanjenje broja trombocita što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica
• Maligni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvija iz neuobičajenog mladeža). Mogući znaci melanoma uključuju mladeže koji mijenjaju veličinu, oblik, uzdignutost ili boju tokom vremena ili novi mladeži. Ti mladeži mogu da svrbe, krvare ili može da dođe do njihove ulceracije
• Konvulzije, epileptični napadi (češće kod djece i adolescenata nego kod odraslih)

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 osoba koji uzimaju lijek):

• Stanje koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Simptomi mogu da uključuju iznenadno javljanje teške glavobolje, konfuziju, epileptične napade i/ili poremećaje vida.
• Limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem)
• Karcinom pločastih ćelija: vrsta raka kože koja se može javiti kao čvrst crveni čvor, ranica sa krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku

Vrlo rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 osoba koji uzimaju lijek):

• Promjena na elektrokardiogramu (inverzija T-talasa)
• Tumor koji je u vezi sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom)

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Alergijske reakcije uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, koji će se vjerovatnije javiti na dan kad počnete terapiju lijekom Fingolimod Stada.
• Znakovi bolesti jetre (uključujući slabost jetre) kao što je žutilo kože ili beonjača (žutica), mučnina ili povraćanje, bol s desne strane trbuha (abdomena), tamni urin (smeđe boje), osjećaj manje gladi nego inače, umor i abnormalni testovi funkcije jetre. U vrlo malom broju slučajeva slabost jetre mogla bi dovesti do transplantacije jetre.
• Rizik od rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se javiti i simptomi kojih možda nećete biti svjesni, kao što su promjene raspoloženja ili ponašanja, gubitak pamćenja, teškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš ljekar morati dodatno da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primjetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što prije porazgovarate sa Vašim ljekarom.
• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom i/ili konfuzijom.
• Karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući znaci karcinoma Merkelovih ćelija uključuju bezbolnu kvržicu boje mesa ili plavkasto-crvene boje, često na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkelovih ćelija takođe se može javiti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajna izloženost suncu i slab imunološki sistem mogu uticati na rizik od razvoja karcinoma Merkelovih ćelija.
• Nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Stada simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i postati teži nego što su bili prije ili tokom liječenja.
• Autoimuni oblik anemije (smanjene količine crvenih krvnih ćelija) u kojem su crvene krvne ćelije uništene (autoimuna hemolitička anemija).

Ako se kod Vas javi bilo šta od navedenog, odmah to recite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva

Vrlo često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba koji uzimaju lijek):

• Infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, povišena tjelesna temperatura
• Osjećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis)
• Glavobolja
• Proliv
• Bol u leđima
• Rezultati analiza krvi koji pokazuju povećanje vrijednosti enzima jetre
• Kašalj

Često (mogu da se jave kod do 1 na 10 osoba koji uzimaju lijek):

• Tinea, gljivične infekcije kože (tinea versicolor)
• Vrtoglavica
• Teška glavobolja, često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlost (znakovi migrene)
• Nizak nivo bijelih krvnih ćelija (limfocita, leukocita)
• Slabost
• Crveni osip koji svrbi i pecka (ekcem)
• Svrab
• Povećan nivo masnoća u krvi (triglicerida)
• Gubitak kose
• Osjećaj nedostatka vazduha
• Depresija
• Zamućen vid (pogledajte takođe dio o makularnom edemu pod naslovom „Neka neželjena dejstva mogu da postanu ozbiljna“)
• Hipertenzija (lijek Fingolimod Stada može izazvati blago povećanje krvnog pritiska)
• Bol u mišićima
• Bol u zglobovima

Povremeno (mogu da se jave kod do 1 na 100 osoba koji uzimaju lijek):

• Nizak nivo određenih bijelih krvnih ćelija (neutrofila)
• Depresivno raspoloženje
• Mučnina

Rijetko (mogu da se jave kod do 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Karcinom limfnog sistema (limfom)

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Periferni otok

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane ozbiljno, recite to Vašem ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 25˚C.

Ne koristiti ako je pakovanje oštećeno ili su vidljivi znakovi otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Fingolimod Stada

Aktivna supstanca je fingolimod. Jedna kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod hidrohlorida).

Pomoćne supstance su:

• Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna, silicijum dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum stearat.
• Omotač kapsule: titanijum dioksid (E171), gvožđe oksid, žuti (E172), želatin.

Kako izgleda lijek Fingolimod Stada i sadržaj pakovanja

Fingolimod Stada 0,5 mg tvrde kapsule su tvrde želatinske kapsule veličine 13,53 mm, sa žutom neprozirnom kapicom i bijelim neprozirnim tijelom.

Fingolimod Stada 0,5 mg tvrde kapsule su dostupne u kartonskim kutijama koje sadrže 28 kapsula u PVC/PVDC/aluminijskom blisteru, 2 blistera sa po 14 kapsula.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica

8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Stada Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

61118 Bad Vilbel

Njemačka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/4500 - 6950 od 05.12.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Decembar, 2023. godine