FALIPAN 2mg/ml rastvor za infuziju

Falipan rastvor za infuziju je indikovan za liječenje sljedećih gljivičnih infekcija (vidjeti dio 5.1.):

Falipan rastvor za infuziju je kod odraslih pacijenata indikovan za liječenje:

• kriptokoknog meningitisa (vidjeti dio 4.4.)
• kokcidioidomikoze (vidjeti dio 4.4.)
• invazivne kandidijaze
• kandidijaze sluzokože, uključujući kandidijazu usta i ždrijela, kandidijazu jednjaka, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu
• hronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnim protezama) ako nisu dovoljni higijena zuba ili lokalno liječenje

Falipan rastvor za infuziju je kod odraslih pacijenata indikovan za profilaktičku primjenu:

• za sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata s visokim rizikom od recidiva
• za sprečavanje ponovne pojave kandidijaze usta, ždrijela ili jednjaka kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a s visokim rizikom od recidiva
• za sprečavanje infekcija kandidom kod pacijenata s dugotrajnom neutropenijom (npr. kod pacijenata s hematološkim malignim bolestima koji primaju hemoterapiju ili primalaca transplantiranih hematopoetskih matičnih ćelija (vidi dio 5.1.)).

Falipan rastvor za infuziju je indikovan za liječenje terminske novorođenčadi, dojenčadi, male djece, djece i adolescenata starosti od 0 do 17 godina.

Falipan rastvor za infuziju se primjenjuje za liječenje kandidijaze sluzokože (kandidijaze usta i ždrijela, kandidijaze jednjaka), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i za sprečavanje infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Falipan se može koristiti kao terapija održavanja za sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod djece s visokim rizikom od recidiva (vidjeti dio 4.4.).

Liječenje može započeti prije nego što su poznati rezultati kultura i drugih laboratorijskih testova;

međutim, nakon dobijanja tih rezultata treba na odgovarajući način prilagoditi terapiju.

Potrebno je uzeti u obzir službene smjernice o pravilnom korištenju antimikotika.

Doziranje

Dozu treba odrediti prema prirodi i težini gljivične infekcije. Liječenje infekcija koje zahtijevaju primjenu višekratnih doza treba nastaviti sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Nedovoljno dugo vrijeme liječenja može dovesti do ponovne pojave aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Starije osobe

Doziranje treba prilagoditi prema bubrežnoj funkciji (vidjeti "Oštećenje funkcije bubrega").

Oštećenje funkcije bubrega

Falipan se uglavnom izlučuje putem urina kao nepromijenjena aktina supstanca. Kod liječenja jednokratnom dozom nije potrebno prilagođavanje doziranja. Kod pacijenata (uključujući pedijatrijsku populaciju) s oštećenjem funkcije bubrega koji će primati višekratne doze flukonazola, potrebno je primijeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg, zavisno od preporučene dnevne doze za određenu indikaciju. Nakon te početne udarne doze, dnevna se doza (prema indikaciji) treba odrediti prema sljedećoj tabeli:

Pacijenti na hemodijalizi moraju primiti 100% preporučene doze nakon svake dijalize; u danima kad nema dijalize, pacijenti trebaju primiti dozu umanjenu u skladu s klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Podaci o pacijentima s oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, stoga flukonazol treba primjenjivati uz

oprez pcijentima s poremećajem jetrene funkcije (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.)

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj se populaciji ne smije prekoračiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje liječenja zavisi od kliničkog i mikološkog odgovora. Falipan se primjenjuje u jednoj dnevnoj dozi.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega vidjeti u dijelu "Oštećenje funkcije bubrega". Nije ispitivana farmakokinetika flukonazola u pedijatrijskoj populaciji s insuficijencijom bubrega (za "terminsku novorođenčad" koja često ima primarnu nezrelost bubrega, vidjeti niže u tekstu).

Odojčad, mala djeca i djeca (starosti od 28 dana do 11 godina):

Adolescenti (od 12 do 17 godina):

Ljekar koji propisuje lijek mora procijeniti koje je doziranje (za odrasle ili za djecu) najprikladnije, zavisno od tjelesne mase i pubertetskog razvoja. Klinički podaci ukazuju na to da djeca imaju viši klirens flukonazola nego odrasle osobe. Doze od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovaraju dozama od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece kako bi se postigla uporediva sistemska izloženost.

Terminska novorođenčad (0 do 27 dana):

Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Malo je farmakokinetičkih podataka koji bi poduprli ovo doziranje kod terminske novorođenčadi (vidjeti dio 5.2.).

Način primjene

Falipan se može dati oralno ili intravenski, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primjene i obrnuto, nije potrebno mijenjati dnevnu dozu.

Ljekar treba propisati najprikladniji farmaceutski oblik i jačinu, u zavisnosti od starosti, tjelesne težine i doze.

Infuzija se treba primjenjivati u venu brzinom koja ne prelazi 10 ml/min. U sastavu lijeka Falipan je 0,9% rastvor natrijumhlorida za infuziju (9 mg/ml); svakih 200 mg (kesa 100 ml) sadrži 15 mmola Na+ i 15 mmola Cl- . Kako je Falipan dostupan u obliku razblaženog rastvora natrijum hlorida, kod pacijenata koji su na dijeti s ograničenim unosom natrijuma ili tečnosti, potreban je oprez s obzirom na brzinu primjene. Za upute o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, srodne azolne supstance ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Na osnovu rezultata ispitivanja interakcije kod primjene višekratnih doza, kontraindikovana je istovremena primjena terfenadina kod pacijenata koji primaju Falipan u višekratnim dozama od 400 mg ili više na dan. Kod pacijenata koji primaju flukonazol kontraindikoavan je istovremena primjena drugih lijekova koji produžavaju QT-interval i koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 citohroma P450, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin (vidjeti djelove 4.4. i 4.5.).

Tinea capitis

Ispitivana je primjena flukonazola u liječenju tinea capitis kod djece. Pokazalo se da flukonazol nije bolji od grizeofulvina, a ukupna stopa uspješnosti bila je manja od 20%. Stoga se Falipan ne smije koristiti za liječenje infekcije tinea capitis.

Kriptokokoza

Nema dovoljno dokaza o efikasnosti flukonazola u liječenju kriptokokoze na drugim mjestima (npr. plućna i kožna kriptokokoza), zbog čega ne postoje preporuke za doziranje.

Duboka endemska mikoza

Nema dovoljno dokaza o efikasnosti flukonazola u liječenju drugih oblika endemskih mikoza kao što su paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosis i histoplasmosis, zbog čega ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Oštećenje funkcije bubrega

Falipan se mora primjenjivati uz oprez pacijentima s poremećajem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2.).

Insuficijencija nadbubrežne žlijezde

Poznato je da ketokonazol uzrokuje insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, te se ta tvrdnja, iako rijetko, može primijeniti i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežne žlijezde koja je povezana s istovremenim liječenjem s prednizonom je opisana u dijelu 4.5.

Hepatobilijarni sistem

Falipan se mora primjenjivati uz oprez pacijentima s poremećajem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2.).

Falipan je povezan s rijetkim slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti, uključujući smrtne ishode, prvenstveno kod pacijenata s ozbiljnim osnovnim bolestima. U slučajevima hepatotoksičnosti povezane s flukonazolom nije opažena direktna povezanost s ukupnom dnevnom dozom, trajanjem liječenja, polom niti starošću pacijenta. Hepatotoksičnost uzrokovana flukonazolom obično je reverzibilna nakon prekida terapije.

Pacijente kod kojih tokom liječenja flukonazolom dođe do poremećaja vrijednosti testova jetrene funkcije treba pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi ozbiljnijeg oštećenja jetre.

Pacijenta treba upoznati sa simptomima koji ukazuju na ozbiljno oštećenje jetre (izrazita astenija, anoreksija, stalna mučnina, povraćanje i žutica). Liječenje flukonazolom mora se odmah prekinuti, a pacijent se mora javiti ljekaru.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, povezani su s produženjem QT-intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol uzrokuje produženje QT-intervala inhibicijom jonskih struja kalijumovih kanala (Ikr). Produženje QT-intervala uzrokovano drugim ljekovima (poput amiodarona) može se povećati inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. U ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi produženja QT-intervala i torsade de pointes kod pacijenata koji su uzimali flukonazol. Izvještaji su obuhvatala teško bolesne pacijente s više nepovezanih faktora rizika poput strukturnih bolesti srca, poremećaja elektrolita i istovremene primjene drugih ljekova koji su mogli doprinijeti stanju. Pacijenti s hipokalijemijom i uznapredovalim zatajenjem srca pod povećanim su rizikom od pojave po život opasnih ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.

Falipan se mora primjenjivati uz oprez pacijentima koji su u takvim potencijalno proaritmijskim stanjima. Kontraindikovana je istovremena primjena drugih lijekova koji produžavaju QT-interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 (vidjeti djelove 4.3. i 4.5.).

Halofantrin

Pokazalo se da halofantrin u preporučenoj terapijskoj dozi produžava QTc-interval i da je supstrat CYP3A4. Stoga se istovremena primjena flukonazola i halofantrina ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Dermatološke reakcije

Tokom liječenja flukonazolom rijetko su se razvile eksfolijativne kožne reakcije, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Prijavljena je reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Pacijenti s AIDS-om skloniji su razvoju teških kožnih reakcija na mnoge ljekove. Ako se osip, koji bi se mogao pripisati primjeni flukonazola, pojavi kod pacijenata koji se liječe zbog površinske gljivične infekcije, treba prekinuti dalje liječenje ovim lijekom. Ako se osip pojavi kod pacijenata s invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom, treba ih pažljivo nadzirati te prekinuti liječenje flukonazolom ako se razviju bulozne lezije ili multiformni eritem.

Preosjetljivost

Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilakse (vidjeti dio 4.3.).

Citohrom P450

Flukonazol je umjeren inhibitor CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe snažan inhibitor CYP2C19. Treba nadzirati pacijente koji se istovremeno liječe lijekom Falipan i ljekovima s uskom terapijskom širinom koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.).

Terfenadin

Istovremenu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno s terfenadinom treba pažljivo nadzirati (vidjeti djelove 4.3. i 4.5.).

Kandidijaza

Ispitivanja su pokazala povećanje prevalencije infekcija prouzrokovanih vrstama iz roda Candida, isključujući C. albicans. One su često inherentno rezistentne (npr. C. krusei i C. auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na flukonazol (C. glabrata). Takve infekcije mogu zahtijevati drugu antifungalnu terapiju zbog neuspjeha u liječenju. Stoga se propisivačima savjetuje da uzmu u obzir prevalencu rezistencije raznih vrsta iz roda Candida na flukonazol.

Pomoćne supstance

Ovaj lijek sadrži 354 mg natrijuma na 100 ml, što odgovara 17,7% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma, prema preporukama SZO za odraslu osobu. 17 mmol (391 mg) iznosi oko 20% preporučene dnevne doze za odraslu osobu prema SZO i smatra se visokim sadržajem natrijuma.

Jedna doza od 100 ml (200 mg) je najmanji broj jediničnih doza kojima se dostiže preporučeni dnevni unos natrijuma od 17 mmol (391 mg). (Vidjeti dio 2)

Istovremena primjena sljedećih ljekova je kontraindikovana:

Cisaprid: Kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i cisaprid zabilježeni su srčani događaji, uključujući torsades de pointes. U kontrolisanom ispitivanju ustanovljeno je da istovremena primjena flukonazola u dozi od 200 mg jednom na dan i cisaprida u dozi od 20 mg četiri puta na dan dovodi do značajnog porasta nivoa cisaprida u plazmi i produženja QTc-intervala. Istovremeno liječenje cisapridom i flukonazolom je kontraindikovano (vidjeti dio 4.3.).

Terfenadin: Sprovedena su ispitivanja interakcija zbog pojave ozbiljnih srčanih disritmija kao posljedice produženja QTc-intervala kod pacijenata koji su primali druge antimikotike iz grupe azola zajedno s terfenadinom. U jednom ispitivanju flukonazol u dnevnoj dozi od 200 mg nije izazvao produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje s dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol u dozama od 400 mg ili više na dan značajno povećava koncentraciju terfenadina u plazmi kad se uzimaju istovremeno. Primjena flukonazola u dozi od 400 mg ili većoj u kombinaciji s terfenadinom je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.). Istovremenu primjenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno s terfenadinom treba pažljivo nadzirati.

Astemizol: Istovremena primjena flukonazola s astemizolom može smanjiti klirens astemizola. Rezultat su povećane vrijednosti astemizola u plazmi, koje mogu dovesti do produženja QT-intervala i rijetkih slučajeva torsades de pointes. Istovremena primjena flukonazola i astemizola je kontrindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Pimozid: Iako nisu sprovedena ispitivanja in vitro niti in vivo, istovremena primjena flukonazola s pimozidom može imati za posljedicu inhibiciju metabolizma pimozida. Povećana koncentracija pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT-intervala i rijetkih pojava torsades de pointes. Istovremena primjena flukonazola i pimozida je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Hinidin: Iako nisu sprovedena ispitivanja in vitro niti in vivo, istovremena primjena flukonazola s hinidinom može imati za posljedicu inhibiciju metabolizma hinidina. Primjena hinidina povezana je s produženjem QT-intervala i rijetkim pojavama torsades de pointes. Istovremena primjena flukonazola i hinidina je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Eritromicin: Istovremena primjena flukonazola i eritromicina može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produžen QT-interval, torsades de pointes) i posljedično iznenadnu srčanu smrt. Istovremena primjena flukonazola i eritromicina je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3.).

Istovremena primjena sljedećih ljekova ne može se preporučiti:

Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi zbog inhibitornog efekta na CYP3A4. Istovremena primjena flukonazola i halofantrina može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produžen QT-interval, torsades de pointes) i posljedično iznenadnu srčanu smrt. Ovu kombinaciju treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4.).

Istovremena primjena kod koje je potreban oprez:

Amiodaron: Istovremena primjena flukonazola s amiodaronom može povećati produženje QT-intervala. Potreban je oprez kod istovremene primjene flukonazola i amiodarona, naročito s visokom dozom flukonazola (800 mg).

Istovremena primjena sljedećih ljekova zahtijeva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih ljekova na flukonazol

Rifampicin: Istovremena primjena flukonazola i rifampicina smanjila je AUC flukonazola za 25% i skratila njegovo poluvrijeme eliminacije za 20%. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin, treba razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da nema klinički značajnog poremećaja apsorpcije flukonazola nakon njegove oralne primjene istovremeno s hranom, cimetidinom i antacidima kao ni nakon ozračivanja cijelog tijela zbog transplantacije koštane srži.

Hidrohlorotiazid: U ispitivanju farmakokinetičke interakcije, istovremena primjena višestrukih doza hidrohlorotiazida kod zdravih dobrovoljaca koji primaju flukonazol, povisila je koncentraciju flukonazola u plazmi za 40%. Efekat ovakvog značaja ne zahtijeva promjenu u režimu doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno primaju diuretike.

Uticaj flukonazola na druge ljekove

Flukonazol je umjeren inhibitor izoenzima CYP2C9 citohroma P450 i CYP3A4. Flukonazol je takođe snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Uz opažene/dokumentovane interakcije opisane u daljnjem tekstu, postoji rizik od povišenja plazmatskih koncentracija drugih ljekova koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 kad se primjenjuju istovremeno s flukonazolom. Stoga je kod primjene tih kombinacija potreban oprez, a pacijente treba pažljivo nadzirati. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, inhibitorni efekat flukonazola na enzime traje još 4-5 dana nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.3.).

Abrocitinib: Flukonzol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) je povećao izloženost aktivnom dijelu abrocitiniba za 155%. Ukoliko se primenjuje istovremeno sa flukonazolom, treba prilagoditi dozu abrocitiniba prema uputstvima iz Sažetka karakteristika ovog lijeka.

Alfentanil: Tokom istovremene primjene flukonazola (400 mg) i alfentanila primijenjenog intravenski (20 µg/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK alfentanila je udvostručen, vjerovatno kao posljedica inhibicije CYP3A4. Može biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava efekat amitriptilina i nortriptilina. 5-nortriptilin i/ili S-amitriptilin mogu biti izmjereni na početku istovremene terapije i nakon jedne sedmice. Ako je potrebno, treba prilagoditi dozu amitriptilina/nortriptilina.

Amfotericin B: Istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa pokazala je sljedeće rezultate: slab dodatni antifungalni efekat u sistemskim infekcijama s C. albicans, izostanak interakcije kod intrakranijalne infekcije s Cryptococcus neoformans te antagonizam dva lijeka u sistemskim infekcijama s A. fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovom ispitivanju nije poznat.

Antikoagulansi: U postmarketinškom praćenju, kao i kod drugih azolnih antimikotika, zabilježeni su slučajevi krvarenja (modrice, epistaksa, krvarenje u probavnom sistemu, hematurija i melena) kao posljedica produženog protrombinskog vremena kod pacijenata koji su flukonazol primali istovremeno s varfarinom. Tokom istovremenog liječenja flukonazolom i varfarinom protrombinsko vrijeme produženo je i do dva puta, vjerovatno usljed inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo nadzirati protrombinsko vrijeme kod pacijenata koji primaju antikoagulanse kumarinskog tipa ili derivate indandiona u kombinaciji s flukonazolom. Može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulansa.

Benzodiazepini (kratkog djelovanja), npr. midazolam, triazolam: Nakon peroralne primjene midazolama, flukonazol je značajno povećao koncentracije midazolama i pojačao psihomotorne efekte. Istovremena oralna primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama 3,7 puta i produženja njegovog poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno primijenjen zajedno s triazolamom 0,25 mg oralno, povećao je PIK triazolama 4,4 puta te 2,3 puta produžio njegovo poluvrijeme eliminacije. Opaženi su pojačani i produženi efekti triazolama kod istovremenog liječenja s flukonazolom. Ako je kod pacijenata liječenih flukonazolom neophodna istovremena terapija benzodiazepinom, treba razmotriti smanjivanje doze benzodiazepina, a pacijente treba pomno nadzirati.

Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina te je zabilježen porast koncentracije karbamazepina u serumu za 30%. Postoji rizik za razvoj toksičnosti karbamazepina. Zavisno od izmjerene koncentracije, odnosno efekta, može biti potrebno prilagođavanje doze karbamazepina.

Blokatori kalcijumovih kanala: Neki antagonisti kalcijumovih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol može povećati sistemsku izloženost antagonistima kalcijumovih kanala. Preporučuje se češći nadzor zbog mogućih neželjenih dejstava.

Celekoksib: Tokom istovremenog liječenja flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), cmax celekoksiba povećala se za 68%, a PIK za 134%. Može biti potrebno prepoloviti dozu celekoksiba kad se primjenjuje u kombinaciji s flukonazolom.

Ciklofosfamid: Kombinovano liječenje ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do porasta bilirubina i kreatinina u serumu. Ova se kombinacija može koristiti, ali treba obratiti veću pažnju na rizik od povišenog serumskog bilirubina i kreatinina.

Fentanil: Zabilježen je jedan slučaj smrtonosnog trovanja fentanilom kao posljedica moguće interakcije fentanila i flukonazola. Kod zdravih se dobrovoljaca pokazalo da je flukonazol značajno odgodio eliminaciju fentanila. Povišena koncentracija fentanila može dovesti do respiratorne depresije. Pacijente treba pomno nadzirati zbog mogućeg rizika od respiratorne depresije. Može biti potrebno prilagođavanje doze fentanila.

Inhibitori HMG CoA reduktaze: Povećava se rizik od miopatije i rabdomiolize (zavisno od doze) kad se flukonazol primjenjuje zajedno s inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao atorvastatin i simvastatin ili putem CYP2C9, kao fluvastatin (smanjeni metabolizam statina u jetri). Ako je istovremeno liječenje neophodno, pacijenta treba nadzirati kako bi se uočili simptomi miopatije i rabdomiolize, a treba kontrolisati vrijednosti kreatin kinaze. Liječenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze mora se prekinuti ako se uoči izrazit porast nivoa kreatin kinaze ili se dijagnostikuje ili posumnja na miopatiju, odnosno rabdomiolizu. Niže doze inhibitora HMG-CoA reduktaze mogu biti potrebne prema uputstvima u informacijama o propisivanju statina.

Ibrutinib: Umjereni inhibitori CYP3A4 poput flukonazola povećavaju koncentraciju ibrutiniba u plazmi i mogu povećati rizik od toksičnost. Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg jednom dnevno (dvije kapsule) za vrijeme trajanja primjene inhibitora i osigurati pomno kliničko praćenje.

Ivakaftor (sam ili u kombinaciji s drugim ljekovima iz iste terapijske grupe): Istovremena primjena s ivakaftorom, pojačivačem transmembranskog regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), povećala je izloženost ivakaftoru 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Potrebno je smanjiti dozu ivakaftora (samog ili u kombinaciji) prema uputstvima u informacijama o propisivanju ivakaftora (samog ili kombinovanog).

Olaparib: Umjereni inhibitori CYP3A4 poput flukonazola povećavaju koncentracije olapariba u plazmi; istovremena primjena se ne preporučuje. Ako se ta kombinacija ne može izbjeći, potrebno je ograničiti dozu olapariba na 200 mg dvaput dnevno.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremenog liječenja flukonazolom 200 mg dnevno i ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan) PIK ciklosporina povećao se 1,8 puta. Ova se kombinacija može koristiti tako da se doza ciklosporina smanji zavisno od njegove koncentracije.

Everolimus: Iako ova interakcija nije ispitivana in vivo niti in vitro, flukonazol inhibicijom CYP3A4 može povisiti koncentraciju everolimusa u serumu.

Sirolimus: Flukonazol povećava koncentraciju sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova se kombinacija može koristiti tako da se doza sirolimusa prilagodi zavisno od efekta, odnosno izmjerene koncentracije.

Takrolimus: Flukonazol može do 5 puta povećati koncentraciju oralno primijenjenog takrolimusa usljed inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crijevima. Nijesu opažene značajne farmakokinetičke promjene kad je takrolimus primijenjen intravenski. Povišeni nivoi takrolimusa povezuju se s nefrotoksičnošću. Dozu oralno primijenjenog takrolimusa treba smanjiti zavisno od koncentracije takrolimusa.

Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni metabolit (E-31 74), koji je odgovoran za najveći dio antagonističkog djelovanja na receptore angiotenzina II, do kojeg dolazi tokom liječenja losartanom. Pacijentima treba kontinuirano kontrolisati krvni pritisak.

Lurasidon: Umjereni inhibitori CYP3A4 kao što je flukonazol mogu povećati koncentracije lurasidona u plazmi. Ako se istovremena primjena ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lurasidona prema informacijama o propisivanju lurasidona.

Metadon: Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može biti potrebno prilagođavanje doze metadona.

Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi: cmax flurbiprofena povećana je za 23%, a PIK za 81%, kad je primijenjen zajedno s flukonazolom, u odnosu na primjenu samog flurbiprofena. Slično tome, kad je flukonazol primijenjen zajedno s racemskim ibuprofenom (400 mg), cmax farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofen] povećana je za 15%, a PIK za 82% u poređenju s primjenom samog racemskog ibuprofena.

Iako to nije posebno ispitivano, flukonazol može povećati sistemsku izloženost drugim nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima koji se metametabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuju se česte kontrole zbog mogućih neželjenih dejstava i toksičnosti povezanih s nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima. Može biti potrebno prilagođavanje doze nesteroidnih antiinflamatornih ljekova.

Fenitoin: Flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Ponovljena istovremena primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski, izazvala je povećanje PIK24 fenitoina za 75% i Cmin za 128%. Kod istovremene primjene treba pratiti nivo koncentracije fenitoina u serumu kako bi se izbjegla toksičnost fenitoina.

Prednizon: Zabilježen je slučaj pacijenta s transplantiranom jetrom koji je liječen prednizonom i koji je razvio akutnu insuficijenciju kore nadbubrežne žlijezde nakon prekida tromjesečne terapije flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid primjene flukonazola uzrokovao pojačanu aktivnost CYP3A4, što je dovelo do povećanog metabolizma prednizona. Pacijente koji se dugotrajno liječe flukonazolom i prednizonom treba pažljivo nadzirati zbog moguće insuficijencije kore nadbubrežne žlijezde nakon prestanka primjene flukonazola.

Rifabutin: Flukonazol povećava koncentraciju rifabutina u serumu, što povećava PIK rifabutina do 80%. Kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin zabilježeni su slučajevi uveitisa. Pri kombinovanom liječenju treba uzeti u obzir simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir: Flukonazol povećava PIK sakvinavira za približno 50%, a Cmax za približno 55%, usljed inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri putem CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i može biti još izraženija. Može biti potrebno prilagođavanje doze sakvinavira.

Derivati sulfonilureje: Pokazalo se da flukonazol kod zdravih dobrovoljaca produžava serumski poluvijek istovremeno primijenjenih oralnih derivata sulfonilureje (npr. klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid). Tokom istovremene primjene preporučuju se česte kontrole glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze derivata sulfonilureje.

Teofilin: U placebo kontrolisanom ispitivanju interakcije, primjena 200 mg flukonazola tokom 14 dana uzrokovala je 18%-tno smanjenje prosječne brzine klirensa teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju visoke doze teofilina ili koji inače imaju povećan rizik za toksičnost teofilina, treba pratiti tokom liječenja flukonazolom zbog moguće teofilinske toksičnosti. Ako se pojave znakovi toksičnosti, terapiju treba modifikovati.

Tofacitinib: Izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib daje istovremeno s ljekovima koji dovode do umjerene inhibicije CYP3A4 i do jake inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol). Stoga se preporučuje smanjenje doza tofacitiniba do 5 mg jednom dnevno kada se kombinuje s tim ljekovima.

Tolvaptan: Izloženost tolvaptanu je značajno povećana (200% AUC; 80% Cmax) kada je tolvaptan, supstrat CYP3A4, primijenjen istovremeno s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, s rizikom od značajnog povećanja neželjenih dejstava, posebno značajne diureze, dehidracije i akutnog zatajenja funkcije bubrega. U slučaju istovremene primjene, dozu tolvaptana je potrebno smanjiti prema uputstvima u informacijama o propisivanju tolvaptana, a pacijenta je potrebno često nadzirati zbog bilo kakvih neželjenih dejstava povezanih s tolvaptanom.

Vinka alkaloidi: Iako to nije ispitano, flukonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristina i vinblastina), što može dovesti do neurotoksičnosti. Moguće je da je to posljedica inhibitornog uticaja na CYP3A4.

Vitamin A: Na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-trans-retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om.

Vorikonazol: (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena oralna primjena vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralna primjena flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIK vorikonazola za prosječno 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%) odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Nije dokazano da će smanjenje doze i/ili učestalosti doziranja vorikonazola i flukonazola dovesti do nestanka ovog efekta. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primjenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.

Zidovudin: Flukonazol povećava Cmax zidovudina za 84%, a PIK za 74%, zbog približno 45%-tnog smanjenja klirensa oralno primijenjenog zidovudina. Nakon kombinovane primjene s flukonazolom produženo je i poluvrijeme eliminacije zidovudina za približno 128%. Pacijente koji primaju ovu kombinaciju treba nadzirati zbog mogućeg razvoja neželjenih događaja povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti sniženje doze zidovudina.

Azitromicin: U otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju s 18 zdravih ispitanika ocjenjivalo se dejstvo jednokratne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jednokratne oralne doze flukonazola od 800 mg kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: Sprovedena su dva farmakokinetička ispitivanja s kombinovanim oralnim kontraceptivom i višekratnom primjenom flukonazola. Nije bilo značajnih efekata na nivoe hormona u ispitivanju s 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno PIK etinilestradiola povećan za 40%, a levonorgestrela za 24%. Stoga nije vjerojatno da višekratna primjena flukonazola u tim dozama utiče na učinkovitost kombinovanog oralnog kontraceptiva.

Trudnoća

U jednoj opservacionoj studiji je pokazano da postoji povećan rizik od spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom tokom prvog trimestra trudnoće.

Podaci dobijeni kod nekoliko hiljada trudnica koje su liječene kumulativnim dozama od ≤ 150 mg flukonazola primijenjenog u prvom trimestru, nisu pokazali da postoji povećan ukupni rizik od razvoja malformacija kod fetusa. U jednoj velikoj opservacionoj kohort studiji, izloženost oralno primijenjenom flukonazolu tokom prvog trimestra bila je povezana sa malim povećanjem rizika od malformacija mišićno-koštanog sistema, što odgovara približno 1 dodatnom slučaju kod 1000 žena liječenih kumulativnim dozama ≤ 450 mg flukonazola, u poređenju sa ženama liječenim azolima za topikalnu primjenu, kao i približno 4 dodatna slučaja kod 1000 žena liječenih kumulativnim dozama flukonazola većim od 450 mg. Podešena vrijednost relativnog rizika iznosila je 1,29 (95% interval pouzdanosti od 1,05 do 1,58) kod oralne primjene 150 mg flukonazola i 1,98 (95% interval pouzdanosti od 1,23 do 3,17) kod primjene flukonazola u dozama većim od 450 mg.

Postoje izvještaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke liječene najmanje tri ili više mjeseci sa velikim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primjene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja sprovedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Prije nego što pacijentkinja zatrudni, preporučuje se da se obezbijedi period od oko jedne sedmice bez primjene lijeka (tzv. washout period odnosno period eliminacije lijeka iz organizma, koji odgovara 5-6 poluvremena eliminacije) nakon pojedinačne doze ili prekida terapije flukonazolom (vidjeti dio 5.2).

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primjenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne treba primjenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u majčino mlijeko i dostiže koncentracije slične onima u plazmi (videti dio 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon primjene pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon velike doze flukonazola. Treba uzeti u obzir povoljan uticaj dojenja na mentalni razvoj i zdravlje djeteta, korist od terapije lijekom Falipan za majku, kao i moguće neželjene efekte lijeka Falipan ili primarnog stanja majke na dijete.

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (vidjeti dio 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja flukonazola na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili konvulzija (vidjeti dio 4.8) dok uzimaju lijek Falipan i treba ih savjetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Sažetak bezbjednosnog profila

Prijavljene su reakcije na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) povezane sa primjenom flukonazola (vidjeti dio 4.4).

Najčešće (učestalost ≥1/100 do 0) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećanje vrijednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u krvi, kao i osip.

Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su i prijavljene tokom terapije flukonazolom sa sljedećom učestalošću: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

* uključujući reakciju na koži koja se javlja uvijek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primjeni lijeka (eng. fixed drug eruption)

Pedijatrijska populacija

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabilježenih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji su slični onima zabilježenim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Zabilježeni su slučajevi predoziranja flukonazolom. Istovremeno su zabilježene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primijeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mjere i ispiranje želuca ako je to neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi vjerovatno ubrzala eliminaciju. Dijaliza u trajanju od 3 sata smanjuje koncentracije u plazmi za oko 50%.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu; derivati triazola

ATC kod: J02AC01

Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegovo primarno dejstvo je inhibicija demetilacije 14-alfa lanosterola preko glivičnog citohroma P-450, esencijalnog koraka u biosintezi gljivičnog ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posljedičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično djelovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Pokazano je da primjena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na vrijednosti endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine klinički čestih Candida vrsta (uključujući C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osjetljivost na flukonazol, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalna inhibitorna koncentracija (engl. minimal inhibitory concentration, MIC) i epidemiološka granična vrijednost (engl. epidemiological cut-off value, ECOFF) flukonazola za C. Gilliermondii su veće nego za C. albicans.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i endemskih plijesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

U ispitivanjima sprovedenim na životinjama ustanovljena je korelacija između MIC (minimalna inhibitorna koncentracija) vrijednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih sa Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspješnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj mjeri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome, izlječenje je manje vjerovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa većim MIC vrijednostima za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične ljekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju veće vrijednosti MIC za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

Kod obično osjetljivih vrsta Candida mehanizam razvoja rezistencije koji se najčešće javlja, uključuje ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom, povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmima izbacivanja lijeka (engl. drug efflux) ili razvojem kompezatornih puteva.

Postoje izvještaji o pojavi superinfekcije sa Candida vrstama koje nisu C. albicans, koje često imaju inherentno smanjenu osjetljivost (C. glabrata) ili su rezistentne na flukonazol (npr. C. Krusei, C. auris i). Takve infekcije mogu zahtijevati drugu antigljivičnu terapijsku opciju. Mehanizmi rezistencije nisu potpuno razjašnjeni kod nekih vrsta Candida koje su u suštini rezistentne (C. krusei) ili su novonastale (C. auris).

Granične vrijednosti (prema EUCAST)

Na osnovu analize farmakokinetičko/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osjetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osjetljivosti– engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommitte on Antifungal Susceptibility Testing) je odredio granične vrijednosti za flukonazol za Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – version 3; Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osjetljivosti, antigljivičnih agenasa, tablice sa graničnim vrijednostima za tumačenje MIC, verzija 10.0, od 04.02.2020.). One su podijeljene u granične vrijednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste i granične vrijednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrijednosti su date u sljedećoj tabeli:

S = osjetljiv, R=rezistentan

A = Granične vrijednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIC distribucije za specifične vrste. One su za primjenu samo za organizme koji nemaju specifične granične vrijednosti.

-- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lijek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu. *= Cijela vrsta C. glabrata je u kategoriji I. MIC iznad 16 mg/l za C. glabrata treba tumačiti kao rezistentan.

Osjetljiva kategorija (≤0,001 mg/l) je uvedena da bi se jednostavno izbjegla pogrešna klasifikacija „I“ sojeva kao „S“ sojeva.

I - Osjetljiv, povećana izloženost: Mikroorganizam je kategorizovan kao osjetljiv, a povećana izloženost se odnosi na veliku vjerovatnoću terapijskog uspjeha, kada se izloženost agensu povećava prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mjestu infekcije.

Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se primjenjuje oralno ili intravenski.

Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primjene, a postignute koncentracije lijeka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koji se postižu nakon intravenske primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primjene. Maksimalne koncentracije u plazmi nakon uzimanja natašte postižu se 0,5 do 1,5 sati po uzimanju doze. Koncentracije lijeka u plazmi su proporcionalne primijenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primjenom doze jednom dnevno. Primjenom udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava se da koncentracije lijeka u plazmi dostignu približno 90% koncentracije u stanju ravnoteže do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije skoro dostiže ukupnu količinu vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvački i u sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Velike koncentracije flukonazola u koži, veće nego u serumu, postižu se u stratum corneum-u, epidermisu-dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola poslije 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a 7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom sedmično, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrograma/g.

Koncentracija flukonazola u noktima poslije 4 mjeseca uzimanja 150 mg jednom sedmično iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8 mikrograma/g u oboljelim noktima. Štaviše, mjerljivi nivoi flukonazola nalaženi su u uzorcima noktiju 6 mjeseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj mjeri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promijenjenom obliku. Flukonazol je selektivni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (vidjeti dio 4.5). Takođe, flukonazol je inhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 sati. Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80% unijete doze u obliku nepromijenjenog lijeka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji. Dugo poluvrijeme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednom dnevno i jednom sedmično za sve druge indikacije.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR < 20 ml/min), poluvrijeme eliminacije je povećano sa 30 na 98 sati. Posljedično, potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i u manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Nakon hemodijalize u trajanju 3 dana, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.

Farmakokinetika u toku dojenja

U farmakokinetičkoj studiji koja je sprovedena kod 10 žena u fazi laktacije, a koje su trenutno ili trajno prekinule sa dojenjem odojčadi, procjenjivana je koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mlijeku tokom 48 sati nakon primjene pojedinačne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je identifikovan u majčinom mlijeku u prosječnoj koncentraciji koja je iznosila približno 98% koncentracije u plazmi majke. Srednja vrijednost maksimalne koncentracije u majčinom mlijeku 5,2 sata nakon primjene doze je bila 2,61 mg/ml. Procijenjena dnevna doza flukonazola kod odojčadi koja potiče iz majčinog mlijeka (pod pretpostavkom da je srednja vrijednost unosa mlijeka 150/ml/kg/dan) je 0,39 mg/kg/dan, na osnovu srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u mlijeku, što je približno 40% preporučene doze za novorođenče (uzrasta < 2 nedjelje) ili 13% preporučene doze za odojče kod mukozne kandidijaze.

Farmakokinetika kod djece

Farmakokinetički podaci procjenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i ispitivanje kod prijevremeno rođene djece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promjena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use ispitivanja.

Nakon primjene 2-8 mg/kg flukonazola djeci uzrasta od 9 mjeseci do 15 godina, izmjeren je PIK od oko 38 mikrograma·h/ml po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosječno poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 sati, a volumen distribucije bio je oko 880 ml/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvrijeme eliminacije flukonazola iz plazme od oko 24 sata zabilježeno je nakon pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon pojedinačne primjene 3 mg/kg i.v. kod djece uzrasta od 11 dana do 11 mjeseci. Volumen distribucije u ovoj uzrasnoj grupi iznosio je oko 950 ml/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prijevremeno rođene djece. Srednja vrijednost uzrasta u vrijeme primjene prve doze iznosila je 24 sata (raspon od 9 do 36 sata), a prosječna tjelesna masa na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prijevremeno rođenih beba prosječne gestacione starosti oko 28 sedmica. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola u dozi od 6 mg/kg primijenjeno je na svaka 72 sata. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije u satima iznosila je 74 (raspon od 44-185) prvog dana koja se smanjivala tokom vremena do srednje vrednosti od 53 (raspon od 30-131) sedmog dana i 47 (raspon od 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram·h/ml) iznosila je 271 (raspon od 173-385) prvog dana i povećala se do srednje vrijednosti od 490 (raspon od 292-734) sedmog dana, a zatim smanjila do srednje vrijednosti od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (raspon od 1070-1470) prvog dana i povećao se tokom vremena do srednje vrijednosti od 1184 (raspon od 510-2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040-1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike. Cmax iznosila je 1,54 mikrograma/ml i javila se 1,3 sata nakon doze. Srednja vrijednost PIK iznosila je 76,4 ± 20,3 mikrograma·h/ml, a srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je 46,2 sata. Ove vrijednosti farmakokinetičkih parametara veće su od analognih vrijednosti zabilježenih kod zdravih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primjena diuretika nije značajno mijenjala PIK ili Cmax. Pored toga, klirens kreatinina (74 ml/min), procenat nepromijenjenog lijeka koji je detektovan u urinu (0-24 h, 22%) i procijenjena vrijednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 ml/min/kg) kod starijih osoba, koji su se pokazali manji u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabilježeni su samo prilikom izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, ukazujući na mali značaj za kliničku primjenu.

Karcinogenost

Nema dokaza o karcinogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova koji su primali oralno tokom 24 mjeseca doze od 2,5; 5 ili 10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta većim od preporučenih doza za ljude). Pacovi muškog pola koji su primali doze od 5 i 10 mg/kg/dan imali su povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma.

Mutagenost

Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bez metaboličke aktivacije su bili negativni kod 4 soja bakterije Salmonella typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studije in vivo (na ćelijama koštane srži miša nakon oralne primjene flukonazola) i in vitro (na humanim limfocitima izloženim dozi flukonazola od 1000 mikrograma/ml) nisu pokazale prisustvo hromozomskih mutacija.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog i ženskog pola koji su primali oralno dnevne doze od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg. Nije bilo uticaja na fetus pri dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabilježeni su prilikom primjene doza od 25 i 50 mg/kg i većih. Prilikom primjene doza u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabilježeno je povećanje embrioletaliteta i poremećaji fetusa uključujući talasasta rebra, rascjep nepca i poremećaj kranio-facijalne osifikacije. Neznatno odlaganje porođaja zabilježeno je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a distocija i produženje porođaja zabilježeni kod nekolicine ženki sa dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg intravenski. Poremećaj porođaja se manifestovao kao neznatan porast broja mrtvorođenih mladunaca i smanjenje neonatalnog preživljavanja pri ovim doznim nivoima. Dejstvo na porođaj je u skladu sa specifičnim dejstvom velikih doza flukonazola na smanjenje nivoa estrogena. Ovakva hormonska promjena nije zapažena kod žena liječenih flukonazolom (vidjeti dio 5.1).

Natrijum hlorid

Voda za injekcije

Hlorovodonična kiselina

Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6.

2 godine.

Nakon razblaživanja, rastvor je pokazao fizičku i hemijsku stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 25C. S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25 C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Uslove čuvanja nakon razblaženja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

Unutrašnje pakovanje je polipropilenska kesa sa 100 ml rastvora za infuziju, zatvorena gumenim (tip I) zatvaračem i aluminijumskom flip-off kapicom, koja je smještena u zaštitnu kesu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 kesa sa 100 ml rastvora (10 x 100ml) i Uputstvo za lijek.

Rastvor za infuziju je namijenjen samo za jednokratnu primjenu. Svu neiskorišćenu količinu lijeka treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Prije upotrebe treba vizuelno pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promjena boje. Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez mehaničkih onečišćenja.

Lijek Falipan, rastvor za infuziju se može primijeniti putem infuzionog sistema sa jednim od navedenih rastvora (u odnosu 1:1) i ne smije se miješati sa drugim lijekovima u infuzionom rastvoru:

• 0,9% rastvor natrijum hlorida
• 20% rastvor glukoze
• Ringerov laktatni rastvor
• Ringerov rastvor
• 0,3% rastvor kalijum hlorida sa 5% rastvorom glukoze
• 4,2% rastvor natrijum bokarbonata

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lijek Falipan spada u grupu antigljivičnih ljekova za sistemsku primjenu. Aktivna supstanca je flukonazol.

Lijek Falipan se koristi za liječenje infekcija prouzrokovanih gljivicama i takođe se može koristiti za

sprečavanje infekcije kandidom. Najveći uzročnik gljivičnih infekcija je kvasnica koja se naziva Candida.

Lijek Falipan se primjenjuje kod odraslih za liječenje:

• kriptokoknog meningitisa - gljivične infekcije mozga
• kokcidioidomikoze – oboljenja pluća i bronhija
• infekcija uzrokovane kandidom, a koje zahvataju krvotok, unutrašnje organe (npr.srce, pluća) ili urinarni trakt
• infekcije sluzokože uzrokovane kandidom – infekcije koje zahvataju sluzokožu usta, ždrijela i sluzokožu ispod zubne proteze

Ljekar Vam takođe može propisati ovaj lijek za:

• sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa
• sprečavanje ponovne pojave infekcije kandidom na sluznicama
• sprečavanje nastanka infekcija kandidom (ako je Vaš imuni sistem slab i ne radi primjereno)

Djeca i adolescenti (do 17 godina)

Ljekar Vam može propisati ovaj lijek radi liječenja sljedećih vrsta gljivičnih infekcija:

• infekcija sluzokoža uzrokovanim kandidom koje zahvataju sluznicu usta i ždrijela
• infekcije uzrokovane kandidom, koje se javljaju u krvotoku, unutrašnjim organima (npr. srcu,

plućima) ili urinarnom traktu

• kriptokokni meningitis – gljivična infekcija mozga

Ljekar takođe može dati ovaj lijek Vama ili Vašem djetetu za:

• sprečavanje infekcija uzrokovanih kandidom (ako je Vama ili Vašem djetetu imuni sistem slab i ne radi primjereno)
• sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa.

Lijek Falipan ne smijete koristiti:

• ako ste alergični na flukonazol, druge ljekove koje ste uzimali za liječenje gljivičnih infekcija ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).Simptomi mogu uključivati svrab, crvenilo kože ili poteškoće s disanjem.
• ako uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminici koji se uzimaju kod alergija)
• ako uzimate cisaprid (za probavne smetnje)
• ako uzimate pimozid (za liječenje mentalnih bolesti)
• ako uzimate kinidin (za liječenje srčanih aritmija)
• uzimate eritromicin (antibiotik za liječenje infekcija)

Upozorenja i mjere opreza:

Obratite se svom ljekaru ili medicinskoj sestri prije nego što primite Falipan:

• ako imate problema s jetrom ili bubrezima
• ako bolujete od srčane bolesti, uključujući i probleme sa srčanim ritmom
• ako imate poremećene nivoe kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u krvi
• ako razvijete teške kožne reakcije (svrab, crvenilo kože ili poteškoće s disanjem)
• ako razvijete znakove „insuficijencije nadbubrežne žlijezde“ kada nadbubrežne žlijezde ne stvaraju dovoljne količine određenih steroidnih hormona kao što je kortizol (znakovi uključuju hronični ili dugotrajni umor, mišićnu slabost, gubitak apetita, gubitak tjelesne težine, bol u stomaku)
• ako ste ikad prije imali težak kožni osip ili ljuštenje kože, stvaranje mjehurića i/ili ranice u ustima nakon što ste primili flukonazol.

Prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), povezane s liječenjem flukonazolom. Prestanite primjenjivati Falipan i odmah potražite ljekarsku pomoć ako primijetite neki od simptoma povezan s navedenim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu ukoliko se gljivična infekcija ne povuče, jer će možda biti potrebno primijeniti drugu antifungalnu terapiju.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite svog ljekara ili farmaceuta ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Odmah obavijestite ljekara ako uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminik za liječenje alergija), cisaprid (za probavne smetnje), pimozid (za liječenje mentalnih bolesti), kinidin (za liječenje srčanih aritmija) ili eritromicin (antibiotik za liječenje infekcija) jer se navedeni ljekovi ne smiju primati zajedno s ovim lijekom (Vidjeti dio Lijek Falipan ne smijete koristiti).

Postoje ljekovi koji mogu ući u interakcije s lijekom Falipan. Obavezno obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate neki od sljedećih ljekova, jer će možda biti potrebno prilagođavanje doze ili praćenje kako bi se vidjelo da ljekovi i dalje imaju željeni efekat:

• rifampicin ili rifabutin (antibiotici za liječenje infekcija)
• abrocitinib (koristi se za liječenje atopijskog dermatitisa, poznatog i kao atopijski ekcem)
• alfentanil, fentanil (koriste se kao anestetici)
• amitriptilin, nortriptilin (ljekovi za liječenje depresije)
• amfotericin B, vorikonazol (ljekovi za liječenje infekcija koje uzrokuju gljivice i kvasci)
• ljekovi koji razrjeđuju krv i sprečavaju stvaranje ugrušaka (varfarin ili slični ljekovi)
• benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični ljekovi) koji Vam pomažu kod nesanice ili anksioznosti)
• karbamazepin, fenitoin (koriste se kod epileptičkih napada)
• nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil, felodipin i losartan (kod visokog krvnog pritiska)
• olaparib (za liječenje raka jajnika)
• ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa)
• ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični ljekovi) koji se koriste za liječenje raka
• halofantrin (za liječenje malarije)
• statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin ili slični ljekovi) koji se koriste za regulaciju holesterola u krvi
• metadon (za liječenje bola)
• celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak (nesteriodni antiinflamatorni ljekovi)
• oralni kontraceptivi
• prednizon (lijek iz grupe steroida)
• zidovudin, poznat i kao AZT, sakvinavir (koriste se u liječenju HIV-pozitivnih pacijenata)
• ljekove za dijabetes, kao što su hlorpropamid, glibenklamid, glipizid ili tolbutamid
• teofilin (za kontrolu astme)
• tofacitinib (koristi se za liječenje reumatidnog artritisa)
• tolvaptan koji se koristi za liječenje hiponatrijemije (niskih nivoa natrijuma u krvi) ili za usporavanje smanjenja funkcije bubrega
• vitamin A (dodatak ishrani)
• ivakaftor (sam ili u kombinaciji s drugim ljekovima, za liječenje cistične fibroze)
• amjodaron (za liječenje neujednačenih otkucaja srca (aritmija))
• hidrohlorotijazid (diuretik)
• ibrutinib (koristi se za liječenje raka krvi)
• lurasidon (koristi se za liječenje šizofrenije)

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom ljekaru za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ne smijete uzimati Falipan ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili pokušavate zatrudnjeti, osim ako Vam ljekar nije savjetovao drugačije. Ako zatrudnite dok uzimate ovaj lijek ili unutar jedne sedmice od posljednje doze, obratite se svom ljekaru.

Uzimanje flukonazola tokom prvog trimestra trudnoće može povećati rizik od pobačaja. Uzimanje niskih doza flukonazola tokom prvog trimestra može neznatno povećati rizik rađanja bebe s urođenim manama koje zahvataju kosti i/ili mišiće.

Dojenje se može nastaviti ako je primijenjena jednokratna doza od 150 mg flukonazola ili manja. Dojenje se mora prekinuti nakon ponovljene primjene ili nakon primjene visoke doze flukonazola.

Uticaj lijeka Falipan na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Ako vozite ili upravljate mašinama, trebate uzeti u obzir da se ponekad može javiti vrtoglavica ili napadi.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Falipan

Falipan sadrži natrijum (3,54 mg natrijum hlorida po ml).

Ovaj lijek sadrži 354 mg natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u svakoj kesi od 100 ml. To odgovara 17,7% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa soli za odraslu osobu.

Obratite se svom ljekaru ili farmaceutu ako Vam je potrebno 400 mg ili više kesa dnevno tokom dužeg vremenskog perioda, naročito ako vam je preporučena ishrana s niskim udjelom soli (natrijuma).

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako niste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Ovaj lijek će Vam primijeniti ljekar ili medicinska sestra kao sporu injekciju (infuziju) u venu. Ovaj lijek je dostupan u obliku rastvora i dalje se ne razrjeđuje. Dodatne informacije za zdravstvene radnike nalaze se na kraju ovog uputstva.

Uobičajene doze ovog lijeka za različite infekcije navedene su u daljnjem tekstu. Provjerite s Vašim

ljekarom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni zašto primate ovaj lijek.

Odrasli

Primjena kod djece i adolescenata

Adolescenti starosti od 12 do 17 godina

Slijedite dozu koju Vam je propisao ljekar (ili za odrasle ili za djecu).

Djeca starosti do 11 godina

Maksimalna doza za djecu je 400 mg na dan.

Doza se bazira na tjelesnoj težini djeteta u kilogramima.

Djeca starosti do 4 sedmice

Primjena kod djece starosti 3 do 4 sedmice:

• Primjenjuje se ista doza kao što je gore navedeno, ali primijenjena jednom svaki drugi dan. Maksimalna doza je 12 mg po kg tjelesne težine svakih 48 sati.

Primjena kod djece mlađe od 2 sedmice:

• Primjenjuje se ista doza kao što je gore navedeno, ali primijenjena jednom svaki treći dan. Maksimalna doza je 12 mg po kg tjelesne težine svakih 72 sata.

Starije osobe

Primjenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ako imate problema s bubrezima.

Oštećenje funkcije bubrega

Ljekar može prilagoditi dozu, u zavisnosti od bubrežne funkcije.

Ako ste uzeli više lijeka Falipan nego što je trebalo

Ako mislite da ste primili više Falipana nego što je trebalo, odmah obavijestite svog ljekara ili medicinsku sestru. Simptomi mogućeg predoziranja mogu uključivati halucinacije i paranoično ponašanje (kada čujete, vidite, osjećate ili mislite stvari koje nisu stvarne).

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Falipan

Malo je vjerovatno da ćete propustiti dozu lijeka Falipan, s obzirom da Vam se ovaj lijek daje pod medicinskim nadzorom. Međutim, ako mislite da ste propustili dozu, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri

Kao i svi ljekovi i lijek Falipan može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Ako osjetite neki od sljedećih simptoma, odmah prekinite upotrebu Falipana:

• prošireni osip, visoka tjelesna temperatura i povećani limfni čvorovi (sindrom reakcije na lijek s

eozinofilijom i sistemskim simptomima ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Neke osobe mogu razviti alergijske reakcije, iako su ozbiljne alergijske reakcije rijetke. Ako razvijete bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se ljekaru ili farmaceutu. To uključuje i bilo koja moguća neželjena dejstva koja nisu navedena u ovom uputstvu. Ukoliko primijetite bilo koje od sljedećih simptoma odmah se javite ljekaru:

• iznenadno zviždanje u plućima, poteškoće s disanjem ili stezanje u prsima
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana
• svrab po cijelom tijelu, crvenilo kože ili crvene tačkice koje svrbe
• kožni osip
• teške kožne reakcije poput osipa koji uzrokuje mjehuriće na koži (takve su reakcije moguće i u ustima i na jeziku).

Ovaj lijek može uticati na jetru. Znakovi problema s jetrom uključuju:

• umor
• gubitak apetita
• povraćanje
• žuto obojenje kože i beonjača (žutica)

Ako primijetite bilo koje neželjeno dejstvo, prekinite uzimanje lijeka Falipan i odmah se obratite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva:

Dodatno, ako bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ako primijetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, odmah recite ljekaru ili farmaceutu.

Česta neželjena djestva (mogu se javiti kod 1 na 10 osoba):

• glavobolja
• nelagoda u stomaku, dijareja, osjećaj mučnine, povraćanje
• povećanje vrijednosti nalaza jetrene funkcije u krvi
• osip

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod 1 na 100 osoba):

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca, zbog čega Vam koža može biti blijeda te se možete osjećati

umorno i bez daha

• smanjen apetit
• nesanica, omamljenost
• napadi, vrtoglavica, osjećaj vrtoglavice, trnci, bockanje ili utrnulost, promjene ukusa
• zatvor, loša probava, vjetrovi, suva usta
• bol u mišićima
• oštećenje jetre i žuto obojenje kože i očiju (žutica)
• koprivnjača, stvaranje mjehurića na koži, svrab, pojačano znojenje
• umor, opšti osjećaj slabosti, groznica

Rijetka neželjena dejstva (mogu se javiti kod 1 na 1000 osoba):

• smanjenje broja bijelih krvnih zrnaca koja pomažu u odbrani od infekcija, te krvnih pločica koje

pomažu pri zaustavljanju krvarenja

- crveno ili ljubičasto obojenje kože koje može biti uzrokovano niskim brojem trombocita, druge promjene u krvnim ćelijama

• promjene u biohemijskim nalazima krvi (visok nivo holesterola, masnoća)
• nizak nivo kalijuma u krvi
• drhtavica
• poremećaj u elektrokardiogramu (EKG), promjene u broju otkucaja ili ritmu srca
• zatajenje jetre
• alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući rašireni osip s mjehurićima i ljuštenje kože, teške

kožne reakcije, oticanje usana ili lica

• gubitak kose

Nepoznata učestalost, no mogu se pojaviti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

reakcije preosjetljivosti s kožnim osipom, groznicom, natečenim žlijezdama, povećanje broja jedne vrste bijelih krvnih zrnaca (eozinofilija) i upala unutrašnjih organa (jetre, pluća, srca, bubrega i debelog crijeva) (reakcija na lijek ili osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 25 C. Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon razblaživanja, rastvor je pokazao fizičku i hemijsku stabilnost tokom 24 sata na temperaturi od 25C. S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor za infuziju je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez mehaničkih onečišćenja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Falipan

• Aktivna supstanca je flukonazol.

1 ml rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola.

Jedna kesa sa 100 ml rastvora za infuziju sadrži 200 mg flukonazola.

• Pomoćne supstance su natrijum hlorid (vidjeti dio 2), hlorovodonična kiselina i voda za injekcije.

Kako izgleda lijek Falipan i sadržaj pakovanja

Bistar i bezbojan rastvor.

Unutrašnje pakovanje je polipropilenska kesa sa 100 ml rastvora za infuziju, zatvorena gumenim (tip I) zatvaračem i aluminijumskom flip-off kapicom, koja je smještena u zaštitnu kesu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 kesa sa 100 ml rastvora (10 x 100ml) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač:

Demo SA Pharmaceutical Industry, 21st km National Road Athens-Lamia, Krioneri Attiki, 14568, Grčka

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/2049 – 6740 od 10.04.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

April, 2024. godine

SLJEDEĆE INFORMACIJE NAMIJENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Infuzija se treba primjenjivati u venu brzinom koja ne prelazi 10 ml/min. U sastavu lijeka Falipan je 0,9% rastvor natrijum hlorida za infuziju (9 mg/ml); svakih 200 mg (kesa 100 ml) sadrži 15 mmola Na+ i 15 mmola Cl- . Kako je Falipan dostupan u obliku razblaženog rastvora natrijum hlorida, kod pacijenata koji su na dijeti s ograničenim unosom natrijuma ili tečnosti, potreban je oprez s obzirom na brzinu primjene.

Lijek Falipan, rastvor za infuziju je kompatibilan sa sljedećim rastvorima:

• 0,9% rastvor natrijum hlorida
• 20% rastvor glukoze
• Ringerov laktatni rastvor
• Ringerov rastvor
• 0,3% rastvor kalijum hlorida sa 5% rastvorom glukoze
• 4,2% rastvor natrijum bokarbonata

Falipan se može primijeniti putem infuzionog sistema sa jednim od gore navedenih rastvora (u odnosu 1:1). Iako nisu utvrđene određene inkompatibilnosti, ne preporučuje se miješanje sa drugim ljekovima prije primjene infuzije.

Rastvor za infuziju je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

S mikrobiološke tačke gledišta, rastvor treba odmah primijeniti nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika, i ne bi smjeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 C, osim ako se razblaženje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor treba pripremiti u aseptičnim uslovima.

Prije upotrebe treba vizuelno pregledati da li u rastvoru postoje čestice ili promjena boje. Rastvor treba upotrijebiti samo ukoliko je bistar i bez mehaničkih onečišćenja.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.