FINGOLIMOD PHARMASCIENCE 0.5mg kapsula, tvrda

Lijek Fingolimod Pharmascience je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod visoko aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze kod sledećih grupa odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina i više:

- Pacijenti sa visoko aktivnom bolešću, uprkos kompletnom i odgovarajućem režimu liječenja najmanje

jednom terapijskom opcijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja lijeka iz organizma (eng. washout period) vidjeti djelove 4.4 i 5.1);

ili

- Pacijenti kod kojih se brzo razvija teška relapsno-remitentna multipla skleroza, koja se definiše pojavom dva ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine i jednom ili više lezija koje pojačano vezuju Gadolinijum kao kontrastno sredstvo prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (MRI) ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim, skorašnjim snimkom magnetnom rezonancom.

Terapiju treba da započne i nadgleda ljekar koji ima iskustva u liječenju multiple skleroze.

Doziranje

Kod odraslih pacijenata, preporučena doza lijeka Fingolimod Pharmascience je jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) preporučena dnevna dozna zavisi od tjelesne mase:

-pedijatrijski pacijenti tjelesne mase ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

- pedijatrijski pacijenti tjelesne mase >40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno.

Lijek Fingolimod Pharmascience, 0.5mg, kapsule, tvrde, nije prikladan za pedijatrijske pacijente tjelesne mase ≤40kg. Ostali ljekovi koji sadrže fingolimod dostupni su u nižoj jačini (u obliku kapsula od 0.25mg).

Pedijatrijske pacijente koji započnu terapiju dozom od 0.25 mg i nakon toga dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg potrebno je prevesti na dozu od 0,5 mg.

Pri prevođenju sa doze od 0,25 mg dnevno na 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isti oblik praćenja kao i na početku liječenja.

Preporučuje se isti način praćenja primjene prve doze kao i na početku terapije ako se terapija prekida na:

• Jedan ili više dana tokom prve dvije nedjelje terapije.
• Duže od sedam dana tokom treće i četvrte nedjelje terapije.
• Duže od dvije nedjelje nakon jednog mjeseca terapije.

Ako je terapija prekinuta u kraćem trajanju u odnosu na gore navedeno, terapiju treba nastaviti narednom planiranom dozom (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lijek Fingolimod Pharmascience treba primjenjivati oprezno kod pacijenata starosti 65 godina i više, zbog nedovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena lijeka Fingolimod Pharmascience nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Lijek Fingolimod Pharmascience se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (vidjeti dio 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre, potreban je oprez kada se započinje terapija kod ovih pacijenata (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost i efikasnost fingolimoda kod djece mlađe od 10 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primjeni kod djece uzrasta 10-12 godina (vidjeti djelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za oralnu primjenu.

Lijek Fingolimod Pharmascience se može uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2)

Kapsule je uvijek potrebno progutati cijele, bez otvaranja.

• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od razvoja oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivne maligne bolesti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su tokom prethodnih 6 mjeseci imali infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris,

moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja

zahtijeva hospitalizaciju) ili srčanu insuficijenciju NYHA (emg.New York Heart Association)

klase III/IV (vidjeti dio 4.4).

• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtjevaju antiaritmijsku terapiju antiaritmicima klase

Ia ili klase III (videti dio 4.4).

• Pacijenti sa atrioventrikularnom (AV) blokadom drugog stepena Mobitz tipa II ili AV blokom

trećeg stepena, ili sa sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose električni stimulator srca pejsmejker

(vidjeti dio 4.4).

• Pacijenti koji imaju početnu vrijednost QTc intervala ≥500 milisekundi (vidjeti dio 4.4).
• Tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju

(vidjeti djelove 4.4 i 4.6)

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Bradiaritmija

Početak liječenja dovodi do prolaznog smanjenja brzine otkucaja srca, a takođe može da biti udružen i sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, smanjenje brzine srčanih otkucaja se javlja u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Takvo dejstvo nakon primijenjene doze traje narednih nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povlači tokom narednih nedjelja. Sa nastavkom primjene lijeka prosječna brzina otkucaja srca se vraća na početne vrijednosti u roku od mjesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata brzina otkucaja srca se možda neće vratiti na početnu vrijednost do kraja prvog mjeseca. Poremećaji sprovođenja su tipično bili prolazni i asimptomatski. Uglavnom nijesu zahtijevali terapiju i povlačili su se tokom prva 24 sata terapije. Ukoliko je potrebno, smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano fingolimodom može se liječiti parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba uraditi EKG i izmjeriti krvni pritisak prije primjene prve doze i 6 sati nakon primjene prve doze lijeka Fingolimod Pharmascience. Sve pacijente treba pratiti tokom prvih 6 sati radi uočavanja eventualnih znakova i simptoma bradikardije, uz mjerenje brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirani (u stvarnom vremenu "real time") EKG monitoring tokom ovog perioda od 6 sati.

Iste mjere predostrožnosti kao i za prvu dozu preporučuju se kod pacijenata koji sa doze od 0.25mg dnevno prelaze na dozu od 0.5mg dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani sa bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko liječenje, i nastaviti praćenje sve dok se ovi simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna farmakološka intervencija tokom praćenja nakon prve doze, treba nastaviti praćenje tokom cijele noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje kao nakon prve doze treba ponoviti i nakon druge doze lijeka Fingolimod Pharmascience.

Ako je brzina otkucaja srca nakon 6 sati najmanja od trenutka uzimanja prve doze (što upućuje na to da se maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce još uvijek nije manifestovalo), praćenje treba produžiti za još najmanje 2 sata, odnosno dok se brzina otkucaja srca opet ne poveća. Dodatno, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina više ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina, ili ako EKG pokazuje novo javljanje AV bloka drugog ili višeg stepena ili je QTc interval ≥ 500 milisekundi, neophodno je sprovesti produženo praćenje (najmanje tokom cijele noći), i nastaviti sa praćenjem sve dok se nalazi ne stabilizuju. Javljanje AV bloka trećeg stepena u bilo kom momentu takođe treba da bude razlog za produženo praćenje (najmanje tokom cijele noći).

Dejstvo na srčanu frekvencu i atrioventrikularno sprovođenje može se ponovo javiti nakon ponovnog uvođenja liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience, u zavisnosti od trajanja privremenog prekida i perioda od započinjanja liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience. Nakon privremenog prekida terapije, preporučuje se praćenje nakon prve doze na isti način kao i kod započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.2).

Kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom prijavljeni su veoma rijetki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa ljekar koji je propisao lijek treba da provjeri da li su prisutni udruženi znakovi ili simptomi ishemije miokarda. Ukoliko se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se zatraži savjet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja ritma ili značajne bradikardije, lijek Fingolimod Pharmascience ne treba primjenjivati kod pacijenata sa sinoatrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc > 470 milisekundi (odrasli pacijentkinje) QTc > 460 milisekundi (pedijatrijske pacijentkinje) ili > 450 milisekundi (odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola)), nekontrolisanom hipertenzijom ili teškom apnejom u snu (takođe vidjeti dio 4.3). Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience treba razmotriti samo ukoliko očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike i ako se prije početka liječenja potraži savjet kardiologa kako bi se odredilo najadekvatnije praćenje pacijenta. Za početak liječenja preporučuje se produženo praćenje barem preko noći (vidjeti takođe dio 4.5).

Primjena fingolimoda nije ispitivana kod pacijenata sa aritmijama koje zahtijevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Primjena antiaritmika klase Ia i klase III je povezana su sa slučajevima aritmije torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (vidjeti dio 4.3).

Iskustvo sa primjenom fingolimoda je ograničeno kod pacijenata koji imaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumovih kanala koji smanjuju brzinu otkucaja srca (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim ljekovima koji mogu da smanje brzinu otkucaja srca (npr. ivabradin, digoksin, antiholinesterazni ljekovi ili pilokarpin). S obzirom na to da je započinjanje terapije fingolimodom takođe udruženo sa usporavanjem brzine otkucaja srca (vidjeti takođe dio 4.8, Bradiaritmija), istovremena primjena ovih ljekova tokom započinjanja terapije lijekom Fingolimod Pharmascience može da bude udružena sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na brzinu otkucaja srca, terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno liječe ovim ljekovima (vidjeti dio 4.5). Kod ovih pacijenata, terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience treba razmotriti samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lijekom Fingolimod Pharmascience, treba potražiti savjet kardiologa u vezi prevođenja na ljekove koji ne smanjuju brzinu otkucaja srca prije započinjanja terapije. Ukoliko se primjena lijeka koji smanjuje brzinu otkucaja srca ne može prekinuti, obavezno treba zatražiti savjet kardiologa kako bi se odredilo odgovarajuće praćenje tokom primjene prve doze fingolimoda, pri čemu se preporučuje produženo praćenje bar tokom cijele noći (vidjeti dio 4.5).

QT interval

U opsežnoj studiji QT intervala kod primjene doza od 1.25 mg ili 2.5 mg fingolimoda u stanju ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda i dalje bilo prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTc intervala (QTcI), sa gornjom granicom 90%-tnog CI ≤13.0 milisekunde. Nema povezanosti primjene fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izloženost-odgovor. Nije bilo konzistentnih signala koji bi ukazivali na povećanu incidencu odstupanja od raspona QTc intervala, bilo kao apsolutnih vrijednosti ili u odnosu na početne vrijednosti, udruženih sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U studijama multiple skleroze, klinički značajna dejstva na produženje QTc intervala nijesu zabilježena, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT nisu bili uključeni u kliničke studije.

Najbolje je izbjegavati ljekove koji mogu da produže QTc interval kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika, npr. hipokalijemiju ili kongenitalno produženje QT intervala.

Imunosupresivna dejstva

Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo koje predisponira pacijente na rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu imati smrtni ishod i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, naročito kožnih. Potrebno je da ljekari pažljivo prate pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da ljekar razmotri prekid terapije od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.4 „Infekcije“ i „Kožne neoplazme“ kao i dio 4.8 „Limfomi“).

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja perifernih limfocita na 20-30% od početnih vrijednosti. Ovo je posljedica reverzibilne sekvestracije limfocita u limfoidnim tkivima (vidjeti dio 5.1).

Prije započinjanja terapije lijekom Fingolimod Pharmascience, treba imati što skoriji nalaz kompletne krvne slike (KKS) (tj. nalaz dobijen tokom poslednjih 6 mjeseci ili nakon prekida prethodne terapije). Kontrola kompletne krvne slike se preporučuje i periodično tokom terapije, u trećem mjesecu i najmanje jednom godišnje nakon toga, kao i ukoliko se jave znaci infekcije. Ako se potvrdi da je apsolutni broj limfocita <0,2x109/l, terapiju treba prekinuti do oporavka, jer je u kliničkim studijama terapija fingolimodom bila obustavljana kod paciejnata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x109/l.

Započinjanje terapije lijekom Fingolimod Pharmascience treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se infekcija ne izliječi.

Dejstva lijeka Fingolimod Pharmascience na imunološki sistem mogu da povećaju rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata koji imaju simptome infekcije tokom terapije, treba primijeniti efikasne dijagnostičke i terapijske procedure. Prilikom procjene pacijenata kod kojih se sumnja na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje, pacijenata ljekaru koji ima iskustva u liječenju infekcija. Pacijente treba uputiti da za vrijeme terapije, odmah prijave simptome infekcije svom ljekaru.

Treba razmotriti obustavu terapije lijekom Fingolimod Pharmascience, ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija, i treba uzeti u obzir odnos koristi i rizika prije ponovnog uvođenja terapije.

Eliminacija fingolimoda nakon prekida terapije može potrajati i do 2 mjeseca, pa stoga s oprezom treba nastaviti sa praćenjem pojave infekcije i tokom cijelog ovog perioda. Pacijente treba uputiti da prijave simptome infekcije do 2 mjeseca nakon prekida terapije fingolimodom.

Infekcija herpes virusom

Ozbiljni, životno ugrožavajući, a ponekad i sa smrtnim ishodom slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa izazvani virusima Herpes simplex i Varicella Zoster su se javili pri primjeni lijeka Fingolimod Pharmascience u bilo kojem trenutku tokom liječenja. U slučaju pojave herpes encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa, terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience treba prekinuti i primijeniti terapiju adekvatnu za ovu infekciju.

Prije liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience kod pacijenata treba provjeriti imunitet na varičelu

(ovčije boginje). Preporučuje se da pacijenti za koje od strane zdravstvenog radnika nije potvrđeno u anamnezi da su preležali ovčije boginje ili za koje u kartonu o vakcinaciji nije dokumentovano da su primili sve vakcine protiv Varicella zoster virusa (VZV), prije nego što započnu terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience budu podvrgnuti ispitivanju na prisustvo antitijela protiv Varicella zoster virusa (VZV). Za pacijente sa negativnim nalazom na antitijela, preporučije se kompletna vakcinacija vakcinom protiv Varicella zoster prije započinjanja terapije lijekom Fingolimod Pharmascience (vidjeti dio 4.8). Započinjanje terapije fingolimodom treba odložiti za mjesec dana kako bi se omogućilo potpuno dejstvo vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabilježeni su u postmarketinškom periodu nakon približno 2-3 godine liječenja, mada direktna povezanost sa dužinom trajanja terapije nije poznata (vidjeti dio 4.8). Pacijente sa simptomima i znacima koji odgovaraju kriptokoknom meninigitisu (npr. glavobolja praćena mentalnim promjenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili promjene ličnosti) treba odmah podvrgnuti dijagnostičkoj procijeni. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primjenu fingolimoda treba obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je sprovesti multidisciplinarne konsultacije (tj. sa specijalistom za infektivne bolesti) ukoliko je potrebno ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je prilikom liječenja fingolimodom tokom postmarketinškog perioda (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili imati za posledicu težak invaliditet. Slučajevi PML su se javljali približno nakon 2-3 godine liječenja monoterapijom bez prethodnog izlaganja natalizumabu. Iako se procijenjeni rizik povećava sa kumulativnim izlaganjem tokom vremena, direktna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata. Dodatni slučajevi PML su se javili kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni natalizumabom, koji ima veću poznatu povezanost sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Ako se sprovodi testiranje na JCV, potrebno je imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti–JCV antitijela nije ispitivan kod pacijenata liječenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitijela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Prije započinjanja terapije fingolimodom, potrebno je imati početni snimak magnetne rezonance (obično napravljen tokom prethodna tri mjeseca) kao referentni. Nalazi MR-a mogu biti očigledni prije kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog snimanja MR (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama), ljekari treba da obrate pažnju na lezije koje upućuju na PML. MR snimak se može smatrati kao dio povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Slučajevi asimptomatske PML bazirani na nalazima MR i pozitivan nalaz JCV DNA u cerebrospinalnoj tečnosti su zabilježeni kod pacijenata liječenih fingolimodom. Ako postoji sumnja na PML, odmah treba obaviti snimanje magnetnom rezonancom u dijagnostičke svrhe, a liječenje fingolimodom obustaviti dok se ne isključi PML.

Infekcija humanim papiloma virusom

Tokom postmarketinškog perioda za vrijeme terapije fingolimodom, prijavljene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om. (vidjeti dio 4.8). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, u skladu sa standardima medicinske njege.

Makularni edem

Makularni edem sa ili bez simptoma poremećaja vida prijavljen je kod 0,5% pacijenata liječenih fingolimodom u dozi od 0.5 mg, a javljao se uglavnom u prva 3-4 mjeseca terapije (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje oftalmološki pregled 3-4 mjeseca nakon započinjanja terapije. Ako pacijenti prijave poremećaje vida u bilo kom trenutku dok primaju terapiju, treba uraditi pregled očnog dna, uključujući i makulu.

Kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi i pacijenata sa dijabetes melitusom postoji povećan rizik od makularnog edema (vidjeti dio 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze koji istovremeno imaju i dijabetes melitus. Preporučuje se da pacijenti sa multiplom sklerozom i istovremeno prisutnim dijabetes melitusom ili uveitisom u anamnezi, obave oftalmološki pregled prije uvođenja terapije, kao i da obavljaju redovne kontrolne preglede za vrijeme dok primaju terapiju.

Nije procjenjivan nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata sa makularnim edemom. Preporučuje se obustava terapije lijekom Fingolimod Pharmascience, ako pacijent razvije makularni edem. Pri donošenju odluke o tome da li nakon povlačenja makularnog edema treba ponovo započeti terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenta pojedinačno.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane vrijednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaza (ALT), ali i gama glutamiltransferaza (GGT) i aspartat transaminaza (AST), zabilježeni su kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih fingolimodom. Takođe su zabilježeni slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtijevali transplantaciju jetre i slučajevi klinički značajnog oštećenja jetre. Znaci oštećenja funkcije jetre, uključujući značajno povećanje koncentracije enzima jetre u serumu i povećane vrijednosti ukupnog bilirubina, javljali su se već deset dana nakon prve doze, a zabilježeni su i nakon produžene primjene. U kliničkim studijama je zabilježeno trostruko ili veće povećanje vrijednosti ALT u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti (GGN) kod 8,0% odraslih pacijenata liječenih fingolimodom u dozi od 0.5 mg, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo. Petostruko povećanje vrijednosti u odnosu na GGN zabilježeno je kod 1,8% pacijenata liječenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo. U kliničkim studijama, terapija fingolimodom je prekinuta ako je povećanje bilo više nego pet puta veće od GGN. Pri ponovnoj primjeni lijeka kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povećanja vrijednosti transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa fingolimodom. U kliničkim studijama do povećanja transaminaza dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, mada se većina javila tokom prvih 12 mjeseci. Koncentracije transaminaza u serumu vratile su se na normalne vrijednosti u roku od približno 2 mjeseca nakon prestanka primjene fingolimoda.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim težim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i kod ovih pacijenata ne smije da se koristi (vidjeti dio 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, početak terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom, dok ne dođe do remisije bolesti.

Prije početka terapije lijekom Fingolimod Pharmascience potreban je skorašnji (tj. ne stariji od 6 mjeseci) nalaz vrijednosti transaminaza i bilirubina. U odsustvu kliničkih simptoma, transaminaze jetre i bilirubin u serumu treba kontrolisati u 1, 3, 6, 9. i 12. mjesecu terapije i potom periodično do dva mjeseca nakon prekida terapije lijekom Fingolimod Pharmascience. U odsustvu kliničkih simptoma, ako se vrijednosti transaminaza jetre povećaju na vrijednost više od 3 puta, ali manje od 5 puta veću od GGN, bez povećanja vrijednosti bilirubina u serumu, potrebno je češće praćenje, koje će uključivati mjerenje bilirubina i alkalne fosfataze (ALP) u serumu kako bi se odredilo da li se dešavaju dalja povećanja sa namjerom da se utvrdi da li postoji druga etiologija hepatičke disfunkcije. Ako su vrijednost transaminaza jetre najmanje 5 puta veća od GGN ili najmanje 3 puta veća i udružena sa povećanjem vrijednosti bilirubina u serumu, terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience treba prekinuti. Praćenje funkcije jetre traba da bude nastavljeno. Ako se vrijednosti u serumu vrate na normalne (uključujući i ako je otkriven drugi uzrok hepatičke disfunkcije), terapija lijekom Fingolimod Pharmascience se može ponovo nastaviti tek pošto se pažljivo procijeni odnos koristi i rizika za pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju jetre, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bolova u stomaku, umora, anoreksije ili žutice i/ili tamne boje urina, treba provjeriti enzime jetre i prekinuti terapiju ako se potvrdi značajno oštećenje funkcije jetre. Nastavak terapije zavisiće od toga da li je utvrđen neki drugi uzrok oštećenja jetre ili ne.

Iako nema podataka na osnovu kojih bi se utvrdilo da su pacijenti sa prethodno prisutnom bolešću jetre izloženi većem riziku od poremećaja funkcije jetre tokom primjene lijeka Fingolimod Pharmascience, potreban je oprez pri upotrebi lijeka Fingolimod Pharmascience kod pacijenata sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.

Dejstva na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije regulisana ljekovima bili su isključeni iz premarketinških kliničkih studija, pa je kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom indikovan poseban oprez ukoliko se liječe lijekom Fingolimod Pharmascience.

U kliničkim studijama multiple skleroze pacijenti koji su liječeni dozom od 0.5 mg fingolimoda imali su u prosjeku povećanje sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanje dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, što je prvi put uočeno otprilike mjesec dana nakon započinjanja terapije, i nastavilo se tokom dalje terapije. U dvogodišnjoj placebo kontrolisanoj studiji, hipertenzija je prijavljena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata liječenih dozom od 0.5 mg fingolimoda i kod 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Stoga je potrebno redovno pratiti krvni pritisak za vrijeme terapije fingolimodom

Respiratorna dejstva

Manje dozno zavisno smanjenje vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (DLCO) zabilježeno tokom terapije fingolimodom, se javilo u prvom mjesecu dana, ali su vrijednosti potom bile stabilne. Lijek Fingolimod Pharmascience treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa teškom respiratornom bolešću, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (vidjeti dio 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Rijetki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) zabilježeni su pri primjeni doze od 0.5 mg u kliničkim studijama, kao i tokom postmarketinškog perioda (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni simptomi uključuju iznenadni nastup teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promjenu mentalnog stanja, poremećaje vida i epileptične napade. Simptomi PRES-a su obično reverzibilni, ali se mogu razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Odlaganje dijagnoze i liječenja može dovesti do trajnih neuroloških posljedica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience treba prekinuti.

Prethodno liječenje imunosupresivima ili imunomodulatorima

Nisu sprovedene studije kojima bi se procijenila efikasnost i bezbijednost primjene fingolimoda kada pacijenti prelaze sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience. Prilikom prelaska pacijenata sa neke druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lijek Fingolimod Pharmascience, treba uzeti u obzir poluvrijeme eliminacije i način djelovanja te druge terapije da bi se izbjeglo aditivno imunološko dejstvo i istovremeno sveo na minimum rizik od

ponovne aktivacije bolesti. Preporučuje se da se uradi analiza kompletne krvne slike (KKS) prije početka terapije lijekom Fingolimod Pharmascience kako bi se potvrdilo da su se imunološka dejstva prethodne terapije (tj. citopenija) povukla.

Generalno, terapija lijekom Fingolimod Pharmascience se može započeti odmah nakon obustave terapije interferonom ili glatiramer acetatom.

Za dimetilfumarat, period eliminacije lijeka iz organizma mora da bude dovoljan za oporavak KKS prije započinjanja terapije lijekom Fingolimod Pharmascience.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 mjeseca nakon obustave terapije. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, uklanjanje teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se postupak ubrzane eliminacije opisan u Sažetku karakteristika lijeka teriflunomid ili alternativno period eliminacije lijeka iz organizma ne smije da bude kraći od 3,5 mjeseca. Neophodan je oprez zbog mogućeg istovremenog imunološkog dejstva kada pacijenti prelaze sa natalizumaba ili teriflunomida na lijek Fingolimod Pharmascience.

Alemtuzumab ima snažna i produžena imunosupresivna dejstva. S obzirom na to da je stvarno trajanje ovih dejstava nepoznato, ne preporučuje se započinjanje terapije lijekom Fingolimod Pharmascience nakon terapije alemtuzumabom, osim ukoliko koristi od takve terapije jasno nadmašuju rizike za pojedinačnog pacijenta.

Odluku o istovremenoj primjeni produžene terapije kortikosteroidima treba donijeti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primjena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 treba oprezno primjenjivati. Istovremena primjena sa kantarionom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Maligne bolesti

Kožne maligne bolesti

Kod pacijenata koji primaju fingolimod prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma (BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-jev sarkom i karcinom Merkel-ovih ćeija (vidjeti dio 4.8). Neophodno je praćenje pojave lezija na koži, pa se preporučuje da se pregled kože obavlja na početku terapije, a zatim na svakih 6 do 12 mjeseci prema kliničkoj procjeni. U slučaju da se otkriju sumnjive lezije, pacijenta treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente liječene fingolimodom potrebno je upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svjetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne treba da se podvrgavaju istovremenoj fototerapiji UV-B zračenjem ili PUVA-fotohemioterapiji.

Limfomi

U kliničkim studijma i postmarketinškom praćenju su registrovani slučajevi limfoma (vidjeti dio 4.8). Prijavljeni slučajevi su bili heterogene prirode, uglavnom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući limfome B-ćelija i T-ćelija. Registrovani su slučajevi kutanog limfoma T-ćelija (mycosis fungoides). Takođe je registrovan slučaj Epstein-Barr virus (EBV) pozitivnog limfoma B-ćelija sa smrtnim ishodom. Ukoliko se sumnja na limfom, terapiju treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog postojanja rizika za fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Prije početka liječenja, žene u reproduktivnom periodu moraju biti informisane o riziku za fetus, moraju imati negativan rezultat testa za trudnoću i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i 2 mjeseca nakon prestanka liječenja (vidjeti djelove 4.3 i 4.6 i informacije koje sadrži Edukativni materijal za ljekare).

Tumefaktivne lezije

U postmarketinškom praćenju su prijavljeni rijetki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom MS. U slučaju teških relapsa, potrebno je uraditi snimanje MR kako bi se isključile tumefaktivne lezije.

Ljekar bi trebalo da razmotri prekid terapije za svaki pojedinačni slučaj na osnovu procjene individualne koristi i rizika.

Reaktivacija bolesti („rebound“) nakon prekida terapije fingolimodom

Tokom postmarketinškog perioda rijetko su zabilježena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. Ovo je generalno zapažano unutar 12 nedjelja nakon prekida terapije fingolimodom, ali je takođe prijavljivano i do 24 nedjelje nakon prekida terapije. Stoga je kod prekida primjene fingolimoda potreban oprez. Ako se smatra da je prekid liječenja fingolimodom neophodan, potrebno je uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja bolesti izuzetno velike aktivnosti i kod pacijenata bi trebalo pratiti relevantne znake i simptome i započeti odgovarajuće liječenje ako je potrebno (vidjeti u nastavku „Prekid terapije“).

Prekid terapije

Ako se donese odluka da se obustavi terapija lijekom Fingolimod Pharmascience, potreban je interval od 6 nedjelja bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, kako bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije (vidjeti dio 5.2). Broj limfocita se kod većine pacijenata progresivno vraća u normalan opseg u roku od 1 do 2 mjeseca nakon prekida (vidjeti dio 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može potrajati znatno duže. Početak terapije nekim drugim lijekom tokom ovog perioda će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Primjena imunosupresiva ubrzo po obustavi lijeka Fingolimod Pharmascience može da dovede do aditivnog dejstva na imunološki sistem, pa je zato neophodan oprez.

Prilikom prekida liječenja fingolimodom takođe treba biti oprezan i zbog rizika od povratnog dejstva (u prethodnom teksti vidjeti „Reaktivacija bolesti („rebound“) nakon prekida terapije fingolimodom). Ako se prekid liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience smatra neophodnim, tokom tog vremena kod pacijenta je potrebno pratiti relevantne znake mogućeg povratnog dejstva.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti za procijenu statusa podgrupa limfocita kod pacijenata na terapiji lijekom Fingolimod Pharmascience. Za laboratorijske analize koje uključuju korišćenje cirkulišućih mononuklearnih ćelija potrebna je veća količina krvi zbog smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednosni profil je kod pedijatrijskih pacijenata sličan kao i kod odraslih i stoga se upozorenja i mjere opreza za odrasle takođe odnose i na pedijatrijske pacijente.

Kad se lijek Fingolimod Pharmascience propisuje pedijatrijskim pacijentima posebno treba napomenuti sljedeće:

• Potrebno se pridržavati mjera predostrožnosti pri primjeni prve doze (vidjeti odjeljak„Bradiaritmija“ u prethodnom tekstu). Iste mjere predostrožnosti kao za prvu dozu preporučuju se i kod prevođenja pacijenta sa doze od 0,25 mg dnevno na dozu od 0,5 mg dnevno.
• U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi epileptičnih napada, anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa većom incidencom kod pacijenata liječenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima koji su liječeni interferonom beta-1a. Treba biti oprezan kod ove podgrupe populacije (vidjeti „Pedijatrijska populacija“ u dijelu 4.8).
• Zabilježena su blaga izolovana povećanja koncentracije bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti obave sve imunizacije u skladu sa važećim smjernicama za imunizaciju prije započinjanja liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience (vidjeti „Infekcije“ u prethodnom tekstu).
• Dostupni su veoma ograničeni podaci kod djece uzrasta između 10 i 12 godina, tjelesne mase manje od 40 kg ili stadijuma razvoja po Tanner-u <2 (vidjeti djelove 4.8 i 5.1). Potreban je oprez kod ovih podgrupa zbog vrlo ograničenih podataka iz kliničkih studija.

- Podaci o bezbjednosti dugoročne primjene kod pedijatrijskih pacijenata nisu dostupni.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba primjenjivati istovremeno zbog rizika od aditivnog dejstva na imunološki sistem (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).

Potreban je oprez i kod prelaska pacijenata sa dugodjelujućih ljekova sa imunološkim dejstvom kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (vidjeti dio 4.4). U kliničkim studijama multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primjenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije lijekom Fingolimod Pharmascience i do dva mjeseca nakon njene obustave, vakcinacija bi mogla da bude manje efikasna. Primjena živih atenuisanih vakcina može da predstavlja rizik od infekcije pa je zbog toga treba izbjegavati (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ljekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primjenjivan sa atenololom u ispitivanju interakcija kod zdravih dobrovoljaca, došlo je do dodatnog smanjenja broja otkucaja srca za 15% na početku terapije fingolimodom, a to dejstvo nije bio zabilježeno sa diltiazemom. Terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore ili druge ljekove koji mogu da smanje brzinu otkucaja srca, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumovih kanala (poput verapamila ili diltiazema), ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin, zbog mogućih aditivnih dejstava na brzinu otkucaja srca (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lijekom Fingolimod Pharmascience, treba potražiti savjet kardiologa u vezi sa prevođenjem na terapiju ljekovima koji ne smanjuju brzinu otkucaja srca ili u vezi sa odgovarajućim praćenjem na početku terapije, pri čemu se preporučuje makar praćenje tokom cijele noći, ukoliko primjena lijeka koji smanjuje brzinu otkucaja srca ne može da se prekine.

Farmakokinetičke interakcije-uticaj drugih ljekova na fingolimod

Fingolimod se uglavnom metaboliše pomoću CYP4F2. Drugi enzimi, kao što je CYP3A4, takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, naročito u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da bi snažni inhibitori transportnih proteina uticali na bioraspoloživost fingolimoda. Istovremena primjena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti (preko vrijednosti PIK) fingolimodu i fingolimod-fosfatu za 1,7 puta inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa supstancama koje mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi poput klaritromicina ili telitromicina).

Istovremena primjena karbamazepina 600 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže i pojedinačne doze fingolimoda u dozi od 2 mg smanjila je vrijednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primjer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu smanjiti vrijednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita, barem u istom obimu. Budući da bi to potencijalno moglo da naruši efikasnost, potreban je oprez pri njihovoj istovremenoj primjeni. Istovremena primjena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije – uticaj fingolimoda na druge ljekove

Stupanje fingolimoda u interakcije sa ljekovima koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP450 ili sa supstratima glavnih transportnih proteina je malo vjerovatno.

Istovremena primjena fingolimoda i ciklosporina nije uzrokovala bilo kakvu promjenu u izloženosti ciklosporinu ni fingolimodu. Prema tome, ne očekuje se da fingolimod promijeni farmakokinetiku ljekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primjena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiolom i levonorgestrelom) nije dovela do bilo kakve promjene u izloženosti oralnim kontraceptivima. Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se da bi fingolimod mogao da utiče na izloženost tim ljekovima.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (vidjeti dio 4.3). Zbog toga, prije početka liječenja kod žena u reproduktivnom periodu rezultat testa na trudnoću treba da bude negativan i potrebno je obezbijediti savjetovanje vezano za mogućnost ozbiljnog rizika za fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i tokom 2 mjeseca nakon prekida terapije lijekom Fingolimod Pharmascience, jer je nakon prekida terapije potrebno približno 2 mjeseca da se fingolimod eliminiše iz organizma (vidjeti dio 4.4).

Posebne mjere su takođe uključene i u eduktivni materijal namijenjen ljekarima. Ove mjere treba sprovesti prije propisivanja fingolimoda i tokom terapije kod žena.

Kada se terapija fingolimodom obustavlja zbog planiranja trudnoće, treba uzeti u obzir mogućnost da dođe do ponovnog aktiviranja bolesti (videti dio 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva sa primjenom kod ljudi, postmarketinški podaci ukazuju da je primjena fingolimoda tokom trudnoće povezana sa dvostruko većim rizikom od većih kongenitalnih malformacija u poređenju sa učestalošću registrovanom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Najčešće su registrovane sljedeće veće malformacije:

- Kongenitalna srčana oboljenja kao što su atrijalni i ventrikularni defekti septuma, Fallot

tetralogija;

- Poremećaj funkcije bubrega;

- Muskuloskeletni poremećaji.

Nema podataka o dejstvu fingolimoda na tok porođaja i sam porođaj.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i gubitak fetusa i oštećenja organa, naročito perzistirajući truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (vidjeti dio 5.3). Takođe, poznato je da receptor na koji fingolimod djeluje (receptor za sfingozin 1-fosfat) učestvuje u formiranju krvnih sudova tokom embriogeneze.

Posljedično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Potrebno je prekinuti primjenu fingolimoda 2 mjeseca prije planiranja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Ako žena ostane u drugom stanju tokom terapije, primjena fingolimoda se mora prekinuti. Potrebno je dati medicinski savjet u vezi sa rizikom od štetnih dejstava povezanih sa terapijom na fetus i sprovesti ultrazvučno ispitivanje.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mlijeko životinja kod kojih je primjenjivan za vrijeme laktacije (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih neželjenih reakcija na fingolimod kod odojčadi, žene koje primaju lijek Fingolimod Pharmascience ne treba da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (vidjeti dio 5.3).

Lijek Fingolimod Pharmascience ima zanemarljiv ili nema nikakav uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, vrtoglavica ili pospanost povremeno mogu da se jave kada se započinje liječenje. Kada se započinje terapija lijekom Fingolimod Pharmascience preporučuje se da se pacijenti prate tokom perioda od 6 sati (vidjeti dio 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbjednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (incidenca ≥10%) pri primjeni doze od 0.5 mg bile su glavobolja (24,5%), povišene vrijednosti enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), grip (11,4%), sinusitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U nastavku su prikazane neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i dobijene iz

post-marketiškog iskustva kroz spontano prijavljvanje slučajeva ili literaturnih podataka.

Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i < 1/100); rijetko (≥1/10000 i <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim studijama multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) sa dozom od 0,5 mg bila je slična kao i u grupi koja je primala placebo. Međutim, infekcije donjeg respiratornog trakta, prvenstveno bronhitis i u manjoj mjeri infekcija herpesom i pneumonija, bile su češće kod pacijenata liječenih fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabilježeni su čak i pri primjeni doze od 0.5 mg.

Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi infekcija oportunističkim patogenima kao što su virusi (npr. virusom Varicella-zoster [VZV], virusom John Cunningham [JCV] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, Herpes simplex virusom [HSV]), gljivice (npr. kriptokoke, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterije (npr. atipična mikobakterija), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Tokom, postmarketinškog perioda prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV tokom liječenja fingolimodom (vidjeti dio 4.4). Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda potrebno je razmotriti vakcinaciju protiv HPV prije započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke koje se odnose na vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske njege.

Makularni edem

U kliničkim studijama multiple skleroze edem makule se javljao kod 0,5% pacijenata liječenih preporučenom dozom od 0.5 mg i kod 1,1% pacijenata liječenih većom dozom od 1.25 mg. Većina ovih slučajeva javila se u periodu prva 3-4 mjeseca terapije. Neki pacijenti su imali zamagljen vid ili smanjenu oštrinu vida, a ostali slučajevi su bili asimptomatski i dijagnoza je postavljena pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Makularni edem se generalno smanjivao, ili spontano povlačio nakon prekida terapije. Rizik od recidiva posle ponovnog izlaganja lijeku nije procjenjivan.

Incidenca makularnog edema je povećana kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze sa uveitisom u anamnezi (17% kod onih sa uveitisom u anamnezi, u odnosu na 0,6% kod onih bez uveitisa u anamnezi). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze i istovremeno prisutnim dijabetes melitusom, oboljenjem koje je povezano sa povećanim rizikom od makularnog edema (vidjeti dio 4.4). U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, u koje su bili uključeni i pacijenti oboljeli od dijabetes melitusa, terapija fingolimodom od 2.5 mg i 5 mg dovela je do dvostrukog povećanja incidence makularnog edema..

Bradiaritmija

Započinjanje terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja brzine otkucaja srca, a može da bude udruženo i sa odlaganjem atrioventrikularnog sprovođenja. U kliničkim studijama multiple skleroze, maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca bilo je zabilježeno u toku 6 sati od započinjanja terapije, uz smanjivanje srednje vrijednosti brzine otkucaja srca u prosjeku za 12 do 13 otkucaja u minuti pri primjeni fingolimoda u dozi od 0.5 mg. Brzina otkucaja srca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata bila je rijetko uočena kod pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0.5 mg. Prosječna brzina otkucaja srca se vraćala na početnu vrijednost tokom mjesec dana hronične terapije. Bradikardija je generalno bila asimptomatska, ali neki pacijenti su osjetili blage do umjerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, umor i/ili palpitacije, koji su se povukli tokom prva 24 sata od početka terapije (takođe vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na EKG-u) bio je uočen nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod odraslih javio se kod 4,7% pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0.5 mg, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena otkriven je kod manje od 0,2% pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0.5 mg. U postmarketinškom periodu, tokom 6-satnog perioda praćenja nakon prve doze fingolimoda, zabilježeni su izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji u sprovođenju zabilježeni kako u kliničkim studijama tako i tokom postmarketinškog perioda obično su bili prolazni, asimptomatski i povukli su se tokom prva 24 sata od početka terapije. Iako kod većine pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao fingolimod od 0,5 mg je primio izoprenalin zbog asimptomatskog atrioventrikularnog bloka drugog stepena tipa Mobitz I.

Tokom postmarketinškog perioda, u roku od 24 sata od prve doze javili su se izolovani odloženi događaji, koji su uključivali prolaznu asistoliju i neobjašnjenu smrt. Ti slučajevi su nejasni zbog istovremeno primijenjenih ljekova i/ili već postojeće bolesti. Povezanost tih događaja sa fingolimodom nije utvrđena.

Krvni pritisak

U kliničkim studijama multiple skleroze, primjena fingolimoda u dozi od 0.5mg bila je povezana sa prosječnim povećanjem sistolnog krvnog pritiska od približno 3 mmHg i povećanjem dijastolnog krvnog pritiska od približno 1 mmHg, koje se javilo približno mjesec dana nakon početka terapije. Ovo povećanje perzistiralo je i u nastavku terapije. Hipertenzija je prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su primali fingolimod od 0,5 mg i kod 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Tokom postmarketinškog perioda, u toku prvog mjeseca od započinjanja terapije i prvog dana terapije, bilo je prijavljenih slučajeva hipertenzije, koji mogu zahtijevati terapiju antihipertenzivnim ljekovima ili prekid uzimanja fingolimoda (vidjeti takođe dio 4.4, Dejstva na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrijednosti enzima jetre zabilježeno je kod odraslih pacijenata oboljelih od multiple skleroze liječenih fingolimodom. U kliničkim studijama se kod 8,0% odnosno 1,8% odraslih pacijenata liječenih fingolimodom u dozi od 0.5 mg javilo asimptomatsko povećanje vrijednosti ALT u serumu od ≥3 x GGN (gornja granica normalne vrijednosti), odnosno ≥5 x GGN. Nakon ponovne primjene kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povećanja vrijednosti transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa lijekom. U kliničkim studijama, do povećanja transaminaza dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, iako se većina javila tokom prvih 12 mjeseci terapije. Vrijednosti ALT vratile su se na normalne u roku od približno 2 mjeseca nakon prekida terapije fingolimodom. Kod malog broja pacijenata (N=10 na dozi od 1,25 mg i N=2 na dozi od 0,5 mg) kod kojih je došlo do povećanja ALT ≥5 x GGN i koji su nastavili terapiju fingolimodom, vrijednosti ALT vratile su se na normalne u roku od približno 5 mjeseci (vidjeti takođe dio 4.4, Funkcija jetre)

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama, kod pacijenata liječenih fingolimodom u većim dozama (1.25 mg ili 5.0 mg), javila su se rijetka neželjena dejstva koja uključuju nervni sistem, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Tokom primjene fingolimoda, u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda, zabilježeni su slučajevi konvulzija, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Rijetki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti zabilježeni su kod pacijenata liječenih većim dozama fingolimoda (1.25 mg).

Respiratorni sistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrijednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen monoksid (DLCO) zabilježena su pri primjeni fingolimoda u prvom mjesecu terapije, nakon čega su ostala stabilna. U 24. mjesecu, smanjenje procenta predviđenog FEV1 u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 2,7% za fingolimod u dozi od 0.5 mg i 1,2% za placebo, a nakon prekida terapije više nije bilo te razlike. Za DLCO, smanjenje u 24. mjesecu iznosilo je 3,3% za fingolimod u dozi od 0.5 mg i 2,7% za placebo. (takođe vidjeti dio 4.4. Respiratorna dejstva).

Limfomi

Zabilježeni su slučajevi različitih vrsta limfoma, u kliničkim studijama kao i tokom postmarketinškog perioda, uključujući i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barrvirus (EBV) sa smrtnim ishodom. Incidenca slučajeva non-Hodgkin limfoma (B ćelija i T ćelija) bila je veća u kliničkim studijama od očekivane incidence u opštoj populaciji. Zabilježeni su i slučajevi limfoma T-ćelija tokom postmarketinškog perioda, uključujući slučajeve T-ćelijskog limfoma kože (fungoidna mikoza) (takođe vidjeti dio 4.4. Maligne bolesti).

Hemofagocitni sindrom

Veoma rijetki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabilježeni su kod pacijenata liječenih fingolimodom kod kojih je bila prisutna infekcija. HFS je rijetko stanje za koje se smatra da je povezano sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (vidjeti dio 5.1) bezbjednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do manje od 18 godina) koji su primali 0.25 mg ili 0.5 mg fingolimoda dnevno sveukupno je bio sličan profilu kod odraslih pacijenata. Ipak u studiji je zabilježeno više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Kod ove podgrupe treba biti oprezan zbog veoma ograničenih podataka dostupnih iz kliničkih studija.

U pedijatrijskoj studiji epileptični napadi su prijavljeni kod 5,6% pacijenata liječenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata liječenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa povećanom učestalošću kod populacije sa multiplom sklerozom. Depresija i anksioznost takođe su prijavljene i kod pedijatrijskih pacijenata liječenih fingolimodom.

Zabilježena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji uzimaju fingolimod.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene doze (0.5 mg) zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili. Pri primjeni doze od 40 mg, 5 od 6 ispitanika je prijavilo blago stezanje ili osećaj nelagodnosti u grudima, što je bilo klinički u skladu sa reaktivnošću malih disajnih puteva.

Fingolimod može izazvati bradikardiju nakon započinjanja liječenja. Usporavanje brzine otkucaja srca obično započinje u roku od jednog sata od prve doze, i najintenzivnije je u roku od 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se ublažava tokom narednih dana terapije (vidjeti dio 4.4 za pojedinosti). Bilo je prijava o usporenom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Ako prekomjerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijente kontinuiranim („u realnom vremenu") EKG-om i mjerenjima brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog sata, najmanje tokom prvih 6 sati (vidjeti dio 4.4).

Osim toga, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca < 45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 12 godina i starijih ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 do 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena ili ako pokazuje QTc interval ≥ 500 milisekundi, nadzor treba produžiti bar tokom cijele noći i dok se nalazi ne stabilizuju. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe zahtijeva produžen nadzor, uključujući praćenje tokom cijele noći.

Fingolimod ne može da se eliminiše iz organizma ni dijalizom, ni plazmaferezom.

Farmakoterapijska grupa: Selektivni imunosupresivi

ATC kod: L04AE01

Mehanizam djelovanja

Fingolimod je modulator sfingozin 1-fosfat receptora. Fingolimod se metaboliše pomoću sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod fosfat. Fingolimod fosfat se u niskim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (S1P) receptor 1 koji se nalazi na limfocitima i lako prolazi

krvno moždanu barijeru da bi se vezao za S1P receptor 1 koji se nalazi na nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Djelujući kao funkcionalni antagonist S1P receptora na limfocitima, fingolimod fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne čvorove, tako dovodi do redistribucije, a ne do deplecije limfocita. Studije sprovedene na životinjama su pokazale da redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocita, uključujući proinfalamatorne Th17 ćelije u CNS, gdje bi one bile uključene u razvoj inflamacije nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod može da djeluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama.

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4-6 sati nakon primjene prve doze fingolimoda od 0.5 mg, broj limfocita se smanjuje na približno 75% početne vrijednosti u perifernoj krvi. U nastavku svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da se smanjuje tokom perioda od dvije nedjelje, i dostiže minimalni broj od približno 500 ćelija po mikrolitru ili približno 30% početne vrijednosti. Kod 18% pacijenata dostignut je minimalni broj ispod 200 ćelija po mikrolitru u bar jednom mjerenju. Hroničnim, svakodnevnim doziranjem održava se mali broj limfocita. Većina T i B limfocita redovno se kreće kroz limfoidne organe, i fingolimod uglavnom utiče na te ćelije. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za periferni imunološki nadzor. Budući da ova podgrupa limfocita tipično ne ide u limfoidne organe, na njih fingolimod ne utiče. Povećanje broja perifernih limfocita postaje evidentno u roku od nekoliko dana nakon prestanka terapije fingolimodom i normalne vrijednosti se obično dostižu u roku od jednog do dva mjeseca. Hronično doziranje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početne vrijednosti. Fingolimod ne djeluje na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje brzine otkucaja srca i usporavanje atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (vidjeti djelove 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca se zapaža u roku od 6 sati nakon uzimanja doze, pri čemu se 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže prvog dana. Sa kontinuiranim uzimanjem ovog lijeka brzina otkucaja srca se vraća na početnu vrijednost u roku od mjesec dana. Smanjenje brzine otkucaja srca koje izaziva fingolimod može se neutralisati parenteralnom primjenom atropina ili izoprenalina. Pokazalo se da i inhalacija salmeterola ima umjereno pozitivno hronotropno dejstvo. Sa započinjanjem terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih atrijalnih kontrakcija, ali nema povećane stope atrijalne fibrilacije/flatera, niti ventrikularnih aritmije ili ektopije. Terapija fingolimodom nije povezana sa smanjenjem minutnog volumena srca. Terapija fingolimodom ne utiče na autonomno kontrolisane odgovore srca, uključujući varijacije brzine otkucaja srca tokom dana i odgovor na fizičku aktivnost.

S1P4 može djelimično da doprinese ovom dejstvu, ali nije glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam djelovanja bradikardije i vazokonstrikcije je takođe ispitivan in vitro na zamorcima i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bi bradikardija mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom ulazno-ispravljačkog kalijumovog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili ulazno- ispravljačkog K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+ channel) (IKACh / GIRK) pa se čini da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji zavisi od kalcijuma.

Terapija fingolimodom, pojedinačnim ili višekratnim dozama od 0.5 mg i 1.25 mg tokom dvije nedelje nije povezana sa mjerljivim povećanjem rezistentnosti disajnih puteva što je mjereno kao FEV1 i brzinom forsiranog ekspiratornog volumena (FEF) 25-75. Međutim, pojedinačne doze fingolimoda ≥ 5 mg (10-puta veće od preporučene doze) povezane su sa dozno zavisnim povećanjem otpora u disajnim putevima. Terapija fingolimodom, višekratnim dozama od 0.5 mg, 1.25 mg ili 5 mg nije povezana sa oštećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonika pri fizičkom naporu ili sa pojačanim odgovorom disajnih puteva na metaholin. Ispitanici na terapiji fingolimodom imali su normalan bronhodilatatorni odgovor pri inhalaciji beta-agonista.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Efikasnost fingolimoda dokazana je u dvije studije koje su procjenjivale doze fingolimoda od 0.5 mg i 1.25 mg jednom dnevno kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). Obije studije uključile su pacijente koji su imali ≥ 2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥ 1 relapsa tokom prethodne godine. Rezultat na proširenoj skali statusa invalidnosti (engl. Expanded Disability Status Score - EDSS) bio je između 0 i 5.5. Treća studija koja je bila fokusirana na istu populaciju odraslih pacijenata završena je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja, randomizovana, dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija faze III sa 1272 pacijenta (n=425 sa 0.5 mg, 429 sa 1,25 mg, 418 sa placebom). Medijane vrijednosti početnih parametara bile su sljedeće: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i skor EDSS 2,0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 1. Nije bilo značajne razlike između doza od 0.5 mg i 1.25 mg ni kod jednog parametra.

Tabela 1: Studija D2301 (FREEDOMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mjesečnu osnovnu studiju FREEDOMS mogli su da se uključe u produženu dvostruko slijepu studiju (D2301E1) i da primaju fingolimod. Ukupno je uključeno 920 pacijenata (n=331 koji su nastavili primati 0.5 mg, 289 koji su nastavili primati 1.25 mg, 155 koji su prešli sa placeba na dozu od 0.5 mg i 145 pacijenata koji su prešli sa placeba na dozu od 1.25 mg). Nakon 12 mjeseci (36. mjesec), 856 pacijenata (93%) bilo je još uvijek uključeno. Između 24. i 36. mjeseca anualizovana stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) za pacijente koji su primali 0.5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i nastavili primati 0.5 mg bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prešli sa placeba na 0.5 mg fingolimoda bio je 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati prikazani u repliciranoj dvogodišnjoj, randomiziranoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III sa fingolimodom sprovedenoj kod 1083 pacijenta (n=358 na 0,5 mg, 370 na 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane vrijednosti osnovnih karakteristika bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina, EDSS vrijednost 2,5.

Tabela 2: Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko slijepa studija faze III, sa dvostrukim placebo i sa aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sprovedena na 1280 pacijenata (n=429 na dozi od 0.5 mg, 420 na dozi od 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, datim intramuskularnom injekcijom u dozi od 30 mikrograma jednom nedeljno). Medijane vrijednosti za početne karakteristike bile su sljedeće: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i skor EDSS 2.0. Dobijeni rezultati prikazani su u Tabeli 3. Nije bilo značajne razlike između doza od 0.5 mg i 1.25 mg po pitanju parametara praćenja studije.

Tabela 3: Studija D2302 (TRANSFORMS): Glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mjesečnu osnovnu TRANSFORMS studiju mogli su se uključiti u dvostruko slijepu produženu studiju (D2302E1) i primati fingolimod. Ukupno se uključilo 1030 pacijenata, međutim, 3 od tih pacijenata nije primalo terapiju (n=356 koji su nastavili primati 0,5 mg, 330 koji su nastavili primati 1,25 mg, 167 koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg i 174 koji su prešli sa interferona beta-1a na 1,25 mg). Nakon 12 mjeseci (24. mjesec), 882 pacijenta (86%) još uvijek je bilo uključeno. Između 12. i 24. mjeseca, ARR za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i koji su ostali na dozi od 0,5 mg bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prešli sa interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda bio je 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa poredbenim podgrupama koje su definisane prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivoima onesposobljenosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentna terapijska dejstva kod izrazito aktivnih podgrupa pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbjednost doze fingolimoda od 0.25 mg ili 0.5 mg koja je primjenjivana jednom dnevno (doza izabrana na osnovu tjelesne mase i mjerenja izloženosti) utvrđena je kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom uzrasta od 10 do <18 godina.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slijepa studija sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom i fleksibilnim trajanjem do 24 mjeseca, sa 215 pacijenata uzrasta od 10 do <18 godina starosti (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a 30 μg intramuskularnom injekcijom jednom nedjeljno).

Medijane vrijednosti za početne karakteristike bile su: uzrast od 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina, EDSS skor 1,5. Većina pacijenata je imala Tanner stadijum 2 ili viši i imali su >40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata završilo je osnovnu fazu sa ispitivanim lijekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta-1a). Rezultati ishoda prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4: Studija D2311 (PARADIGMS): Glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su od zdravih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Za efikasnost lijeka odgovoran je farmakološki aktivni metabolit fingolimod fosfat.

Resorpcija

Fingolimod se resorbuje sporo (tmax je 12-16 sati) i opsežno (≥ 85%). Apsolutna oralna biološka raspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u ravnotežnom stanju dostižu se u toku 1 do 2 mjeseca posle oralne primjene jednom dnevno, a koncentracije u ravnotežnom stanju su približno 10 puta veće nego posle inicijalne doze.

Unos hrane ne mijenja vrijednost Cmax, niti izloženost (PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod fosfata neznatno je snižena za 34%, ali je vrednost PIK ostajala nepromijenjena. Shodno tome, fingolimod se može uzimati bez obzira na obroke (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Fingolimod se u velikoj mjeri distribuira u crvene krvne ćelije, sa frakcijom u krvnim ćelijama od 86%. Preuzimanje fingolimod fosfata u krvne ćelije iznosi <17%. Fingolimod i fingolimod fosfat se u velikoj mjeri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se obimno distribuira u tjelesna tkiva sa volumenom distribucije od približno 1200±260 litara. Jedna studija sprovedena kod četiri zdrava ispitanika koji su primili intravensku dozu radioaktivno obilježenog analoga fingolimoda, pokazala je da fingolimod prodire do mozga. U studiji sprovedenoj kod 13 pacijenata muškog pola oboljelih od multiple skleroze koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg/dan, srednja količina fingolimoda (i fingolimod fosfata) u ejakulatu u stanju ravnoteže, bila je otprilike 10000 puta manja od oralno primijenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnoj onoj kod masnih kiselina u inaktivne metabolite. Takođe je zabilježeno stvaranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je djelimično identifikovan i može biti ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon jednokratne oralne primjene [14C] fingolimoda, glavne komponente povezane sa fingolimodom u krvi, procijenjeno prema njihovim doprinosu vrijednosti PIK do 34 dana nakon primjene doze ukupnih radioaktivno obilježenih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod fosfat (10%), i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboskilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/h, a prosječno prividno terminalno poluvrijeme eliminacije (t 1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata paralelno opadaju u terminalnoj fazi dovodeći do sličnih vrijednosti poluvremena eliminacije za oba.

Posle oralne primjene, oko 81% doze se polako izlučuje urinom u vidu neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod fosfat se ne izlučuju neizmijenjeni urinom, ali su glavne komponente u fecesu, kojim se izlučuje svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Posle 34 dana izluči se 89% primijenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod fosfata povećavaju se proporcionalno sa visinom doze nakon višestrukih doza od 0.5 mg ili 1.25 mg primijenjenih jednom dnevno.

Karakteristike kod specifičnih grupa pacijenata

Pol, etničko porijeklo i poremećaji funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod fosfata se ne razlikuje kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porijekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, B i C), nije zabilježena bilo kakva promjena u vrijednosti Cmax fingolimoda, ali je vrijednost PIK fingolimoda bila povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (Child-Pugh klase C), Cmax fingolimod fosfata bila je smanjena za 22%, ali PIK nije bio znatnije izmijenjen. Farmakokinetika fingolimod fosfata nije bila procjenjivana kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Prividno poluvrijeme eliminacije fingolimoda je nepromijenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Fingolimod se ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) (vidjeti dio 4.3). Fingolimod treba oprezno uvoditi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Starija populacija

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starosti iznad 65 godina su ograničeni. Fingolimod treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata starosti 65 godina i više (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) koncentracije fingolimod fosfata povećavaju se srazmjerno za dozom između 0.25 mg i 0.5 mg.

Koncentracija fingolimod fosfata u stanju ravnoteže je otprilike 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i više) nakon primjene fingolimoda u dozi od 0.25 mg ili 0.5 mg dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata liječenih fingolimodom u dozi od 0.5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Pretklinički bezbjednosni profil fingolimoda procjenjivan je kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana težina, hipertrofija glatkih mišića na bronhoalveolarnoj spojnici) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povišeni krvni pritisak, perivaskularne promjene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatije) kod pacova u dvogodišnjoj studiji samo sa dozama od 0,15 mg/kg i većim, što predstavlja približno četvorostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0.5 mg.

Nisu zabilježeni dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju kod pacova pri oralnim dozama do maksimalno podnošljive doze fingolimoda od 2.5 mg/kg, što predstavlja približno pedeset puta veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0,5 mg. Međutim, u jednoj dvogodišnjoj studiji na miševima, zabilježena je povećana incidenca malignog limfoma pri dozama od 0.25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0.5 mg.

U studijama na životinjama, fingolimod nije pokazao ni mutagenost, ni klastrogenost.

Fingolimod nije imao nikakva dejstva na broj ili pokretljivost spermatozoida ili na fertilitet mužjaka i ženki pacova pri najvećim testiranim dozama (10 mg/kg), što predstavlja približno 150 puta veću vrijednost u odnosu na sistemsku izloženost kod ljudi (PIK) sa dnevnom dozom od 0.5 mg.

Fingolimod je imao teratogeno dejstvo kod pacova kada je primjenjivan u dozama od 0.1 mg/kg ili većim. Izloženost lijeku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0.5mg). Najčešće visceralne malformacije fetusa uključivale su perzistentni truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao u potpunosti da se procijeni, međutim, povećani mortalitet embriona i fetusa bio je zabilježen pri dozama od 1.5 mg/kg i većim, a smanjenje broja vijabilnih fetusa, kao i poremećaj rasta fetusa bili su zabilježeni pri dozama od 5 mg/kg. Izloženost lijeku u tim dozama je kod kunića bila slična kao i kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu sa dozama koje nisu izazivale toksičnost kod majki. Međutim, terapije fingolimodom nije uticala na tjelesnu masu, razvoj, ponašanje i fertilitet generacije F1.

Fingolimod se kod životinja koje su ga primale tokom laktacije izlučivao u mlijeko u koncentracijama koje su za 2 do 3 puta veće od onih koje se mogu naći u plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti prelazili su placentalnu barijeru kod skotnih kunića.

Ispitivanje juvenilnih životinja

Rezultati iz dvije studije toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su neznatan uticaj na neurobihejvioralni odgovor, zakašnjelo polno sazrijevanje i smanjen imunski odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, dejstva fingolimoda kod juvenilnih životinja bila su uporediva sa dejstvima kod odraslih pacova pri sličnim nivoima doza, sa izuzecima koji se odnose na promjene u mineralnoj gustini kostiju i neurobihejvioralno oštećenje (smanjen odgovor pri testu odgovora na iznenadni zvuk (engl. auditory startle response) uočenim pri dozi od 1.5 mg/kg i većoj kod juvenilnih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Jezgro kapsule

kalcijum hidrogenfosfat

magnezijum stearat

Omotač kapsule

Tijelo:

titan dioksid (E171)

želatin

Kapa kapsule

titan dioksid (E171)

gvožđe oksid, žuti (E172)

želatin

Boja za štampu

šelak (E904)

gvožđe oksid, crni (E172)

gvožđe oksid, žuti (E172)

titan dioksid (E171)

Nije primjenljivo.

36 mjeseci

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Dva PVC/PCTFE aluminijumska blistera koji sadrže po 14 tvrdih kapsula.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta je lijek Fingolimod Pharmascience

Lijek Fingolimod Pharmascience sadrži aktivnu supstancu fingolimod.

Čemu je namijenjen lijek Fingolimod Pharmascience

Lijek Fingolimod Pharmascience se koristi kod odraslih osoba i kod djece i adolescenata (uzrasta 10 godina i više) za liječenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS), odnosno kod:

- Pacijenata kod kojih nije postignut odgovor na terapiju nekim drugim lijekom za liječenje multiple skleroze

ili

- Pacijenata kod kojih se teška multipla skleroza brzo razvija.

Lijek Fingolimod Pharmascience ne liječi MS, ali pomaže u smanjivanju broj relapsa i usporavanju progresija fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje multipla skleroza.

Šta je multipla skleroza

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Kod multiple skleroze zapaljenje uništava zaštitni omotač (koji se naziva mijelin) oko nerava u CNS-u i sprečava normalno funkcionisanje nerava. To se zove demijelinizacija.

Relapsno-remitentna multipla skleroza karakteriše se ponovnim javljanjem (relapsima) simptoma nervnog sistema koji odražavaju zapaljenje unutar CNS-a. Ovi simptomi mogu da budu drugačiji, od pacijenta do pacijenta, ali tipično obuhvataju otežano hodanje, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da se povuku kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu da se zadrže.

Kako djeluje lijek Fingolimod Pharmascience

Lijek Fingolimod Pharmascience pomaže u zaštiti CNS-a od napada imunološkog sistema tako što smanjuje sposobnost nekih bijelih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, sprečavajući ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava uzrokovano multiplom sklerozom. Lijek Fingolimod Pharmascience smanjuje neke od imunoloških reakcija Vašeg organizma.

Lijek Fingolimod Pharmascience ne smijete koristiti:

• ako imate oslabljen imunološki odgovor (uzrokovan sindromom imunodeficijencije, bolešću ili ljekovima koji smanjuju aktivnost imunološkog sistema);
• ako imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju poput hepatitisa ili tuberkuloze;
• ako imate aktivni karcinom (rak);
• ako imate teške probleme sa jetrom;
• ako ste u posljednjih 6 mjeseci doživjeli srčani udar, anginu, moždani udar ili upozorenje pred udar ili neku vrstu srčane slabosti;
• ako imate određenu vrstu nepravilnih ili poremećenih otkucaja srca (aritmiju), uključujući pacijente kod kojih je elektrokardiogram (EKG) prije početka uzimanja lijeka Fingolimod Pharmascience pokazao produženi QT interval;
• ako uzimate ili ste nedavno uzeli ljekove za terapiju nepravilnog srčanog ritma kao što su hinidin, dizopiramid, amiodaron ili sotalol;
• ako ste trudni ili ste žena u reproduktivnom periodu koja ne koristi efikasnu kontracepciju;
• ako ste alergični na fingolimod ili na neku od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedenih u dijelu 6).

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, razgovarajte sa Vašim ljekarom i nemojte uzimati lijek Fingolimod Pharmascience.

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru prije nego što uzmete lijek Fingolimod Pharmascience:

• ako imate ozbiljne probleme sa disanjem tokom spavanja (teški poremećaj disanja u snu);
• ako Vam je rečeno da imate poremećen elektrokardiogram;
• ako imate simptome usporenih otkucaja srca (npr. vrtoglavicu, mučninu, osjećaj palpitacije);
• ako uzimate ljekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin);
• ako ste u prošlosti iznenada izgubili svijest ili se onesvijestili (sinkopa);
• ako planirate da se vakcinišete;
• ako nikada niste imali varičelu (ovčije boginje);
• ako imate ili ste imali poremećaje vida ili druge znakove otoka u centralnom vidnom području (makuli) u zadnjem dijelu oka (stanje koje se naziva edem makule, pogledajte u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (koja može da dovede do problema sa vidom);
• ako imate probleme sa jetrom;
• ako imate povišeni krvni pritisak koji se ne može kontrolisati ljekovima;
• ako imate teške probleme sa plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite Vašeg ljekara prije uzimanja lijeka Fingolimod Pharmascience.

Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilan puls

Na početku liječenja ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kada prelazite sa doze od 0,25 mg dnevno, lijek Fingolimod Pharmascience uzrokuje usporavanje brzine rada srca. Kao rezultat toga mogli biste osjećati vrtoglavicu ili umor, ili početi da svjesno osjećate otkucaje srca, ili Vam se može sniziti krvni pritisak. Ako su ova dejstva izražena, recite to Vašem ljekaru, jer Vam je možda odmah potrebna terapija. Lijek Fingolimod Pharmascience može da dovede i do poremećaja srčanog ritma, posebno nakon prve doze. Usporeni puls se obično se vraća na normalne vrijednosti u roku od mjesec dana. U tom se periodu obično ne očekuju klinički značajni efekti promjene srčanog rada.

Vaš ljekar će Vas zamoliti da ostanete u ambulanti ili klinici najmanje 6 sati, uz mjerenje pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, nakon uzimanja prve doze lijeka Fingolimod Pharmascience ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg nakon prelaska sa doze od 0,25 mg dnevno, kako bi se mogle preduzeti odgovarajuće mjere u slučaju neželjenih dejstava koje se javljaju na početku liječenja. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram prije uzimanja prve doze lijeka Fingolimod Pharmascience kao i posle perioda praćenja od 6 sati. Vaš ljekar će Vam možda kontinuirano pratiti elektrokardiogram tokom tog periodu. Ako posle šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporen puls ili puls koji se usporava, ili ako dođe do poremećaja nalaza elektrokardiograma, možda će biti potrebno praćenje u dužem vremenskom periodu (još najmanje 2 sata i moguće preko noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na ponovno započinjanje terapije lijekom Fingolimod Pharmascience posle pauze, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lijek Fingolimod Pharmascience prije pauze.

Ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili neuobičajenog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost, lijek Fingolimod Pharmascience možda nije odgovarajući lijek za Vas.

Ako ste u prošlosti imali iznenadni gubitak svijesti ili usporen puls, lijek Fingolimod Pharmascience možda nije odgovarajući lijek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (ljekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da počnete terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate ljekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lijek Fingolimod Pharmascience možda nije odgovarajući lijek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će provjeriti da li možete preći na alternativnu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lijekom Fingolimod Pharmascience. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savjetovati kako da započnete terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikad niste imali varičelu (ovčije boginje)

Ako nikada niste imali ovčije boginje, Vaš ljekar će da provjeri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varičela zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience. Ako je tako, Vaš ljekar će terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience da odloži za mjesec dana od završetka kompletnog ciklusa vakcinacije.

Infekcije

Lijek Fingolimod Pharmascience smanjuje broj bijelih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bijele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lijek Fingolimod Pharmascience (i još dva mjeseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lakše da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu tjelesnu temperaturu, osjećate se kao da imate grip ili imate glavobolju praćenu ukočenošću vrata, osjetljivošću na svjetlost, mučninom i/ili zbunjenošću ili epileptičkim napadima (to mogu biti simptomi meningitisa i/ili encefalitisa uzrokovanih gljivičnom ili herpes virusnom infekcijom), odmah kontaktirajte Vašeg ljekara jer se može raditi o ozbiljnom i po život opasnom stanju.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promjene vida) ili ako primijetite bilo kakve nove simptome, što je prije moguće razgovarajte sa Vašim ljekarom, zato što bi to mogli da budu simptomi rijetkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koja se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš ljekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procijenio stanje te će odlučiti treba li da prestanete sa uzimanjem lijeka Fingolimod Pharmascience.

Infekcija humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i kancer koji je povezan sa HPV-om je prijavljena kod pacijenata koji su liječeni fingolimodom. Vaš ljekar će razmotriti da li je potrebno da se vakcinišete vakcinom protiv HPV-a prije započinjanja liječenja. Ako ste žena, Vaš ljekar će takođe preporučiti i skrining na HPV.

Edem makule

Prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, ako ste imate ili ste imali poremećaj vida ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) u zadnjem dijelu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš ljekar će Vas možda uputiti na pregled kod očnog ljekara.

Vaš ljekar će Vas možda uputiti na pregled očiju 3-4 mjeseca nakon što započnete terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience.

Makula ("žuta mrlja") je malo polje na mrežnjači u zadnjem dijelu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lijek Fingolimod Pharmascience može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 mjeseca terapije lijekom Fingolimod Pharmascience.

Vjerovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećernu bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koja se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš ljekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog ljekara kako bi se rano otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, razgovarajte sa Vašim ljekarom prije nego što počnete ponovo da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience.

Edem makule može da izazove neke od istih očnih simptoma kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). U samom početku, možda uopšte nećete imati ovakvih simptoma. Svakako recite Vašem ljekaru ako se pojave bilo kakve promjene u vezi sa vidom. Vaš ljekar će Vas možda uputiti da uradite pregled očiju, posebno ako:

• centar Vašeg vidnog polja postane zamagljen ili se pojave sjenke;
• se pojavi slijepa mrlja u centru vidnog polja;
• imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Testovi za provjeru funkcije jetre

Ako imate teške probleme sa jetrom ne treba da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience. Lijek Fingolimod Pharmascience može uticati na funkciju Vaše jetre. Vjerovatno nećete primijetiti bilo kakve simptome, ali ako primijetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju, ili ako vam je urin neuobičajeno tamne boje (braon boje), imate bol u desnoj strani stomaka, osjećate umor, osjećate glad manje negó uobičajeno, ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi nakon što počnete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Prije, tokom i nakon terapije Vaš ljekar će tražiti da se rade laboratorijske analize krvi radi kontrole funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati da obustavite terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience.

Visok krvni pritisak

Budući da lijek Fingolimod Pharmascience uzrokuje neznatno povećanje krvnog pritiska, ljekar će možda zatražiti redovnu kontrolu Vašeg krvnog pritiska.

Problemi sa plućima

Lijek Fingolimod Pharmascience ima blago dejstvo na funkciju pluća. Kod pacijenata sa teškim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lijekom Fingolimod Pharmascience je da se smanji broj bijelih krvnih ćelija u krvi. Ovaj broj se obično vraća na normalne vrijednosti u roku od 2 mjeseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se rade analize krvi, recite ljekaru da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience. Ako to ne uradite, ljekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi ljekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Prije nego što počnete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, Vaš ljekar će provjeriti da li imate dovoljno bijelih krvnih ćelija u krvi i možda će zahtijevati redovne kontrole. Ako nemate dovoljno bijelih krvnih ćelija, možda ćete morati da obustavite terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Stanje koje se naziva sindromom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) rijetko je prijavljivano kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih fingolimodom. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Obratite se odmah Vašem ljekaru, ukoliko osjetite bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lijekom Fingolimod Pharmascience, s obzirom da oni mogu da budu ozbiljni.

Karcinom (rak)

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji se liječe fingolimodom prijavljene su različite vrste raka kože. Odmah obavijestite Vašeg ljekara, ako na koži primijetite bilo kakve čvoriće (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama. Simptomi raka kože mogu uključivati abnormalni rast ili promjene tkiva kože (npr. neuobičajeni mladeži) sa promjenom boje, oblika ili veličine tokom vremena. Prije nego što počnete uzimati lijek Fingolimod Pharmascience, potrebno je obaviti pregled kože kako bi se provjerilo imate li bilo kakvih čvorića na koži. Tokom terapije lijekom Fingolimod Pharmascience ljekar će Vam isto tako redovno pregledati kožu. Ako se jave promjene na koži, Vaš ljekar Vas može uputiti dermatologu koji će nakon konsultacija možda odlučiti da morate dolaziti na redovne kontrole.

Vrsta karcinoma (raka) limfnog sistema (limfom) je prijavljena kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih fingolimodom.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imunološki sistem. To povećava rizik od nastajanja raka, naročito raka kože. Neophodno je da ograničite izlaganje suncu i UV zracima na način da:

• nosite odgovarajuću zaštitnu odjeću;
• redovno nanosite kremu za sunčanje sa visokim zaštitnom faktorom od UV zračenja.

Neuobičajene lezije u mozgu povezane sa relapsom multiple skleroze

Prijavljeni su rijetki slučajevi neuobičajenih velikih lezija u mozgu koje se povezuju sa relapsom multiple skleroze kod pacijenata koji se liječe fingolimodom. U slučaju teških relapsa, Vaš ljekar će razmotriti snimanje mozga magnetnom rezonancom kako bi procijenio stanje i odlučio da li je potrebno da prekinete sa uzimanjem lijeka Fingolimod Pharmascience.

Prebacivanje sa drugih terapija na lijek Fingolimod Pharmascience

Vaš ljekar može da Vas prebaci direktno sa liječenja beta interferonom, glatiramer acetatom ili dimetilfumaratom na lijek Fingolimod Pharmascience, ako nema znakova poremećaja uzrokovanih Vašim prethodnim liječenjem. Vaš ljekar će možda morati obaviti analize krvi da bi se isključili takvi poremećaji. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba možda ćete morati čekati 2-3 mjeseca prije početka liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience. Za prelazak sa teriflunomida, ljekar Vam može savjetovati da pričekate određeno vrijeme ili da prođete kroz postupak ubrzane eliminacije. Ako ste se liječili alemtuzumabom, potrebna je temeljna procjena i razgovor sa Vašim ljekarom da bi se odlučilo je li lijek Fingolimod Pharmascience odgovarajući za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ako se koristi tokom trudnoće, lijek Fingolimod Pharmascience može da ošteti nerođenu bebu. Prije započinjanja terapije lijekom Fingolimod Pharmascience, Vaš ljekar će Vam objasniti rizik i zatražiti da uradite test za trudnoću kako biste bili sigurni da niste trudni. Vaš ljekar će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smijete zatrudnjeti dok uzimate lijek Fingolimod Pharmascience. Takođe je objašnjeno šta treba da radite kako biste izbjegli trudnoću dok uzimate lijek Fingolimod Pharmascience. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom liječenja i 2 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dio “Plodnost, trudnoća i dojenje”).

Pogoršanje multiple skleroze nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience

Nemojte prestati sa uzimanjem lijeka Fingolimod Pharmascience ili mijenjati dozu prije nego što porazgovarate sa Vašim ljekarom.

Odmah se obratite Vašem ljekaru ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience. Ovo može biti ozbiljno (vidjeti dio „Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience” u dijelu 3 i takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Starije osobe

Iskustvo sa lijekom Fingolimod Pharmascience kod starijih pacijenata (iznad 65) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Djeca i adolescenti

Lijek Fingolimod nije namijenjen za upotrebu kod djece mlađe od 10 godina, jer nije bilo ispitivanja kod pacijenata oboljelih od multiple skleroze u ovoj starosnoj grupi.

Gore navedena upozorenja i mjere opreza se takođe osnose na djecu i adolescente. Sljedeće informacije posebno su važne za djecu i adolescente i njihove staratelje:

• Prije nego počnete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, Vaš ljekar će provjeriti Vaš vakcinalni status. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih dobijete prije nego počnete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience;
• Kad prvi put uzmete lijek Fingolimod Pharmascience ili kad se prebacite sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš ljekar će pratiti Vašu brzinu otkucaja srca (vidjeti „Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca“ u prethodnom tekstu);
• Ako ste doživjeli konvulzije ili epileptične napade prije ili tokom uzimanja lijeka Fingolimod Pharmascience, obavijestite o tome Vašeg ljekara;
• Ako bolujete od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, obavijestite o tome Vašeg ljekara. Možda će vam biti potrebno pažljivo praćenje.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Recite Vašem ljekaru ako uzimate bilo koji od sljedećih ljekova:

• Ljekove koji smanjuju ili mijenjaju aktivnost imunološkog sistema, uključujući i druge ljekove koji se koriste za terapiju multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lijek Fingolimod Pharmascience se ne smije koristiti zajedno sa tim ljekovima jer to može da pojača dejstvo na imunološki sistem (vidjeti dio „Lijek Fingolimod Pharmascience ne smijete koristiti:“);
• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imunološki sistem;
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo potražite savjet od Vašeg ljekara. Tokom terapije lijekom Fingoliomd Pharmascience i do dva mjeseca nakon prestanka terapije, ne smijete da primate određene vrste vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spriječe. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda;
• Ljekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje ovih ljekova zajedno sa lijekom Fingolimod Pharmascience moglo bi da pojača dejstvo na puls u prvim danima uzimanja lijeka Fingolimod Pharmascience;
• Ljekove za terapiju nepravilnih otkucaja srca, kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili

sotalol. Ako uzimate ove ljekove, Vaš ljekar može da odluči da Vam ne propiše lijek Fingolimod Pharmascience jer on može da pojača dejstvo na nepravilane otkucaje srca (vidjeti odjeljak „Lijek Fingolimod Pharmascience ne smijete koristiti:“)

• Druge ljekove:
• inhibitore proteaze, antiinfektivne ljekove kao što su ketokonazol, azolni ljekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti lijeka Fingolimod Pharmascience).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Nemojte koristiti lijek Fingolimod Pharmascience tokom trudnoće, ako pokušavate zatrudnjeti ili ako ste žena koja bi mogla zatrudnjeti i ne koristite efikasnu kontracepciju. Ako se lijek Fingolimod Pharmascience koristi tokom trudnoće, postoji rizik od štetnog efekta na nerođenu bebu. Učestalost kongenitalnih malformacija zapaženih kod beba izloženih fingolimodu tokom trudnoće je oko 2 puta veća od učestalosti u opštoj populaciji (gdje je učestalost kongenitalnih malformacija oko 2-3%)). Najčešće prijavljene mane uključivale su srčane, bubrežne i mišićno-koštane mane.

Stoga, ako ste žena u reproduktivnom periodu:

• prije započinjanja terapije lijekom Fingolimod Pharmascience, Vaš ljekar će Vas informisati o riziku za plod i zatražiti da uradite test na trudnoću, kako bi provjerio da niste trudni,

i

• morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom uzimanja lijeka Fingolimod Pharmascience i još dva mjeseca nakon prekida terapije da biste sprečili da zatrudnite. Porazgovarajte sa Vašim ljekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš ljekar će Vam dati karticu na kojoj je objašnjeno zašto ne smijete zatrudnjeti dok uzimate lijek Fingolimod Pharmascience.

Ako zatrudnite dok uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, odmah o tome obavijestite Vašeg ljekara. Vaš ljekar će odlučiti da se prekine liječenje (vidjeti „Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience“ u dijelu 3 i takođe dio 4 „Moguća neželjena dejstva “). Sprovodiće se specijalističko prenatalno praćenje.

Dojenje

Ne smijete da dojite dok uzimate lijek Fingolimod Pharmascience. Lijek Fingolimod Pharmascience se izlučuje u majčino mlijeko i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Uticaj lijeka Fingolimod Pharmascience na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Vaš ljekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbjedno upravljate vozilima, uključujući

bicikl i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lijek Fingolimod Pharmascience ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, prilikom započinjanja terapije morate ostati u ljekarskoj ordinaciji ili na klinici 6 sati posle uzimanja prve doze lijeka Fingolimod Pharmascience. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno posle ovog vremenskog perioda.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience će nadgledati ljekar sa iskustvom u liječenju multiple skleroze.

Preporučena doza je:

Odrasli::

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg dnevno.

Primjena kod djece i adolescenata

Djeca i adolescenti (10 i više godina):

Doza zavisi od tjelesne težine:

• Djeca i adolescenti tjelesne mase jednake ili manje od 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg dnevno.
• Djeca i adolescenti tjelesne mase iznad 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg dnevno.

Lijek Fingolimod Pharmascience 0.5mg, kapsula, tvrda, nije prikladan za pedijatrijske pacijente tjelesne mase ≤40 kg. Ostali ljekovi koji sadrže fingolimod dostupni su u nižoj jačini (u obliku kapsula od 0,25 mg).

Djecu i adolescente koji započinju terapiju sa jednom kapsulom od 0,25 mg na dan i kasnije dostignu stabilnu tjelesnu masu iznad 40 kg, ljekar će uputiti da se prebace na jednu kapsulu od 0,5 mg na dan. U ovom slučaju preporučuje se ponoviti period praćenja prve doze.

Nemojte uzimati višu dozu od propisane.

Lijek Fingolimod Pharmascience je za oralnu upotrebu.

Uzimajte lijek Fingolimod Pharmascience jednom dnevno uz čašu vode. Kapsule Fingolimod Pharmascience je uvijek potrebno progutati cijele, bez otvaranja. Lijek Fingolimod Pharmascience možete uzimati sa hranom ili bez nje.

Uzimanje lijeka Fingolimod Pharmascience u isto vrijeme svakoga dana pomoći će Vam da se sjetite kada treba da uzmete lijek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, razgovarajte sa svojim ljekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više lijeka Fingolimod Pharmascience nego što je trebalo

Ako ste uzeli previše lijeka Fingolimod Pharmascience, odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Fingolimod Pharmascience

Ako uzimate lijek Fingolimod Pharmascience manje od jednog mjeseca i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu cijeli dan, javite Vašem ljekaru prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu.

Ako uzimate lijek Fingolimod Pharmascience najmanje jedan mjesec i zaboravili ste da uzimete lijek duže od dvije nedelje, javite Vašem ljekaru prije nego što uzmete sljedeću dozu. Vaš ljekar može odlučiti da Vas zadrži na praćenju u vrijeme kada uzimate sljedeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju do dvije nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste propustili.

Ako prestanete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience

Ne smijete prestati da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, niti da mijenjate dozu prije nego što se o tome posavjetujete sa Vašim ljekarom.

Lijek Fingolimod Pharmascience će se zadržati u Vašem organizmu do 2 mjeseca nakon što prestanete da ga uzimate. Broj vaših bijelih krvnih ćelija (broj limfocita) takođe može da ostane nizak tokom ovog perioda, i još uvijek mogu da se javljaju neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu. Nakon što prestanete da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience možda ćete morati da čekate 6-8 nedelja prije nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lijek za terapiju multiple skleroze.

Ako treba ponovo da uzimate lijek Fingolimod Pharmascience, a prošlo je više od 2 nedelje pošto ste prestali da ga uzimate, mogu ponovo da se jave dejstva na puls koja se obično javljaju kada se lijek uzima prvi put i biće neophodan ljekarski nadzor u ordinaciji ili klinici prilikom ponovnog uvođenja terapije. Ne smijete ponovo započinjati uzimanje lijeka Fingolimod Pharmascience ako ste prestali da uzimate lijek duže od dvije nedelje, bez prethodnog savjetovanja sa Vašim ljekarom.

Vaš ljekar će odlučiti da li je potrebno, i na koji način, praćenje nakon prekida uzimanja lijeka Fingolimod Pharmascience. Odmah obavijestite Vašeg ljekara, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience. To bi moglo biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Fingolimod Pharmascience može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osjećaj nelagodnosti u grudnom košu, povišena tjelesna temperatura (znaci oboljenja pluća);
• Herpes virus infekcija (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem dijelu tijela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu groznica i slabost u ranim stadijumima infekcije posle čega slijedi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćeno jakim bolom;
• usporeni otkucaji srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam;
• jedna vrsta raka kože koji se naziva karcinom bazalnih ćelija (BCC) koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijeg oblika;
• poznato je da se depresija i anksioznost javljaju sa većom učestalošću u populaciji oboljeloj od multiple skleroze pa su takođe prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata koji su liječeni fingolimodom;
• gubitak tjelesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• upala pluća sa simptomima kao što su groznica, kašalj, otežano disanje;
• edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem dijelu Vašeg oka) sa simptomima kao što su pojava sjenki ili slijepih tačaka u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja;
• smanjenje broja trombocita u krvi što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica;
• maligni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvije iz nepravilnog mladeža). Mogući znakovi melanoma uključuju mladeže koji mijenjaju veličinu, oblik, uzdignutost ili boju tokom vremena ili novi mladeži. Mladeži mogu da svrbe, krvare ili može da dođe do njihove ulceracije;
• konvulzije, epileptični napadi (češće se javljaju kod djece i adolescenata nego kod odraslih).

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata):

• stanje koje se naziva posteriorni reverzibilni encefalopatijski sindrom (PRES). Simptomi mogu da uključuju: iznenadno javljanje teške glavobolje, konfuziju, epileptički napadi i/ili poremećaje vida;
• limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem);
• karcinom skvamoznih ćelija: vrsta raka kože koja se može pojaviti kao čvrsti crveni čvor, ranica na mjestu kraste ili nova rana na postojećem ožiljku.

Veoma rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata):

• nepravilan elektrokardiogram (inverzija T-talasa);
• tumor koji je povezan sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom).

Nepoznata neželjena dejstva (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• alergijske reakcije uključujući simptome osipa ili koprivnjače praćene svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, za koje postoji veća vjerovatnoća da će se javiti na dan kad počnete terapiju lijekom Fingolimod Pharmascience.
• znaci bolesti jetre (uključujući oslabljenu funkciju jetre) kao što su žuta prebojenost Vaše kože ili beonjača (žutica), mučnina i povraćanje, bol u stomaku sa desne strane, tamna (braon) boja mokraće, osjećaj gladi smanjen u odnosu na uobičajeni, umor i izmijenjene vrijednosti funkcionalnih testova jetre. U veoma malom broju slučajeva, oslabljena funkcija jetre može voditi do transplantacije jetre.
• rizik od rijetke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML mogu da budu slični simptomima relapsa multiple skleroze. Mogu se pojaviti i simptomi kojih možda nećete biti svjesni, kao što su promjene u raspoloženju ili ponašanju, gubitak pamćenja, poteškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš ljekar morati dodatno da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primijetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što prije razgovarate sa Vašim ljekarom;
• kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osjetljivošću na svjetlost, mučninom i/ili zbunjenošću;
• karcinom Merkel-ovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući znakovi raka Merkel-ovih ćelija uključuju bezbolnu kvržicu boje mesa ili plavkasto-crvenu, često na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkel-ovih ćelija takođe se može pojaviti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajna izloženost suncu i slab imunološki sistem mogu uticati na rizik razvoja raka Merkel-ovih ćelija;
• nakon prekida liječenja lijekom Fingolimod Pharmascience, simptomi multiple skleroze se mogu vratiti i postati teži nego što su bili prije ili tokom liječenja;
• autoimuni oblik anemije (smanjene količine crvenih krvnih ćelija) u kojem su crvene krvne ćelije uništene (autoimuna hemolitička anemija).

Ako osjetite bilo šta od navedenog, odmah to recite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, povišena tjelesna temperatura;
• osjećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis);
• glavobolja;
• proliv;
• bol u leđima;
• rezultati ispitivanja krvi koji pokazuju povećanje vrijednosti enzima jetre;
• kašalj.

Česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata):

• tinea, gljivične infekcije na koži (tinea versicolor);
• vrtoglavica;
• teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osjetljivošću na svjetlost (migrena);
• male vrijednosti bijelih krvnih ćelija (limfocita, leukocita);
• slabost;
• crveni osip koji svrbi i pecka (ekcem);
• svrab;
• povišenje nivoa masnoća u krvu (triglicerida);
• gubitak kose;
• osjećaj nedostatka vazduha;
• depresija;
• zamagljeni vid (vidjeti i dio o edemu makule pod „Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna“);
• hipertenzija (lijek Fingolimod Pharmascience može da izazove blago povećanje krvnog pritiska);
• bol u mišićima;
• bol u zglobovima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata):

• nizak nivo određenih bijelih krvnih ćelija (neutrofila);
• depresivno raspoloženje;
• mučnina.

Rijetka (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• maligni tumor limfnog sistema (limfom).

Nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka):

• periferno oticanje.

Ako se bilo koje od ovih neželjenih dejstava pogorša, recite to Vašem ljekaru.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji i blisteru iza oznake “EXP”. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Nemojte koristiti ovaj lijek ako primijetite da je pakovanje oštećeno ili pokazuje znakove neovlašćenog korišćenja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Fingolimod Pharmascience

• Aktivna supstanca je fingolimod.

Jedna kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod hidrohlorida).

• Pomoćne supstance su:

Jezgro kapsule: kalcijum hidrogenfosfat, magnezijum stearat

Omotač kapsule: gvožđe (III) oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171), želatin.

Boja za štampu: šelak (E904), gvožđe (III) oksid, crni (E172), gvožđe (III) oksid, žuti (E172), titan dioksid (E171).

Kako izgleda lijek Fingolimod Pharmascience i sadržaj pakovanja

Fingolimod Pharmascience 0,5 mg kapsule, tvrde su neprovidne, tvrde želatinske kapsule, sa crnim oznakama „FIN“ iznad „0,5 mg“ na svijetlo žutoj kapi i dvije žute radijalne trake na bijelom tijelu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE aluminijumski blister koji sadrži 14 tvrdih kapsula. Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa 14 tvrdih kapsula.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

Pharmascience International Limited, 1st floor Iacovides Tower, 81-83 Griva Digeni Avenue, 1090 Nikozija, Kipar

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/22/2330 - 3871 od 23.09.2022. godine.

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Septembar, 2022. godine.