DIFLUCAN 2mg/ml rastvor za infuziju

Lijek Diflucan je indikovan za liječenje gljivičnih infekcija navedenih u nastavku (vidjeti dio 5.1):

Lijek Diflucan je indikovan kod odraslih za liječenje:

• Kriptokoknog meningitisa (vidjeti dio 4.4).
• Kokcidioidomikoze (vidjeti dio 4.4).
• Invazivne kandidijaze
• Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu.
• Hronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnim protezama) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost.

Lijek Diflucan je indikovan kod odraslih za profilaksu:

• Ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od recidiva
• Ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju visok rizik od pojave relapsa
• Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemoterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti dio 5.1)).

Lijek Diflucan je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, male djece, djece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

Lijek Diflucan se primjenjuje za liječenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i profilakse infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Lijek Diflucan se može koristiti kao preventivna terapija relapsa kriptokoknog meningitisa kod djece sa visokim rizikom od ponovne pojave bolesti (vidjeti dio 4.4).

Terapija se može započeti prije nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za odgovarajuću primjenu antigljivičnih ljekova.

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtijevaju liječenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Starije osobe

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (vidjeti „Oštećenje funkcije bubrega“).

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek Diflucan se pretežno izlučuje urinom kao nepromijenjena aktivna supstanca. U terapiji pojedinačnom dozom lijeka nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku populaciju) koji će primiti više doza flukonazola, potrebno je primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za određenu indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (prema indikaciji) treba da bude zasnovana na sljedećoj tabeli:

Pacijenti koji su na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake hemodijalize; danima kada nijesu na dijalizi, pacijenti treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre su ograničeni, i stoga je flukonazol potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija:

U pedijatrijskoj populaciji ne smije se prekoračiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lijek Diflucan se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega vidjeti doziranje u dijelu „Oštećenje funkcije bubrega“. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega (za „Novorođenčad rođenu u terminu“ koja obično ispoljavaju primarnu nezrelost bubrega vidjeti nastavak).

Odojčad, mala djeca i djeca (starosti od 28 dana do 11 godina):

Adolescenti (starosti od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od tjelesne mase i razvoja puberteta, ljekar koji propisuje lijek trebalo bi da procijeni koje doziranje (za odrasle ili djecu) najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da djeca imaju viši klirens flukonazola od onog zabilježenog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece da bi se dobila uporedna sistemska izloženost.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):

Izlučivanje flukonazola kod novorođenčadi je sporo. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Lijek Diflucan se može primjenjivati oralno (putem kapsula) ili putem intravenske infuzije (rastvor za infuziju), a način primjene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primjene, ili obrnuto, nema potrebe za promjenom dnevne doze.

Ljekar treba da propiše farmaceutski oblik i jačinu koja najviše odgovara pacijentu, u zavisnosti od uzrasta, tjelesne mase i doze. Kapsule flukonazola nisu namijenjene za primjenu kod odojčadi i male djece. Tečne oralne formulacije su pogodnije za primjenu u ovoj populaciji.

Intravensku infuziju treba primjenjivati brzinom koja ne prelazi 10 ml/minut. Flukonazol je rastvoren u 0,9% (9 mg/ml) natrijum-hloridu, tako da svakih 200 mg (bočica od 100 ml) sadrži po 15 mmol Na+ i 15 mmol Cl. Pošto rastvor flukonazola sadrži natrijum hlorid, kod pacijenata kod kojih je ograničen unos natrijuma ili tečnosti, treba voditi računa o brzini primjene infuzije.

Za uputstvo o razblaživanje lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju lijek Diflucan u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili višim, zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom doziranju. Istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin, kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod djece. Pokazano je da nije superioran u poređenju sa griseofulvinom, a ukupna stopa uspješnosti bila je manja od 20%. Stoga, lijek Diflucan ne treba primjenjivati u liječenju tinea capitis.

Kriptokokoza

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge lokalizacije (npr. plućna i kožna kriptokokoza) su ograničeni, što ograničava davanje preporuka za doziranje.

Duboke endemske mikoze

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske mikoze, kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što sprječava davanje specifičnih preporuka za doziranje.

Renalni sistem

Lijek Diflucan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda

Poznato je da primjena ketokonazola dovodi do insuficijencije nadbubrežnih žlijezda, i iako se rijetko javlja, može biti primjenljivo i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda koja se javlja prilikom istovremene primjene flukonazola i prednizona, opisana je u dijelu 4.5 „Uticaj flukonazola na druge ljekove“.

Hepatobilijarni sistem

Lijek Diflucan treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Lijek Diflucan se dovodi u vezu sa rijetkim slučajevima teške hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenata. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prekidu terapije.

Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom treba pratiti da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja jetre.

Pacijente treba uputiti koji simptomi ukazuju na ozbiljan uticaj lijeka na jetru (važni su astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti, a pacijent treba da se javi ljekaru.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa produženjem QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol dovodi do produžetka QT intervala putem inhibicije jonskih struja kalijumskih kanala (engl. Potassium Channel current, Ikr). Efekat produžetka QT intervala koji je izazvan drugim ljekovima (kao što je amjodaron) može biti potenciran inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. Tokom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet zabilježeni su veoma rijetki slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes kod pacijenata koji su primali lijek Diflucan. Ovi slučajevi uključivali su pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremena terapija drugim ljekovima, koji su mogli doprinijeti pojavi ovih promjena. Pacijenti sa hipokalemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom imaju su povećan rizik od razvoja životno ugrožavajućih ventrikularnih aritmija i torsade de pointes.

Lijek Diflucan se mora primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja.

Istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Halofantrin

Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Stoga, ne preporučuje se istovremena primjena flukonazola i halofantrina (vidjeti dio 4.5).

Dermatološke reakcije

Kod pacijenata su se tokom terapije flukonazolom rijetko razvile eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Prijavljene su reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima ( engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symtoms-DRESS). Pacijenti oboljeli od AIDS-a su više skloni razvoju teških kožnih reakcija na mnoge ljekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenta sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim lijekom. Ako se osip pojavi kod pacijenata sa invazivnom/sistemskom terapijom gljivičnih infekcija, treba ih pažljivo pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom ako se razviju bulozne lezije ili multiformni eritem.

Preosjetljivost

U rijetkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (vidjeti dio 4.3).

Citohrom P450

Flukonazol je umjeren inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe snažan inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente liječene lijekom Diflucan, koji su istovremeno liječeni ljekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Terfenadin

Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (vidjeti djelove 4.3 i 4.5).

Kandidijaza

Studije koje su pokazale povećanu prevalencu gljivičnih infekcija Candida vrstama koje nisu C. albicans. To su uglavnom inherentno rezistentni sojevi (npr. C. krusei i C. auris) ili sojevi sa smanjenom osjetljivošću na flukonazol (C. glabrata). Ove infekcije, nastale usljed neuspjeha postojeće terapije, mogu zahtijevati primjenu druge antigljivične terapijske opcije. Iz tog razloga se savjetuje ljekarima koji propisuju terapiju da uzmu u obzir prevalencu rezistencije različitih vrsta iz roda Candida na flukonazol.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 88,5 mg natrijuma po 25 ml, što je ekvivalentno 4,4% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) za odrasle.

Maksimalna dnevna doza ovog lijeka odgovara 71% maksimalnog dnevnog unosa natrijuma prema preporukama SZO.

Smatra se da Diflucan, 2 mg/ml, rastvor za infuziju ima veliki sadržaj natrijuma. Ovo treba uzeti u obzir prilikom primjene kod pacijenata na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.

Istovremena primjena sljedećih ljekova je kontraindikovana:

Cisaprid: Postoje izvještaji o kardiološkim događajima, uključujući torsade de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno primijenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Terfenadin: Ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koje su posljedica produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primali antimikotike iz grupe azola zajedno sa terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primijenjenog u dozi od 200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol primijenjen u dozi od 400 mg dnevno ili višoj značajno povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada su primijenjene istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primjena flukonazola u dozama od 400 mg i višim sa terfenadinom (vidjeti dio 4.3). Istovremenu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.

Astemizol: Istovremena primjena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Kao rezultat toga, povišene koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i rijetko do pojave torsade de pointes. Kontaindikovana je istovremena primjena flukonazola i astemizola (vidjeti dio 4.3).

Pimozid: Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primjena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Povišenje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala i rijetko do pojave torsade de pointes. Kontaindikovana je istovremena primjena flukonazola i pimozida (vidjeti dio 4.3).

Hinidin: Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primjena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Primjena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i rijetko sa pojavom torsade de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i hinidina (vidjeti dio 4.3).

Eritromicin: Istovremena primjena flukonazola i eritromicina potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsade de pointes) i posljedično dovesti do iznenadne srčane smrti. Kontaindikovana je istovremena primjena flukonazola i eritromicina (vidjeti dio 4.3).

Istovremena primjena sljedećih ljekova se ne preporučuje:

Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP 3A4. Istovremena primjena flukonazola i halofantrina potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsades de pointes) i posljedično dovesti do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena koja zahtijeva oprez:

Amjodaron: Istovremena primjena flukonazola i amjodarona može dovesti do produžetka QT intervala. Potreban je oprez ukoliko je istovremena primjena flukonazola i amjodarona neophodna, naročito ako se primjenjuju velike doze flukonazola (800 mg).

Istovremena primjena sljedećih ljekova zahtijeva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih ljekova na flukonazol

Rifampicin: Istovremena primjena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK od 25% i 20% kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se oralni flukonazol primjenjuje istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon zračenja cijelog tijela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

Hidrohlortiazid: U studiji farmakokinetičke interakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su uzimali flukonazol, istovremena primjena ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije flukonazola u plazmi za 40%. Ovakav uticaj ne zahtijeva promjenu režima doziranja flukonazola kod ispitanika koji istovremeno koriste diuretike.

Uticaj flukonazola na druge ljekove

Flukonazol je umjeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4. Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dolje navedenih zabilježenih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od povišenja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primijene istovremeno sa flukonazolom. Stoga, ove kombinacije potrebno je primjenjivati sa oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, efekat flukonazola u vidu inhibicije enzima traje 4–5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (vidjeti dio 4.3).

Alfentanil: Tokom istovremene primjene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK alfentanila povećala se 2 puta, vjerovatno zbog inhibicije CYP3A4. Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava efekat amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmjeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedjelje. Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

Amfotericin B: Istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sljedeće rezultate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva lijeka kod sistemske infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat.

Antikoagulansi: Tokom postmarketinškog iskustva, kao i kod ostalih azola koji djeluju antifungalno, zabilježene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol paralelno sa varfarinom. Protrombinsko vrijeme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primjene flukonazola i varfarina, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse. Prilagođavanje doze antikoagulansa može biti potrebno.

Benzodiazepini (kratkog dejstva), npr. midazolam, triazolam: nakon oralne primjene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena oralna primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primijenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvrijeme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti triazolama zabilježeni su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba pratiti.

Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i zabilježeno je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmjerene koncentracije/efekta lijeka.

Blokatori kalcijumskih kanala: Određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.

Celekoksib: Tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), Cmax i PIK celekoksiba porasle su, redom, za 68% odnosno 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.

Ciklofosfamid: Kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do porasta bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primjenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povišenja bilirubina i kreatinina u serumu.

Fentanil: Zabilježen je jedan slučaj smrtonosne intoksikacije fentanilom kao posljedica moguće interakcije fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povišena koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Rizik od miopatije i rabdomiolize raste (dozno zavisno) kada se flukonazol primjenjuje sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin (smanjen hepatički metabolizam statina). Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti ako se uoči značajno povećanje vrijednosti kreatin kinaze ili se dijagnostikuje ili posumnja na miopatiju/rabdomiolizu. Može biti neophodna primjena manjih doza HMGCoA, u skladu sa preporukama datim u sažetku karakteristika lijeka za statine.

Ibrutinib: Umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu da povećaju rizik od toksičnih efekata. Ukoliko se ne može izbjeći ova kombinaciju, potrebno je smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg jednom dnevno (dvije kapsule) u toku perioda upotrebe inhibitora, i obezbjediti pažljivo kliničko praćenje.

Ivakaftor (primjenjen samostalno ili u kombinaciji sa ljekovima iz iste terapijske grupe): Prilikom istovremene primjene sa ivakaftorom, potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, eng. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Neophodno je smanjenje doze ivakaftora (primjenjenog samostalno ili u kombinaciji) u skladu sa preporukama datim u sažetku karakteristika lijeka za ivakaftor (primjenjen samostalno ili u kombinaciji).

Olaparib: Umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentracije olapariba u plazmi; istovremena primjena ova dva lijeka se ne preporučuje. Ukoliko se ova kombinacija ne može izbjeći, treba ograničiti dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primjene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabilježeno je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primjenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.

Everolimus: Iako ova interakcija nije ispitivana in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primjenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta, odnosno izmjerenoj koncentraciji.

Takrolimus: Flukonazol može povećati koncentracije oralno primijenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crijevima. Kada je takrolimus primijenjen intravenski, nijesu zabilježene značajne farmakokinetičke promjene. Povišene koncentracije takrolimusa povezani su sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primijenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od njegove koncentracije.

Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za najveći dio antagonističkog djelovanja prema angiotenzin II-receptorima do kojeg dolazi tokom terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata.

Lurasidon: Umjereni inhibitori CYP3A4 (kao što je flukonazol), mogu povećati koncentracije lurasidona u plazmi. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, dozu lurasidona treba smanjiti u skladu sa preporukama datim u sažetku karakteristika lijeka za lurasidon.

Metadon: Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi: Cmax i PIK flurbiprofena povećali su se za 23% odnosno 81%, kada je flurbiprofen primijenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primijenjenim flurbiprofenom. Slično tome, Cmax i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećani su za 15% odnosno 82% kada je flukonazol primijenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno primijenjenim ibuprofenom racematom.

Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugih NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.

Fenitoin: Flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina. Istovremena ponovljena primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK24 fenitoina za 75% i Cmin za 128%. Prilikom istovremene primjene potrebno je pratiti serumsku koncentraciju fenitoina da bi se izbjegla toksičnost fenitoina.

Prednizon: Objavljen je izvještaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantiranom jetrom, koji je liječen prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlijezda, kada je prekinuta tromjesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlijezda.

Rifabutin: Flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina do 80%. Zabilježeni su slučajevi uveitisa kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir: Flukonazol povećava PIK i Cmax sakvinavira za, redom, 50% i 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje doze sakvinavira može biti potrebno.

Derivati sulfoniluree: Pokazano je da flukonazol produžava poluvrijeme eliminacije iz seruma istovremeno primijenjenih oralnih derivata sulfoniluree (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih dobrovoljaca. Često praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze derivata sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primjene.

Teofilin: U jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcije, primjena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovela je do 18% smanjenja prosječne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju visoke doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno uzimaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci toksičnosti razviju, terapiju treba podesiti na odgovarajući način.

Tofacitinib: Izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib primijenjuje istovremeno sa ljekovima koji dovode do umjerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba do 5 mg jednom dnevno prilikom istovremene primjene sa ovim ljekovima.

Tolvaptan: Izloženost tolvaptanu značajno se povećava (vrijednost PIK za 200%; Cmax za 80%) kada se tolvaptan, koji je CYP3A4 supstrat, primijenjuje istovremeno sa flukonazolom, koji je umjereni CYP3A4 inhibitor, uz rizik od značajno povećanih neželjenih reakcija, (posebno značajne diureze, dehidratacije i akutne bubrežne insuficijencije). U slučaju istovremene primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema uputstvu navedenom u odobrenom sažetku karakteristika ovog lijeka, a pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja bilo koje neželjene reakcije povezane sa primjenom tolvaptana.

Vinka alkaloidi: Iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se vjerovatno javlja zbog inhibitornog efekta na CYP3A4.

Vitamin A: Na osnovu izvještaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-trans-retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumor cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena primjena oralnog vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIKτ vorikonazola za prosječno, 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%) odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Smanjena doza i/ili učestalost primjene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat nijesu utvrđene. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primjenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.

Zidovudin: Flukonazol povećava Cmax i PIK zidovudina za, 84% odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvrijeme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.

Azitromicin: U otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju na 18 zdravih dobrovoljaca procjenjivano je dejstvo jedne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne oralne doze flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: Sprovedene su dvije farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primjenom ponovljenih doza flukonazola. Nije bilo značajnog dejstva na nivoe hormona u studiji gdje je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinil-estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, nije vjerovatno da će upotreba flukonazola u ponovljenim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (vidjeti dio 5.3).

Trudnoća

U jednoj opservacionoj studiji je pokazano da postoji povećan rizik od spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom tokom prvog trimestra trudnoće.

Podaci dobijeni kod nekoliko hiljada trudnica koje su liječene kumulativnim dozama od ≤ 150 mg flukonazola, primijenjenog u prvom trimestru, nisu pokazali da postoji povećan ukupni rizik od razvoja malformacija kod fetusa. U jednoj velikoj opservacionoj kohortnoj studiji, izloženost oralno primjenjenom flukonazolu tokom prvog trimestra bila je povezana sa malim povećenjem sa blago povišenim rizikom od deformacija koštano-mišićnog sistema, što približno odgovara 1 dodatnom slučaju na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama od ≤ 450 mg, u poređenju sa ženama liječenim azolima topikalnu primjenu, kao i približno 4 dodatna slučaja na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama flukonazola većim od 450 mg. Prilagođena vrijednost relativnog rizika iznosila je 1,29 (95% interval pouzdanosti od 1,05 do 1,58) kod oralne primjene 150 mg flukonazola i 1,98 (95% interval pouzdanosti od 1,23 do 3,17) kod primjene flukonazola u dozama većim od 450 mg.

Postoje izvještaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju ušiju, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke liječene najmanje tri ili više mjeseci visokim dozama (400–800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primjene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Prije nego što pacijentkinja zatrudni, potrebno je obezbijediti period od oko nedelju dana bez primjene lijeka (tzv. washout period odnosno period eliminacije lijeka iz organizma, koji odgovara 5·6 poluvremena eliminacije) nakon pojedinčne doze ili prekida terapije flukonazolom (vidjeti dio 5.2).

Flukonazol u standardnim dozama i u kratkotrajnim terapijama ne smije se primjenjivati u trudnoći, osim ako to nije neophodno.

Flukonazol se u visokim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne smije primjenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u majčino mlijeko i dostiže koncentracije slične onima u plazmi (vidjeti dio 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon visoke doze flukonazola. Osim koristi dojenja za razvoj i zdravlje, treba uzeti u obzir i kliničku potrebu majke za lijekom Diflucan i sve moguće neželjene efekte koje na odojče može imati lijek Diflucan ili postojeća bolest majke.

Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Diflucan na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili konvulzija (vidjeti dio 4.8) dok uzimaju lijek Diflucan i treba ih savjetovati da ne upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Sažetak bezbjednosnog profila

Prijavljene su reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezane sa primjenom flukonazolom (vidjeti dio 4.4).

Najčešće (≥1/100 do <1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećane vrijednosti alanin-aminotransferaze, povišenje aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u krvi, kao i osip.

Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su i prijavljene tokom terapije lijekom Diflucan sa sljedećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetke (<1/10000), nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvijek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primjeni lijeka (eng. fixed drug eruption)

Pedijatrijska populacija

Vrsta i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabilježenih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji su slični onima zabilježenim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax:+382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Zabilježeni su slučajevi predoziranja lijekom Diflucan. Istovremeno su zabilježene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primijeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mjere i ispiranje želuca ako je to neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje urinom; forsirana diureza bi vjerovatno ubrzala eliminaciju. Tročasovna dijaliza smanjuje nivoe u plazmi za oko 50%.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu; derivati triazola

ATC kod: J02AC01

Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegov primarni mehanizam dejstva zasniva se na inhibiciji demetilacije 14-alfa-lanosterola posredovane fungalnim citohromom P-450, neophodnom koraku u fungalnoj biosintezi ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posljedičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično djelovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Utvrđeno je da primjena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida kao ni na reakciju stimulisanu ACTH-om kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili ponovljene doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osjetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv klinički čestih vrsta roda Candida (uključujući C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osjetljivost na flukonazol, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalne inhibitorne koncentracije (engl. Minimal Inhibitory concentration, MIC) i epidemiološke tačke presjeka (engl. epidemiological cut-off value, ECOFF) flukonazola za C. guilliermondii veće su nego kod C. albicans.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i endemskih plijesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetički/farmakodinamski odnos

U ispitivanjima na životinjama ustanovljena je korelacija između vrijednosti MIC vrijednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih vrstama roda Candida. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspješnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj mjeri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome, izliječenje je manje vjerovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa višim MIC vrijednostima za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične ljekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju visoke vrijednosti MIC za flukonazol, što negativno utiče na efikasnost in vivo i u kliničkoj praksi.

Kod obično osjetljivih vrsta Candida mehanizam razvoja rezistencije koji se najčešće javlja, uključuje ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom, povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmima izbacivanja lijeka (eng. drug efflux) ili razvojem kompenzatornih puteva.

Postoje izvještaji o slučajevima superinfekcije drugim vrstama roda Candida osim C. albicans, koje često imaju inherentno smanjenu osjetljivost (C. glabrata) ili su rezistentne na flukonazol (npr. C. krusei, C. auris). Takve infekcije mogu zahtijevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju. Mehanizmi rezistencije nisu potpuno razjašnjeni kod nekih vrsta Candida koje su intrinzično rezistentne (C. krusei) ili su novonastale (C. auris).

Granične vrijednosti prema EUCAST

Na osnovu analize farmakokinetičkih/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osjetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osjetljivosti) je odredio granične vrijednosti za flukonazol za vrste roda Candida (EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-verzija 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, verzija 10.0, važi od 04. 02. 2020). One su podijeljene u granične vrijednosti koje nijesu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste, i granične vrijednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrijednosti su navedene u sljedećoj tabeli:

S = osjetljiv, R = rezistentan

A = Granične vrijednosti koje nijesu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od distribucije MIC-a za specifične vrste. One se koriste samo za vrste koje nemaju specifične granične vrijednosti.

-- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lijek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu.

 * = Čitava vrsta C. glabrata spada u kategoriju I. MIC vrijednosti za C. glabrata treba tumačiti kao rezistentne u koncentracijama preko 16 mg/l. Kategorija osjetljivosti (≤0,001 mg/l) koristi se samo radi izbjegavanja pogrešne klasifikacije sojeva „I“ kao sojeva „S“. I – osjetljiv, povećana izloženost: mikroorganizam se kategoriše kao „osjetljiv, povećana izloženost“, kada postoji velika vjerovatnoća uspješnosti terapije zato što je izloženost lijeku povećana putem prilagođavanja režima doziranja ili koncentracijom lijeka na mjestu infekcije.

Farmakokinetička svojstva flukonazola su slična bez obzira da li se primjenjuje oralno ili intravenski.

Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primjene, a postignute koncentracije lijeka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koji se postižu nakon intravenske primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primjene. Maksimalne koncentracije u plazmi u stanju gladovanja postižu se 0,5 do 1,5 časova po uzimanju doze. Koncentracije lijeka u plazmi su proporcionalne primijenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primjenom jedne doze. Primjena udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava da koncentracije lijeka u plazmi dostignu približno 90% ravnotežne koncentracije do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije jednak je ukupnoj količini vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11–12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Visoke koncentracije flukonazola u koži, više od onih u serumu, postižu se u stratumu corneum-u, epiderimsu-dermisu i u apokrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola poslije 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a 7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom nedjeljno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrograma/g.

Koncentracija flukonazola u noktima poslije 4 mjeseca uzimanja 150 mg jednom nedjeljno iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8 mikrograma/g u oboljelim noktima. Štaviše, mjerljivi nivoi flukonazola nalaženi su u uzorcima noktiju 6 mjeseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj mjeri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promijenjenom obliku. Flukonazol je selektivni umjeren inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 časova. Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80% unijete doze u obliku nepromijenjenog lijeka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.

Dugo poluvrijeme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom dnevno odnosno jednom nedjeljno za sve druge indikacije.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR<20 ml/min), poluvrijeme eliminacije je produženo sa 30 na 98 časova. Stoga je potrebno smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i u manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Nakon tročasovne hemodijalize, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.

Farmakokinetika u toku dojenja

U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena kod 10 žena u fazi laktacije, a koje su trenutno ili trajno

prekinule sa dojenjem odojčadi procijenjivana je koncentracija flukonuzola u plazmi i majčinom mlijeku tokom 48 sati nakon primjene pojedinačne doze lijeka Diflucan od 150 mg. Flukonazol je identifikovan u majčinom mlijeku u prosječnoj koncentraciji koja je iznosila približno 98% koncentracije u plazmi majke. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u majčinom mlijeku 5,2 sata nakon primene doze je bila 2,61 mg/mL. Procijenjena dnevna doza flukonazola kod odojčadi koja potiče iz majčinog mlijeka (pod pretpostavkom da je srednja vrijednost unosa mlijeka 150 ml/kg/dan) je 0.39 mg/kg/dan, na osnovu srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u mlijeku, što je približno 40% preporučene doze za novorodenče (uzrasta <2 nedelje) ili 13% preporučene doze za odojče kod mukozne kandidijaze.

Farmakokinetika kod djece

Farmakokinetički podaci procjenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa ponovljenim dozama i ispitivanje kod prijevremeno rođene djece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promjena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use ispitivanja.

Nakon primjene 2–8 mg/kg flukonazola djeci starosti od 9 mjeseci do 15 godina, izmjeren je PIK od oko 38 µg·h/ml po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosječno poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 časova a volumen distribucije bio je oko 880 ml/kg nakon ponovljenih doza. Duže poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme od oko 24 časa zabilježeno je nakon pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon pojedinačne primjene 3 mg/kg i.v. kod djece starosti od 11 dana do 11 mjeseci. Volumen distribucije u ovoj starosnoj grupi iznosio je oko 950 ml/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prijevremeno rođene djece. Prosječna starost u vrijeme primjene prve doze iznosila je 24 časa (raspon od 9 do 36 časova) a prosječna težina na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prijevremeno rođenih beba sa prosječnim trajanjem gestacije od oko 28 nedjelja. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola od 6 mg/kg primijenjeno je na svaka 72 časa. Prosječno poluvrijeme eliminacije u časovima iznosilo je 74 (raspon od 44–185) prvog dana koje se smanjivalo tokom vremena do prosječne vrijednosti od 53 (raspon od 30–131) sedmog dana i 47 (raspon od 27–68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram·h/ml) iznosila je 271 (raspon od 173–385) prvog dana i rasla je do prosječne vrijednosti od 490 (raspon od 292–734) sedmog dana, a zatim opadala do prosječne vrijednosti od 360 (raspon 167–566) trinaestog dana. Volumen distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (raspon od 1070–1470) prvog dana i rastao tokom vremena do prosječne vrijednosti od 1184 (raspon od 510–2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040–1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je na 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike. Cmax iznosila je 1,54 mikrograma/ml i javila se 1,3 časova nakon doze. Prosječan PIK iznosio je 76,4±20,3 µg·h/ml, a prosječno poluvrijeme eliminacije iznosilo je 46,2 časa. Ove vrijednosti farmakokinetičkih parametara više su od analognih vrijednosti zabilježenih kod normalnih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primjena diuretika nije značajno mijenjala PIK ili Cmax. Pored toga, klirens kreatinina (74 ml/min), procenat nepromijenjenog lijeka koji je detektovan u urinu (0–24 h, 22%) i procijenjena vrijednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih osoba, koji su se pokazali niži u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo prilikom izloženosti lijeku koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, što ukazuje da nemaju veliki značaj za kliničku primjenu.

Kancerogenost

Nema dokaza o kancerogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova koji su tretirani oralno tokom 24 mjeseca dozama od 2,5; 5 ili 10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta većim od preporučenih humanih doza). Kod pacova muškog pola koji su tretirani dozama od 5 i 10 mg/kg/dan zabilježena je povećana incidencija hepatocelularnih adenoma.

Mutagenost

Flukonazol je, uz metaboličku aktivaciju ili bez nje, bio negativan u ispitivanjima mutagenosti na 4 soja bakterije Salmonella typhimurium i sistemu mišjeg limfoma L5178Y. Citogenetska ispitivanja in vivo (na ćelijama koštane srži miševa nakon peroralne primjene flukonazola) i in vitro (na ljudskim limfocitima izloženim flukonazolu u dozi od 1000 mikrograma/ml) nijesu pokazala znakove hromozomskih mutacija.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije uticao na fertilnost pacova muškog i ženskog pola koji su tretirani oralno dnevnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.

Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabilježeni su prilikom primjene doza od 25 i 50 mg/kg i viših. Prilikom primjene doza u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabilježeno je povećanje embrioletaliteta i abnormalnosti fetusa koje su uključivale talasasta rebra, rascjep nepca i poremećaj kranio-facijalne osifikacije.

Neznatno odlaganje okota zabilježeno je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a distocija i produženo trajanje okota zabilježeni su kod nekoliko ženki koje su tretirane intravenski sa dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg. Poremećaji pri okotu su se manifestovali u blagom porastu broja mrtvorođenih mladunaca i slabijem neonatalnom preživljavanju pri ovim doznim nivoima. Dejstvo na okot je u skladu sa specifičnim dejstvom visokih doza flukonazola na smanjenje nivoa estrogena. Ovakva hormonska promjena nije zapažena kod žena liječenih flukonazolom (vidjeti dio 5.1).

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, izuzev onih navedenih u dijelu 6.6.

Pet (5) godina.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaživannja: upotrijebiti odmah.

Ne zamrzavati.

Ovaj lijek je za jednokratnu primjenu. Jednom otvoren, neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi 2–8 C, osim ako razblaženje nije izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/razblaživanja, vidjeti dio 6.3.

Unutrašnje pakovanje: Bočica zapremine 100 ml izrađena od bezbojnog stakla tip I, sa zatvaračem od halobutil gume, aluminijumskom zaštitnom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 100 ml rastvora i Uputstvo za lijek.

Lijek Diflucan, rastvor za infuziju je kompatibilan sa sledećim tečnostima:

a) Glukoza 5% i 20%

b) Ringerov rastvor

c) Hartmanov rastvor

d) Rastvor kalijum hlorida u dekstrozi

e) Natrijum bikarbonat 4,2% i 5%

f) Aminozin 3,5%

g) Natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%)

h) Dialaflex (6,36% rastvor za intraperitonealnu dijalizu)

Flukonazol se može primijeniti putem infuzionog sistema sa jednim od gorenavedenih rastvora. Iako nisu zabilježene specifične inkompatibilnosti, ne preporučuje se miješanje sa bilo kojim drugim lijekom prije infuzije.

Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu primjenu.

Rastvaranje treba obaviti pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promjena boje prije upotrebe. Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez prisutnih čestica.

Neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećom propisima.

Lijek Diflucan spada u grupu antigljivičnih ljekova za sistemsku primjenu. Aktivna supstanca je flukonazol.

Lijek Diflucan se koristi za liječenje infekcija prouzrokovanih gljivicama i takođe se može koristiti za sprječavanje infekcije kandidom. Najčešći uzročnik gljivičnih infekcija je gljivica pod nazivom Candida.

Lijek Diflucan se primjenjuje kod odraslih za liječenje:

• kriptokoknog meningitisa - gljivične infekcije mozga;
• kokcidioidomikoze – oboljenja pluća i bronhija;
• invazivne kandidijaze - infekcije koje izaziva Candida;
• kandidijaze sluzokože uključujući orofaringealnu kandidijazu (infekcija koja zahvata sluzokožu usne duplje i grla), ezofagealnu kandidijazu (zahvata jednjak), kandiduriju (prisustvo gljivice Candida u mokraći) i hroničnu kandidijazu koja se javlja na prelazu kože u sluzokožu na tjelesnim otvorima;
• hronične oralne atrofične kandidijaze (rane izazvane zubnom protezom) ukoliko higijena usne duplje i lokalna terapija ne daju rezultate.

Lijek Diflucan se takođe primjenjuje kod odraslih za:

• sprječavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od ponovne pojave infekcije;
• sprječavanje ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om, koji imaju visok rizik od ponovne pojave infekcije;
• sprječavanje infekcije koju izaziva Candida kod pacijenata sa produženom neutropenijom (smanjenim brojem jedne vrste bijelih krvnih zrnaca, kao što su pacijenti sa malignim oboljenjima krvi koji su na hemioterapiji ili pacijenata koji su imali transplantaciju matičnih ćelija).

Lijek Diflucan se primjenjuje kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, djece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

• za liječenje kandidijaze sluzokože usne duplje i grla, invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i sprečavanje ponovne pojave infekcija koje izaziva Candida, ukoliko je imuni sistem oslabljen i ne funkcioniše kako treba;
• za sprječavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod djece sa velikim rizikom od ponovne pojave infekcije.

Terapija se može započeti prije nego što rezultati kulture i drugih laboratorijskih ispitavanja budu poznati, ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice o odgovarajućoj upotrebi antigljivičnih ljekova.

Lijek Diflucan ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na flukonazol ili druge antigljivične ljekove ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6). Ovi simptomi uključuju: svrab, crvenilo kože ili otežano disanje;
• ako uzimate astemizol, terfenadin (koriste se kao antihistaminici za liječenje alergija);
• ako uzimate cisaprid (koristi se za liječenje želudačnih tegoba);
• ako uzimate pimozid (koristi se za liječenje mentalnih bolesti);
• ako uzimate hinidin (koristi se za liječenje srčanih aritmija);
• ako uzimate eritromicin (koristi se kao antibiotik za liječenje infekcije).

Upozorenja i mjere opreza

Razgovarajte sa Vašim ljekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom prije nego što primite lijek Diflucan:

• ako imate problema sa jetrom ili bubrezima;
• ako imate oboljenje srca, uključujući probleme sa srčanim ritmom;
• ako imate izmijenjene koncentracije kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u krvi;
• ako se razviju teške reakcije na koži (svrab, crvenilo kože ili otežano disanje);
• ako se razviju znaci insuficijencije nadbubrežnih žlijezda - stanje u kojem nadbubrežne žlijezde ne luče odgovarajuću količinu određenih steroidnih hormona, kao što je kortizol (hroničan ili dugotrajan umor, mišićna slabost, gubitak apetita, smanjenje tjelesne mase, bol u stomaku);
• ako ste bilo kada imali težak osip na koži ili ljuštenje kože, praćeno stvaranjem plikova i/ili rana u ustima nakon primjene flukonazola.

Prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući stanje koje se naziva reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), povezane sa primjenom flukonazola. Prestanite sa primjenom lijeka Diflucan i odmah zatražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma ovih ozbiljnih kožnih rekacija navedenih u dijelu 4.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko gljivična infekcija ne prolazi, jer će Vam možda biti potrebna neka druga terapija protiv gljivica.

Lijek Diflucan ne treba primjenjivati u terapiji površinskog gljivičnog oboljenja kože glave (tinea capitis) kod djece.

Lijek Diflucan se ne može preporučiti za liječenje kriptokokoze na drugim mjestima (npr. plućna i kožna kriptokokoza), kao ni za terapiju drugih oblika endemske mikoze.

Primjena drugih ljekova

Obijavestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminici, koriste se za liječenje alergija), cisaprid (koristi se za liječenje želudačnih tegoba), pimozid (koristi se za liječenje mentalnih bolesti), hinidin (koristi se za liječenje srčanih aritmija) ili eritromicin (antibiotik za liječenje infekcija), pošto se navedeni ljekovi ne smiju uzimati istovremeno sa lijekom Diflucan (vidjeti dio “Lijek Diflucan ne smijete koristiti”).

Neki ljekovi stupaju u interakciju sa lijekom Diflucan. Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate neki od navedenih ljekova u nastavku, jer može biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje postignutog terapijskog dejstva ovih ljekova:

• rifampicin ili rifabutin (antibiotici za liječenje infekcija);
• alfentanil, fentanil (anestetici);
• amitriptilin, nortriptilin (koriste se za liječenje depresije);
• amfotericin B, vorikonazol (antigljivični ljekovi);
• ljekovi za razređivanje krvi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka (varfarin ili slični ljekovi);
• benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični ljekovi) koji se koriste za liječenje nesanice i anksioznosti (uznemirenosti);
• karbamazepin, fenitoin (koriste se za liječenje epilepsije);
• nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil, felodipin i losartan (koriste se za liječenje hipertenzije - visokog krvnog pritiska);
• olaparib (koristi se za liječenje karcinoma jajnika);
• ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (koriste se za sprječavanje odbacivanja transplantiranog organa):
• ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični ljekovi) koji se koriste za liječenje kancera (raka);
• halofantrin (koristi se za liječenje malarije);
• statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin ili slični ljekovi) koji se koriste za smanjenje velikih vrijednosti holesterola;
• metadon (koristi se za liječenje bolova);
• celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak (nesteroidni antiinflamatorni ljekovi – NSAIL koji se koriste za liječenje bola);
• oralni kontraceptivi (koriste se za zaštitu od trudnoće);
• prednizon (koristi se kao antiinflamatorni lijek iz grupe steroida);
• zidovudin (takođe poznat i kao AZT); sakvinavir (koriste se za liječenje pacijenata sa HIV-om);
• ljekovi za liječenje šećerne bolesti kao što su hlorpropamid, glibenklamid, glipizid ili tolbutamid;
• teofilin (koristi se za kontrolu astme);
• tofacitinib (koristi se liječenje reumatoidnog artritisa);
• tolvaptan (koristi se za liječenje hiponatremije, odnosno smanjene koncentracije natrijuma u krvi, kao i da uspori slabljenje bubrežne funkcije);
• vitamin A (dodatak ishrani);
• ivakaftor (sam ili u kombinaciji sa drugim ljekovima, koristi se za liječenje cistične fibroze);
• amjodaron (koristi se za liječenje neujednačenih otkucaja srca – aritmija);
• hidrohlortiazid (diuretik - koristi se za izbacivanje tečnosti iz organizma);
• ibrutinib (koristi se za liječenje malignih bolesti krvi);
• lurasidon (koristi se za liječenje šizofrenije).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu za savjet pre nego što primite ovaj lijek.

Ne treba da primate lijek Diflucan ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, osim ako Vam je ljekar rekao suprotno. Ukoliko zatrudnite za vrijeme terapije ovim lijekom ili unutar nedjelju dana od primjene poslednje doze, obratite se Vašem ljekaru.

Primjena flukonazola tokom prvog trimestra trudnoće može povećati rizik od spontanog pobačaja. Primjena malih doza flukonazola tokom prvog trimestra može dovesti do blago povećanog rizika da se dijete rodi sa defektima kostiju i/ili mišića.

Možete nastaviti da dojite nakon primjene pojedinačne doze lijeka Diflucan od 150 mg.

Ne treba da nastavite sa dojenjem nakon ponovljene primjene ili nakon velike doze lijeka Diflucan.

Uticaj lijeka Diflucan na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Prilikom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili konvulzije (epileptični napadi).

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Diflucan

Lijek Diflucan sadrži natrijum.

Lijek Diflucan, rastvor za infuziju sadrži 88,5 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u 25 ml, što odgovara 4,4% maksimalno preporučenog dnevnog unosa natrijuma za odrasle.

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako primate lijek Diflucan rastvor za infuziju svakodnevno tokom dužeg perioda, posebno ukoliko ste na dijeti sa kontrolisanim unosom soli (natrijuma).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Diflucan će Vam primijeniti Vaš ljekar ili medicinska sestra putem infuzije u venu. Lijek Diflucan je dostupan u obliku rastvora i nije potrebno dodatno razblaživanje. Detaljnije informacije namijenjene medicinskom osoblju navedene su na kraju ovog uputstva.

Preporučene doze lijeka Diflucan za liječenje različitih infekcija date su u sljedećoj tabeli. Provjerite sa Vašim ljekarom ili medicinskom sestrom ukoliko niste sigurni zašto Vam je propisan lijek Diflucan.

Odrasli

Primjena kod djece i adolescenata

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Pridržavajte se doze koju Vam je propisao ljekar (ljekar Vam može propisati doze koje se primjenjuju kod odraslih ili doze koje se primjenjuju kod djece).

Djeca uzrasta do 11 godina

Maksimalna doza kod djece je 400 mg dnevno.

Doziranje se određuje na osnovu tjelesne mase djeteta u kilogramima.

Upotreba kod djece uzrasta od 0 do 4 nedjelje

Upotreba kod djece uzrasta 3 do 4 nedjelje:

Ista doza kao što je navedeno u prethodnoj tabeli, ali primjenjena jednom u dva dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg tjelesne mase na svakih 48 sati.

Upotreba kod djece mlađe od 2 nedjelje:

Ista doza kao što je navedeno u prethodnoj tabeli, ali primjenjena jednom u tri dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg tjelesne mase na svakih 72 sati.

Upotreba kod starijih pacijenata

Primjenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ukoliko pacijent ima poremećaj funkcije bubrega.

Upotreba kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega

Vaš ljekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega.

Ako ste uzeli više lijeka Diflucan nego što je trebalo

Ukoliko se brinete da ste primili veću dozu lijeka Diflucan nego što bi trebalo, odmah obavijestite Vašeg ljekara ili medicinsku sestru. Simptomi mogućeg predoziranja mogu biti halucinacije i paranoidno ponašanje (kada čujete, vidite, osjećate ili mislite na stvari koje nisu stvarne).

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Diflucan

Pošto ćete ovaj lijek dobijati pod strogim medicinskim nadzorom, malo je vjerovatno da će neka doza biti izostavljena. Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da je doza propuštena.

Ako imate dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi ljekovi i lijek Diflucan može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Prestanite da uzimate lijek Diflucan i odmah zatražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• osip koji se širi na velike površine kože, visoka tjelesna temperatura i uvećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosjteljivosti na lijek)

Kod malog broja pacijenata mogu se razviti alergijske reakcije, iako su ozbiljne alergijske reakcije rijetke. Ukoliko se kod Vas javi bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se ljekaru ili farmaceutu, uključujući i neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu. Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma, odmah se javite Vašem ljekaru:

• iznenadno zviždanje u grudima, teškoće pri disanju ili stezanje u grudima;
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana;
• svrab po cijelom tijelu, crvenilo kože ili pojava crvenih tačkica koje svrbe;
• osip na koži;
• teške kožne reakcije kao što je osip sa pojavom plikova (može se pojaviti u ustima i na jeziku).

Lijek Diflucan može uticati na funkciju jetre. Znaci koji ukazuju na probleme sa jetrom su:

• zamor
• gubitak apetita
• povraćanje
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)

Ukoliko se dogodi bilo šta od navedenog, prekinite terapiju lijekom Diflucan i odmah obavijestite Vašeg ljekara.

Ostala neželjena dejstva:

Ukoliko neko od sledećih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primijetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• glavobolja;
• nelagodnost u želucu, proliv, mučnina, povraćanje;
• povećanje vrijednosti parametara funkcije jetre u laboratorijskim analizama krvi (povećanje vrijednosti enzima jetre alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze);
• povećanje alkalne fosfataze u krvi;
• osip.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• anemija (smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji dovodi do bledila kože i može izazvati slabost ili nedostatak vazduha);
• smanjen apetit;
• nesanica, pospanost;
• konvulzije (epileptični napadi), vrtoglavica, nesvjestica, osjećaj peckanja, bockanja ili utrnulosti, promjene čula ukusa, vertigo (osjećaj vrtenja);
• otežano pražnjenje creva, otežano varenje, gasovi, suva usta;
• bol u mišićima;
• otežano oticanje žuči (holestaza), povećana vrijednost bilirubina i žuta prebojenost kože i beonjača (žutica), oštećenje jetre;
• koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, reakcije na koži koje se javljaju na istom mjestu pri ponovljenoj primjeni lijeka;
• zamor, opšti osjećaj pacijenta da se ne osjeća dobro, groznica.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• agranulocitoza (smanjen broj jedne vrste bijelih krvnih zrnaca koji se nazivaju granulociti), leukopenija (smanjen broj bijelih krvnih zrnaca koji se nazivaju leukociti), neutropenija (smanjen broj bijelih krvnih zrnaca koji se nazivaju neutrofili), a ova stanja dovode do povećanog rizika od infekcije; trombocitopenija (smanjen broj krvnih pločica, trombocita, koje pomažu u sprječavanju krvarenja);
• crveno ili ljubičasto obojenje kože koje može biti uzrokovano niskim brojem trombocita, druge promjene u krvnim ćelijama;
• promjene hemijskih parametara u krvi (velike vrednosti holesterola, masti);
• smanjena koncentracija kalijuma u krvi;
• drhtavica;
• promjene na elektrokardiogramu (EKG), promjena brzine otkucaja srca ili srčanog ritma;
• insuficijencija (slabost) jetre, zapaljenje jetre i drugi poremećaji funkcije jetre;
• alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, ozbiljne kožne reakcije (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, akutna generalizovana egzantemozna pustuloza, eksfolijativni dermatitis), otok lica ili angioedem (praćen otokom lica, usana ili vrata);
• gubitak kose.

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• reakcija preosjetljivosti praćena kožnim osipom, groznicom, otečenim limfnim čvorovima, povećanim brojem bijelih krvnih zrnaca (eozinofilija) i zapaljenjem unutrašnjih organa (jetre, pluća, srca, bubrega i debelog crijeva) (stanje koje se naziva reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji nakon „Važi do”. Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog mjeseca.

Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaživanja: upotrijebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi 2-8 C, osim ako je razblaženje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj proizvod je za jednokratnu primjenu. Jednom otvoren, neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Diflucan

Aktivna supstanca je flukonazol. Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola. Jedna bočica sa 100 ml rastvora za infuziju sadrži 200 mg flukonazola.

Pomoćne supstance: natrijum hlorid, voda za injekcije i natrijum hidroksid (za podešavanje pH) (vidjeti dio 2 „Lijek Diflucan sadrži natrijum“).

Kako izgleda lijek Diflucan i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih čestica.

Unutrašnje pakovanje: bočica zapremine 100 ml od bezbojnog stakla tipa I, sa zatvaračem od halobutil gume, aluminijumskom zaštitnom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 100 ml rastvora i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica

Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Fareva Amboise, Zone Industrielle, 29 route des Industries, 37530 Poce-sur-Cisse, Francuska

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/23/2568 - 834 od 07.07.2023. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Jul, 2023. godine

------------------------------------------------------------------------------------------------

SlJedeće informacije namIJenjene su isključivo zdravstvenim stručnjacima:

Terapijske indikacije

Lijek Diflucan je indikovan za liječenje gljivičnih infekcija navedenih u nastavku (vidjeti dio „Farmakodinamski podaci“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Lijek Diflucan je indikovan kod odraslih za liječenje:

• Kriptokoknog meningitisa (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ u Sažetku karakteristika lijeka)
• Kokcidioidomikoze (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ u Sažetku karakteristika lijeka)
• Invazivne kandidijaze
• Mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu
• Hronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnim protezama) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost.

Lijek Diflucan je indikovan kod odraslih za profilaksu:

• Ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od recidiva
• Ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju visok rizik od pojave relapsa
• Profilaksu infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (vidjeti dio „Farmakodinamski podaci“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Lijek Diflucan je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, male djece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

Lijek Diflucan se primjenjuje za liječenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i profilakse infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Lijek Diflucan se može koristiti kao preventivna terapija relapsa kriptokoknog meningitisa kod djece pod visokim rizikom od ponovne pojave bolesti (vidjeti dio „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Terapija se može započeti prije nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smjernice za odgovarajuću primjenu antigljivičnih ljekova.

Doziranje i način primjene

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtijevaju liječenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (vidjeti ”Oštećenje funkcije bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Lijek Diflucan se pretežno izlučuje urinom kao nepromenjena aktivna supstanca. U terapiji pojedinačnom dozom lijeka nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku populaciju) koji će primiti više doza flukonazola, potrebno je primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za određenu indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (prema indikaciji) treba da bude zasnovana na sljedećoj tabeli:

Pacijenti koji su na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake hemodijalize; danima kada nijesu na dijalizi, pacijenti treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o pacijentima sa oštećenom funkcijom jetre su ograničeni, stoga je flukonazol potrebno primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (vidjeti odjeljke „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka“ i „Neželjena dejstva“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne smiju se prekoračiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lijek Diflucan se primjenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega vidjeti doziranje u odjeljku ”Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega (za “Novorođenčad rođena u terminu” koja obično ispoljavaju primarnu nezrelost bubrega vidjeti nastavak).

Odojčad, mala djeca i djeca (uzrasta od 28 dana do 11 godina):

Adolescenti (uzrast od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od tjelesne mase i razvoja puberteta, ljekar koji propisuje lijek treba da procijeni koje je doziranje (za odrasle ili djecu) najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da djeca imaju veći klirens flukonazola od onog zabilježenog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece da bi se dobila uporedna sistemska izloženost.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):

Izlučivanje flukonazola kod novorođenčadi je sporo. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (vidjeti dio „Farmakokinetički podaci“ u Sažetku karakteristika lijeka).

Način primjene

Lijek Diflucan se može primjenjivati oralno (putem kapsula) ili putem intravenske infuzije (rastvor za infuziju), a način primjene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primjene, ili obrnuto, nema potrebe za promjenom dnevne doze.

Ljekar treba da propiše farmaceutski oblik i jačinu koja najviše odgovara pacijentu, u zavisnosti od uzrasta, tjelesne mase i doze. Kapsule flukonazola nisu namijenjene za primjenu kod odojčadi i male djece. Tečne oralne formulacije flukonazola su pogodnije za primjenu u ovoj populaciji.

Intravensku infuziju treba primjenjivati brzinom koja ne prelazi 10 ml/min. Flukonazol je rastvoren u 0,9% (9 mg/ml) natrijum hloridu, tako da svakih 200 mg (bočica od 100 ml) sadrži po 15 mmol Na+ i 15 mmol Cl. Pošto rastvor flukonazola sadrži natrijum hlorid, kod pacijenata kod kojih je ograničen unos natrijuma ili tečnosti, treba voditi računa o brzini primjene infuzije.

Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio „Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)“ u Sažetku karakteristika lijeka.

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, izuzev onima navedenih u dijelu „Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)“.

Rok upotrebe

Pet (5) godina.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja/razblaživanja: upotrijebiti odmah.

Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Ne zamrzavati.

Ovaj lijek je za jednokratnu primjenu. Jednom otvoren, neiskorišćen rastvor treba odbaciti.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah upotrijebiti. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi 2-8 C, osim ako razblaženje nije izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja/razblaživanja vidjeti dio „Rok upotrebe“ u Sažetku karakteristika lijeka.

Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: Bočica zapremine 100 ml izrađena od bezbojnog stakla tip I, sa zatvaračem od halobutil gume, aluminijumskom zaštitnom kapicom i flip-off poklopcem od polipropilena.

Spoljašnje pakovanje: Složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica sa 100 ml rastvora i Uputstvo za lijek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Diflucan rastvor za infuziju je kompatibilan sa sledećim rastvorima:

a) Glukoza 5% i 20%

b) Ringerov rastvor

c) Hartmanov rastvor

d) Rastvor kalijum hlorida u 5%-tnoj dekstrozi

e) Natrijum bikarbonat 4,2% i 5%

f) Aminozin 3,5%

g) Natrijum hlorid 9 mg/ml (0,9%)

h) Dialaflex (6,36% rastvor za intraperitonealnu dijalizu)

Flukonazol se može primijeniti putem infuzionog sistema sa jednim od gore navedenih rastvora. Iako nisu zabilježene specifične inkompatibilnosti, ne preporučuje se miješanje sa bilo kojim drugim lijekom prije infuzije.

Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu primjenu.

Rastvaranje treba obaviti pod aseptičnim uslovima. Vizuelno treba pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promjena boje prije upotrebe. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez prisutnih čestica.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.