ESTRELA 0.5mg kapsula, tvrda

Lijek Estrela je indikovan kao monoterapija koja utiče na tok bolesti kod visoko aktivne relapsirajuće remitentne multiple skleroze za sljedeće grupe odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata od 10 godina i starijih:

- Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i adekvatnom vođenju terapije najmanje jednom terapijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja lijeka iz organizma (engl. washout period) vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

ili

- Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsirajuća remitentna multipla skleroza koja se definiše sa dva ili više onesposobljavajućih relapsa tokom jedne godine, ili jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum na MR snimku mozga, ili značajan porast broja T2 lezija u poređenju sa prethodnom skorašnjom MR.

Terapiju treba da započne i nadzire ljekar koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Kod odraslih, preporučena doza lijeka Estrela je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (od 10 godina i više), preporučena doza zavisi od tjelesne mase:

Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom ≤ 40 kg jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno, jednom djevno.

Pedijatrijski pacijenti sa tjelesnom masom > 40 kg jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Lijek Estrela, kapsula tvrda 0,5 mg nije podesan za pedijatrijske pacijente sa tjelesnom masom do 40 kg. Drugi ljekovi, koji sadrže fingolimod su dostupni u manjoj jačini (kapsule od 0,25 mg).

Pedijatrijski pacijenti koji započnu terapiju sa dozom od 0,25 mg, koristeći druge ljekove, koji sadrže fingolimod i vremenom dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, treba da pređu na dozu od 0,5 mg.

Pri prelasku sa doze 0,25 mg na 0,5 mg dnevnu dozu, preporučuje se da se ponovi isto praćenje pri primjeni prve doze kao i na početku liječenja.

Fingolimod može da se uzima sa hranom ili bez nje.

Kapsule treba uvijek progutati intaktne, bez otvaranja.

Preporučuje se isto praćenje prve doze, kao i na početku terapije kada se terapija prekida na:

• Jedan ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije
• Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije
• Duže od dvije nedjelje poslije jednog mjeseca terapije

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na gore navedeno, terapiju treba nastaviti narednom planiranom dozom (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lijek Estrela treba uz oprez koristiti kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, zbog nedovoljnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 5.2).

Poremećaj funkcije bubrega

Lijek Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno podešavanje doza kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Poremećaj funkcije jetre

Lijek Estrela se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako nijesu potrebna podešavanja doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim poremećajem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Estrela kod djece uzrasta ispod 10 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Postoje veoma ograničeni dostupni podaci za djecu između 10-12 godina (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1)

Način primjene

Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.

-Sindrom imunodeficijencije

-Pacijenti sa povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (uključujući one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).

-Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza)

-Aktivni maligniteti.

-Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).

-Pacijenti koji su u prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda (MI), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/prolazni ishemijski napad (TIA), dekompenzovano zatajenje srca (potrebno stacionarno liječenje) ili New York Heart Association (NYHA) srčana insuficijencija klase III/ IV (vidjeti dio 4.4).

-Pacijenti sa ozbiljnim srčanim aritmijama kojima je potrebno antiaritmijsko liječenje antiaritmičkim ljekovima klase Ia ili III (vidjeti dio 4.4).

-Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tipa II ili AV blokom trećeg stepena ili sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose pejsmejker (vidjeti dio 4.4).

-Pacijenti s početnim QTc intervalom ≥ 500 msec (vidjeti dio 4.4).

-Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).

-Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lijekom Estrela dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i takođe može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju, uključujući pojavu izolovanih slučajeva prolaznog, kompletnog AV bloka koji spontano prolazi (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, srčana frekvenca počinje da opada u roku od 1 sata i maksimalno opada u roku od 6 sati. Ovaj efekat nakon primijenjene doze traje tokom narednih nekoliko dana, mada obično u blažem obliku i najčešće se smanjuje tokom narednih nedjelja. Sa nastavkom uzimanja lijeka, prosječna vrijednost srčane frekvence se vraća na početne vrijednosti u roku od mjesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata, postoji mogućnost da se srčana frekvenca ne vrati na početnu vrijednost na kraju prvog mjeseca. Poremećaji sprovođenja su obično prolazni i asimptomatski. Obično nijesu zahtijevali terapiju i nestajali su tokom prva 24 sata terapije. Ako je potrebno, smanjenje srčane frekvence izazvano fingolimodom se može liječiti parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina.

Svim pacijentima treba da bude urađen EKG i izmjeren krvni pritisak prije i 6 sati poslije prve doze lijeka Estrela. Sve pacijente treba pratiti 6 sati zbog znakova i simptoma bradikardije uz mjerenje srčane frekvence i krvnog pritiska na jedan sat. Preporučuje se kontinuirani (“real time”) EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mjere predostrožnosti kao i kod prve doze preporučuju se kada se pacijenti prebace s dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.

Ako po davanju doze dođe do pojave simptoma povezanih sa bradiaritmijom, treba primijeniti prikladnu terapiju i treba nastaviti sa praćenjem sve dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebno davati ljekove tokom praćenja poslije prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cijele noći u medicinskoj ustanovi i praćenje kao poslije prve doze treba ponoviti poslije druge doze lijeka Estrela.

Ako je srčana frekvenca najniža u 6. satu od uzimanja prve doze (ukazujući na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još uvijek nije manifestovalo), praćenje treba produžiti bar još na 2 sata i dok srčana frekvenca opet ne poraste. Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti, < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina ili više, ili < 60 otkucaja u minuti kod pacijenata uzrasta 10 do ispod 12 godina ili ako EKG pokazuje novonastali AV blok drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženi nadzor (bar tokom cijele noći), dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom periodu takođe zahtijeva produženi nadzor (bar tokom cijele noći).

Efekti na brzinu otkucaja srca i atrioventrikularnu provodljivost mogu se ponoviti pri ponovnom uvođenju liječenja lijekom Estrela, zavisno od trajanja prekida i vremena od početka liječenja lijekom Estrela. Isti nadzor prve doze kao i za početak liječenja preporučuje se kada se liječenje prekine zbog:

• Jednog ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije
• Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije
• Duže od dvije nedjelje poslije jednog mjeseca terapije.

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na gore navedeno, terapiju treba nastaviti narednom planiranom dozom (vidjeti dio 4.4)

Kod pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma rijetki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa, ljekar koji je propisao lijek treba da provjeri da nema povezanih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja srčanog ritma, lijek Estrela se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa sino-atrijalnim srčanim blokom, sa simptomatskom bradikardijom rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi (odrasle žene), QTc > 460 milisekundi (djevojčice) ili > 450 milisekundi (muškarci i dječaci), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apneom u toku spavanja (vidjeti dio 4.3). Kod takvih pacijenata, liječenje lijekom Estrela treba uzeti u razmatranje samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike, potražiti savjet kardiologa prije započinjanja terapije da bi se odredilo najprikladnije praćenje pacijenta, za početak terapije se preporučuje nadzor bar tokom cijele noći (vidjeti takođe dio 4.5).

Lijek Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa aritmijama koje zahtijevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Antiaritmici klase Ia i klase III povezani su sa slučajevima torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom.(vidjeti dio 4.5)

Iskustvo sa primjenom lijeka Estrela je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala koji smanjuju srčanu frekvencu (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim ljekovima koji mogu smanjiti srčanu frekvencu (npr. ivabradin, digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin). S obzirom na to da je započinjanje terapije lijekom Estrela takođe povezano sa smanjenjem srčane frekvence (vidjeti takođe dio 4.8 Bradiaritmija), istovremena primjena ovih ljekova tokom započinjanja terapije lijekom Estrela može biti povezana sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućih aditivnih efekata na srčanu frekvencu, terapiju lijekom Estrela ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno liječe ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Estrela treba razmotriti samo ako predviđena korist prevazilazi potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lijekom Estrela, treba potražiti savjet od kardiologa u vezi prelaska na ljekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu prije započinjanja terapije. Ako ne može da se prekine primjena ljekova koji smanjuju srčanu frekvencu, treba potražiti savjet od kardiologa da bi se odredio nadzor poslije prve doze, preporučuje se produženi nadzor bar tokom cijele noći (vidjeti dio 4.5).

QT interval

U jednoj opsežnoj studiji u kojoj se ispitivalo trajanje QT intervala sa dozama od 1,25 mg ili 2,5 mg fingolimoda u ravnotežnom stanju, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTcI, sa gornjom granicom 90% CI ≤ 13,0 milisekundi. Nema povezanosti između fingolimoda i produženja QTcI sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih signala za povećanu incidencu vrijednosti QTcI koje su izvan granica, bilo kao apsolutnih vrijednosti ili u odnosu na početne vrijednosti, koja se dovodi u vezu sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na

produženje QTc-intervala nijesu zabilježena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nijesu bili uključeni u kliničke studije.

Stoga je najbolje da se ljekovi koji mogu da produže QTc interval izbjegavaju kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivno dejstvo

Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo, koje predisponira pacijente na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu biti fatalne i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno kožnih. Ljekari bi trebali pažljivo pratiti pacijente, posebno one s istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na ovaj rizik, ljekar treba razmotriti prekid liječenja od slučaja do slučaja (vidjeti takođe dio 4.4 „Infekcije“ i „Kožne neoplazme“ i dio 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakološko dejstvo lijeka Estrela je dozno zavisno smanjenje broja limfocita u perifernoj krvi za oko 20-30% od početnih vrijednosti. Ovo je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).

Prije započinjanja terapije lijekom Estrela, treba imati što skorije rezultate kompletne krvne slike (tj. rezultate dobijene u poslednjih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Procjena kompletne krvne slike preporučuje se i periodično tokom terapije, u trećem mjesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga i u slučaju znakova infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita < 0,2x109/l, terapija treba da se prekine, sve do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom obustavljana kada je apsolutni broj limfocita bio < 0,2x109/l.

Započinjanje terapije lijekom Estrela treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izliječi.

Dejstvo lijeka Estrela na imunski sistem moglo bi povećati rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata sa simptomima infekcije dok su na terapiji treba primijeniti efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Pri procjeni pacijenta sa sumnjom da bi infekcija mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje ljekaru sa iskustvom u liječenju infekcija. Tokom same terapije, pacijente koji primaju lijek Estrela treba uputiti da svom ljekaru prijave simptome infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije teška infekcija, treba razmotriti prekid terapije lijekom Estrela i treba uzeti u obzir odnos korist-rizik prije ponovnog uvođenja terapije.

Po obustavi terapije, za eliminaciju fingolimoda može da bude potrebno i do dva mjeseca, pa se praćenje pojave infekcije mora nastaviti i tokom ovog perioda. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije i do 2 mjeseca po prekidu terapije fingolimodom.

Herpes virusna infekcija

Teški, po život opasni, a ponekad i fatalni slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa uzrokovanih virusima herpes simplex i varicella zoster javili su se u bilo kom trenutku tokom terapije fingolimodom. Ako se javi herpes encefalitis, meningitis ili meningoencefalitis, terapiju fingolimodom treba prekinuti i primijeniti odgovarajuću terapiju za odgovarajuću infekciju.

Prije početka terapije lijekom Estrela, potrebno je provjeriti postojanje antitijela na varicellu (ovčije boginje). Preporučuje se da se pacijenti koji nemaju ovčije boginje u anamnezi koju je potvrdio zdravstveni radnik ili nemaju dokumentaciju o potpunom ciklusu vakcinacije protiv varicelle, testiraju na antitijela na varicella zoster virus (VZV) prije početka terapije lijekom Estrela. Prije početka terapije lijekom Estrela preporučuje se cjelokupan ciklus vakcinacije protiv varicelle za pacijente sa negativnim nalazom na prisustvo antitijela (vidjeti dio 4.8). Početak terapije lijekom Estrela treba odložiti za mjesec dana kako bi se omogućio potpuni efekat vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad fatalni, zabilježeni su u postmarketinškom periodu nakon približno 2-3 godine liječenja, mada tačna povezanost sa trajanjem liječenja nije poznata (vidjeti dio 4.8). Pacijente koji imaju simptome i znakove koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja udružena sa psihičkim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili izmjene ličnosti) treba odmah dijagnostički procijeniti. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je konsultovati više ljekara specijalista (npr. infektologa) ako je opravdano ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je tokom liječenja fingolimodom nakon registracije lijeka (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje John Cunningham virus (JCV) i koja može biti fatalna ili može dovesti do teške onesposobljenosti. Slučajevi PML-a su se događali približno nakon 2-3 godine liječenja monoterapijom bez prethodne izloženosti natalizumabu, mada tačna povezanost sa trajanjem liječenja nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a su se dogodili kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni natalizumabom, koji imaju već poznatu povezanost sa PML-om. PML se može javiti samo u prisustvu infekcije JCV virusom. Ako se sprovodi testiranje na JCV virus, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti–JCV antitijela nije bio ispitivan kod pacijenata liječenih fingolimodom. Prije započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati početni snimak MR-om (obično napravljen u okviru tri mjeseca) kao referencu. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), ljekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR se može smatrati kao dio povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML.

Zabilježeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na osnovu MRI nalaza i pozitivne JCV DNA u likvoru kod pacijenata liječenih fingolimodom. Ako se sumnja na PML, neophodno je odmah obaviti snimanje MR-om u dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom treba obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija Human papilloma virus

Prijavljeni su slučajevi infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i rak povezan sa HPV-om nakon liječenja fingolimodom u post marketinškoj fazi. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV-a treba razmotriti prije početka liječenja fingolimodom, uzimajući u obzir preporuke o vakcinaciji. Praćenje razvoja karcinoma, uključujući Papa test, preporučuje se prema standardnoj kontroli.

Edem makule

Edem makule sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5% pacijenata na terapiji sa 0,5 mg fingolimoda i to uglavnom u prva 3-4 mjeseca terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Ako se pacijent požali na bilo kakve poremećaje vida u bilo kom trenutku dok prima ovu terapiju, treba izvršiti pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Pacijenti sa uveitisom u anamnezi i pacijenti sa dijabetes melitusom imaju povećani rizik od razvoja edema makule (vidjeti dio 4.8). Lijek Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da pacijenti koji istovremeno imaju multiplu sklerozu i dijabetes melitus ili sa uveitisom u anamnezi, prije uvođenja terapije imaju oftalmološki pregled, a potom da idu na kontrolne preglede i tokom terapije.

Nije procjenjivan nastavak terapije lijekom Estrela kod pacijenata koji imaju edem makule. Preporučuje se da se primjena lijeka Estrela obustavi ako pacijent razvije edem makule. Odlučivanje o tome da li terapija lijekom Estrela treba da se ponovo uvede pošto se edem makule povuče, treba da uzme u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta posebno.

Funkcija jetre

Povišene vrijednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabilježene su kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lijekom Estrela. Takođe su zabilježeni neki slučajevi akutne insuficijencije jetre koja zahtijeva transplantaciju, kao i klinički značajna oštećenja jetre. Znaci oštećenja jetre, uključujući značajno povišene koncentracije enzima jetre u serumu i povišen ukupni bilirubin, pojavili su se već deset dana nakon prve doze, a takođe su prijavljeni i nakon duže upotrebe. U kliničkim studijama, došlo je do povećanja ALT do vrijednosti tri ili više puta većih od gornje granice referentnih vrijednosti (engl. upper limit of normal, ULN) kod 8,0% pacijenata liječenih fingolimodom od 0,5 mg fingolimoda u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su uzimali placebo. Povećanje do vrijednosti petostruko veće od ULN-a zabilježeno je kod 1,8% pacijenata liječenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata na placebu. U kliničkim studijama, lijek Estrela je obustavljan ako su vrijednosti bile više od petostruke vrijednosti ULN-a. Ponovni skok transaminaza jetre javljao se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa fingolimodom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja transaminaza su se javljala u različitim vremenskim intervalima terapije, iako se većina javljala u prvih 12 mjeseci. Vrijednosti transaminaza u serumu su se normalizovale u roku od približno 2 mjeseca po obustavljanju terapije fingolimodom.

Lijek Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim težim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne smije da se primjenjuje (vidjeti dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, uvođenje ove terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok se ne izliječi.

Prije uvođenja terapije lijekom Estrela potrebno je imati skorašnje rezultate vrijednosti transaminaza i bilirubina (tj. koji su dobijeni prije manje od 6 mjeseci). Ako nema kliničkih simptoma, transaminaze jetre i serumski bilirubin treba određivati u 1, 3, 6, 9. i 12. mjesecu ove terapije i potom opet periodično dva mjeseca nakon prestanka terapije lijekom Estrela. U odsustvu kliničkih simptoma, ako su vrijednosti transaminaze jetre veće od trostruke vrijednosti, ali manje od petostruke vrijednosti ULN, bez povišenih vrijednosti bilirubina u serumu, treba uvesti češće praćenje vrijednosti bilirubina u serumu i alkalne fosfataze (ALP), kako bi se utvrdilo da li dolazi do daljeg povećanja i kako bi se utvrdilo da li je prisutna alternativna etiologija disfunkcije jetre. Ako vrijednosti transaminaza jetre pređu petostruku vrijednost ULN ili najmanje trostruku vrijednost ULN koja je povezana sa povišenjem bilirubina u serumu, terapiju lijekom Estrela treba obustaviti i nastaviti praćenje parametara jetre. Ako se parametri normalizuju (uključujući i situaciju ako se otkrije alternativni uzrok disfunkcije jetre), terapija lijekom Estrela se može ponovo otpočeti na osnovu pažljive procjene koristi i rizika za pacijenta.

Pacijentima koji razviju simptome koji ukazuju na disfunkciju jetre, kao što su neobjašnjiva mučnina, povraćanje, abdominalni bol, zamor, anoreksija, ili žutica i/ili tamno prebojeni urin, treba provjeriti vrijednosti enzima jetre i bilirubina i primjenu lijeka Estrela obustaviti ako se potvrdi značajnije oštećenje jetre. Ponovno započinjanje terapije će zavisiti od toga da li je uzrok oštećenja jetre utvrđen i od koristi koju bi pacijent imao od ponovne terapije u odnosu na rizik od recidiva disfunkcije jetre.

Iako nema podataka koji bi ukazivali na to da su pacijenti sa već postojećim oboljenjem jetre izloženi većem riziku od razvoja povišenih vrijednosti funkcionalnih testova jetre kada uzimaju lijek Estrela, treba biti oprezan sa primjenom lijeka Estrela kod pacijenata koji imaju značajno oboljenje jetre u anamnezi.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti da se procijeni status podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lijekom Estrela. Laboratorijske analize, uključujući i upotrebu cirkulišućih mononuklearnih ćelija zahtijevaju veće količine krvi zbog smanjenog broja limfocita u cirkulaciji.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije kontrolisana ljekovima bili su isključeni iz učestvovanja u

premarketinškim kliničkim studijama i potrebna je posebna pažnja ako pacijenti koji uzimaju lijek Estrela imaju nekontrolisanu hipertenziju.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su liječeni sa 0,5 mg fingolimoda u prosjeku su imali povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je otkriveno po prvi put približno mjesec dana po započinjanju terapije i održavalo se u nastavku terapije. U jednoj dvogodišnjoj placebo-kontrolisanoj studiji, hipertenzija je zabilježena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Prema tome, krvni pritisak treba redovno pratiti tokom terapije lijekom Estrela.

Respiratorna dejstva

Manja dozno-zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabilježena su kod terapije lijekom Estrela prvog mjeseca, ali su vrijednosti potom bile stabilne. Lijek Estrela treba oprezno da se koristi kod pacijenata sa teškim respiratornim bolestima, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabilježeni su pri dozi od 0,5 mg u kliničkim ispitivanjima, kao i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i liječenja može dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lijekom Estrela treba prekinuti.

Prethodno liječenje imunosupresivnim i imunomodulatornim terapijama

Nijesu sprovedene studije kojima bi se procijenila efikasnost i bezbjednost lijeka Estrela kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetil fumaratom ili alemtuzumabom na lijek Estrela. Prilikom prelaska pacijenata sa bilo koje druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lijek Estrela, u obzir se moraju uzeti poluvrijeme eliminacije i način djelovanja druge terapije radi izbjegavanja aditivnih imunskih efekata, uz istovremeno smanjivanje rizika od reaktivacije bolesti. Uzimanje kompletne krvne slike se preporučuje prije započinjanja terapije lijekom Estrela da bi se osiguralo da su se imunski efekti od prethodne terapije (npr. citopenija) povukli.

Generalno, terapija lijekom Estrela se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatiramer acetatom.

Za dimetil fumarat, period eliminacije lijeka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak krvne slike prije započinjanja terapije lijekom Estrela.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 mjeseca po obustavi. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez procesa ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se proces ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka za teriflunomid ili alternativno period eliminacije lijeka iz organizma ne smije da bude kraći od 3,5 mjeseca. Neophodan je oprez zbog mogućeg istovremenog imunskog efekta kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na lijek Estrela.

Alemtuzumab ima uticajniji i produžen imunosupresivni efekat. S obzirom na to da je stvarno vrijeme trajanja ovih efekata nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lijekom Estrela nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko korist od ove terapije jasno prevazilazi rizik kod svakog pacijenta posebno.

Odluku o istovremenoj primjeni produžene terapije kortikosteroidima treba donijeti nakon pažljivog

razmatranja.

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 potrebno je oprezno primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Maligniteti

Bazocelularni karcinom

Kod pacijenata koji primjenjuju lijek Estrela prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma (BCC), uključujući maligni melanom, skvamozni karcinom, Kapošijev sarkom i karcinom Merkelovih ćelija (vidjeti dio 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija na koži i preporučuje se ljekarski pregled kože na početku primijene lijeka, najkasnije nakon godinu dana, a zatim najmanje jednom godišnje prema kliničkoj procijeni. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente koji se liječe fingolimodom treba upozoriti na izlaganje sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne bi trebali da primaju istovremenu fototerapiju sa UV-B-zračenjem ili PUVA-fotohemoterapijom.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma u kliničkim studijama i nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi bili su heterogene prirode, uglavnom ne-Hodgkinov limfom, uključujući limfome B-ćelija i T-ćelija. Primijećeni su slučajevi kožnog limfoma T-ćelija (mycosis fungoides). Primijećen je i fatalni slučaj B-ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Ako se sumnja na limfom, primjenu lijeka Estrela treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog rizika za fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Prije početka liječenja, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaviještene o ovom riziku za fetus, moraju imati negativan test trudnoće i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i 2 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti djelove 4.3 i 4.6 i informacije koje se nalaze u ,,Paketu informacija za ljekare”).

Tumefaktivne lezije

U post-marketinškim uslovima zabilježeni su rijetki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih s relapsom MS. U slučaju ozbiljnih recidiva, MRI treba izvesti kako bi se isključile tumefaktivne lezije. Prestanak uzimanja lijeka Estrela treba razmatrati od slučaja do slučaja, uzimajući u obzir pojedinačne koristi i rizike.

Povratak aktivne bolesti (eng. rebound) nakon prestanka uzimanja lijeka Estrela

U postmarketinškom okruženju, rijetko je primijećeno ozbiljno pogoršanje bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali uzimati fingolimod. To je generalno primijećeno u roku od 12 nedjelja nakon prestanka uzimanja fingolimoda, ali je zabilježeno i do 24 nedjelje nakon prekida uzimanja fingolimoda. Stoga je potreban oprez pri prestanku terapije fingolimodom. Ako se smatra da je prekid liječenja fingolimodom potreban, treba razmotriti mogućnost ponovnog pojavljivanja izuzetno visoke aktivnosti bolesti, a pacijente treba nadzirati zbog relevantnih znakova i simptoma i započeti odgovarajuće liječenje prema potrebi (vidjeti „Prekid terapije“ u nastavku).

Prekid terapije

Ako je donijeta odluka da se obustavi terapija lijekom Estrela, potreban je interval od 6 nedjelja bez terapije, na osnovu vrijednosti poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod odstranio iz cirkulacije (vidjeti dio 5.2). Broj limfocita se progresivno vraća u normalni raspon u toku 1-2 mjeseca po obustavi terapije (vidjeti dio 5.1), iako potpuni oporavak može trajati značajno duže kod nekih pacijenata. Započinjanje drugih terapija u ovom periodu će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Upotreba imunosupresiva ubrzo po obustavi lijeka Estrela može da dovede do aditivnog dejstva na imuni sistem, pa je stoga neophodan oprez.

Oprez je takođe naznačen pri prestanku terapije fingolimodom zbog rizika od ponovnog oporavka (pogledajte gore „Povratak aktivnoe bolesti (engl. rebound) nakon prekida terapije fingolimodom). Ako se prekid uzimanja lijeka Estrela smatra neophodnim, tokom tog vremena pacijente treba nadgledati kako bi se utvrdili relevantni znakovi mogućeg oporavka.

Pedijatrijska populacija

Bezbjedonosni profil kod pedijatrijskih pacijenata sličan je profilu kod odraslih, pa se upozorenja i mjere opreza za odrasle stoga primjenjuju i na dječije pacijente.

Pri propisivanju lijeka Estrela pedijatrijskim pacijentima posebno treba imati na umu sljedeće:

• Potrebno je poštovati mjere predostrožnosti u vrijeme prve doze (vidi gore „Bradiaritmija“). Iste mjere predostrožnosti kao i kod prve doze preporučuju se kada se pacijenti prebace s dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg.
• U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 zabilježeni su slučajevi napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa većom učestalošću kod pacijenata liječenih fingolimodom u odnosu na pacijente koji su liječeni interferonom beta-1a. Potreban je oprez u ovoj populaciji podgrupe (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u dijelu 4.8).
• Blagi porast izolovanog bilirubina zabilježen je kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji lijekom Estrela.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti izvrše sve imunizacije u skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju prije početka terapije lijekom Estrela (vidjeti “Infekcije” gore).
• Postoje vrlo ograničeni podaci o djeci između 10–12 godina, koji imaju tjelesnu masu nižu od 40 kg ili u Tannerovoj fazi < 2 (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). U ovim podgrupama potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničke studije.
• Nijesu dostupni dugoročni podaci o bezbjednosti pedijatrijske populacije.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba da se daje istovremeno sa lijekom Estrela zbog rizika od aditivnih efekata na imuni sistem (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodjelujućih terapija sa imunim efektima kao što su

natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primjenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lijekom Estrela i do dva mjeseca po njenoj obustavi, vakcinacija može biti manje efikasna. Upotreba živih atenuisanih vakcina može imati rizik od infekcije i stoga je treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ljekovi koji indukuju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je lijek Estrela korišćen sa atenololom u studiji interakcija na zdravim dobrovoljcima, dolazilo je do dodatnih 15% smanjenja vrijednosti srčane frekvence kada je terapija fingolimodom započeta, što nije zabilježeno kod diltiazema. Terapiju lijekom Estrela ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore ili druge ljekove koje mogu da smanje srčanu frekvencu, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumskih kanala (kao što su verapamil ili diltiazem), ivabradin, digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin, zbog potencijalnih aditivnih dejstva na srčanu frekvencu (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lijekom Estrela, treba potražiti savjet kardiologa u vezi sa prelaskom na ljekove koji ne smanjuju srčanu frekvencu ili sa adekvatnim praćenjem pri započinjanju terapije, preporučuje se praćenje bar tokom cijele noći, u slučaju da ne može da se prekine primjena lijekova koji smanjuju srčanu frekvencu.

Farmakokinetičke interakcije drugih ljekova sa fingolimodom

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se ni da će snažni inhibitori transportnih proteina uticati na raspodjelu fingolimoda. Istovremeno davanje fingolimoda sa ketokonazolom dovodilo je do 1,7 puta većeg izlaganja fingolimodu i fingolimod-fosfatu (PIK- površina ispod krive) inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa ljekovima koji mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi kao što su klaritromicin ili telitromicin).

Istovremena primjena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u ravnotežnom stanju i jednokratne doze fingolimoda 2 mg smanjila je vrijednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrijednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, bar do te mjere. Budući da bi to potencijalno moglo narušiti efikasnost, potreban je oprez kod njihove istovremene primjene. Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije fingolimoda sa drugim ljekovima

Malo je vjerovatno da će fingolimod imati interakciju sa ljekovima koji se uglavnom eliminišu preko CYP450 enzima ili supstratima glavnih proteina nosača.

Istovremeno davanje fingolimoda sa ciklosporinom nije dovelo do promjene u izloženosti ni ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da će fingolimod mijenjati farmakokinetiku ljekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremeno davanje fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiol i levonorgestrel) nije dovodilo do promjene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nijesu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ali se ne očekuje nikakvo dejstvo fingolimoda na izloženost ovim ljekovima.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju da se fingolimod može dovesti u vezu sa porastom rizika od smanjenja fertiliteta (vidjeti dio 5.3).

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Lijek Estrela je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste kontracepciju (pogledati dio 4.3). Prije započinjanja terapije fingolimodom, žene u reproduktivnom periodu treba da dostave negativan test na trudnoću i da se posavjetuju o mogućem ozbiljnom riziku po fetus. S obzirom na to da je potrebno približno dva mjeseca da se po obustavi terapije fingolimodom on izluči iz organizma (vidjeti dio 4.4), potencijalni rizik po fetus može da perzistira, pa i tokom ovog perioda treba koristiti kontracepciju.

Posebne mjere su uključene u Paket informacija za ljekara. Ove mjere se moraju sprovesti prije nego što se fingolimod propiše pacijentkinjama i tokom liječenja.

Pri prestanku terapije fingolimodom zbog planiranja trudnoće, treba razmotriti mogući povratak aktivnosti bolesti (vidjeti dio 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva, post-marketinški podaci ukazuju da je upotreba fingolimoda povezana sa dvostruko većim rizikom od velikih urođenih malformacija kada se daje tokom trudnoće u poređenju sa stopom uočenom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Sljedeće velike malformacije koje su najčešće prijavljene:

• Kongenitalne bolesti srca poput defekata pretkomorske i ventrikularne pregrade, tetralogija Fallot-a
• Bubrežne abnormalnosti
• Mišićno-skeletne abnormalnosti

Nema podataka o efektima fingolimoda na porođaj.

Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući fetalni gubitak i defekte organa, posebno uporni truncus arteriosus i defekat ventrikularne pregrade (vidjeti dio 5.3). Nadalje, poznato je da je receptor na koji djeluje fingolimod (receptor za sfingozin 1-fosfat) uključen u formiranje krvnih sudova tokom embriogeneze.

Zbog toga je fingolimod kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Fingolimod treba prekinuti 2 mjeseca prije planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena zatrudni tokom liječenja fingolimodom, terapija se mora prekinuti. Treba dati medicinski savjet u vezi sa rizikom od štetnih efekata na fetus povezan sa liječenjem i treba obaviti ultrasonografske preglede.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeko tretiranih životinja tokom laktacije (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućih teških neželjenih dejstava lijeka Estrela kod odojčadi, žene koje primaju fingolimod ne bi trebale da doje.

Lijek Estrela ima zanemarljiv ili nema nikakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost mogu povremeno da se jave kada se započinje terapija lijekom Estrela. Kada se započinje terapija lijekom Estrela preporučuje se da se pacijent prati tokom perioda od 6 sati (vidjeti dio 4.4 Bradiaritmija).

Sažetak bezbjednosnog profila

Neželjena dejstva prijavljena sa 0,5 mg lijeka Estrela u studijama D2301 (FREEDOMS) i D2309 (FREEDOMS II) prikazana su dolje. Neželjena dejstva dobijena iz postmarketinškog perioda putem spontanih prijava i podataka iz literature su takođe prijavljena: Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Opis odabranih neželjenih dejstava

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i za placebo. Međutim, infekcije donjih disajnih puteva, primarno bronhitis i u manjoj mjeri infekcija herpes virusom i pneumonija, bile su češće kod pacijenata koji su bili na terapiji lijekom Estrela.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabilježeni su čak i sadozom od 0,5 mg.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi oportunističkih infekcija virusnim (npr. virusom varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, herpes simpleks virusom [HSV]), gljivičnim (npr. kriptokokama, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterijskim (npr. atipičnom mikobakterijom) patogenima, od kojih su neki bili fatalni (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilome, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om nakon liječenja fingolimodom u post marketinškoj fazi. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, vakcinaciju protiv HPV-a treba razmotriti prije početka liječenja fingolimodom, uzimajući u obzir preporuke o vakcinaciji. Praćenje razvoja karcinoma, uključujući Papa test, preporučuje se prema standardnoj kontroli.

Edem makule

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javio kod 0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata liječenih većom dozom od 1,25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u prvih 3-4 mjeseca terapije. Neki pacijenti su se žalili na zamagljen vid ili na smanjenu oštrinu vida, ali ostali slučajevi su bili asimptomatski i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Edem makule se po pravilu smanjivao ili spontano povlačio po obustavi lijeka Estrela. Rizik od recidiva po ponovnom izlaganju lijeku nije procjenjivan.

Incidenca edema makule povećana je kod pacijenata sa multiplom sklerozom sa podacima o uveitisu uanamnezi (17% sa podacima o uveitisu u anamnezi naspram 0,6% bez podataka o uveitisu u anamnezi). Lijek Estrela nije ispitivan kod pacijenata sa multiplom sklerozom i dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od edema makule (vidjeti dio 4.4). U kliničkim studijama sa pacijentima sa bubrežnim transplantatom u koje su bili uključeni i pacijenti sa dijabetes melitusom, terapija fingolimodom od 2,5 mg i 5 mg dovela je do udvostručavanja incidence edema makule.

Bradiaritmija

Započinjanje terapije lijekom Estrela dovodi do prolaznog smanjenja srčane frekvence i može da bude povezano sa odlaganjem u atrioventrikularnom sprovođenju. U kliničkim studijama sa multiplom sklerozom maksimalno smanjenje srčane frekvence zabilježeno je u okviru 6 sati od započinjanja terapije, sa opadanjem srčane frekvence u prosjeku za 12-13 otkucaja u minuti kada se uzima 0,5 mg lijeka Estrela. Srčana frekvenca ispod 40 otkucaja u minuti je rijetko zabilježena kod pacijenata koji su uzimali 0,5 mg lijeka Estrela. Prosječna vrijednost srčane frekvence se vratila na početne vrijednosti u roku od mjesec dana hronične terapije. Bradikardija je po pravilu bila asimptomatska, ali su neki pacijenti ipak imali blage do umjerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, zamor i/ili palpitacije, koji su nestajali tokom prvih 24 sata po uvođenju terapije (takođe vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) otkriven je po uvođenju terapije kod odraslih i kod pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima kod odraslih, javio se kod 4,7% pacijenata koji su primali 0,5 mg fingolimoda, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% pacijenata koji su primali 0,5 mg lijeka Estrela. Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su tokom 6 sati praćenja nakon prve doze lijeka Finglimod izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji sprovodljivosti koji su praćeni i u kliničkim studijama i postmarketinški, bili su obično prolazni, asimptomatski i povlačili su se tokom prvih 24 sata od započinjanja terapije. Iako većini pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao 0,5 mg lijeka Estrela primio je izoprenalin za asimptomatski atrioventrikularni blok drugog stepena Mobitz I.

Nakon stavljanja lijeka Estrela u promet, u toku 24 sata od prve doze javili su se izolovani događaji sa odloženim početkom koji uključuju prolaznu asistolu i neobjašnjivu smrt. Ovim slučajevima doprinosi i istovremena primjena drugih ljekova i/ili prethodno postojeće oboljenje. Povezanost ovih događaja sa primjenom lijeka Estrela nije pouzdana.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze primjena 0,5 mg lijeka Estrela bila je povezana sa prosječnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što se manifestovalo približno mjesec dana nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su uzimali 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% onih koji su primali placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljivani su slučajevi hipertenzije u toku prvog mjeseca od započinjanja terapije i tokom prvog dana terapije, koji mogu zahtijevati terapiju antihipertenzivnim ljekovima ili prekid terapije lijekom Estrela (vidjeti takođe dio 4.4 Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrijednosti enzima jetre zabilježeno je kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji su bili na terapiji lijekom Estrela. U kliničkim studijama, od pacijenata koji su uzimali 0,5 mg lijeka Estrela, 8,0% je imalo asimptomatsko povećanje ALT do vrijednosti ≥ 3 puta više od ULN (gornja granica normalne vrijednosti), a 1,8% je imalo ≥ 5 puta više od gornje granice ULN. Ponovno povećanje vrijednosti transaminaza jetre javilo se pri ponovnom izlaganju kod nekih pacijenata, što potvrđuje povezanost sa ovim lijekom. U kliničkim ispitivanjima, povećanja vrijednosti transaminaza su se javljala u bilo koje vrijeme tokom liječenja, iako se većina javljala tokom prvih 12 mjeseci liječenja. Vrijednosti ALT su se normalizovale u roku od približno 2 mjeseca po obustavi terapije lijekom Estrela. Kod malog broja pacijenata (N=10 sa 1,25 mg, N=2 sa 0,5 mg) kod kojih su zabilježena povećanja vrijednosti ALT ≥ 5x ULN i kod kojih je terapija lijekom Estrela nastavljena, ove visoke vrijednosti su se normalizovale u roku od približno 5 mjeseci (vidjeti dio 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim ispitivanjima, kod pacijenata liječenih fingolimodom u većim dozama (1,25 mg ili 5,0 mg), javila su se rijetka neželjena dejstva na nivou nervnog sistema, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji nalik akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Zabilježeni su slučajevi napada, uključujući status epileptikus, uz upotrebu lijeka Estrela u kliničkim studijama i u postmarketinškom okruženju.

Vaskularni poremećaji

Rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabilježeni su kod pacijenata liječenih većim dozama fingolimoda (1,25 mg).

Respiratorni sistem

Manja dozno-zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabilježeni su kod terapije lijekom Estrela od prvog mjeseca, ali su kasnije stabilizovana. U 24. mjesecu, smanjenje u odnosu na početne vrijednosti u procentima predviđenog FEV1 iznosilo je 2,7% za 0,5 mg fingolimoda i 1,2% za placebo, gdje je ova razlika nestala po obustavi terapije. Za DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za 0,5 mg fingolimoda i 2,7% za placebo.

Limfomi

Zabilježeni su slučajevi različitih tipova limfoma, u toku obije kliničke studije i tokom postmarketinških iskustava, uključujući jedan smrtni slučaj B-ćelijskog limfoma pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV). Učestalost ne-Hočkinovog limfoma (B-ćelija i T-ćelija) bila je veća u kliničkim studijama nego što se očekivalo u opštoj populaciji. Neki slučajevi limfoma T-ćelija takođe su bili prijavljeni tokom postmarketinškog perioda, uključujući i slučajeve kutanog T-ćelijskog limfoma (mycosis fungoides).

Hemofagocitni sindrom

Veoma rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom u prisustvu infekcije. HFS je rijetko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanom pedijatrijskom ispitivanju D2311 (vidjeti dio 5.1), bezbjedonosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do 18 godina) koji su primali fingolimod od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno bio je u cjelini sličan onome koji se vidio kod odraslih pacijenata. Ipak, u studiji je uočeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. U ovoj podgrupi potreban je oprez zbog vrlo ograničenog znanja dostupnog iz kliničkih studija.

U pedijatrijskoj studiji zabilježeni su slučajevi napada kod 5,6% pacijenata liječenih fingolimodom i 0,9% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću u populaciji multiple skleroze. Depresija i anksioznost su takođe zabilježeni kod pedijatrijskih pacijenata liječenih fingolimodom.

Blago povećanje izolovanog bilirubina zabilježeno je kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Zdravi dobrovoljci su dobro podnosili pojedinačne doze koje su do 80 puta veće od preporučene (0,5 mg). Pri dozi od 40 mg, 5 od 6 ispitanika prijavilo je blago stezanje u plućima ili nelagodnost koja je klinički odgovarala maloj reaktivnosti disajnih puteva.

Fingolimod može da izazove bradikardiju na početku terapije. Smanjenje srčane frekvence obično počinje u toku 1 sata od prve doze i najizraženije je u toku 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo lijeka Estrela traje i nakon 6 sati i progresivno se smanjuje tokom narednih dana terapije (za detalje vidjeti dio 4.4). Postoje izvještaji o sporom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog, kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ako predoziranje predstavlja prvo izlaganje lijeku Estrela, važno je pratiti pacijenta sa kontinuiranim (real time) EKG-om i mjerenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, najmanje tokom prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).

Dodatno, ako je poslije 6 sati srčana frekvenca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, < 55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih ili < 60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do ispod 12 godina, ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cijele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahtijeva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cijele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni izmjenom plazme.

Farmakoterapijska grupa: Selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AE01

Mehanizam djelovanja

Fingolimod je modulator receptora sfingozin 1-fosfata. Fingolimod se metaboliše preko sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi krvno-moždanu barijeru pa se vezuje za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Djelujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne noduse, izazivajući više redistribuciju, nego depleciju limfocita. Studije na životinjama su pokazale da redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocitnih ćelija, uključujući pro-infalamatorne ćelije Th17 u CNS-u, gdje bi bili uključeni u zapaljenje nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da djeluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamički efekti

U roku od 4-6 sati poslije prve doze 0,5 mg fingolimod, broj limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrijednosti u perifernoj krvi. Sa nastavkom svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da opada tokom perioda od dvije nedjelje i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija/mikrolitru ili približno 30% od početne vrijednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj ispod 200 ćelija/mikrolitru u bar jednom mjerenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se niski broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno prolazi kroz limfoidne organe i ove su ćelije uglavnom zahvaćene fingolimodom. Približno 15-20% T limfocita ima efektorski memorijski fenotip i to su ćelije koje su važne u praćenju perifernog imuniteta. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne djeluje. Porast broja perifernih limfocita je očigledan u toku nekoliko dana po prestanku terapije fingolimodom, pa se vrijednosti normalizuju obično u roku od jednog do dva mjeseca. Hronično davanje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početnih vrijednosti. Lijek Estrela ne djeluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje srčane frekvence i smanjeno atrioventrikularno sprovođenje na početku terapije (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje srčane frekvence se zapaža tokom 6 sati nakon uzimanju doze, a 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže se prvog dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog lijeka srčana frekvenca se vraća na početne vrijednosti u toku mjesec dana. Smanjenje srčane frekvence koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umjereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prijevremenih kontrakcija pretkomora, ali nema povećane stope atrijalnih fibrilacija/flatera, niti ventrikularne aritmije, niti ektopije. Terapija fingolimodom se ne dovodi u vezu sa smanjenjem minutnog volumena. Fingolimod ne utiče na odgovor srca kontrolisanog autonomnim nervnim sistemom, uključujući i diurnalne varijacije srčane frekvence, kao ni na odgovor na fizički napor.

S1P4 je mogao djelimično doprinijeti efektu, ali nije bio glavni receptor odgovoran za iscrpljivanje limfoidnih žlijezda. Mehanizam djelovanja bradikardije i vazokonstrikcije takođe su proučavani in vitro kod zamorčića i izolovane zečje aorte i koronarne arterije. Zaključeno je da se bradikardija može izazvati prvenstveno aktiviranjem kalijumovog kanala koji se ispravlja prema unutra ili G-proteina koji se aktivira unutrašnjim ispravljanjem K + kanala (IKACh / GIRK) i izgleda da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i kalcijum zavisnim mehanizmom.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili multiplim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dvije nedjelje nije povezana sa mjerljivim porastom otpora u vazdušnim putevima mjerenog preko FEV1 i stopom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezuju se sa dozno zavisnim porastom otpora vazdušnih puteva. Terapija fingolimodom, multiplim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost lijeka Fingolimod pokazana je u dvije studije koje su procjenjivale doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obije studije uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score - EDSS) bio je između 0 i 5,5. Treće ispitivanje koje je bilo usmjereno na istu populaciju pacijenata završeno je nakon registracije lijeka Estrela.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebom-kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0,5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Srednje vrijednosti početnih parametara bile su sljedeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra.

Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu FREEDOMS studiju, mogli su da se uključe u produženu dvostruko-slijepu studiju (D2301E1) i da prime lijek Estrela. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 nastavilo je sa dozom od 0,5 mg, 289 nastavilo je sa dozom od 1,25 mg, 155 je prešlo sa placeba na dozu 0,5 mg i 145 je prešlo sa placeba na dozu 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (od 36 mjeseci), 856 pacijenata (93%) je i dalje bilo uključeno. Između 24. i 36. mjeseca, za pacijente koji su primali dozu lijeka Estrela 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, stopa recidiva na godišnjem nivou (engl. Annualise relapse rate- ARR) bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa placeba na dozu lijeka Estrela 0,5 mg ARR je bila 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u ponovljivoj, dvogodišnjoj randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, placebom-kontrolisanoj studiji faze III, ispitivanja lijeka Estrela sa 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijana vrijednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrijednost 2.5.

Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko-slijepa, dvostrukomaskirana studija faze III sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sa 1280 pacijenata (n=429 sa 0,5 mg, 420 sa 1,25 mg, 431 sa 30 mikrograma interferona beta-1a, datog intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno). Medijana vrijednosti početnih parametara bile su sljedeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0,5 mg i 1,25 mg ni kod jednog parametra studije.

Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mjesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su da se uključe u dvostruko-slijepu produženu studiju (D2301E1) i da prime fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim 3 od ovih pacijenata nije primilo terapiju (n=356 je nastavilo sa dozom od 0,5 mg, 330 je nastavilo sa dozom od 1,25 mg, 167 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 0,5 mg i 174 je prešlo sa interferona beta-1a na dozu 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (od 24 mjeseca), 882 pacijenta (86%) je i dalje bilo uključeno. Između 12. i 24. mjeseca, za pacijente koji su primali dozu fingolimoda 0,5 mg i koji su u osnovnoj studiji ostali na dozi 0,5 mg, vrijednost ARR bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). Za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na dozu fingolimoda 0,5 mg, vrijednost ARR je bila 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Ukupni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje stoparelapsa na godišnjem nivou u poređenju sa poredbenim podgrupama definisanim prema polu, starosti,prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivou invalidnosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentna terapijska dejstva u podgrupama pacijenata sa visoko aktivnom relapsirajućom-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost doza fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg jednom dnevno (doza odabrana na osnovu mjerenja tjelesne mase i izloženosti) utvrđena je kod pedijatrijskih pacijenata od 10 do <18 godina s recidivno-remitentnom multiplom sklerozom.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slijepa, dvostruko maskirana, aktivno kontrolirana studija sa fleksibilnim trajanjem do 24 mjeseca, sa 215 pacijenata starih od 10 do <18 godina (n = 107 na fingolimodu, 108 na interferonu beta-1a 30 µg intramuskularnom injekcijom jednom sedmično).

Srednje vrijednosti osnovnih karakteristika su bile: 16 godina, srednje trajanja bolesti 1,5 godine i EDSS skor 1,5. Većina pacijenata bila je u Tannerovoj fazi 2 ili više (94,4%) i bila je veća od 40 kg (95,3%). Ukupno je 180 (84%) pacijenata završilo osnovnu fazu ispitivanog lijeka (n=99 [92,5%] na fingolimodu, 81 [75%] na interferonu beta-1a). Rezultati ishoda prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih dobrovoljaca, pacijenata sa transplantovanim bubregom i pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost lijeka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod fosfat.

Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i ekstenzivno (≥ 85%). Apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju dostižu se u toku 1 do 2 mjeseca poslije oralne primjene jednom dnevno, a koncentracije u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veće nego poslije inicijalne doze.

Unos hrane ne mijenja vrijednost Cmax, niti izloženost (PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfata neznatno je povećana za 34%, ali je vrijednost PIK ostajala nepromijenjena. Shodno tome, lijek Estrela se može uzimati nezavisno od obroka (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Distribucija fingolimoda u crvenim krvnim ćelijama je velika, a frakcija u krvnim ćelijama iznosi 86%. Fingolimod-fosfat se manje preuzima u krvnim ćelijama, <17%. Fingolimod i fingolimod-fosfat se u velikoj mjeri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se u velikoj mjeri distribuira u tjelesnim tkivima sa volumenom distribucije od oko 1200 ± 260 litara. Studija sa četiri zdrava ispitanika koji su jednokratno primila intravensku dozu radioaktivno-obilježenog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod dospijeva do mozga. U studiji sprovedenoj kod 13 muškaraca, pacijenata sa multiplom sklerozom koji su primili 0,5 mg dnevno lijeka Estrela, prosječna količina fingolimoda (i fingolimod-fosfata) u ejakulatu sperme, u ravnotežnom stanju, bila je približno 10000 puta niža nego kod oralno primijenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u inaktivne metabolite. Takođe je zabilježeno stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je djelimično identifikovan i ovo može da bude ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Po davanju pojedinačne oralne doze [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procijenjeno njihovim doprinosom vrijednosti PIK-a do 34 dana poslije doze ukupnih radio-obilježenih komponenti su sam fingolimod (23%), fingolimod-fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3 ± 2,3 l/h, a prosječno prividno poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih vrijednosti poluvremena eliminacije za oba.

Poslije oralne primjene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod-fosfat se ne izlučuju u neizmijenjenom obliku urinom, ali su glavne komponente u fecesu, kojim se izlučuje manje od 2,5% od svake doze. Poslije 34 dana izluči se 89% primijenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata povećavaju se na dozno proporcionalan način poslije multiplih jednodnevnih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod-fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porijekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim poremećajem bubrežne funkcije.

Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabilježena promjena u vrijednosti Cmax fingolimoda, ali je vrijednost PIK-a fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%, respektivno. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod-fosfata bila je smanjena za 22%, ali PIK nije bio znatnije izmijenjen. Farmakokinetika fingolimod-fosfata nije bila procjenjivana kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre. Prividno poluvrijeme eliminacije fingolimoda je nepromijenjeno kod ispitanika sa blagim poremećajem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim poremećajem funkcije jetre.

Fingolimod se ne smije primijenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (vidjeti dio 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti iznad 65 godina su ograničeni. Lijek Estrela treba sa oprezom primijenjivati kod pacijenata starosti 65 godina i starijih (vidjeti dio 4.2)

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji (pacijenti stariji od 10 godina i više) koji su primjenjivali ljekove koji sadrže fingolimod dostupan u nižim dozama, koncentracije fingolimod-fosfata prividno se proporcionalno povećavaju između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u stabilnom stanju je približno 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (starijih od 10 godina) nakon svakodnevne primjene 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina.

Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija glatkih mišića na bronho-alveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promjene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama od 0,15 mg/kg i većim što predstavlja približno četvorostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Nijesu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno tolerisane doze fingolimoda od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima, zabilježena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastrogenost.

Fingolimod nije imao nikakva dejstva na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na fertilitet mužjaka i ženki pacova pri najvećim testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je davan u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost ljekovima kod pacova u ovoj dozi bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao biti u cjelini procijenjen, ali je povećan embrio-fetalni mortalitet zabilježen sa dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjen broj fetusa koji mogu preživjeti kao i retardacija fetalnog rasta zabilježeni su pri dozi od 5 mg/kg.

Izloženost drogama kunića u ovim dozama bila je slična kao kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nijesu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapije fingolimodom nije uticala na tjelesnu masu, razvoj, ponašanje i fertilitet generacije F1.

Fingolimod se izlučivao u mlijeko tretiranih životinja tokom laktacije u koncentracijama dvostruko do trostruko višim od onih utvrđenih u majčinoj plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti su prolazili placentarnu barijeru skotnih kunića.

Studije na juvenilnim životinjama

Rezultati dva ispitivanja toksičnosti na juvenilnim pacovima pokazali su blage efekte na neurobehejvioralni odgovor, odloženo seksualno sazrijevanje i smanjen imunološki odgovor na ponovljene stimulacije KHL(engl. Keyhole Limpet Haemocyanin ), koji se nijesu smatrali štetnim. U cjelosti, efekti fingolimoda u vezi sa liječenjem kod mladih životinja bili su uporedivi s onima koji su viđeni kod odraslih pacova pri sličnim dozama, sa izuzetkom promjena mineralne gustine kostiju i neurobihejvioralno oštećenje (smanjen odgovor pri testu odgovora na iznenadni zvuk engl. auditory startle response) primijećeno u dozama od 1,5 mg / kg i više kod mladih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih mišića u plućima mladih pacova.

Jezgro kapsule:

celuloza, mikrokristalna 112

talk

Omotač kapsule:

želatin

titan dioksid (E171)

gvožđe (III) oksid, žuti (E172)

Boja za štampu:

šelak

propilen glikol

amonijak, koncentrovani rastvor

kalijum hidroksid

gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Nije primijenjivo.

24 mjeseca

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Lijek čuvati na temperaturi do 25 °C,

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

OPA/AL/PVC – aluminijumski folijski blister sa 28 kapsula, tvrdih.

OPA-AL-PE + desikant / aluminijumski blister sa 28 kapsula, tvrdih.

Sadržaj pakovanja:

4 OPA/Al/PVC/aluminijska blistera sa po 7 kapsula, u kutiji

4 OPA-AL-PE + desikant /aluminijumska blistera sa po 7 kapsula, u kutiji

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Šta predstavlja lijek Estrela

Aktivna supstanca lijeka Estrela je fingolimod.

Za šta se lijek Estrela koristi

Lijek Estrela se koristi kod odraslih, adolescenata i djece (uzrasta od 10 godina i starije sa tjelesnom masom >40 kg) za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze, specifičnije kod:

- pacijenata kod kojih nije bilo odgovora na terapiju lijekom za liječenje multiple skleroze (MS), odnosno:

- pacijenata koji boluju od teške multiple skleroze, koja se brzo razvija.

Lijek Estrela ne liječi multiplu sklerozu, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori napredovanje fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje multipla skleroza.

Šta je multipla skleroza

Multipla skleroza je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač (koji se naziva mijelin) oko nerava u centralnom nervnom sistemu i spriječava normalno funkcionisanje nerava. Ovo se naziva

demijelinizacija.

Relapsno-remitentna multipla skleroza se karakteriše ponovnim javljanjem (relapsima) simptoma nervnog sistema koji su posljedica zapaljenja unutar CNS-a. Ovi simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali tipično obuhvataju otežano hodanje, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da se povuku kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu i da se zadrže.

Kako djeluje lijek Estrela

Lijek Estrela pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema od napada imunsog sistema, tako što smanjuje sposobnost nekih bijelih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, spriječavajaći ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava uzorkovano multiplom sklerozom. Lijek Estrela takođe smanjuje neke imunološke reakcije Vašeg tijela.

Lijek Estrela ne smijete koristiti:

• Ako imate oslabljeni imuni odgovor (uzrokovan sindromom imunodeficijencije, bolešću ili ljekovima koji smanjuju aktivnost imunog sistema).
• Ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju kao što su hepatitis (zapaljenje jetre) ili tuberkuloza.
• Ako imate aktivni karcinom (rak).
• Ako imate teške probleme sa jetrom.
• Ako ste u posljednjih 6 mjeseci imali srčani udar, anginu pektoris, moždani udar ili upozorenje pred udar ili bilo koji drugi oblik srčane slabosti.
• Ako imate nepravilan, abnormalan srčani ritam (aritmija), uključujući pacijente kojima EKG pokazuje produžen QT interval prije započinjanja terapije lijekom Estrela
• Ako uzimate ili ste nedavno uzimali lijek za terapiju nepravilnog srčanog ritma, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol.
• Ukoliko ste trudni ili ste žena u reproduktivnom periodu koja ne koristi efikasnu kontracepciju.
• Ako ste alergični (preosjetljivi) na fingolimod ili bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka Estrela (navedenih u dijelu 6).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Estrela.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Estrela:

• Ako imate ozbiljne probleme sa disanjem tokom spavanja (teški poremećaji disanja u snu).
• Ako Vam je rečeno da imate poremećaj srčanog ritma na osnovu elektrokardiograma (EKG nalaza).
• Ako imate simptome usporenog pulsa u mirovanju (npr. vrtoglavica, mučnina ili osjećaj

lupanja srca).

• Ako uzimate ili ste nedavno uzimali ljekove koji usporavaju puls (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin),
• Ako ste ikada ranije imali iznenadan gubitak svijesti ili ste se onesvijestili (sinkopa).
• Ako planirate da se vakcinišete.
• Ako nikada nijeste imali varičelu (ovčje boginje).
• Ako ste imali ili imate poremećaje vida ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makuli) na zadnjem dijelu oka (stanje koje se naziva edem makule, vidjeti u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili ako imate šećernu bolest (što može da dovede do problema sa vidom).
• Ako imate problema sa jetrom.
• Ako imate povišen krvni pritisak koji se ne može kontrolisati ljekovima.
• Ako imate teške probleme sa plućima ili pušački kašalj.
• Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem ljekaru prije nego što uzmete lijek Estrela.

Usporeni rad srca (bradikardija) i nepravilan puls

Na početku terapije ili nakon primjene prve doze od 0,5 mg kada prelazite sa dnevne doze 0,25 mg, koristeći druge ljekove koji sadrže fingolimod, koji su dostupni u manjim dozama, lijek Estrela usporava puls. Kao rezultat toga, možete osjetiti vrtoglavicu ili umor, možete imati osjećaj lupanja srca ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ovi simptomi izraženi, recite to Vašem ljekaru, jer Vam je možda odmah potrebna terapija. Lijek Estrela može da dovede i do poremećaja srčanog ritma, posebno poslije prve doze. Normalan ritam se najčešće ponovo uspostavlja već prvog dana. Usporeni puls se obično normalizuje u roku od mjesec dana.

Vaš ljekar će zahtijevati od Vas da ostanete u ordinaciji ili ambulanti barem 6 sati, sa mjerenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, nakon uzimanja Vaše prve doze lijeka Estrela ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg nakon terapije od 0,25 mg dnevno, koristeći druge ljekove koji sadrže fingolimod, a koji su dostupni u manjoj jačini, kako bi se preduzele odgovarajuće mjere u slučaju neželjenih dejstava na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram prije uzimanja prve doze lijeka Estrela i poslije perioda praćenja od 6 sati. Vaš ljekar može pratiti Vaš elektrokardiogram neprekidno tokom ovog perioda. Ako poslije šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporen ili opadajući puls, ili ako dođe do poremećaja nalaza elektrokardiograma, možda će biti potrebno praćenje u dužem vremenskom periodu (još najmanje 2 sata i moguće preko noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lijekom Estrela poslije pauze, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lijek Estrela prije pauze.

Terapija lijekom Estrela možda neće biti odgovarajuća terapija za Vas ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili abnormalnog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste ikada ranije imali iznenadni gubitak svijesti ili usporen puls, lijek Estrela možda nije odgovarajući lijek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (ljekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da počnete terapiju lijekom Estrela, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate ljekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lijek Estrela možda nije odgovarajući lijek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će provjeriti da li možete preći na alternativnu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lijekom Estrela. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savjetovati kako da započnete terapiju lijekom Estrela, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikada nijeste imali varičelu (ovčje boginje)

Ako nikada nijeste imali ovčje boginje, Vaš ljekar će da provjeri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varičela zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete prije nego što počnete da uzimate lijek Estrela. Ako je tako, Vaš ljekar će terapiju lijekom Estrela da odloži za mjesec dana, kada se završi kompletan ciklus vakcinacije.

Infekcije

Lijek Estrela smanjuje broj bijelih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bijele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lijek Estrela (i još dva mjeseca nakon što prestanete da ga uzimate), možete lako da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu tjelesnu temperaturu, osjećate se kao da imate grip ili imate glavobolju praćenu sa ukočenošću vrata, osjetljivošću na svjetlost, mučninom, osipom i/ili zbunjenošću ili iznenadnim napadima (ovo mogu biti simptomi meningitisa i/ili encefalitisa uzrokovanih gljivičnom ili infekcijom herpes virusa), odmah kontaktirajte svog ljekara, jer se može raditi o ozbiljnom i po život opasnom stanju.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, što je prije moguće razgovarajte sa Vašim ljekarom, zato što bi to mogli da budu simptomi rijetkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš doktor će razmotriti snimak magnetne rezonance i procijenti da li ćete prestati uzimati lijek Estrela.

Prijavljene su HPV infekcije (uzrokovane humanim papiloma virusom, HPV-om), uključujući papilom, displaziju, bradavice i rak povezan s HPV-om kod pacijenata koji su liječeni fingolimodom. Vaš ljekar će procijeniti ukoliko se trebate vakcinisati prije liječenja. Ukoliko ste žena, Vaš ljekar će takođe preporučiti HPV kontrolu.

Edem makule

Prije nego što počnete da uzimate lijek Estrela, ako ste imali problema sa vidom ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) u zadnjem dijelu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš ljekar će Vas možda uputiti na pregled kod očnog ljekara.

Vaš ljekar će Vas možda uputiti na pregled očiju 3-4 mjeseca pošto započnete terapiju lijekom Estrela.

Makula (žuta mrlja) je malo polje na mrežnjači u zadnjem dijelu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lijek Estrela može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 mjeseca terapije lijekom Estrela.

Vjerovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koje se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš ljekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog ljekara kako bi se rano otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što počnete ponovo da uzimate lijek Estrela.

Edem makule može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). Na samom početku, možda uopšte nećete imati ovakvih simptoma. Svakako recite Vašem ljekaru ako se pojave bilo kakve promjene u vezi sa vidom. Vaš ljekar će Vas možda uputiti da uradite pregled očiju, posebno ako:

- centar Vašeg vidnog polja postane zamagljen ili se pojave sjenke,

- se pojavi slijepa mrlja u centru vidnog polja,

- imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Testovi funkcije jetre

Ako imate teških problema sa jetrom ne treba da uzimate lijek Estrela. Fingolimod može uticati na funkciju jetre. Vjerovatno nećete primijetiti bilo kakve simptome, ali ako primijetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju, ako vam je urin neuobičajeno tamne (smeđe) boje, ako imate bol u desnom dijelu stomaka (abdomena), osjećate umor ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah to recite Vašem ljekaru.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi pošto počnete da uzimate lijek Estrela, odmah to recite Vašem ljekaru.

Prije, tokom i nakon terapije, Vaš ljekar će tražiti da se rade analize krvi radi kontrole funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da obustavite terapiju lijekom Estrela.

Visoki krvni pritisak

Budući da lijek Estrela izaziva neznatno povišenje krvnog pritiska,Vaš ljekar će možda zatražiti redovnu kontrolu Vašeg krvnog pritiska.

Problemi sa plućima

Lijek Estrela ima neznatno dejstvo na funkciju pluća. Kod pacijenata sa teškim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem postoji veća mogućnost za razvoj neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lijekom Estrela je da se smanji broj bijelih krvnih ćelija u krvi. Ovaj broj se obično vraća u normalu u roku od 2 mjeseca poslije prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se rade analize krvi, recite ljekaru da uzimate lijek Estrela. Ako to ne uradite, ljekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi ljekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Estrela, Vaš ljekar će provjeriti da li imate dovoljno bijelih krvnih ćelija u krvi i to će možda redovno kontrolisati. Ako nemate dovoljno bijelih krvnih ćelija, možda ćete morati da obustavite terapiju lijekom Estrela.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Poremećaj koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je rijetko prijavljen kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih lijekom Estrela. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lijekom Estrela, obratite se Vašem ljekaru, zato što oni mogu biti ozbiljni.

Karcinom

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih lijekom Estrela prijavljene su različite vrste raka kože. Razgovarajte sa Vašim ljekarom ukoliko primijetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedjeljama. Simptomi raka kože mogu uključivati abnormalan rast ili promjene tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promjenom boje, oblika i veličine tokom vremena. Prije nego što počnete sa primjenom lijeka Estrela, potrebno je obaviti pregled kože kako bi se provjerilo da li imate bilo kakvih čvorića na koži. Ljekar će Vam takođe redovno pregledati kožu tokom terapije lijekom Estrela. Ako se jave problemi sa kožom, ljekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Prijavljen je karcinom limfnog sistema (limfom) kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih lijekom Estrela.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Lijek Estrela slabi Vaš imuni sistem, što povećava rizik od nastajanja karcinoma, naročito karcinoma kože. Izloženost suncu i UV zracima treba ograničiti na način:

-Nošenjem odgovarajuće zaštitne odjeće

-Redovno nanošenje kreme za sunčanje sa visokim faktorom UV zaštite.

Neobične lezije na mozgu povezane sa relapsom multiple skleroze

Kod pacijenata su zabilježeni rijetki slučajevi neobično velikih lezija mozga povezanih s relapsom MS koji se liječe lijekom Estrela. U slučaju ozbiljnog recidiva, ljekar će razmotriti sprovođenje magnetne rezonance kako bi procijenio stanje i odlučio da li treba da prekinete terapiju lijekom Estrela.

Prebacivanje sa terapije drugim ljekovima na lijek Estrela

Vaš ljekar može odlučiti da Vas prebaci sa terapije beta interferonom, glatirameracetatom ili dimetilfumaratom na terapiju lijekom Estrela ako nema znakova abnormalnosti uzrokovanih prethodnim liječenjem. Vaš ljekar će možda morati uraditi analize krvi kako bi se isključile takve abnormalnosti. Nakon prekida terapije lijekom natalizumab, vjerovatno ćete morati da sačekate 2 – 3 mjeseca prije početka liječenja lijekom Estrela. Da biste prešli sa terapije lijekom teriflunomid na terapiju lijekom Estrela, Vaš ljekar Vam može savjetovati pauzu određeno vrijeme ili da prođete na postupak ubrzane eliminacije. Ako ste liječeni lijekom alemtuzumab, potrebna je detaljna procjena i razgovor sa Vašim ljekarom da se odluči da li je lijek Estrela prikladan za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ako se koristi tokom trudnoće, lijek Estrela može naškoditi plodu. Prije nego započnete liječenje lijekom Estrela, Vaš ljekar će Vam objasniti rizik i zatražiti da uradite test za trudnoću kako biste bili sigurni na nijeste trudni. Vaš ljekar će vam dati karticu u kojoj se objašnjava zašto ne smijete zatrudnjeti dok ste pod terapijom lijekom Estrela. Takođe je objašnjeno šta biste trebali raditi kako biste izbjegli trudnoću dok ste na terapiji lijekom Estrela. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i 2 mjeseca nakon prestanka liječenja (vidjeti dio “Plodnost, trudnoća i dojenje“)

Pogoršanje MS nakon prestanka liječenja lijekom Estrela

Nemojte prestati uzimati lijek Estrela niti mijenjati dozu, bez prethodnog razgovora sa Vašim ljekarom.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako mislite da se Vaša bolest, multipla skleroza, pogoršava nakon što ste prekinuli liječenje lijekom Estrela. To bi moglo biti ozbiljno (vidjeti dio 3 “Ako prestanete da uzimate lijek Estrela” i dio 4 “Moguća neželjena dejstva”)

Stariji osobe

Iskustvo sa upotrebom lijeka Estrela kod starijih pacijenata (iznad 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Djeca i adolescenti

Lijek Estrela nije namijenjen za upotrebu kod djece mlađe od 10 godina jer nije ispitivan na pacijentima oboljelim od multiple skleroze u ovoj starosnoj grupi.

Gore navedena upozorenja i mjere opreza odnose se i na djecu i adolescente. Sljedeće

informacije su posebno važne za djecu i adolescente i njihove staratelje:

• Prije nego što počnete s terapijom lijekom Estrela, ljekar će provjeriti Vaš status vakcinacija. Ako nijeste imali određene vakcinacije, možda će vam biti potrebno da se vakcinišete prije nego što započnete liječenje lijekom Estrela.
• Prvi put kada uzimate lijek Estrela ili kada pređete sa dnevne doze od 0,25 mg na 0,5 mg dnevnu dozu. Osim toga Vaš ljekar će pratiti Vaš puls i otkucaje srca (pogledajte dio „Usporen puls (bradikardija) i nepravilan rad srca“ u prethodnom tekstu)
• Ako imate konvulzije ili Vam se javljaju epileptični napadi tokom uzimanja lijeka Estrela, obavijestite Vašeg ljekara.
• Ako patite od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili imate osjećaj tjeskobe dok uzimate lijek Estrela, obavijestite Vašeg ljekara. Možda će Vam biti potrebno pažljivo praćenje.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Recite Vašem ljekaru ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• Ljekove koji smanjuju ili mijenjaju aktivnost imunog sistema, uključujući i druge ljekove koji se koriste za terapiju multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lijek Estrela se ne smije koristiti zajedno sa tim ljekovima jer to može da pojača dejstvo na imuni sistem (vidjeti dio „Lijek Estrela ne smijete uzimati“).
• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imuni sistem.
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo tražite savjet od Vašeg ljekara. Tokom terapije lijekom Estrela i još dva mjeseca poslije prestanka terapije, ne smijete da primate neke vrste vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spriječe. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda.
• Ljekove koji usporavaju puls (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje ovih ljekova zajedno sa lijekom Estrela moglo bi da pojača dejstvo na puls u prvim danima uzimanja lijeka Estrela.
• Ljekove za terapiju nepravilnog srčanog ritma, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol. Ako uzimate ove ljekove, Vaš ljekar može da odluči da Vam ne propiše lijek Estrela jer on može da pojača dejstvo na nepravilan srčani ritam. (vidjeti dio „Lijek Estrela ne smijete koristiti“)
• Druge ljekove:
• inhibitori proteaze, antiinfektivni ljekovi kao što su ketokonazol, azolni ljekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, posavjetujte se sa Vašim ljekarom prije korišćenja ovog lijeka.

Trudnoća

Nemojte koristiti lijek Estrela tokom trudnoće, ako pokušavate da zatrudnite ili ako možete ostati u drugom stanju i ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako koristite lijek Estrela tokom trudnoće, postoji rizik da dodje do štetnog dejstva na plod. Stopa urođenih oštećenja uočenih kod beba koje su bile izložene terapiji fingolimodom tokom trudnoće, dva puta su veće od stope zapažene u opštoj populaciji (kod kojih je stopa urođenih malformacija oko 2-3%). Najčešće prijavljeno oštećenje uključuje: srčane, bubrežne i mišićno-koštane malformacije.

Stoga, ako ste žena u reproduktivnom periodu:

• Prije nego što započnete terapiju lijekom Estrela, Vaš ljekar će Vas informisati o riziku za plod i zatražiti da uradite test na trudnoću kako bi bili sigurni da nijeste trudni.
• Trebate uzimati efikasnu kontracepciju dok koristite lijek Estrela i dva mjeseca nakon prestanka terapije kako ne biste zatrudnili. Razgovarajte sa Vašim ljekarom o pouzdanim metodama kontracepcije koje treba koristiti tokom terapije.

Vaš ljekar će vam dati karticu u kojoj je objašnjeno zašto ne treba da ostanete u drugom stanju tokom terapije lijekom Estrela.

Ukoliko zatrudnite dok koristite lijek Estrela, odmah obavijestite Vašeg ljekara. Vaš ljekar će odlučiti o prekidu terapije (vidjeti dio 3 “Ako prestanete da uzimate lijek Estrela” i dio 4 “Moguća neželjena dejstva”). Specijalno prenatalno praćenje će biti sprovedeno.

Dojenje

Dok uzimate lijek Estrela ne smijete da dojite. Lijek Estrela se izlučuje u majčino mlijeko, i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Uticaj lijeka Estrela na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Vaš ljekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbjedno upravljate vozilima i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lijek Estrela ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja terapije morate ostati u ordinaciji ili ambulanti 6 sati nakon uzimanja prve doze lijeka Estrela. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno poslije ovog vremenskog perioda.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Terapiju lijekom Estrela nadgledaće ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Primjena kod djece i adolescenata

Djeca i adolescenti (10 godina i stariji):

Doza zavisi od tjelesne mase:

-Kod djece i adolescenata sa tjelesnom masom ≤ 40kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno. Lijek Estrela nije pogodan za djecu i adolescente čija tjelesna masa ne prelazi 40 kg. Drugi ljekovi koji sadrže fingolimod su dostupni u manjim jačinama (kao što su kapsule od 0,25 mg).

-Kod djece i adolescenata sa tjelesnom masom > 40kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Djecu i adolescente koji započnu terapiju sa jednom kapsulom od 0,25 mg dnevno i postepeno dostignu tjelesnu masu iznad 40 kg, ljekar će uputiti da se prebace na dozu od 0,5 mg dnevno. U ovom slučaju se preporučuje da liječenje bude pod nadzorom isto kao i na početku liječenja.

Nemojte prekoračiti preporučenu dozu.

Lijek Estrela namijenjen je za oralnu upotrebu.

Lijek Estrela uzimajte jednom dnevno uz čašu vode. Lijek Estrela treba uvijek progutati cio, bez otvaranja kapsule. Lijek Estrela može da se uzima sa hranom ili bez nje. Uzimanje lijeka Estrela u isto vrijeme svakoga dana pomaže da se sjetite kada da uzmete lijek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Estrela, razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više lijeka Estrela nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Estrela, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Estrela

Ako uzimate lijek Estrela manje od jednog mjeseca i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu cijeli dan, javite Vašem ljekaru prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu.

Ako uzimate lijek Estrela najmanje jedan mjesec i zaboravili ste da uzimete lijek duže od dvije nedjelje, javite Vašem ljekaru prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dvije nedjelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste propustili.

Ako prestanete da uzimate lijek Estrela

Ne smijete prestati da uzimate lijek Estrela, niti da mijenjate dozu prije nego što se o tome posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Lijek Estrela će se zadržati u Vašem organizmu do 2 mjeseca pošto prestanete da ga uzimate. I broj vaših bijelih krvnih ćelija (broj limfocita) može da ostane nizak tokom ovog perioda i još uvijek mogu da se javljaju neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Nakon što prestanete da uzimate lijek Estrela možda ćete morati da čekate 6-8 nedjelja prije nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lijek za terapiju multiple skleroze.

Ako treba ponovo da uzimate lijek Estrela, a prošlo je više od 2 nedjelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na puls koja se obično javljaju kada se lijek uzima prvi put i biće neophodan ljekarski nadzor u ordinaciji ili ambulanti prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smijete ponovo započinjati uzimanje lijeka Estrela ako ste prestali da uzimate lijek duže od dvije nedjelje, bez prethodnog savjetovanja sa Vašim ljekarom.

Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno, i na koji način, praćenje nakon prekida uzimanja lijeka Estrela. Odmah obavijestite svog ljekara ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja lijekom Estrela. To bi moglo biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Estrela može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osjećaj nelagodnosti u grudnom košu, groznica (znaci plućnih poremećaja)
• Herpes virus infekcija (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem dijelu tijela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu groznica i slabost u ranim stadijumima infekcije poslije čega slijedi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćeno jakim bolom.
• Usporeni puls (bradikardija), nepravilan srčani ritam
• Vrsta raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika.
• Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učeštalošću u populaciji oboljeloj od MS i zabilježeni su kod pedijatrijskih pacijenata liječenih lijekom Estrela.
• Gubitak tjelesne mase.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Zapaljenje pluća sa simptomima kao što su groznica, kašalj, otežano disanje
• Edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem dijelu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava sjenki ili slijepih tačaka u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja.
• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica) što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica.
• Maligni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvija iz promijenjenog mladeža). Mogući znakovi melanoma uključuju mladeže koji vremenom mogu promjeniti veličinu, oblik, visinu ili pojava novih mladeža. Mladeži mogu da svrbe, krvare i ulcerišu.
• Konvulzije, napadi (češće kod djece i adolescenata nego kod odraslih).

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Poremećaj koji se naziva posteriorni reverzibilni encefalopatijski sindrom (PRES). Simptomi mogu biti: iznenadna pojava teške glavobolje, konfuzija, epileptički napadi i/ili poremećaji vida.
• Limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem)
• Skvamozni karcinom: vrsta raka kože koji se može predstaviti kao crveni čvor, čir sa korom ili novom ranom na postojećem ožiljku.

Veoma rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Nepravilan elektrokardiogram (inverzija T-talasa)
• Tumor povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom)

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Alergijske reakcije, uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća vjerovatnoća da će se javiti na dan kad počnete terapiju lijekom Estrela.
• Znaci oboljenja jetre (uključujući zatajenje jetre), kao što su žuta boja kože ili beonjača (žutica), mučnina ili povraćanje, bol na desnoj strani stomaka (abdomena), tamni urin (smeđe boje), osjećaj manje gladi nego obično, umor i abnormalni testovi funkcije jetre. U veoma malom broju slučajeva, otkazivanje jetre može dovesti do transplantacije jetre.
• Rizik od rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Simpotmi PML-a mogu da liče na relaps multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda

nećete biti svjesni, kao što su promjene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u

govoru i komunikaciji, koje će Vaš ljekar morati podrobnije da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primijetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što prije razgovarate sa Vašim ljekarom.

• Kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom i/ili zbunjenošću.
• Karcinom Merkelovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući znaci karcinoma Merkelovih ćelija uključuju mesnati ili plavkasto crveni, bezbolni čvor, često na licu, glavi ili vratu. Merkelova ćelija karcinoma se može predstaviti i kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajno izlaganje suncu kao i slabi imuni sitem može uticati na rizik od razvoja karicnoma Merkelovih ćelija.
• Nakon završetka liječenja lijekom Estrela, simptomi MS se mogu vratiti i postati teži nego što su bili prije i tokom tretmana.
• Autoimuna forma anemije (smanjenje broja crvenih krvnih ćelija) gdje su crvene krvne ćelije uništene (autoimuna hemolitička anemija).

Ako osjetite bilo šta od navedenog, odmah to recite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, groznica
• Osjećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis)
• Glavobolja
• Proliv
• Bol u leđima
• Rezultati ispitivanja krvi koji pokazuju povećanje vrijednosti enzima jetre
• Kašalj.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Tinea, gljivične infekcije na koži (tinea versicolor)
• Vrtoglavica
• Teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlost (znaci migrene)
• Nizak nivo bijelih krvnih ćelija (limfocita, leukocita)
• Slabost
• Osip sa svrabom, crvenilom, peckanjem (znaci ekcema)
• Svrab
• Povećanje nivoa masnoća u krvu (triglicerida)
• Gubitak kose
• Osjećaj nedostatka vazduha
• Depresija
• Zamagljeni vid (vidjeti i dio o edemu makule pod „Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna“)
• Hipertenzija (lijek Estrela može da izazove blagi porast krvnog pritiska).
• Bol u mišićima
• Bol u zglobovima.

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Nizak nivo određenih bijelih krvnih ćelija (neutrofila)
• Depresivno raspoloženje
• Mučnina.

Rijetko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Maligni tumor limfnog sistema (limfom).

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• Periferno oticanje.

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane ozbiljno, recite to Vašem ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Lijek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ne koristiti pakovanje ako je oštećeno ili ima vidljive znake otvaranja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Estrela

• Aktivna supstanca je: fingolimod.

Svaka kapsula sadrži 0,5 miligrama fingolimoda (u obliku fingolimod hidrohlorida)

• Pomoćne suspstance su:

Jezgro kapsule: celuloza, mikrokristalna 112, talk

Omotač kapsule: želatin, titan dioksid (E171), gvoždje (III) oksid, žuti (E172),

Boja za štampu: šelak, propilen glikol, amonijak, koncentrovani rastvor, kalijum hidroksid, gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Kako izgleda lijek Estrela i sadržaj pakovanja

Lijek Estrela je kapsula No. 3, bijelog neprovidnog tijela i svijetložute kape, sa utisnutom oznakom crne boje "FGM0.5 mg" na kapi.

Lijek Estrela je dostupan u OPA/AL/PVC – aluminijumski folijski blister sa 28 kapsula, tvrdih ili OPA/AL/PE + desikant - aluminijumski blister sa 28 kapsula, tvrdih.

Sadržaj pakovanja:

4 OPA/Al/PVC/aluminijska blistera sa po 7 kapsula, u kutiji.

4 OPA-AL-PE + desikant /aluminijumska blistera sa po 7 kapsula, u kutiji

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

Farmont M.P. d.o.o.

Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora

Proizvođač

Bluepharma Industria Farmaceutica, S.A.

S. Martinho do Bispo, 3045-016 COIMBRA, Portugalija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2748 - 2238 od 27.10.2022. godine.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Oktobar, 2022. godine.