FUNZOL 150mg kapsula, tvrda

FUNZOL je indikovan kod sljedećih gljivičnih infekcija (pogledati dio 5.1.).

FUNZOL je kod odraslih indikovan za liječenje:

• Kriptokoknog meningitisa (pogledati dio 4.4.);
• Kokcidioidomikoze (pogledati dio 4.4.);
• Invazivne kandidijaze;
• Kandidijaze sluznica, uključujući orofaringealnu i ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu;
• Hronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnim protezama), ako zubna higijena ili topikalni tretman nijesu dovoljni;
• Vaginalne kandidijaze, akutne ili rekurentne, kada lokalna terapija nije prikladna;
• Kandidnog balanitisa, kada lokalna terapija nije prikladna;
• Dermatomikoze, uključujući i tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor i dermalne kandidne infekcije, kada je indikovano sistemsko liječenje;
• Infekcije tinea unguinium (onihomikoza), kada se drugi lijekovi ne smatraju odgovarajućim.

FUNZOL je kod odraslih indikovan za profilaksu:

• Relapsa kriptokoknog meningitisa, kod pacijenata sa visokim rizikom od recidiva;
• Relapsa orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze, kod pacijenata inficiranih HIV-om kod kojih postoji visoki rizik od relapsa;
• Rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje), u svrhu smanjenja incidence javljanja;
• Kandidnih infekcija kod pacijenata s prolongiranom neutropenijom (kao što su pacijenti s hematološkim malignitetima koji primaju hemoterapiju ili pacijenti u toku procedure transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (pogledati dio 5.1.).

FUNZOL je indikovan kod djece uzrasta od 6 do 11 godina, te adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina:

FUNZOL se primjenjuje za liječenje kandidijaze sluznica (orofaringealna, ezofagealna), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa, te za profilaksu kandidnih infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata. FUNZOL se može primjenjivati kao terapija održavanja, u svrhu prevencije relapsa kriptokoknog meningitisa kod djece sa visokim rizikom od rekurentne (povratne) infekcije (pogledati dio 4.4.).

Liječenje može da započne i prije nego što su poznati rezultati kultura i drugih laboratorijskih testova.

Međutim, čim se nalazi dobiju, antiinfektivnu terapiju treba prilagoditi u skladu s njima.

Treba uzeti u obzir službene smjernice o adekvatnoj primjeni antifungalnih ljekova.

Doziranje

Doziranje treba uspostaviti na osnovu prirode i ozbiljnosti gljivične infekcije. Liječenje infekcija koje zahtijevaju višestruko doziranje trebalo bi nastaviti, sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neadekvatno vrijeme trajanja liječenja može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Starije osobe

Dozu bi trebalo prilagoditi na osnovu bubrežne funkcije (vidjeti Bubrežno oštećenje).

Bubrežno oštećenje

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina kao nepromijenjena aktivna supstanca. Kod terapije uz primjenu jedne doze (jednokratno), dozu nije potrebno prilagođavati. Kod pacijenata s oštećenom bubrežnom funkcijom (uključujući i pedijatrijsku populaciju), koji će primati višestruke doze flukonazola, trebalo bi primijeniti inicijalnu dozu od 50 mg do 400 mg, na osnovu preporučene dnevne doze za određenu indikaciju. Nakon ove inicijalne udarne doze, dnevnu dozu (u skladu s indikacijom) treba odrediti prema sljedećoj tabeli:

Pacijenti na hemodijalizi trebaju primiti 100% preporučene doze nakon svake hemodijalize, a za vrijeme ne-dijaliznih dana, trebaju primiti redukovanu dozu u skladu s njihovim klirensom kreatinina.

Oštećenje jetre

Ograničeni podaci su dostupni kod pacijenata s oštećenjem jetre, stoga flukonazol treba primjenjivati oprezno kod pacijenata s jetrenom disfunkcijom (pogledati djelove 4.4. i 4.8.).

Pedijatrijska populacija

Maksimalna doza flukonazola u pedijatrijskoj populaciji ne bi trebala premašiti 400 mg na dan.

Kao što je slučaj i sa sličnim infekcijama kod odraslih, trajanje liječenja temelji se na kliničkom i mikološkom odgovoru. FUNZOL se primjenjuje u jednoj dnevnoj dozi.

Za pedijatrijske pacijente s oštećenom bubrežnom funkcijom, vidjeti doziranje u dijelu Bubrežno oštećenje. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji s bubrežnom insuficijencijom.

Djeca uzrasta od 6 godina do 11 godina

Adolescenti (uzrast od 12 do 17 godina)

Zavisno od tjelesne težine i pubertetskog razvoja, propisivač lijeka treba procijeniti koje doziranje (za odrasle ili za djecu) je najprikladnije. Klinički podaci ukazuju da djeca imaju viši klirens flukonazola od klirensa uočenog kod odraslih. Doze od 100, 200 i 400 mg kod odraslih, odgovaraju dozama od 3, 6 i 12 mg/kg kod djece, u svrhu postizanja komparabilne sistemske izloženosti.

Sigurnost i efikasnost za indikaciju genitalna kandidijaza u pedijatrijskoj populaciji još nije utvrđena. Trenutno dostupni sigurnosni podaci za druge pedijatrijske indikacije, opisani su u dijelu 4.8. Ako je liječenje genitalne kandidijaze imperativno kod adolescenata (uzrast od 12 do 17 godina), doziranje bi trebalo biti jednako doziranju kod odraslih.

Djeca uzrasta do 6 godina

FUNZOL kapsule, tvrde nijesu prilagođene za primjenu kod djece mlađe od 6 godina.

Način primjene

FUNZOL kapsule, tvrde se primjenjuju oralno.

Kapsule treba progutati cijele s čašom vode, nezavisno od uzimanja hrane.

Preosjetljivost na aktivnu supstancu, srodne azolne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.

Na osnovu rezultata ispitivanja interakcija kod primjene višestrukih doza, kontraindikovana je istovremena primjena terfenadina kod pacijenata koji primjenjuju flukonazol u višestrukim dozama od 400 mg na dan ili većim. Kod pacijenata koji primaju flukonazol, kontraindikovana je istovremena primjena drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolizuju putem citohroma P450 (CYP) 3A4, poput cisaprida, astemizola, pimozida, hinidina i eritromicina (pogledati djelove 4.4. i 4.5.).

Tinea capitis

Ispitivana je primjena flukonazola za liječenje tinea capitis kod djece. Flukonazol se nije pokazao superiornijim u odnosu na grizeofulvin, pri čemu je sveukupna stopa uspješnosti iznosila manje od 20%. Stoga, flukonazol ne bi trebalo primjenjivati za liječenje tinea capitis.KriptokokozaOgraničeni su dokazi o efikasnosti flukonazola za liječenje kriptokokoze drugih područja u organizmu (npr. plućna i kožna kriptokokoza), što onemogućava formiranje preporuka za doziranje.

Duboke endemske mikoze

Ograničeni su dokazi o efikasnosti flukonazola za liječenje drugih oblika endemskih mikoza, poput parakokcidioidomikoze, limfokutane sporotrihoze i histoplazmoze, što onemogućava formiranje specifičnih preporuka za doziranje.

Bubrežni sistemFlukonazol treba primjenjivati oprezno kod pacijenata s bubrežnom disfunkcijom (pogledati dio 4.2.).

Adrenalna insuficijencija

Poznato je da ketokonazol uzrokuje adrenalnu insuficijenciju, što može, iako rijetko, biti primjenjivo i za flukonazol. Adrenalna insuficijencija povezana s konkomitantnim liječenjem prednizonom, pogledati dio 4.5. Efekat flukonazola na druge ljekove.

Hepatobilijarni sistem

Flukonazol treba oprezno primjenjivati kod pacijenata s jetrenom disfunkcijom.Flukonazol je povezan s rijetkim slučajevima ozbiljne jetrene toksičnosti, uključujući i slučajeve s fatalnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata s već postojećim teškim zdravstvenim stanjima. U slučajevima hepatotoksičnosti vezane uz flukonazol, nije uočena jasna povezanost s ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili životnom dobi pacijenta. Hepatotoksičnost uzrokovana flukonazolom obično je reverzibilna po prestanku terapije.

Pacijenti kod kojih dođe do poremećaja jetrenih funkcionalnih testova za vrijeme terapije flukonazolom, moraju biti pažljivo praćeni na pojavu ozbiljnijeg oštećenja jetre.

Pacijent treba biti informisan o simptomima koji nagovještavaju ozbiljno djelovanje na jetru (značajna astenija, anoreksija, perzistentna mučnina, povraćanje i žutica). Liječenje flukonazolom treba odmah prekinuti, a pacijent treda da se posavjetuju sa ljekarom.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, povezani su s produženjem QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol uzrokuje produženje QT intervala inhibicijom jonskih struja kalijumovih kanala (Ikr). Produženje QT intervala uzrokovano drugim ljekovima (poput amiodarona), može se povećati inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. Tokom postmarketinškog praćenja, zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi QT prolongacije i torsades de pointes kod pacijenata koji su primjenjivali flukonazol. Ovi izvještaji uključivali su i teško oboljele pacijente s multiplim združenim faktorima rizika, poput strukturalne bolesti srca, poremećaja elektrolita i konkomitantnog liječenja, što je sve moglo imati doprinosni efekat. Pacijenti sa hipokalemijom i uznapredovalim zastojem rada srca imaju povećan rizik od pojave po život opasnih ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.

Flukonazol treba ​​oprezno primjenjivati kod pacijenata s ovim potencijalno proaritmičnim stanjima.

Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i drugih ljekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolizuju putem citohroma P450 (CYP) 3A4 (pogledati djelove 4.3. i 4.5.).

HalofantrinPokazalo se da halofantrin produžava QTc interval pri preporučenoj terapijskoj dozi i da je supstrat za CYP3A4. Istovremena primjena flukonazola i halofantrina se stoga ne preporučuje (pogledati dio 4.5.).

Dermatološke reakcije

Tokom liječenja flukonazolom, kod pacijenata su se rijetko razvijale eksfolijativne kutane reakcije, kao što su Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza. Prijavljena je reakcija na lijek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS). Pacijenti sa AIDS-om skloniji su razvoju teških kutanih reakcija na mnoge ljekove. Ako se kod pacijenta koji se liječi zbog površinske gljivične infekcije razvije osip, za kojeg se smatra da se može pripisati flukonazolu, dalju terapiju ovim lijekom treba prekinuti. Ako se kod pacijenata s invazivnim/sistemskim gljivičnim infekcijama razviju osipi, pacijente treba pažljivo pratiti, a primjenu flukonazola prekinuti ako se razviju bulozne lezije ili multiformni eritem.

PreosjetljivostPrijavljeni su rijetki slučajevi anafilakse (pogledati dio 4.3.).

Citohrom P450

Flukonazol je umjereni CYP2C9 i CYP3A4 inhibitor. Flukonazol je i snažan inhibitor CYP2C19. Treba pratiti pacijente koji se liječe flukonazolom i konkomitantno primaju ljekove uskog terapijskog indeksa (raspona podnošljivosti), koji se metabolizuju putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (pogledati dio 4.5.).

TerfenadinIstovremenu primjenu flukonazola (pri dozama nižim od 400 mg na dan) i terfenadina, treba pažljivo pratiti (pogledati djelove 4.3. i 4.5.).

Kandidijaza

Studije su pokazale povećanu prevalencu infekcija gljivicama iz roda Candida, izuzev C. albicans. One su često prirodno rezistentne (npr. C. krusei i C. auris) ili pokazuju smanjenu osjetljivost na flukonazol (C. glabrata). Takve infekcije mogu zahtijevati alternativnu antifungalnu terapiju, sekundarno nakon neuspješnog liječenja. Zbog toga, propisivačima se savjetuje da uzmu u obzir prevalencu rezistencije na flukonazol različitih Candida vrsta.

Pomoćne supstance

FUNZOL kapsule, tvrde sadrže laktozu. Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom „Lapp laktaze“ ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi trebali primjenjivati ovaj lijek.

FUNZOL kapsule, tvrde sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, u osnovi ne sadrži natrijum.

Kontraindikovana je konkomitantna primjena flukonazola i sljedećih ljekova:

Cisaprid: prijavljeni su srčani događaji, uključujući i torsades de pointes, kod pacijenata koji su istovremeno primjenjivali flukonazol i cisaprid. U kontrolisanom ispitivanju ustanovljeno je da istovremena primjena 200 mg flukonazola jedanput na dan i 20 mg cisaprida četiri puta na dan uzrokuje značajan porast nivoa cisaprida u plazmi i produženje QTc intervala. Konkomitantno liječenje s cisapridom i flukonazolom je kontraindikovano (pogledati dio 4.3.).

Terfenadin: zbog pojave ozbiljnih kardijalnih disritmija usljed produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primjenjivali azolne antifungalne ljekove zajedno s terfenadinom, sprovedene su studije interakcija. U jednoj studiji u kojoj je flukonazol primjenjivan u dozi od 200 mg na dan, nije uočena prolongacija QTc intervala. U drugoj studiji koja je ispitivala flukonazol u dozama od 400 do 800 mg na dan, uočeni su značajni porasti plazmatskih nivoa terfenadina kada su istovremeno primjenjivane doze flukonazola od 400 mg na dan i veće. Kontraindikovana je kombinovana primjena flukonazola, u dozama od 400 mg na dan ili većim s terfenadinom (pogledati dio 4.3.). Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primjenu flukonazola u dozama ispod 400 mg na dan i terfenadina.

Astemizol: konkomitantna primjena flukonazola s astemizolom može smanjiti klirens astemizola. Rezultirajuće povećane plazmatske koncentracije astemizola, mogu dovesti do QT prolongacije i rijetkih slučajeva torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i astemizola (pogledati dio 4.3.).

Pimozid: iako in vitro i in vivo ispitivanja nijesu sprovedena, konkomitantna primjena flukonazola s pimozidom može rezultirati inhibicijom metabolizma pimozida. Povećane plazmatske koncentracije pimozida mogu dovesti do QT prolongacije i rijetkih slučajeva torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i pimozida (pogledati dio 4.3.).

Hinidin: iako in vitro i in vivo ispitivanja nijesu sprovedena, konomitantna primjena flukonazola s hinidinom može rezultirati inhibicijom metabolizma hinidina. Primjena kinidina je povezana s QT prolongacijom i rijetkim slučajevima torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i hinidina (pogledati dio 4.3.).

Eritromicin: konkomitantna primjena flukonazola i eritromicina ima potencijal za povećanje rizika od kardiotoksičnosti (produžen QT interval, torsades de pointes), a posljedično i od iznenadne srčane smrti. Kontraindikovana je istovremena primjena flukonazola i eritromicina (pogledati dio 4.3.).

Ne može se preporučiti konkomitantna primjena flukonazola i sljedećih ljekova:

Halofantrin: zbog inhibitornog djelovanja na CYP3A4, flukonazol može povećati plazmatsku koncentraciju halofantrina. Konkomitantna primjena flukonazola i halofantrina ima potencijal za povećanje rizika od kardiotoksičnosti (produžen QT interval, torsades de pointes), a posljedično i od iznenadne srčane smrti. Trebalo bi izbjeći ovu kombinaciju ljekova (pogledati dio 4.4.).

Konkomitantna primjena koja zahtijeva oprez:

Amiodaron: konkomitantna primjena flukonazola s amiodaronom može povećati QT produženje. Stoga, potreban je oprez kada se ova dva lijeka kombinuju, posebno uz visoke doze flukonazola (800 mg).

Konkomitantra primjena flukonazola i sljedećih drugih ljekova zahtijeva oprez i prilagođavanje doze:

Efekat drugih ljekova na flukonazol

Rifampicin: konkomitantna primjena flukonazola i rifampicina rezultirala je 25%-tnim smanjenjem AUC-a i 20%-tnim skraćenjem poluživota flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin, potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.

Studije interakcija pokazale su da koadministracija oralnog flukonazola sa hranom, cimetidinom, antacidima ili primjena nakon zračenja cijelog tijela zbog transplantacije koštane srži, ne dovodi do klinički signifikantnog smanjenja apsorpcije flukonazola.

Hidrohlortiazid: u studiji farmakokinetičke interakcije, koadministracija višestrukih doza hidrohlortiazida kod zdravih dobrovoljaca koji su primali flukonazol, povećala je plazmatsku koncentraciju flukonazola za 40%. Efekat ove magnitude ne bi trebao zahtijevati promjenu doznog režima flukonazola kod osoba koje konkomitantno primaju diuretike.

Efekat flukonazola na druge ljekove

Flukonazol je umjereni inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4. Flukonazol je i snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored opaženih/zabilježenih interakcija koje su navedene u daljem tekstu, postoji i rizik od povećanja plazmatske koncentracije drugih supstanci koje se metabolizuju putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, a primjenjuju se istovremeno s flukonazolom. Stoga, potreban je oprez kada se primjenjuju ove kombinacije ljekova, a pacijente treba pažljivo pratiti. Zbog dugog poluživota flukonazola, efekt inhibicije enzima perzistira 4 do 5 dana nakon prestanka njegove primjene (pogledati dio 4.3.).

Abrocitinib: Flukonazol (inhibitor CYP2C19, 2C9, 3A4) povećao je izloženost abrocitinib aktivnoj vlažnosti za 155% kod ko-administracije flukonazolom, kada je doza abrocitiniba prilagođena kao što je naloženo.

Alfentanil: tokom konkomitantnog liječenja zdravih dobrovoljaca flukonazolom (400 mg) i intravenskim alfentanilom (20 µg/kg), došlo je do dvostrukog povećanja AUC10 alfentanila, vjerovatno zbog inhibicije CYP3A4. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin: flukonazol povećava efekt amitriptilina i nortriptilina. 5-nortriptilin i/ili S-amitriptilin mogu biti izmjereni pri uvođenju kombinovane terapije i nakon jedne sedmice. Dozu amitriptilina/nortriptilina trebalo bi prilagoditi, prema potrebi.

Amfotericin B: istovremena primjena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa, pokazala je sljedeće rezultate: mali aditivni antifungalni efekt u sistemskoj infekciji uzrokovanoj s C. albicans, odsustvo interakcije u intrakranijalnoj infekciji uzrokovanoj Cryptococcus neoformans, te antagonizam između dva lijeka u sistemskoj infekciji s Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata ovih istraživanja nije poznat.

Antikoagulansi: kao i uz druge azolne antifungalne ljekove, a u povezanosti s povećanjima protrombinskog vremena, u postmarketinškom iskustvu prijavljene su pojave krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i varfarin. Tokom konkomitantnog liječenja s flukonazolom i varfarinom, protrombinsko vrijeme produženo je i do dva puta, vjerovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina posredstvom CYP2C9. Kod pacijenata koji istovremeno s flukonazolom primaju antikoagulanse kumarinskog tipa ili indanedion, protrombinsko vrijeme bi trebalo pažljivo pratiti. Može biti potrebno prilagođavanje doze antikoagulansa.

Benzodiazepini (kratkodjelujući), npr. midazolam, triazolam: nakon oralne primjene midazolama, flukonazol je uzrokovao značajna povećanja u koncentracijama midazolama i psihomotornim efektima. Konkomitantna primjena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama oralno, povećala je AUC midazolama za 3,7 puta, a poluživot midazolama za 2,2 puta. Istovremena primjena 200 mg flukonazola na dan i 0,25 mg triazolama oralno, povećala je AUC triazolama za 4,4 puta, a poluživot triazolama za 2,3 puta. Uočeni su potencirani i prolongirani efekti triazolama, pri konkomitantnom liječenju s flukonazolom. Ako je kod pacijenata koji primaju flukonazol potrebna konkomitantna terapija s benzodiazepinom, neophodno je razmotriti smanjenje doze benzodiazepina, a pacijente treba odgovarajuće pratiti.

Karbamazepin: flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina, pa je uočeno 30%-tno povećanje serumskog karbamazepina. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Može biti potrebno prilagođavanje doze karbamazepina, zavisno od odnosa mjerenja koncentracije i učinka lijeka.

Blokatori kalcijevih kanala: pojedini antagonisti kalcijumovih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolizuju se putem CYP3A4. Flukonazol ima potencijal da poveća sistemsku izloženost antagonistima kalcijumovih kanala. Preporučuje se često praćenje neželjenih događaja.

Celekoksib: tokom konkomitantnog liječenja flukonazolom (200 mg na dan) i celekoksibom (200 mg), došlo je do povećanja Cmax celekoksiba za 68% i povećanja AUC-a celekoksiba za 134%. Može biti potrebna polovina doze celekoksiba, kada se on kombinuje s flukonazolom.

Ciklofosfamid: kombinovana terapija s ciklofosfamidom i flukonazolom, rezultira povećanjem serumskog bilirubina i serumskog kreatinina. Kombinacija se može primjenjivati, ali treba obratiti veću pažnju riziku od povećanog serumskog bilirubina i serumskog kreatinina.

Fentanil: prijavljen je jedan fatalni slučaj intoksikacije fentanilom, zbog moguće interakcije fentanila i flukonazola. Osim toga, kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da flukonazol značajno odgađa eliminaciju fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do respiratorne depresije. Pacijente treba pažljivo pratiti, zbog potencijalnog rizika od respiratorne depresije. Može biti potrebno prilagođavanje doze fentanila.

Inhibitori HMG CoA reduktaze: rizik od miopatije i rabdomiolize povećan je kada se flukonazol istovremeno primjenjuje s inhibitorima HMG-CoA reduktaze, koji se metabolizuju putem CYP3A4 (npr. atorvastatin i simvastatin) ili putem CYP2C9 (npr. fluvastatin). Ako je neophodno istovremeno liječenje, pacijente treba nadzirati zbog simptoma miopatije i rabdomiolize, te pratiti vrijednosti kreatinin kinaze. Primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ako se uoči značajno povećanje kreatinin kinaze ili u slučaju suspektne ili dijagnostikovane miopatije/rabdomiolize. Niže doze inhibitora HMGCoA reduktaze mogu biti neophodne u skladu sa protokolima o propisivanju statina.

Ibrutinib: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju ibrutiniba i mogu povećati rizik od toksičnosti. Ako se primjena ovakve kombinacije ne može izbjeći, treba smanjiti dozu ibrutiniba na 280 mg jedanput na dan (dvije kapsule) i obezbijediti pažljiv klinički nadzor.

Ivakaftor (sam ili u kombinaciji s lijekovima iz iste terapijske klase): istovremena primjena s ivakaftorom, pojačivačem transmembranskog regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (eng. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator /CFTR/ Potentiator), uzrokovala je trostruko povećanje izloženosti ivakaftoru i 1,9-struko povećanje izloženosti hidroksimetil-ivakaftoru (M1). Smanjenje doze ivakaftora na 150 mg jedanput na dan, preporučuje se pacijentima koji konkomitantno primjenjuju umjerene CYP3A inhibitore, poput flukonazola i eritromicina.

Olaparib: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, povećavaju koncentraciju olapariba u plazmi; istovremena primjena se ne preporučuje. Ako se ovakva kombinacija ne može izbjeći, potrebno je ograničiti dozu olapariba na 200 mg dvaput na dan.

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus);

Ciklosporin: flukonazol značajno povećava koncentraciju i AUC ciklosporina. U toku konkomitantnog liječenja flukonazolom (200 mg na dan) i ciklosporinom (2,7 mg/kg/dan), AUC ciklosporina se povećala za 1,8 puta. Ova kombinacija ljekova može se primjenjivati, uz smanjenje doze ciklosporina, zavisno od njegove koncentracije.

Everolimus: iako to nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može povećati serumske koncentracije everolimusa putem inhibicije CYP3A4.

Sirolimus: flukonazol povećava plazmatske koncentracije sirolimusa, vjerovatno inhibicijom metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija ljekova može se primjenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa u zavisnosti od mjerenja odnosa koncentracije i učinka lijeka.

Takrolimus: flukonazol može i do 5 puta povećati serumske koncentracije oralno primijenjenog takrolimusa, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crijevima. Nijesu uočene značajne farmakokinetičke promjene, kada se takrolimus daje intravenski. Povećani nivoi takrolimusa povezani su s nefrotoksičnošću. Dozu oralno primijenjenog takrolimusa trebalo bi smanjiti zavisno od njegove koncentracije.

Losartan: flukonazol inhibira metabolizam losartana u njegov aktivni metabolit (E-31 74) koji je odgovoran za najveći dio antagonizma angiotenzin II-receptora do kojeg dolazi prilikom liječenja s losartanom. Pacijentima treba kontinuirano pratiti krvni pritisak.

Metadon: flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može biti potrebno prilagođavanje doze metadona.

Lurasidon: umjereni inhibitori CYP3A4, kao što je flukonazol, mogu povećati koncentraciju lurasidona u plazmi. Ukoliko se istovremena primjena ne može izbjeći, potrebno je smanjiti dozu lurasidona prema instrukcijama navedenim u uputama za doziranje lurasidona.

Nesteroidni protivupalni ljekovi: kod istovremene primjene flurbiprofena i flukonazola, Cmax i AUC flurbiprofena povećani su za 23%, odnosno za 81%, u komparaciji s primjenom samog flurbiprofena. Slično tome, Cmax i AUC farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofen] povećani su za 15%, odnosno za 82%, kod istovremene primjene flukonazola s racemičnim ibuprofenom (400 mg), a u komparaciji s primjenom samog racemičnog ibuprofena.

Iako specifična ispitivanja nijesu sprovedena, flukonazol ima potencijal da poveća sistemsku izloženost drugim nesteroidnim protivupalnim ljekovima koji se metabolizuju putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje neželjenih događaja i toksičnosti u povezanosti s nesteroidnim protivupalnim ljekovima. Prilagođavanje doze nesteroidnih protivupalnih ljekova može biti potrebno.

Fenitoin: flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina. Ponovljena konkomitantna primjena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski, dovela je do 75%-tnog povećanja AUC24 i 128%-tnog povećanja Cmin fenitoina. Kod ko-administracije, potrebno je pratiti serumske koncentracije fenitoina da bi se izbjegla njegova toksičnost.

Prednizon: kod pacijenta s transplantiranom jetrom koji je primao prednizon prijavljen je slučaj akutne adrenalne kortikalne insuficijencije, nakon prekida tromjesečnog liječenja flukonazolom. Prekid liječenja flukonazolom najvjerovatnije je uzrokovao povećanje aktivnosti CYP3A4, a to je rezultovalo povećanjem metabolizma prednizona. Pacijenti koji se dugotrajno liječe flukonazolom i prednizonom, trebaju biti pažljivo praćeni na adrenalnu kortikalnu insuficijenciju po prekidu primjene flukonazola.

Rifabutin: flukonazol povećava serumske koncentracije rifabutina, što dovodi do 80%-tnog povećanja AUC-a rifabutina. Zabilježeni su slučajevi uveitisa kod pacijenata kod kojih su rifabutin i flukonazol istovremeno primjenjivani. Kod kombinovane terapije, treba uzeti u obzir simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir: inhibicijom jetrenog metabolizam sakvinavira putem CYP3A4 i inhibicijom P-glikoproteina, flukonazol povećava AUC sakvinavira za približno 50%, a Cmax sakvinavira za približno 55%. Interakcija flukonazola s kombinacijom sakvinavir/ritonavir nije ispitivana, a mogla bi biti izraženija. Prilagođavanje doze sekvinavira može biti potrebno.

Derivati sulfonilureje: dokazano je da kod zdravih dobrovoljaca flukonazol produžava serumski poluživot konkomitantno primijenjenih oralnih derivata sulfonilureje (npr. klorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid). Često praćenje glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze derivata sulfonilureje, preporučuje se kod ko-administracije.

Teofilin: u placebo-kontrolisanoj studiji interakcije, primjena 200 mg flukonazola tokom 14 dana, smanjila je prosječnu brzinu plazmatskog klirensa teofilina za 18%. Pacijente koji primjenjuju visoku dozu teofilina ili pacijente kod kojih je iz nekog drugog razloga povećan rizik od toksičnosti teofilina, za vrijeme primjene flukonazola treba nadzirati zbog pojave znakova toksičnosti teofilina. Terapiju treba modifikovati, ako se pojave znaci toksičnosti.

Tofacitinib: izloženost tofacitinibu se povećava kada se tofacitinib istovremeno primjenjuje s ljekovima koji rezultiraju umjerenom inhibicijom CYP3A4 i jakom inhibicijom CYP2C19 (npr. flukonazol). Zbog toga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jedanput na dan, kada se on kombinuje s ovim ljekovima.

Tolvaptan: izloženost tolvaptanu značajno se povećava (200% u AUC; 80% u Cmax) kada se tolvaptan, koji je CYP3A4 supstrat, primjenjuje istovremeno s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A4, uz rizik od značajnog povećanja neželjenih reakcija, naročito signifikantne diureze, dehidracije i akutnog zastoja rada bubrega. U slučaju istovremene primjene, dozu tolvaptana treba smanjiti prema instrukcijama u informacijama o propisivanju tolvaptana, a pacijente treba često pratiti u odnosu na pojavu neželjenih reakcija povezanih s tolvaptanom.

Vinka alkaloidi: iako to nije ispitivano, flukonazol može povećati plazmatske nivoe vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin), te dovesti do neurotoksičnosti, što je vjerovatno posljedica inhibitornog efekta na CYP3A4.

Vitamin A: na osnovu izvještaja o slučaju (eng. Case Report) jednog pacijenta koji je primjenjivao kombinovanu terapiju s all-trans retinoičnom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, razvila su se CNS neželjena djelovanja u formi cerebralnog pseudotumora, što se povuklo nakon prestanka liječenja flukonazolom. Ova kombinacija ljekova može se primjenjivati, ali treba imati na umu incidencu javljanja CNS neželjenih djelovanja.

Vorikonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4): koadministracija oralnog vorikonazola (400 mg svakih 12 sati tokom jednog dana; potom 200 mg svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg tokom jednog dana; potom 200 mg svakih 24 sata tokom 4 dana), kod 8 zdravih muških osoba, rezultirala je povećanjem Cmax i AUC vorikonazola, u prosjeku za 57% (90% CI: 20%, 107%), odnosno za 79% (90% CI: 40%, 128%). Značaj smanjenja doze i/ili učestalosti primjene vorikonazola i flukonazola u cilju eliminacije ovog efekta, nije utvrđen. Preporučuje se praćenje neželjenih događaja povezanih s vorikonazolom, ako se vorikonazol primjenjuje neposredno nakon flukonazola.

Zidovudin: flukonazol povećava Cmax i AUC zidovudina za 84% odnosno za 74% zbog približno 45%-tnog smanjenja klirensa oralnog zidovudina. Poluživot zidovudina takođe je produžen za otprilike 128%, nakon kombinovane terapije flukonazolom. Pacijente koji primjenjuju ovu kombinaciju ljekova, treba pratiti na pojavu neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.

Azitromicin: u otvorenom, randomiziranom, trosmjerno-unakrsnom ispitivanju 18 zdravih osoba, procjenjivan je efekat jedne oralne doze od 1200 mg azitromicina, na farmakokinetiku jedne oralne doze od 800 mg flukonazola, kao i efekti flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajne farmakokinetičke interakcije između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: sprovedena su dva farmakokinetička istraživanja s kombinovanim oralnim kontraceptivom i višestrukim doziranjem flukonazola. Nije bilo relevantnih efekata na nivo hormona prilikom ispitivanja 50 mg flukonazola, ali je uz primjenu 200 mg flukonazola na dan došlo do povećanja AUC-a etinil estradiola i levonorgestrela za 40% odnosno za 24%. Stoga, primjena višestrukih doza flukonazola pri ovom doznom nivou, vjerovatno neće imati efekat na efikasnost kombinovanog oralnog kontraceptiva.

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (pogledati dio 5.3.).

Trudnoća

Opservacijsko ispitivanje ukazalo je na povećan rizik od spontanog pobačaja kod žena liječenih flukonazolom u toku prvog tromjesečja trudnoće.

Podaci od nekoliko hiljada trudnica liječenih kumulativnom dozom ≤ 150 mg flukonazola, primjenjenom u prvom tromjesečju trudnoće, ne pokazuju povećanje ukupnog rizika od malformacija fetusa. U jednoj velikoj opservacijskoj kohort studiji, izlaganje oralnom flukonazolu u prvom tromjesečju bilo je povezano s malim povećanjem rizika od muskuloskeletalnih malformacija, što aproksimativno odgovara jednom dodatnom slučaju na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama ≤ 450 mg u poređenju sa ženama koje su liječene topikalnim azolima, a do aproksimativno 4 dodatna slučaja na 1000 žena liječenih kumulativnim dozama iznad 450 mg flukonazola. Prilagođeni relativni rizik bio je 1,29 (95% CI 1,05 do 1,58) za 150 mg oralnog flukonazola i 1,98 (95% CI 1,23 do 3,17) za doze iznad 450 mg flukonazola.

Postoje izvještaji o multiplim kongenitalnim anomalijama (uključujući i brahicefaliju, displaziju ušiju, gigantsku prednju fontanelu, uvrtanje femura i radio-humeralnu sinostozu), kod djece čije su majke zbog kokcidioidomikoze liječene visokim dozama flukonazola (400-800 mg na dan), tokom najmanje tri mjeseca ili duže. Povezanost ovih događaja i primjene flukonazola je nejasna.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (pogledati dio 5.3.).

Prije trudnoće, preporučuje se wash out period (period ispiranja lijeka) u trajanju od oko 1 nedelje (što odgovara 5-6 poluživota) nakon jednokratne doze ili prekid ciklusa liječenja (vidjetu dio 5.2.).

Flukonazol u standardnim dozama i za kratkotrajno liječenje, ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim u slučaju kada je to neophodno.

Flukonazol u visokoj dozi i/ili za produženo liječenje, ne treba primjenjivati tokom trudnoće, osim za infekcije koje potencijalno ugrožavaju život.

Dojenje

Flukonazol prolazi u majčino mlijeko, gdje ostvaruje koncentracije slične onima u plazmi (pogledati dio 5.2.). Dojenje se može nastaviti nakon primjene jedne doze (jednokratno) od 150 mg. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primjene ili nakon visoke doze flukonazola. Treba uzeti u obzir razvojne i zdravstvene dobrobiti dojenja, zajedno s kliničkom potrebom majke za lijekom FUNZOL i svim mogućim neželjenim efektima na dojenče lijeka FUNZOL ili postojeće bolesti majke.

Nijesu sprovedena ispitivanja o efektima FUNZOLA na sposobnost upravljanja vozilima i rada na mašinama.

Pacijente treba upozoriti na moguću pojavu omaglice ili napada konvulzija (pogledati dio 4.8.) u toku primjene FUNZOLA, te ih savjetovati da ne voze ili rukuju mašinama ako se javi bilo koji od ovih simptoma.

Sažetak sigurnosnog profila

Reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) prijavljena je u vezi s liječenjem flukonazolom (pogledati dio 4.4.).

Najčešće prijavljene (>1/100 do <1/10) neželjena reakcije su: glavobolja, abdominalni bol, proliv, mučnina, povraćanje, povećana alanin aminotransferaza, povećana aspartat aminotransferaza, povećana alkalna fosfataza u krvi i kožni osip.

Sljedeće neželjene reakcije uočene su i prijavljene tokom primjene flukonazola, sa sljedećom učestalošću: vrlo često (>1/10), često (>1/100 do <1/10), manje često (>1/1.000 do <1/100), rijetko (>1/10.000 do <1/1.000) i vrlo rijetko (<1/10.000), nepoznato (učestalost se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

*uključujući fiksnu erupciju izazvanu lijekom.

Pedijatrijska populacija

Obrazac i učestalost javljanja neželjenih reakcija i laboratorijskih abnormalnosti zabilježenih tokom pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, s izuzetkom indikacije genitalna kandidijaza, uporedivi su s onim uočenim kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Zabilježeni su slučajevi predoziranja flukonazolom, a halucinacije i paranoidno ponašanje konkomitantno su prijavljeni.

U slučaju predoziranja s flukonazolom, može biti dovoljno simptomatsko liječenje (uz suportivne mjere i gastričnu lavažu, po potrebi).

Flukonazol se u velikoj mjeri izlučuje u urinu; forsirana volumna diureza vjerovatno bi povećala brzinu eliminacije. Trosatna hemodijaliza snižava nivoe flukonazola u plazmi za otprilike 50%.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primjenu, derivati triazola.

ATC kod: J02AC01.

Mehanizam djelovanja

Flukonazol je triazolni antifungalni lijek. Primarno djelovanje flukonazola odvija se inhibicijom fungalne citohrom P-450-posredovane demetilacije 14-alfa-lanosterola, koja je bitan korak u biosintezi fungalnog ergosterola. Akumulacija 14 alfa-metil sterola u korelaciji je s kasnijim gubitkom ergosterola u fungalnoj ćelijskoj membrani i mogla bi biti odgovorna za antifungalnu aktivnost flukonazola. Pokazalo se da je flukonazol selektivniji prema fungalnim citohrom P-450 enzimima, nego prema citohrom P-450 enzimskim sistemima različitih sisara.

Flukonazol u dozi od 50 mg, primjenjivan u trajanju do 28 dana, nije uticao na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca ili na koncentraciju steroida kod žena reproduktivne dobi. Flukonazol od 200 mg do 400 mg na dan, nema klinički značajan efekt na nivoe endogenih steroida ili na ACTH-stimulisani odgovor kod zdravih muških dobrovoljaca. Studije interakcija s antipirinom ukazuju da pojedinačna ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na metabolizam antipirina.

Osjetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antifungalnu aktivnost protiv većine klinički uobičajenih Candida vrsta (uključujući i C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje smanjenu osjetljivosti, dok su C. krusei i C. auris rezistentne na flukonazol. Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) i epidemološka cut-off vrijednost (ECOFF) flukonazola više su za C. guilliermondii nego za C.albicans.

Flukonazol takođe pokazuje aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i protiv endemskih plijesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U animalnim studijama, postoji korelacija između MIC vrijednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza koje uzrokuje Candida spp. U kliničkim studijama postoji gotovo 1:1 linearni odnos između AUC-a i doze flukonazola. Postoji i direktni, premda nepotpuni, odnos između AUC-a ili doze i uspješnog kliničkog odgovora na liječenje oralne kandidoze, a u manjoj mjeri kandidemije. Slično tome, izlječenje je manje vjerovatno za infekcije uzrokovane sojevima s višim MIC vrijednostima flukonazola.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile brojne mehanizme rezistencije na azolne antifungalne ljekove. Poznato je da fungalni sojevi koji su razvili jedan ili više od tih mehanizama rezistencije, pokazuju visoke minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) prema flukonazolu, što štetno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

Kod obično osjetljivih vrsta Candide, najčešći mehanizam razvoja rezistencije uključuje ciljne enzime azola, koji su odgovorni za biosintezu ergosterola. Rezistencija može biti uzrokovana mutacijom, povećanom proizvodnjom enzima, mehanizmima efluksa lijeka ili razvojem kompenzacijskih puteva.

Bilo je prijava superinfekcije s Candida vrstama, isključujući C. albicans, koje često imaju inherentno smanjenu osjetljivost (C. glabrata) ili rezistenciju na flukonazol (npr. C. krusei, C.auris). Takvi slučajevi mogu zahtijevati alternativnu antifungalnu terapiju. Mehanizmi rezistencije nijesu u potpunosti razjašnjeni kod nekih intrinzično otpornih (C. krusei) ili novih (C. auris) vrsta Candide.

Prelomne tačke (prema EUCAST-u)

Na osnovu analize farmakokinetičkih/farmakodinamičkih (PK/PD) podataka, in vitro osjetljivosti i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (od eng. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-Subcommittee on Antifungal Susceptibility Tasting) je utvrdio prijelomne tačke za flukonazol u odnosu na Candida spp. (EUCAST Fluconazole rationale document (2020)-version 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs, Version 10.0, valid from 2020-02-04). Prelomne tačke su podijeljene na one koje nijesu vezane za vrstu (uglavnom su određivane na osnovu PK/PD podataka i nezavisne su od MIC distribucije specifičnih vrsta) i prelomne tačke povezane s vrstom (za one vrste koje su u najčešćoj povezanosti s humanom infekcijom). Te prelomne tačke navedene su u tabeli ispod:

S = osjetljiv, R = rezistentan.

A = Prelomne tačke koje nijesu vezane za vrstu, uglavnom su određene na osnovu PK/PD podataka i ne zavise o MIC distribucijama specifičnih vrsta. Koriste se samo za organizme koji nemaju specifične prelomne tačke.

-- = Ispitivanje osjetljivosti se ne preporučuje, jer vrsta slabo reaguje na terapiju flukonazolom.

* = Sva C. glabrata je u I kategoriji. Minimalne inhibitorne koncentracije u odnosu na C. glabrata treba tumačiti kao rezistentne kada su iznad 16 mg/l. Osjetljiva kategorija (≤ 0,001 mg/l) je jednostavno potrebna da bi se izbjegla pogrešna klasifikacija "I" sojeva kao "S" sojevi. I – Osjetljiva, povećana izloženost: mikroorganizam je kategorizovan kao osjetljiv, povećana je izloženost kada postoji velika vjerovatnoća terapijskog uspjeha, jer se izloženost agensu povećava prilagođavanjem režima doziranja ili njegovom koncentracijom na mjestu infekcije.

Farmakokinetičke osobine flukonazola slične su nakon primjene lijeka intravenskim ili oralnim putem.

Apsorpcija

Flukonazol se nakon oralne primjene dobro apsorbuje, a plazmatski nivoi (i sistemska bioraspoloživost) iznose preko 90% nivoa ostvarenih nakon intravenske primjene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče štetno na oralnu apsorpciju flukonazola. Vrh plazmatske koncentracije natašte, postiže se 0,5 do 1,5 sat nakon doziranja. Plazmatske koncentracije proporcionalne su dozi. 90% stabilnih nivoa lijeka biva dostignuto nakon 4-5 dana terapije, pri višestrukom doziranju jedanput na dan. Primjenom udarne doze prvog dana, u vidu dvostruke uobičajene dnevne doze, već drugog dana liječenja omogućeno je postizanje približno 90% stabilnih (u stanju dinamičke ravnoteže) plazmatskih nivoa lijeka.

Distribucija

Prividni volumen distribucije flukonazola je otprilike srazmjeran ukupnoj količini vode u organizmu. Vezanje lijeka za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane tjelesne tečnosti. Nivo flukonazola u slini i sputumu, slični su plazmatskim nivoima. Kod pacijenata s fungalnim meningitisom, nivo flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznosi približno 80% odgovarajućeg plazmatskog nivoa.

Visoke koncentracije flukonazola u koži, više od onih u serumu, postižu se u rožnatom sloju (stratum corneum), epidermisu-dermisu i znoju (ekrine žlijezde). Flukonazol se akumulira u rožnatom sloju. Pri dozi od 50 mg jedanput na dan, koncentracija flukonazola nakon 12 dana iznosila je 73 µg/g, dok je 7 dana nakon prestanka liječenja koncentracija još uvijek iznosila 5,8 µg/g. Nakon doze od 150 mg jedanput sedmično, sedmi dan liječenja koncentracija flukonazola u rožnatom sloju iznosila je 23,4 µg/g, a sedam dana nakon druge doze još uvijek je iznosila 7,1 µg/g.

Nakon 4 mjeseca primjene doze od 150 mg jedanput sedmično, koncentracija flukonazola u zdravim noktima iznosila je 4,05 µg/g, a 1,8 µg/g u oboljelim noktima. Šest mjeseci nakon završetka terapije, flukonazol je još uvijek bio mjerljiv u uzorcima noktiju.

Biotransformacija

Flukonazol se samo u manjem stepenu metabolizuje. Od radioaktivne doze, samo 11% izlučuje se urinom u promijenjenom obliku. Flukonazol je umjereni inhibitor CYP2C9 i CYP3A4 izoenzima (pogledati dio 4.5.). Flukonazol je i snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Plazmatski poluživot eliminacije flukonazola iznosi oko 30 sati. Glavni put ekskrecije je renalni, a aproksimativno 80% primijenjene doze javlja se u urinu u nepromijenjenom obliku. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema dokaza o cirkulišućim metabolitima.

Dug plazmatski poluživot eliminacije, osnova je liječenja primjenom jedne doze (jednokratno) kod vaginalne kandidijaze, kao i doziranja jedanput na dan i jedanput sedmično kod ostalih indikacija.

Farmakokinetika pri renalnom oštećenju

Kod pacijenata s teškom renalnom insuficijencijom (GFR < 20 ml/min), poluživot flukonazola povećan je s 30 sati na 98 sati. U skladu s time, potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom, a u manjoj mjeri peritonealnom dijalizom. Nakon trosatne hemodijalize, oko 50% flukonazola je eliminisano iz krvi.

Farmakokinetika tokom dojenja

Farmakokinetička studija sprovedena kod deset dojilja, koje su privremeno ili trajno prestale dojiti, ispitivala je koncentraciju flukonazola u plazmi i u majčinom mlijeku tokom 48 sati nakon primjene jednokratne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je pronađen u majčinom mlijeku s prosječnom koncentracijom od približno 98%, u odnosu na koncentracije u plazmi majke. Srednja vrijednost vršne koncentracije u majčinom mlijeku 5,2 sati nakon doziranja bila je 2,61 mg/l. Za dojenčad je procijenjena dnevna doza flukonazola, iz majčinog mlijeka (uz pretpostavku da prosječna konzumacija mlijeka iznosi 150 ml/kg/dan) na temelju srednje vrijednosti vršne koncentracije majčinog mlijeka, od 0,39 mg/kg/dan, što je približno 40% preporučene doze za novorođenčad (uzrast < 2 sedmice) ili 13% preporučene doze za dojenčad za mukoznu kandidijazu.

Farmakokinetika kod djece

Farmakokinetički podaci su procjenjivani za 113 pedijatrijskih pacijenata iz 5 studija; 2 studije s primjenom jedne doze (jednokratno), 2 studije s primjenom višestrukih doza i 1 studija u prematurusa. Podaci iz jedne studije nijesu se mogli interpretirati, zbog promjena u formulacijskom putu tokom studije. Dodatni podaci bili su dostupni iz ispitivanja lijeka u dobrovoljnoj primjeni.

Nakon primjene 2-8 mg/kg flukonazola kod djece uzrasta od 9 mjeseci do 15 godina, ustanovljen je AUC od oko 38 µg·h/ml po 1 mg/kg doznim jedinicama. Prosječni plazmatski poluživot eliminacije flukonazola varirao je između 15 i 18 sati, dok je volumen distribucije iznosio aproksimativno 880 ml/kg, nakon višestrukih doza. Nakon primjene jedne doze (jednokratno), ustanovljen je viši plazmatski poluživot eliminacije flukonazola (približno 24 sata). Ovo je uporedivo s plazmatskim poluživotom eliminacije nakon primjene jedne iv. doze od 3 mg/kg, kod djece uzrasta od 11 dana do 11 mjeseci. Volumen distribucije u toj dobnoj skupini iznosio je oko 950 ml/kg.

Iskustvo primjene flukonazola kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetičke studije sprovedene kod prematurusa. Prosječni uzrast pri prvoj dozi bio je 24 sata (raspon 9-36 sati), a prosječna porođajna težina iznosila je 0,9 kg (raspon 0,75-1,10 kg), za 12 prematurusa prosječne gestacije od oko 28 sedmica. Sedam pacijenata je kompletiralo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija od po 6 mg/kg flukonazola, bilo je primijenjeno svakih 72 sata. Prosječni poluživot (sati) iznosio je 74 (raspon 44-185) prvog dana, a smanjivao se s vremenom na prosječnu vrijednost od 53 (raspon 30-131) sedmog dana, te 47 (raspon 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram.h/ml) iznosila je 271 (raspon 173-385) prvog dana i povećala se na prosječnu vrijednost od 490 (raspon 292-734) sedmog dana, a smanjila se na prosječnu vrijednost od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen distribucije (ml/kg) iznosio je 1183 (raspon 1070-1470) prvog dana i povećao se s vremenom na prosječnu vrijednost od 1184 (raspon 510-2130) sedmog dana, te 1328 (raspon 1040-1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je kod 22 osobe, u dobi od 65 godina ili više, koji su primili jednu oralnu dozu (jednokratno) od 50 mg flukonazola. Od tih pacijenata, deset je istovremeno primjenjivalo diuretike. Cmax iznosila je 1,54 µg/ml, a postignuta je 1,3 sata nakon primjene doze. Prosječna vrijednost AUC-a bila je 76,4 ± 20,3 µg•h/ml, a prosječni poluživot eliminacije iznosio je 46,2 sati. Ove vrijednosti farmakokinetičkih parametara, veće su od analognih vrijednosti zabilježenih kod zdravih mladih muških dobrovoljaca. Istovremena primjena diuretika nije značajno mijenjala AUC ili Cmax. Pored toga, klirens kreatinina (74 ml/min), procent nađenog nepromijenjenog lijeka u urinu (0-24 h, 22%), te renalni klirens flukonazola (0,124 ml/min/kg), kod starijih su osoba uglavnom bili niži od onih kod mlađih dobrovoljaca. Stoga, čini se da je kod starijih osoba promjena dispozicije flukonazola povezana sa smanjenom renalnom funkcijom, karakterističnom za tu dobnu grupu.

Efekti u nekliničkim ispitivanjima, primijećeni su jedino pri dozama dovoljno većim od doza koje se primjenjuju kod ljudi, što ukazuje na malu važnost za kliničku primjenu.

KarcinogenezaFlukonazol nije ispoljio kancerogeni potencijal kod miševa i pacova, kod kojih je oralno primjenjivan tokom 24 mjeseca, u dozama od 2,5, 5 ili 10 mg/kg/dan (doze oko 2-7 puta veće od preporučene humane doze). Mužjaci pacova tretirani s 5 i 10 mg/kg/dan, imali su povećanu incidencu javljanja hepatocelularnih adenoma.

Mutageneza

Flukonazol, sa ili bez metaboličke aktivacije, bio je negativan pri testovima mutagenosti u 4 soja Salmonella typhimurium, kao i u mišjem limfoma L5178Y sistemu. Citogenetska ispitivanja in vivo (ćelije koštane srži miša nakon oralne primjene flukonazola) i in vitro (humani limfociti izloženi flukonazolu, u dozi od 1000 μg/ml), nijesu pokazala hromozomske mutacije.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije štetno uticao na fertilitet mužjaka ili ženki pacova kod kojih je primjenjivan oralno, u dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralno u dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.

Nije bilo fetalnih efekata pri dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećanja anatomskih varijanti fetusa (prekomjerno rebro, dilatacija renalnog pelvisa) i odgođeno okoštavanje, zabilježeni su pri dozama od 25 i 50 mg/kg i većim. Pri dozama u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/ kg, zabilježen je porast letaliteta embriona kod pacova i fetalnih abnormalnosti, uključujući i valovita rebra, rascjep nepca, te abnormalnu kranio-facijalnu osifikaciju.

Početak porođaja bio je neznatno odgođen kod primjene oralne doze od 20 mg/kg, dok je uočena distocija i produženje porođaja kod nekoliko ženki, pri dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg intravenski. Pri tim doznim nivoima, poremećaji porođaja odrazili su se na nešto povećan broj mrtvorođenih mladunaca i smanjeno neonatalno preživljavanje. Ti efekti na porođaj konzistentni su s osobinom snižavanja estrogena specifičnom za vrste, koja se razvija pri visokim dozama flukonazola. Takva hormonska promjena nije uočena kod žena liječenih flukonazolom (pogledati dio 5.1.).

FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda

• Laktoza D.C.
• Natrijum skrob glikolat
• Natrijum laurilsulfat
• Silicijum dioksid, koloidni
• Magnezijum stearat
• Tvrda želatinska kapsula

Sastav kapsule:  

• Želatin (E441)
• Patent blue V (E131)
• Titan dioksid (E171)

FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde

• Laktoza D.C.
• Natrijum skrob glikolat
• Natrijum laurilsulfat
• Silicijum dioksid, koloidni
• Magnezijum stearat
• Tvrda želatinska kapsula

Sastav kapsule:

• Želatin (E441)
• Patent blue V (E131)

Nije primjenjivo.

48 mjeseci.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda

Termoformirajući blister od PVC/PVdC folije, bez boje i aluminijske folije. Blister sadrži 7 kapsula, tvrdih (1 blister u kutiji).

FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde

Termoformirajući blister od PVC/PVdC folije, bez boje i aluminijske folije. Blister sadrži 1 kapsulu, tvrdu (1 blister u kutiji).

Uklanjanje neiskorišćenog lijeka ili otpadnih materijala koji potiču od lijeka vrši se u skladu sa lokalnom regulativom.

FUNZOL pripada grupi ljekova koji se zovu antifungalni (protivgljivični) ljekovi. Aktivna supstanca je flukonazol.

FUNZOL se primjenjuje za liječenje infekcija uzrokovanih gljivicama, a može se primjenjivati i za sprječavanje nastanka kandidne infekcije. Najčešći uzročnik gljivičnih infekcija je kvasnica koja se zove Candida.

Odrasli

Vaš ljekar Vam može propisati ovaj lijek za liječenje sljedećih vrsta gljivičnih infekcija:

• Kriptokoknog meningitisa - gljivična infekcija u području mozga;
• Kokcidioidomikoze - bolest bronhija i pluća;
• Infekcija čiji je uzročnik Candida, a koje se javljaju u krvotoku, unutrašnjim organima (npr. srce, pluća) ili u mokraćnom traktu;
• Kandidijaze sluzokoža (mukozna) - infekcija koja zahvata sluzokožu usta, grla, te dio sluzokože usta koji se nalazi ispod zubne proteze;
• Genitalne kandidijaze - infekcija vagine ili penisa;
• Infekcija kože, npr. atletsko stopalo, gljivična infekcija kože u obliku prstena (lišaj), gljivična infekcija u području prepona, gljivična infekcija nokta.

FUNZOL Vam može biti propisan i za:

• Sprječavanje ponovnog javljanja/vraćanja kriptokoknog meningitisa;
• Sprječavanje ponovnog javljanja/vraćanja kandidijaze sluzokoža;
• Smanjenje ponavljanja vaginalne kandidijaze;
• Sprječavanje nastanka infekcije čiji je uzročnik Candida (ako je Vaš imunološki sistem slab i ne radi kako treba).

Djeca uzrasta od 6 do 11 godina te adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Vaš ljekar Vam može propisati ovaj lijek za liječenje sljedećih vrsta gljivičnih infekcija:

• Kandidijaze sluzokoža (mukozna) - infekcija koja zahvata sluzokožu usta, grla;
• Infekcija čiji je uzročnik Candida, a koje se javljaju u krvotoku, unutrašnjim organima (npr. srce, pluća) ili u mokraćnom traktu;
• Kriptokoknog meningitisa - gljivična infekcija u području mozga.

FUNZOL Vam može biti propisan i za:

• Sprječavanje nastanka infekcije čiji je uzročnik Candida (ako je Vaš imunološki sistem slab i ne radi kako treba);
• Sprječavanje ponovnog javljanja/vraćanja kriptokoknog meningitisa.

Lijek FUNZOL ne smijete koristiti:

• Ako ste alergični na flukonazol, na druge ljekove koje ste primjenjivali za liječenje gljivičnih infekcija ili na bilo koji od ostalih sastojaka ovog lijeka (navedeni su u dijelu 6.). Simptomi alergije mogu uključivati svrab, crvenilo kože ili otežano disanje;
• Ako primjenjujete astemizol, terfenadin (antihistaminski ljekovi za alergije);
• Ako primjenjujete cisaprid (kod stomačnih tegoba);
• Ako primjenjujete pimozid (za liječenje mentalne bolesti);
• Ako primjenjujete hinidin (za liječenje srčane aritmije);
• Ako primjenjujete eritromicin (antibiotik za liječenje infekcija).

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije primjene FUNZOLA:

• Ako imate jetrene ili bubrežne probleme;
• Ako patite od srčane bolesti, što uključuje i probleme sa srčanim ritmom;
• Ako imate poremećene nivoe kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u Vašoj krvi;
• Ako se kod Vas razviju teške kožne reakcije (svrab, crvenilo kože ili otežano disanje);
• Ako se kod Vas razviju znaci „adrenalne insuficijencije“, kada nadbubrežne žlijezde ne stvaraju dovoljne količine određenih steroidnih hormona, poput kortizola (hronični ili dugotrajni umor, mišićna slabost, gubitak apetita, gubitak težine, bol u trbuhu);
• Ako se kod Vas ikad prije nakon primjene flukonazola razvio težak kožni osip ili ljuštenje kože, stvaranje mjehurića i/ili ranice u ustima.

Prijavljene su ozbiljne kožne reakcije, uključujući reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), povezane sa liječenjem flukonazolom. Prestanite uzimati FUNZOL i odmah potražite medicinsku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma povezanih sa ovim ozbiljnim kožnim reakcijama opisanim u dijelu 4.

Obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu ako se gljivična infekcija ne povlači (nema poboljšanja), jer će možda biti potrebno primijeniti drugu antifungalnu (protivgljivičnu) terapiju.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ako uzimate, nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lijek.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ako već primjenjujete astemizol, terfenadin (antihistaminici za liječenje alergija), cisaprid (primjenjuje se kod stomačnih tegoba), pimozid (primjenjuje se za liječenje mentalne bolesti), kinidin (primjenjuje se za liječenje srčane aritmije) ili eritromicin (antibiotik za liječenje infekcija), s obzirom na to da se ovi ljekovi ne bi trebali primjenjivati istovremeno s FUNZOLOM (vidite dio „Lijek FUNZOL ne smijete koristiti“).

Postoje neki ljekovi koji mogu stupiti u interakciju s FUNZOLOM. Važno je da obavijestite Vašeg ljekara da već primjenjujete bilo koji od sljedećih ljekova:

• Rifampicin ili rifabutin (antibiotici za liječenje infekcija);
• Abrocitinib (primjenjuje se za liječenje atopijskog dermatitisa, poznat i kao atopijski ekcem)
• Alfentanil, fentanil (primjenjuju se kao anestetici);
• Amitriptilin, nortriptilin (primjenjuju se kao antidepresivi);
• Amfotericin B, vorikonazol (antifungalni/protivgljivični lijekovi);
• Ljekovi koji razrjeđuju krv i sprečavaju stvaranje ugrušaka (varfarin ili slični ljekovi);
• Benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični ljekovi), koji se primjenjuju kao pomoć kod nesanice ili tjeskobe;
• Karbamazepin, fenitoin (primjenjuju se za liječenje napada konvulzija);
• Nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil, felodipin i losartan (ljekovi za hipertenziju – visok krvni pritisak);
• Olaparib (primjenjuje se za liječenje raka jajnika);
• Ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (ljekovi za sprječavanje odbacivanja transplantata – presađenog organa);
• Ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični ljekovi), koji se primjenjuju za liječenje raka;
• Halofantrin (primjenjuje se za liječenje malarije);
• Statini (atorvastatin, simvastatin i fluvastatin ili slični ljekovi), koji se primjenjuju za snižavanje visokih nivoa holesterola;
• Metadon (primjenjuje se protiv bola);
• Celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak (nesteroidni antiinflamatorni ljekovi – NSAIL);
• Oralni kontraceptivi;
• Prednizon (steroidni lijek);
• Zidovudin, poznat i kao AZT; sakvinavir (primjenjuju se kod pacijenata zaraženih HIV-om);
• Ljekovi za dijabetes, poput hlorpropamida, glibenklamida, glipizida ili tolbutamida;
• Teofilin (primjenjuje se za kontrolu astme);
• Tofacitinib (primjenjuje se za liječenje reumatoidnog artritisa);
• Tolvaptan (primjenjuje se za liječenje hiponatremije - niskog nivoa natrijuma u Vašoj krvi ili za usporavanje slabljenja funkcije bubrega);
• Vitamin A (dodatak ishrani);
• Ivakaftor (primjenjuje se za liječenje cistične fibroze);
• Amiodaron (primjenjuje se za liječenje nejednakih otkucaja srca - „aritmija“);
• Hidrohlortiazid (diuretik);
• Ibrutinib (primjenjuje se za liječenje raka krvi)
• Lurasidon (primjenjuje se za liječenje šizofrenije).

Uzimanje lijeka FUNZOL sa hranom ili pićem

FUNZOL možete primijeniti uz obrok ili bez obroka.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni ili planirate trudnoću, posavjetujte se sa Vašim ljekarom ili farmaceutom prije nego što počnete primjenjivati ovaj lijek.

Ne biste trebali primjenjivati FUNZOL ako ste trudni, mislite da ste možda trudni ili pokušavate zatrudniti, osim u slučaju kada Vam je to ljekar rekao.

Primjena flukonazola tokom prvog tromjesečja trudnoće može povećati rizik od pobačaja.

Primjena niskih doza flukonazola tokom prvog tromjesečja može neznatno povećati rizik od rađanja bebe s urođenim manama koje zahvataju kosti i/ili mišiće.

Možete nastaviti da dojite ako ste primijenili jednu dozu (jednokratno) od 150 mg FUNZOLA.

Ne biste trebali dojiti ako primjenjujete višekratne doze FUNZOLA.

Uticaj lijeka FUNZOL na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama, trebate uzeti u obzir da se ponekad može javiti omaglica ili napadi konvulzija (grčenja mišića).

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka FUNZOL

FUNZOL sadrži laktozu (mliječni šećer) i natrijum (so)

Ovaj lijek sadrži laktozu (mliječni šećer). Ako Vam je ljekar rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete primjenjivati ovaj lijek, posavjetujte se sa Vašim ljekarom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, u osnovi ne sadrži natrijum.

Ovaj lijek uvijek primjenjujte tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar. Ako niste sigurni, trebate provjeriti sa Vašim ljekarom ili farmaceutom.

Kapsulu progutajte cijelu s čašom vode. Najbolje je da Vaše kapsule primjenjujete u isto vrijeme svakog dana.

Preporučeno doziranje ovog lijeka za različite infekcije navedeno je u sljedećoj tabeli:

Odrasli

Primjena kod djece i adolescenata

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Pridržavajte se doze koju je propisao Vaš ljekar (za odrasle ili za djecu).

Djeca uzrasta od 6 do 11 godina

Maksimalna doza za djecu je 400 mg na dan.

Doza se određuje na osnovu djetetove tjelesne mase u kilogramima.

Djeca uzrasta do 6 godina

FUNZOL kapsule, tvrde nijesu prilagođene za primjenu kod djece mlađe od 6 godina.

Starije osobe

Primjenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ako imate probleme s bubrezima.

Pacijenti s bubrežnim problemima

U zavisnosti od funkcije Vaših bubrega, Vaš ljekar Vam može promijeniti dozu.

Ako ste uzeli više lijeka FUNZOL nego što je trebalo

Uzimanje prevelikog broja kapsula može učiniti da se osjećate loše. Odmah se javite Vašem ljekaru ili u službu za hitnu pomoć najbliže bolnice. Simptomi mogućeg predoziranja mogu uključivati slušanje, viđenje, osjećanje i razmišljanje o stvarima koje nijesu stvarne (halucinacije i paranoidno ponašanje). Simptomatsko liječenje (uz suportivne mjere i ispiranje želuca, prema potrebi) može biti dovoljno.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek FUNZOL

Ne uzimajte dvostruku dozu da nadoknadite onu koju ste zaboravili primijeniti. Ako ste zaboravili uzeti dozu lijeka, učinite to čim se sjetite. Ako je uskoro vrijeme za Vašu sljedeću dozu, ne uzimajte dozu koja je propuštena.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja vezana za primjenu ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, tako i FUNZOL može izazvati neželjena dejstva, iako se ona neće ispoljiti kod svih osoba.

Prestanite primjenjivati FUNZOL i odmah potražite medicinsku pomoć ako osjetite/primijetite bilo koji od sljedećih simptoma:

• Osip raširen po tijelu, visoku tjelesnu temperaturu i uvećane limfne čvoriće (DRESS sindrom ili sindrom preosjetljivosti na lijek).

Neke osobe mogu razviti alergijske reakcije, ali ozbiljne alergijske reakcije su rijetke. Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, razgovarajte o tome s Vašim ljekarom ili farmaceutom. To uključuje i sva moguća neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Ako Vam se javi bilo koji od sljedećih simptoma, odmah se javite Vašem ljekaru:

• Iznenadno zviždanje u plućima prilikom disanja, otežano disanje ili stezanje u prsima;
• Oticanje očnih kapaka, lica ili usana;
• Svrab po cijelom tijelu, crvenilo kože ili crvene mrlje praćene svrabom;
• Kožni osip;
• Teške kožne reakcije, poput osipa koji uzrokuje nastajanje mjehurića (ovo može zahvatiti usta i jezik).

FUNZOL može uticati na Vašu jetru. Znaci problema s jetrom uključuju:

• Umor;
• Gubitak apetita;
• Povraćanje;
• Žutilo kože i beonjača (žutica).

Ako Vam se javi bilo koji od ovih simptoma, prekinite primjenu FUNZOLA i odmah se javite Vašem ljekaru.

Ostala neželjena dejstva

Dodatno, ako bilo koje od sljedećih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primijetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta.

Često neželjeno dejstvo (javlja se u do 1 na 10 osoba):

• Glavobolja;
• Stomačne tegobe, proliv, mučnina, povraćanje;
• Povećanja u nalazima krvnih testova jetrene funkcije;
• Osip.

Manje često neželjeno dejstvo (javlja se u do 1 na 100 osoba):

• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija (eritrociti), što može uzrokovati bljedilo kože, slabost ili zadihanost;
• Smanjen apetit;
• Nesanica, pospanost;
• Napad konvulzija (grčenja mišića), omaglica, vrtoglavica, osjećaj poput bockanja, trnaca ili utrnulosti, promjene čula ukusa;
• Konstipacija (zatvor stolice), otežano varenje, vjetrovi, suva usta;
• Bol u mišićima;
• Oštećenje jetre i žutilo kože i očiju (žutica);
• Uzdignuća/mjehurići po koži, urtikarija (koprivnjača), svrab, pojačano znojenje;
• Umor, opšta slabost, groznica.

Rijetko neželjeno dejstvo (može se javiti u do 1 na 1.000 osoba):

• Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (leukociti) potrebnih u odbrani protiv infekcija i smanjenje broja krvnih pločica (trombociti) potrebnih da se zaustavi krvarenje;
• Crvene ili ljubičaste promjene na koži, koje mogu biti uzrokovane malim brojem krvnih pločica (trombocita), druge promjene krvnih ćelija;
• Promjene biohemijskih nalaza krvi (u krvi visoki nivoi holesterola, masnoća);
• Nizak kalijum u krvi;
• Drhtanje;
• Poremećaj EKG-a, promjena pulsa ili ritma srca;
• Zastoj u radu jetre;
• Alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjen osip praćen stvaranjem mjehurića i ljuštenje kože, teške kožne reakcije, oticanje usana ili lica;
• Gubitak kose.

Neželjena destva nepoznate učestalosti, ali mogu se pojaviti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

• Reakcija preosjetljivosti s kožnim osipom, groznicom, natečenim žlijezdama, povećanjem broja jedne vrste bijelih krvnih ćelija (eozinofilija) i upalom unutrašnjih organa (jetra, pluća, srce, bubrezi i debelo crijevo), (reakcija na lijek ili osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima /DRESS/).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na kutiji. Rok upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek FUNZOL

FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je flukonazol. Jedna FUNZOL 50 mg kapsula, tvrda sadrži 50 mg flukonazola.
• Pomoćne supstance su: laktoza D.C.; natrijum skrob glikolat; natrijum laurilsulfat; silicijum dioksid, koloidni; magnezijum stearat i tvrda želatinska kapsula (bijela - prozirno plava). Sastav želatinske kapsule: želatin (E441), patent blue V (E131) i titan dioksid (E171).

FUNZOL 150 mg kapsula, tvrda

• Aktivna supstanca je flukonazol. Jedna FUNZOL 150 mg kapsula, tvrda sadrži 150 mg flukonazola.
• Pomoćne supstance su: laktoza D.C.; natrijum skrob glikolat; natrijum laurilsulfat; silicijum dioksid, koloidni; magnezijum stearat i tvrda želatinska kapsula (prozirno plava). Sastav tvrde želatinske kapsule: želatin (E441) i patent blue V (E131).

Kako izgleda lijek FUNZOL i sadržaj pakovanja

FUNZOL 50 mg kapsule, tvrde su cilindrične, tvrde želatinske kapsule, sastavljene od tijela i kapice. Tijelo kapsule je mat bijele boje. Kapica kapsule je prozirno plave boje. Veličina kapsule: 3. Sadržaj kapsule je granulat bijele boje.

FUNZOL 50 mg kapsule, tvrde pakovane su u kutije sa sadržajem 7 kapsula (1 blister sa 7 kapsula, u kutiji).

FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde su cilindrične, tvrde želatinske kapsule, sastavljene od tijela i kapice. Tijelo i kapica kapsule su prozirno plave boje. Veličina kapsule: 1. Sadržaj kapsule je granulat bijele boje.

FUNZOL 150 mg kapsule, tvrde pakovane su u kutije sa sadržajem 1 kapsule (1 blister sa 1 kapsulom, u kutiji).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, Podgorica, 81000, Crna Gora

Proizvođač:

Bosnalijek d.d., Jukićeva 53, Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

FUNZOL 50 mg, kapsula, tvrda, 7 kapsula, tvrdih: 2030/24/996 - 8791 od 29.02.2024. godine

FUNZOL 150 mg, kapsula, tvrda, 1 kapsula, tvrda: 2030/24/1000 - 8757 od 29.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2024. godine