DAXANLO 110mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF), sa jednim ili više faktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od rođenja do 18 godina.

Za dozne oblike koji odgovaraju uzrastu pogledajte dio 4.2.

Doziranje

Lijek Daxanlo, kapsule mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 8 godina ili starijih, koji mogu da progutaju cijele kapsule. Postoje i drugi dozni oblici koji su odgovarajući za liječenje djece ispod 8 godina.

Prilikom mijenjanja formulacije možda će biti potrebno promijeniti propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati na osnovu tjelesne mase i uzrasta djeteta.

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Preporučene doze dabigatran eteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji su prikazani u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji

	Početak terapije na dan hirurškog zahvata	Doza održavanja počevši od prvog dana nakon hirurškog zahvata	Trajanje primjene doze održavanja
Pacijenti nakon elektivnog hirurškog	jedna kapsula dabigatran eteksilata od 110 mg	220 mg dabigatran eteksilata uzetog jednom dnevno u obliku	10 dana
Pacijenti nakon elektivnog hirurškog zahvata totalne zamjene kuka			28-35 dana
Preporučeno smanjenje doze
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem	jedna kapsula dabigatran eteksilata od 75 mg	150 mg dabigatran eteksilata uzetog jednom dnevno u obliku 2 kapsule od	10 dana (hirurški zahvat totalne zamjene koljena) ili 28-35 dana (hirurški zahvat totalne zamjene
Pacijenti koji istovremeno primaju
Pacijenti stari 75 godina ili više

*Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno liječe verapamilom vidjeti „Posebne populacije“.

Ukoliko hemostaza nije postignuta, kod oba hirurška zahvata potrebno je odložiti početak terapije. Ukoliko se sa terapijom ne počne na dan hirurškog zahvata tada terapiju treba započeti sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije dabigatran eteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije dabigatran eteksilatom, kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).

Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda Cockcroft-Gault.

Propuštena doza

Preporučuje se da se nastavi sa preostalim dnevnim dozama dabigatran eteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.

Ne treba uzimati dvostruku dozu kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primjene dabigatran eteksilata

Terapiju dabigatran eteksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Promjena terapije

Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon posljednje doze prije nego što se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatran eteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (eng. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatran eteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučuje se smanjenje doze (vidjeti tabelu 1 iznad i djelove 4.4 i 5.1).

Istovremena primjena dabigatran eteksilata sa blagim do umjerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Doziranje treba smanjiti kako je naznačeno u tabeli 1 (vidjeti takođe djelove 4.4 i 4.5). U ovoj situaciji dabigatran eteksilat i spomenuti ljekovi treba da se uzimaju u isto vrijeme.

Za pacijente sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno liječe verapamilom potrebno je razmotriti smanjenje doze dabigatran eteksilata na 75 mg dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze (vidjeti tabelu 1 iznad i djelove 4.4 i 5.1).

Tjelesna masa

Kliničko iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom masom < 50 kg ili > 110 kg pri preporučenom načinu doziranja je veoma ograničeno. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljiv klinički nadzor (vidjeti dio 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene dabigatran eteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (SPAF)

Liječenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatran eteksilata u indikacijama SPAF, DVT i PE su prikazane u tabeli 2.

Tabela 2: Preporučene doze za SPAF, DVT i PE

	Preporučena doza
Prevencija moždanog udara ili sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (SPAF)	300 mg dabigatran eteksilata uzetog u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno
Liječenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)	300 mg dabigatran eteksilata uzetog u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje
Preporučeno smanjenje doze
Pacijenti starosti ≥ 80 godina	dnevna doza od 220 mg dabigatran eteksilata uzeta u
Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil
Razmotriti smanjenje doze
Pacijenti između 75-80 godina	dnevna doza dabigatran eteksilata od 300 mg ili 220 mg treba da se odredi na osnovu individualne
Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije
Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom ili
Ostali pacijenti pod povećanim rizikom od

Kod DVT/PE preporuka za primjenu 220 mg dabigatran eteksilata u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno je zasnovana na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u kliničkim uslovima. Vidjeti u nastavku teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatran eteksilata pacijente treba uputiti da se odmah konsultuju sa ordinirajućim ljekarom sa ciljem da pređu na druge prihvatljive terapijske opcije za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije dabigatran eteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u toj starosnoj grupi:

- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije početka terapije dabigatran eteksilatom kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL <30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).

- Bubrežnu funkciju takođe treba procjenjivati kada se posumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).

Dodatni zahtjevi kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega kod pacijenata starosti preko 75 godina:

- Bubrežnu funkciju treba procjenjivati tokom terapije dabigatran eteksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da funkcija bubrega može da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija i u slučaju istovremene primjene određenih ljekova).

Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) se koristi Cockcroft-Gault-ova metoda.

Trajanje primjene

Trajanja primjene dabigatran eteksilata u indikacijama SPAF, DVT i PE prikazano je u tabeli 3.

Tabela 3: Trajanje primjene kod SPAF i DVT/PE

Indikacija	Trajanje primjene
SPAF	Terapija treba da bude dugotrajna.
DVT/PE	Trajanje terapije mora da se prilagodi individualnim potrebama nakon pažljive procjene koristi liječenja u odnosu na rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatran eteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati prije vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 sati, propuštenu dozu treba izostaviti.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Prekid primjene dabigatran eteksilata

Terapiju dabigatran eteksilatom ne treba prekidati bez ljekarskog savjeta. Pacijente je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Promjena terapije

Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze, prije nego što se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatran eteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa dabigatran eteksilata na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Početak primjene VKA treba da se prilagodi na osnovu CrCL na sljedeći način:

- CrCL ≥ 50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 3 dana prije prekida primjene dabigatran eteksilata,

- CrCL ≥ 30-<50 ml/min, primjenu VKA treba započeti 2 dana prije prekida primjene dabigatran eteksilata.

Zbog toga što dabigatran eteksilat može da utiče na vrijednost internacionalnog normalizovanog odnosa (eng. International Normalised Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatran eteksilata. Do tada INR vrijednosti treba interpretirati sa oprezom.

Prelazak sa VKA na dabigatran eteksilat:

Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatran eteksilat se može davati čim INR bude < 2,0.

Kardioverzija (SPAF)

Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatran eteksilatom dok su na kardioverziji.

Kateterska ablacija zbog atrijalne fibrilacije (SPAF)

Nema dostupnih podataka za primjenu 110 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno.

Perkutana koronarna intervencija (eng. Percutaneous Coronary Intervention, PCI) sa ugradnjom stenta (SPAF)

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju PCI postupku sa ugradnjom stenta mogu da budu liječeni dabigatran eteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se postigne hemostaza (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Za modifikaciju doze u ovoj populaciji vidjeti tabelu 2 iznad.

Pacijenti pod rizikom od krvarenja

Pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba da budu klinički pažljivo praćeni (tražeći znakove krvarenja ili anemije). Odluku o prilagođavanju doze donosi ljekar, nakon procjene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (vidjeti tabelu 2 iznad). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) može da pomogne da se prepoznaju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja izazvanim prevelikom izlaganju dabigatranu. Kada se prepozna prevelika izloženost dabigatranu kod pacijenata pod visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u obliku kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno krvarenje, terapiju treba prekinuti.

Kod osoba sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od obilnog gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 2 iznad i dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatran eteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza dabigatran eteksilata je takođe 300 mg, u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze dabigatran eteksilata na 220 mg, u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primjena dabigatran eteksilata sa blagim do umjerenim inhibitorima P-glikoproteina (P- gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno prilagođavanje doze kada se dabigatran eteksilat uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i verapamil (vidjeti tabelu 2 iznad i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatran eteksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

Tjelesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg (vidjeti dio 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene dabigatran eteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne VTE terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

Dabigatran eteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže periodu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatran eteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 4. Sa napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi i uzrastu.

Za kombinacije tjelesne mase i uzrasta koje nijesu navedene u tabeli doziranja ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatran eteksilata u miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovoj starosnoj dobi u godinama

Kombinacija tjelesna masa/starosna dob	Pojedinačna doza u mg	Ukupna dnevna doza u mg
Tjelesna masa u kg	Starosna dob u godinama
11 do < 13	8 do < 9	75	150
13 do < 16	8 do < 11	110	220
16 do < 21	8 do < 14	110	220
21 do < 26	8 do < 16	150	300
26 do < 31	8 do < 18	150	300
31 do < 41	8 do < 18	185	370
41 do < 51	8 do < 18	220	440
51 do < 61	8 do < 18	260	520
61 do < 71	8 do < 18	300	600
71 do < 81	8 do < 18	300	600
> 81	10 do < 18	300	600

Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili

jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg

220 mg: dvije kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg

150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dvije kapsule od 75 mg

Procjena funkcije bubrega prije i tokom terapije

Prije početka terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eng. estimated glomerular filtration rate, eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).

Terapija dabigatran eteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <50 ml/min/1,73 m2 je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijente sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je liječiti dozom prema tabeli 4.

Tokom terapije potrebno je procijeniti funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost slabljenja ili pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidratacije i istovremene primjene određenih ljekova, itd.).

Trajanje primjene

Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na osnovu procjene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatran eteksilata može se i dalje uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.

Nikad se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid terapije dabigatran eteksilatom

Terapija dabigatran eteksilatom se ne smije prekinuti bez ljekarskog savjeta. Pacijente ili njihove njegovatelje je potrebno uputiti da se obrate ordinirajućem ljekaru ako razviju gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prelazak na drugi lijek

Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon posljednje doze prije nego što se pređe sa dabigatran eteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatran eteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti sa dabigatran eteksilatom 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (UFH) (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa terapije dabigatran eteksilatom na antagoniste vitamina K (VKA):

Pacijenti treba da započnu primjenu VKA 3 dana prije prekida primjene dabigatran eteksilata.

Zbog toga što dabigatran eteksilat može da utiče na vrijednost internacionalnog normalizovanog odnosa (INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatran eteksilata. Do tada INR vrijednosti treba interpretirati sa oprezom.

Prelazak sa VKA na dabigatran eteksilat:

Primjenu VKA treba prekinuti. Dabigatran eteksilat se može davati čim INR dostigne vrijednost < 2,0.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati cijele sa čašom vode, kako bi se olakšalo da dospiju do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsulu jer to može da poveća rizik od krvarenja (vidjeti 5.2).

Farmakoterapijska grupa: antitrombotička sredstva (antikoagulansi), direktni inhibitori trombina

ATC kod: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatran eteksilat je prolijek u obliku malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene dabigatran eteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran hidrolizom katalizovanom esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

S obzirom na to da trombin (serin proteaza) tokom koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprječava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamska dejstva

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatran eteksilata nakon oralne primjene na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Kada kalibrisano određivanje dTT daje rezultat koji je na ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog određivanja koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može da omogući direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je široko dostupan test koji pruža aproksimativnu indikaciju intenziteta antikoagulacije postignutog sa dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osjetljivost i nije pogodan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog dejstva, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada velike aPTT vrijednosti treba tumačiti sa oprezom, velike aPTT vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

Generalno se može pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione aktivnosti mogu da odražavaju koncentracije dabigatrana i da mogu da daju smjernice u procjeni rizika od krvarenja, tj. u slučaju da prelaze 90. percentil najmanjih koncentracija dabigatrana ili određivanje koagulacije kao što je aPTT mjereno pri najmanjoj koncentraciji lijeka (za aPTT granične vrijednosti vidjeti tabelu 6 u dijelu 4.4) i smatra se da su povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Geometrijska srednja vrijednost najveće koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (poslije 3. dana), mjerena oko 2 sata nakon primjene 220 mg dabigatran eteksilata iznosila je 70,8 nanograma/ml, sa opsegom od 35,2 do 162 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila). Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana, mjerena na kraju intervala doziranja (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg) iznosila je u prosjeku oko 22,0 nanograma/ml, sa opsegom 13,0 – 35,7 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).

U studiji sprovedenoj isključivo kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 – 50 ml/min) liječenih dabigatran eteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana mjerena na kraju intervala doziranja bila je u prosjeku 47,5 nanograma/ml, sa opsegom 29,6 – 72,2 nanograma/ml (25.-75. opseg percentila).

Kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatran eteksilata jednom dnevno zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata operacije zamjene kuka ili koljena,

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon prethodne doze) (vidjeti djelove 4.4 i 4.9),
• 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (20 – 28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normalne vrijednosti.

ECT nije mjeren kod pacijenata na terapiji sa 220 mg dabigatran eteksilata jednom dnevno zbog prevencije VTE nakon hirurškog zahvata zamjene kuka ili koljena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (SPAF)

Geometrijska srednja vrijednost najveće koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, mjerena oko 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno, iznosila je 175 nanograma/ml, sa opsegom 117 – 275 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila). Geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana mjerene ujutru, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml, sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/ml (25. – 75. opseg percentila).

Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom na terapiji zbog prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno,

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/ml, mjereno pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze),
• vrijednost ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povećana otprilike 3 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti, što je odgovaralo primijećenom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde,
• aPTT odnos dvostruko veći od GGN (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarao je primijećenom 90. percentilu.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/ PE)

Kod pacijenata koji su na terapiji sa 150 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno zbog DVT i PE, geometrijska srednja vrijednost najmanje koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10−16 sati nakon primjene doze, na kraju intervala doziranja (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/ml, sa opsegom od 38,6 – 94,5 nanograma/ml (25.-75. opseg percentila). Za terapiju DVT i PE dabigatran eteksilatom 150 mg dva puta dnevno,

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146 nanograma/ml,
• ECT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) povećan za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrijednošću odnosi se na primijećeni 90. percentil produženja ECT od 74 sekundi,
• 90. percentil aPTT pri najmanjoj koncentraciji (10-16 sati nakon prethodne doze) bio je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u poređenju sa početnom vrijednošću.

Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji su na terapiji sa 150 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno zbog prevencije rekurentne DVT i PE.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Etničko porijeklo

Nijesu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele rase, Afro-Amerikancima, Hispancima, Japancima ili Kinezima.

Klinička ispitivanja u profilaksi VTE poslije velikih hirurških zahvata zamjene zgloba

U 2 velika randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja sa paralelnim grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni za veliki elektivni ortopedski hirurški zahvat (jedna studija za hirurški zahvat zamjene koljena, a druga za hirurški zahvat zamjene kuka) primali su 75 mg ili 110 mg dabigatran eteksilata u roku od 1-4 sata nakon hirurškog zahvata, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, s tim da je hemostaza bila osigurana ili enoksaparin od 40 mg na dan prije hirurškog zahvata, a poslije toga svakog dana.

U studiji RE-MODEL (zamjena koljena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28-35 dana. Liječeno je ukupno 2076 pacijenata (koljeno) i 3494 pacijenta (kuk).

Primarni ishod za obje studije je bio kompozitni i sastojao se iz ukupne VTE (uključujući PE, proksimalnu i distalnu DVT, bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta zbog svih uzroka. Sekundarni ishod je bio kompozitni i sastojao se iz teške VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE, a smatra se da ima veću kliničku relevantnost.

Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotično dejstvo 220 mg i 150 mg dabigatran eteksilata bilo statistički neinferiorno u odnosu na dejstvo enoksaparina na ukupnu VTE i mortalitet usljed svih uzroka. Procjena incidence teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošija nego kod primjene enoksaparina (tabela 19). Bolji rezultati su bili uočeni kod primjene doze od 220 mg gdje je procijenjeni rezultat za teške VTE bio nešto bolji nego kod primjene enoksaparina (tabela 19).

Kliničke studije su bile sprovedene kod pacijenata sa srednjom vrijednošću starosti > 65 godina.

Nije bilo razlika u podacima o efikasnosti i bezbjednosti između muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija.

U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 pacijenata liječeno), 51% je imalo pridruženu hipertenziju, 9% dijabetes, 9% koronarnu arterijsku bolest i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na dejstva dabigatrana na prevenciju VTE ili stope krvarenja.

Podaci za ishod teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE bili su homogeni u pogledu primarnog ishoda efikasnosti, što je prikazano u tabeli 19.

Podaci o ishodu ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka su prikazani u tabeli 20.

Podaci o ishodima obilnijih krvarenja su prikazani u tabeli 21 u nastavku.

Tabela 19: Analiza teške VTE i mortaliteta povezanog sa VTE tokom terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-MODEL i RE-NOVATE

Ispitivanje	Dabigatran eteksilat	Dabigatran eteksilat	Enoksaparin
RE-NOVATE (kuk)
N	909	888	917
Incidence %	28 (3,1)	38 (4,3)	36 (3,9)
Risk ratio prema	0,78	1,09
95% CI	0,48; 1,27	0,70; 1,70
RE-MODEL (koljeno)
N	506	527	511
Incidence %	13 (2,6)	20 (3,8)	18 (3,5)
Risk ratio prema	0,73	1,08
95% CI	0,36; 1,47	0,58; 2,01

Tabela 20: Analiza ukupne VTE i mortaliteta usljed svih uzroka tokom terapijskog perioda u studijama ortopedske hirurgije RE-NOVATE i RE-MODEL

Ispitivanje	Dabigatran eteksilat	Dabigatran eteksilat	Enoksaparin 40 mg
RE-NOVATE (kuk)
N	880	874	897
Incidence (%)	53 (6,0)	75 (8,6)	60 (6,7)
Risk ratio prema	0,9	1,28
95% CI	(0,63; 1,29)	(0,93; 1,78)
RE-MODEL (koljeno)
N	503	526	512
Incidence (%)	183 (36,4)	213 (40,5)	193 (37,7)
Risk ratio prema	0,97	1,07
95% CI	(0,82; 1,13)	(0,92; 1,25)

Tabela 21: Događaji obilnijeg krvarenja prema terapiji u individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE

Ispitivanje	Dabigatran eteksilat	Dabigatran eteksilat	Enoksaparin
RE-NOVATE (kuk)
Broj pacijenata na	1146	1163	1154
Broj događaja obilnijeg	23 (2,0)	15 (1,3)	18 (1,6)
RE-MODEL (koljeno)
Broj pacijenata na	679	703	694
Broj događaja obilnijeg	10 (1,5)	9 (1,3)	9 (1,3)

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatran eteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomizovana procjena dugotrajne terapije antikoagulansima – Randomised Evulation of Long-term anticoagulant therapy), multicentrične, multinacionalne, randomizovane studije sa paralelnim grupama u kojoj su ispitivane dvije maskirane doze dabigatran eteksilata (110 mg i 150 mg dva puta dnevno), u poređenju sa otvorenim davanjem varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom pod umjerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi da li je dabigatran eteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave mješovitog parametra praćenja, koji se sastoji od moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, kod kojih je srednja vrijednost godina starosti bila 71,5 godina i sa srednjom vrijednošću skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70% pripadnika bijele rase i 16% azijske.

Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin srednji procenat vremena u terapijskom opsegu (eng. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%). Studija RE-LY je pokazala da dabigatran eteksilat, u dozi od 110 mg dva puta dnevno, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od intrakranijalne hemoragije (IKH), ukupnog krvarenja i obilnijeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope obilnijih krvarenja sa ovom dozom bile su uporedive sa varfarinom. Stope infarkta miokarda su bile blago povećane sa dabigatran eteksilatom 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1,29; p = 0,0929, odnosno hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa boljim praćenjem INR uočene koristi od dabigatran eteksilata u poređenju sa varfarinom se smanjuju.

U tabelama 22-24 prikazani su detalji ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 22: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije (primarni ishod) tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY

	Dabigatran eteksilat	Dabigatran eteksilat	Varfarin
Randomizovani ispitanici	6015	6076	6022
Moždani udar i/ili
Incidence (%)	183 (1,54)	135 (1,12)	203 (1,72)
Hazard ratio prema	0,89 (0,73; 1,09)	0,65 (0,52; 0,81)
p-vrijednost za superiornost	p=0,2721	p=0,0001

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom perioda ispitivanja u studiji RE-LY

	Dabigatran eteksilat 110 mg dva puta	Dabigatran eteksilat 150 mg dva puta	Varfarin
Randomizovani ispitanici	6015	6076	6022
Moždani udar
Incidence (%)	171 (1,44)	123 (1,02)	187 (1,59)
Hazard ratio prema	0,91 (0,74; 1,12)	0,64 (0,51; 0,81)
p-vrijednost	0,3553	0,0001
Sistemska embolija
Incidence (%)	15 (0,13)	13 (0,11)	21 (0,18)
Hazard ratio prema	0,71 (0,37; 1,38)	0,61 (0,30; 1,21)
p-vrijednost	0,3099	0,1582
Ishemijski moždani udar
Incidence (%)	152 (1,28)	104 (0,86)	134 (1,14)
Hazard ratio prema	1,13 (0,89; 1,42)	0,76 (0,59; 0,98)
p-vrijednost	0,3138	0,0351
Hemoragijski moždani
Incidence (%)	14 (0,12)	12 (0,10)	45 (0,38)
Hazard ratio prema	0,31 (0,17; 0,56)	0,26 (0,14; 0,49)
p-vrijednost	0,0001	< 0,0001

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 24: Analiza svih uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u studiji RE-LY.

	Dabigatran eteksilat 110 mg dva puta	Dabigatran eteksilat 150 mg dva puta	Varfarin
Randomizovani ispitanici	6015	6076	6022
Mortalitet usljed svih
Incidence (%)	446 (3,75)	438 (3,64)	487 (4,13)
Hazard ratio prema	0,91 (0,80; 1,03)	0,88 (0,77; 1,00)
p-vrijednost	0,1308	0,0517
Vaskularni mortalitet
Incidence (%)	289 (2,43)	274 (2,28)	317 (2,69)
Hazard ratio prema	0,90 (0,77; 1,06)	0,85 (0,72; 0,99)
p-vrijednost	0,2081	0,0430

% se odnosi na godišnju stopu događaja

U tabelama 25-26 prikazani su rezultati za primarni ishod efikasnosti i bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama:

Za primarni ishod, moždani udar i sistemsku emboliju, primijećeno je da nijedna podgrupa (tj. prema godinama starosti, tjelesnoj masi, polu, funkciji bubrega, etničkom porijeklu, itd.) nije imala različit risk ratio u poređenju sa varfarinom.

Tabela 25: Hazard ratio i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po podgrupama

Ishod	Dabigatran eteksilat	Dabigatran eteksilat
Starost (godine)
< 65	1,10 (0,64; 1,87)	0,51 (0,26; 0,98)
65 ≤ i < 75	0,86 (0,62; 1,19)	0,67 (0,47; 0,95)
≥ 75	0,88 (0,66; 1,17)	0,68 (0,50; 0,92)
≥ 80	0,68 (0,44; 1,05)	0,67 (0,44; 1,02)
CrCL (ml/min)
30 ≤ i < 50	0,89 (0,61; 1,31)	0,48 (0,31; 0,76)
50 ≤ i < 80	0,91 (0,68; 1,20)	0,65 (0,47; 0,88)
≥ 80	0,81 (0,51; 1,28)	0,69 (0,43; 1,12)

Kod obilnijeg krvarenja kao primarnog ishoda bezbjednosti, postojala je interakcija između dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope obilnijih krvarenja i sa dabigatran eteksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajne interakcije terapijskih dejstava sa podgrupama prema funkciji bubrega i skoru CHADS2.

Tabela 26: Hazard ratio i 95% CI za obilnija krvarenja po podgrupama

Ishod	Dabigatran eteksilat	Dabigatran eteksilat
Starost (godine)
< 65	0,32 (0,18; 0,57)	0,35 (0,20; 0,61)
65 ≤ i < 75	0,71 (0,56; 0,89)	0,82 (0,66; 1,03)
≥ 75	1,01 (0,84; 1,23)	1,19 (0,99; 1,43)
≥ 80	1,14 (0,86; 1,51)	1,35 (1,03; 1,76)
CrCL (ml/min)
30 ≤ i < 50	1,02 (0,79; 1,32)	0,94 (0,73; 1,22)
50 ≤ i < 80	0,75 (0,61; 0,92)	0,90 (0,74; 1,09)
≥ 80	0,59 (0,43; 0,82)	0,87 (0,65; 1,17)
Primjena ASK	0,84 (0,69; 1,03)	0,97 (0,79; 1,18)
Primjena klopidogrela	0,89 (0,55; 1,45)	0,92 (0,57; 1,48)

RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili učešće u ispitivanju RE-LY)

Produžetak studije RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatran eteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu trajno prekinuli primjenu ispitivanog lijeka u vrijeme njihove zaključne posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko maskiranu dozu dabigatran eteksilata koja im je nasumično dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupna srednja vrijednost praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bila je 4,5 godine).

Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49% pacijenata od prvobitno nasumično odabranih da primaju dabigatran eteksilat u studiji RE-LY, kao i 86% pacijenata koji su bili pogodni za studiju RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u studiji RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost od preko 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugoročan profil bezbjednosti dabigatran eteksilata potvrđen je za obje ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nisu primijećeni novi bezbjednosni nalazi.

Stope ishoda događaja, uključujući obilnije krvarenje i druge događaje krvarenja, bile su u skladu sa onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih studija

Neintervencijska studija (GLORIA-AF) je prospektivno prikupila (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efektivnosti dabigatran eteksilata u stvarnim uslovima liječenja kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Studija je uključila 4859 pacijenata na dabigatran eteksilatu (55% je bilo liječeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% bilo je liječeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% bilo je liječeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost skorova CHADS2 i HAS-BLED bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseca. Obilnije krvarenje javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Krvarenje opasno po život je prijavljeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalna hemoragija kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskoj studiji [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134000 starijih pacijenata sa NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultovalo vremenom praćenja od više od 37500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatran eteksilat (84% pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) je bio povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio 0,34, CI 0,26 – 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77 – 0,96) i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio 1,28, CI 1,14 – 1,44) u poređenju sa varfarinom. Za obilnije krvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88 – 1,07).

Ova zapažanja u stvarnim uslovima liječenja su u skladu sa profilom bezbjednosti i efikasnosti dabigatran eteksilata ustanovljenim za ovu indikaciju u studiji RE-LY.

Pacijenti koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji (eng. percutaneous coronary intervention, PCI) sa ugradnjom stenta

Prospektivna, randomizovana, otvorena studija (faze IIIb) sa maskirnim ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatran eteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK, bila je sprovedena kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatran eteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatran eteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (≥ 80 godina starosti u svim državama, ≥ 70 godina starosti za Japan) nasumično su bili dodijeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatran eteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju sa varfarinom. Primarni ishod je bio kombinovan i uključivao je obilnija krvarenja na osnovu definicije ISTH ili klinički značajan događaj krvarenja koje nije bilo obilnije.

Incidenca primarnog ishoda bila je 15,4% (151 pacijent) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 110 mg u poređenju sa 26,9% (264 pacijenta) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P < 0,0001 za neinferiornost i P < 0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; P < 0,0001 za neinferiornost i P = 0,002 za superiornost). U deskriptivnom dijelu analize, tromboliza u infarktu miokarda (eng. Thrombolysis in Myocardial Infarction, TIMI) kod događaja obilnijeg krvarenja je bila manja u obje dvojno-terapijske grupe sa dabigatran eteksilatom nego u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom: 14 događaja (1,4%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 110 mg u poređenju sa 37 događaja (3,8%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; P = 0,002) i 16 događaja (2,1%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 150 mg u poređenju sa 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P = 0,03). Obje dvojno-terapijske grupe sa dabigatran eteksilatom imale su manje stope intrakranijalne hemoragije od odgovarajuće trojno- terapijske grupe sa varfarinom: 3 događaja (0,3%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1 događaj (0,1%) u dvojno-terapijskoj grupi sa dabigatran eteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj trojno-terapijskoj grupi sa varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P = 0,047). Incidenca kompozitnog ishoda efikasnosti, u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u kombinovane dvije dvojno-terapijske grupe sa dabigatran eteksilatom, bila je neinferiorna prema varfarinu u trojno-terapijskoj grupi (13,7% prema 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P = 0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama kompozitnog ishoda efikasnosti između bilo koje dvojno-terapijske grupe sa dabigatran eteksilatom i trojno-terapijske grupe sa varfarinom.

Ova studija je pokazala da je dvojna terapija dabigatran eteksilatom i antagonistom P2Y12 značajno smanjila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom, uz neinferiornost za kompozitni ishod u tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.

Terapija DVT i PE kod odraslih (terapija DVT/PE)

Efikasnost i bezbjednost je ispitivana u dvije multicentrične, randomizovane, dvostruko slijepe, ponovljene studije sa paralelnim grupama, RE-COVER i RE-COVER II. Ove studije su upoređivale dabigatran eteksilat (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih studija bio je da se odredi da li je dabigatran eteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave kompozitnog primarnog ishoda koji se sastojao od rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

U objedinjenim studijama RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 pacijenta, a 5107 je liječeno.

Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Kod pacijenata koji su bili randomizovani da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.

Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatran eteksilatom 150 mg dva puta dnevno nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za hazard ratio).

Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon liječenja iz objedinjenih studija RECOVER i RE-COVER II

	Dabigatran eteksilat	Varfarin
Liječeni pacijenti	2553	2554
Rekurentna simptomatska VTE i	68 (2,7%)	62 (2,4%)
Hazard ratio prema varfarinu	1,09 (0,77; 1,54)
Sekundarni ishodi efikasnosti
Rekurentna simptomatska VTE i smrti usljed svih uzroka	109 (4,3%)	104 (4,1%)
Interval pouzdanosti 95%	3,52; 5,13	3,34; 4,91
Simptomatska DVT	45 (1,8%)	39 (1,5%)
Interval pouzdanosti 95%	1,29, 2,35	1,09; 2,08
Simptomatska PE	27 (1,1%)	26 (1,0%)
Interval pouzdanosti 95%	0,70; 1,54	0,67; 1,49
Smrti povezane sa VTE	4 (0,2%)	3 (0,1%)
Interval pouzdanosti 95%	0,04; 0,40	0,02; 0,34
Smrti usljed svih uzroka	51 (2,0%)	52 (2,0%)
Interval pouzdanosti 95%	1,49; 2,62	1,52; 2,66

Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (prevencija DVT/PE)

Dvije randomizovane, dvostruko slijepe studije sa paralelnim grupama sprovedene su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već liječili od 3 do 12 mjeseci sa potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE, placebom kontrolisana studija, uključivala je pacijente koji su se već liječili od 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.

Cilj studije RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost oralno primijenjenog dabigatran eteksilata (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnoj terapiji i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje terapije dabigatran eteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana 534,0 dana). Kod pacijenta koji su bili randomizovani da primaju varfarin, medijana vremena u terapijskom opsegu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9%.

Studija RE-MEDY je pokazala da terapija dabigatran eteksilatom 150 mg dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za risk difference).

Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji RE-MEDY

	Dabigatrineteksilat	Varfarin
Liječeni pacijenti	1430	1426
Rekurentna simptomatska VTE i smrt	26 (1,8%)	18 (1,3%)
Hazard ratio prema varfarinu (interval	1,44 (0,78; 2,64)
Granica neinferiornosti	2,85
Pacijenti sa događajem nakon 18 mjeseci	22	17
Kumulativni rizik nakon 18 mjeseci (%)	1,7	1,4
Risk difference u odnosu na varfarin (%)	0,4
Interval pouzdanosti 95%
Granica neinferiornosti	2,8
Sekundarni ishodi efikasnosti
Rekurentna simptomatska VTE i smrti usljed	42 (2,9%)	36 (2,5%)
Interval pouzdanosti 95%	2,12; 3,95	1,77; 3,48
Simptomatska DVT	17 (1,2%)	13 (0,9%)
Interval pouzdanosti 95%	0,69; 1,90	0,49; 1,55
Simptomatska PE	10 (0,7%)	5 (0,4%)
Interval pouzdanosti 95%	0,34; 1,28	0,11; 0,82
Smrti povezane sa VTE	1 (0,1%)	1 (0,1%)
Interval pouzdanosti 95%	0,00; 0,39	0,00; 0,39
Smrti usljed svih uzroka	17 (1,2%)	19 (1,3%)
Interval pouzdanosti 95%	0,69; 1,90	0,80; 2,07

Cilj studije RE-SONATE bio je procjena superiornosti dabigatran eteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili od 6 do 18 mjeseci liječenja sa VKA. Predviđena terapija je bila 6 mjeseci primjene dabigatran eteksilata 150 mg dva puta dnevno bez potrebe za praćenjem.

Studija RE-SONATE je pokazala da je dabigatran eteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, uz smanjenje rizika sa 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu hazard ratio) tokom perioda liječenja (p < 0,0001). Sve sekundarne i analize osjetljivosti primarnog ishoda i svih sekundarnih ishoda pokazale su superiornost dabigatran eteksilata u odnosu na placebo.

Studija je uključivala period opservacionog praćenja u trajanju od 12 mjeseci nakon završetka terapije. Nakon prekida primjene ispitivanog lijeka dejstvo se održalo do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je početno terapijsko dejstvo dabigatran eteksilata bilo održano. Nije bio primijećen povratni (eng. rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata liječenih dabigatran eteksilatom bila je 6,9% prema 10,7% u placebo grupi (hazard ratio 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je sastavljena od DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u studiji RE-SONATE

	Dabigatran eteksilat	Placebo
Liječeni pacijenti	681	662
Rekurentna simptomatska VTE i	3 (0,4%)	37 (5,6%)
Hazard ratio prema placebu	0,08 (0,02; 0,25)
p-vrijednost za superiornost	< 0,0001
Sekundarni ishodi efikasnosti
Rekurentna simptomatska VTE i	3 (0,4%)	37 (5,6%)
Interval pouzdanosti 95%	0,09; 1,28	3,97; 7,62
Simptomatska DVT	2 (0,3%)	23 (3,5%)
Interval pouzdanosti 95%	0,04; 1,06	2,21; 5,17
Simptomatska PE	1 (0,1%)	14 (2,1%)
Interval pouzdanosti 95%	0,00; 0,82	1,16; 3,52
Smrti povezane sa VTE	0 (0)	0 (0)
Interval pouzdanosti 95%	0,00; 0,54	0,00; 0,56
Neobjašnjene smrti	0 (0)	2 (0,3%)
Interval pouzdanosti 95%	0,00; 0,54	0,04; 1,09
Smrti usljed svih uzroka	0 (0)	2 (0,3%)
Interval pouzdanosti 95%	0,00; 0,54	0,04; 1,09

Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatran eteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno hirurški zamijenjenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatran eteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, obilnije krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su rano započeli terapiju dabigatran eteksilatom (tj. trećeg dana) nakon hirurške zamjene srčanog zaliska (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja u profilaksi VTE nakon velikog hirurškog zahvata zamjene zgloba

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Evropska Agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa referentnim lijekom koji sadrži dabigatran eteksilat u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne prevencije VTE i kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena i za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i bezbjednost dabigatran eteksilata u poređenju sa standardnim zbrinjavanjem (eng. Standard of Care, SOC) VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do uzrasta manje od 18 godina. Studija je bila osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa paralelnim grupama. Uključeni pacijenti su bili randomizovani prema šemi 2:1 u grupu kojoj je primjenjivana formulacija dabigatran eteksilata odgovarajuća za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) (doze prilagođene prema uzrastu i tjelesnoj masi) ili u SOC grupu koja je obuhvatala primjenu niskomolekularnog heparina (eng. low molecular weight heparins, LMWH) ili antagonista vitamina K (VKA) ili fondaparinuksa (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod bio je kompozitni ishod koji se sastojao od pacijenata sa potpunim razlaganjem tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE. Kriterijumi isključenja obuhvatali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je 267 pacijenata bilo randomizovano. Od toga je 176 pacijenata bilo liječeno dabigatran eteksilatom, a 90 pacijenata prema SOC (1 randomizovani pacijent nije bio liječen). 168 pacijenata je bilo uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina, a 35 pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata 81 pacijent (45,8%) u grupi koja je primala dabigatran eteksilat i 38 pacijenata (42,2%) u SOC grupi, ispunilo je kriterijume za kompozitni primarni ishod (potpuno razlaganje tromba, bez rekurentne VTE i bez mortaliteta povezanog sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatran eteksilata u odnosu na SOC. Dosljedni rezultati takođe su generalno bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u terapijskom dejstvu kod podgrupa prema uzrastu, polu, regionu i prisutnosti određenih faktora rizika. Kod 3 različite starosne klase udjeli pacijenata koji su ispunili primarni ishod efikasnosti u grupi dabigatran eteksilata i SOC grupama bili su 13/22 (59,1%), odnosno 7/13 (53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%), odnosno 12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%), odnosno 19/56 (33,9%) za pacijente uzrasta od 12 < 18 godina.

Pojava obilnijih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi koja je primala dabigatran eteksilat i 2 pacijenta (2,2%) u SOC grupi. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do prvog događaja obilnijeg krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi koja je primala dabigatran eteksilat i 22 pacijenta (24,4%) u SOC grupi imalo je neki događaj krvarenja, većina njih je bila kategorisana kao manje krvarenje. Kombinovan ishod pojave događaja obilnijeg krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije obilno (tokom terapije) bio je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi koja je primala dabigatran eteksilat i 3 (3,3%) pacijenta u SOC grupi.

Otvorena, multicentrična studija faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedena je radi procjene bezbjednosti primjene dabigatran eteksilata za prevenciju rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY, bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Pacijenti pogodni za uključivanje primali su dabigatran eteksilat u formulaciji prikladnoj za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj prema njihovom uzrastu i tjelesnoj masi, sve dok se klinički faktor rizika nije povukao, ili do maksimalno 12 mjeseci. Primarni ishodi studije uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje obilnijeg i manje obilnog krvarenja i mortalitet (ukupni i povezan sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slijepa komisija za procjenu ishoda.

Ukupno je 214 pacijenta ušlo u studiju; od toga 162 pacijenta u uzrasnoj klasi 1 (uzrast od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnoj klasi 2 (uzrast od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnoj klasi 3 (od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije 3 pacijenta (1,4%) imalo je potvrđenu pojavu rekurentne VTE unutar prvih 12 mjeseci nakon početka terapije.

Potvrđena pojava događaja krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena kod 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 mjeseci. Većina događaja krvarenja su bila manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) bila je prijavljena potvrđena pojava događaja obilnijeg krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava klinički značajnog krvarenja koje nije bilo obilno unutar prvih 12 mjeseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS unutar prvih 12 mjeseci.

Nakon oralne primjene, dabigatran eteksilat se brzo i potpuno konvertuje u dabigatran, koji je aktivni oblik lijeka u plazmi. Razlaganje prolijeka dabigatran eteksilata hidrolizom katalizovanom esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primjene dabigatran eteksilata je približno 6,5%.

Nakon oralne primjene dabigatran eteksilata kod zdravih dobrovoljaca farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koja se dostiže unutar 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Resorpcija

Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatran eteksilata, 1-3 sata nakon hirurškog zahvata, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući ravan profil koncentracije u plazmi u odnosu na vrijeme, bez velikih maksimalnih koncentracija u plazmi. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati poslije primjene u postoperativnom periodu usljed faktora koji tome doprinose, kao što su anestezija, GI pareza i hirurški efekti nezavisno od formulacije oralno primijenjenog lijeka. U daljnjoj studiji je pokazano da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo na dan hirurškog zahvata. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatran eteksilata, ali odlaže vrijeme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Vrijednosti Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne doze i za 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom kapsula kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule napravljenog od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Stoga, integritet HPMC kapsule treba uvijek da bude očuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatran eteksilata (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Zapažena je mala (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za proteine plazme kod ljudi. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 l je prevazilazio volumen ukupne tjelesne vode, što ukazuje na umjerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su na zdravim muškim ispitanicima nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obilježenog dabigatrana. Poslije intravenske doze radioaktivnost koja potiče od dabigatrana primarno se eliminisala putem urina (85%). Izračunato je da je 6% od primijenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupna pronađena radioaktivnost se kretala od 88 do 94% od primijenjene doze do 168 sati nakon doze.

Dabigatran podliježe konjugaciji pri čemu se formiraju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, a svaki iznosi manje od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se otkriti samo uz pomoć visokoosjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se eliminiše uglavnom u neizmijenjenom obliku u urinu, brzinom od približno 100 ml/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjom vrijednošću terminalnog poluvremena eliminacije od 11 sati kod zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zapaženo je terminalno poluvrijeme eliminacije od oko 12-14 sati. Poluvrijeme eliminacije je bilo nezavisno od doze. Ukoliko je funkcija bubrega oštećena, poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 30.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I izloženost (PIK) dabigatrana poslije oralne primjene dabigatran eteksilata je približno 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i 50 ml/min) nego kod onih bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), izloženost (PIK) dabigatrana bila je približno 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije približno 2 puta duže nego što je primijećeno u populaciji bez bubrežne insuficijencije (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 30: Poluvrijeme eliminacije ukupnog dabigatrana kod zdravih ispitanika i ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega

Brzina glomerularne filtracije (CrCL,)	Geometrijska srednja vrijednost (gCV %; opseg) poluvrijeme eliminacije
≥80	13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥ 50-<80	15,3 (42,7%; 11,7-34,1)
≥ 30-<50	18,4 (18,5%; 13,3-23,0)
< 30	27,2 (15,3%; 21,6-35,0)

Osim toga, izloženost dabigatranu (najmanja i maksimalna) bila je procijenjena u prospektivnoj, otvorenoj, randomizovanoj farmakokinetičkoj studiji kod pacijenata sa NVAF i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCL] 15-30 ml/min) koji su primali 75 mg dabigatran eteksilata dva puta dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najmanje koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9%), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze, i do geometrijske srednje vrijednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/ml (gCV od 70,6%), izmjerene dva sata nakon primjene posljednje doze.

Klirens dabigatrana pri hemodijalizi bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom oboljenja bubrega (eng. end-stage renal disease, ESRD) koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovedena sa stopom protoka dijalizata od 700 ml/min, u trajanju od četiri sata, i sa stopom protoka krvi ili od 200 ml/min ili 350-390 ml/min. Ovo je imalo za posljedicu uklanjanje 50% do 60% koncentracija dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi sve do stope protoka krvi od 300 ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovaj postupak nije uticao na farmakokinetički/farmakodinamički odnos (PK/PD).

Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina (45,8%) RE-LY pacijenata imala je CrCL > 50 - < 80 ml/min. Pacijenti sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min) u prosjeku su imali 2,29 puta odnosno 1,81 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, u poređenju sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80 ml/min).

Medijana CrCL u studiji RE-COVER bila je 100,4 ml/min. Blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 ml/min) je imalo 21,7% pacijenata, a 4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije doziranja, u poređenju sa pacijentima sa CrCL > 80 ml/min. Slične vrijednosti za CrCL pronađene su i u studiji RE-COVER II.

Medijane CrCL u studijama RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min, odnosno 99,7 ml/min. 22,9% i 22,5% pacijenata imalo je CrCL >50 - <80 ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u studijama RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I kod starijih ispitanika pokazale su povećanje PIK vrijednosti od 40 do 60% i povećanje više od 25% za Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na izloženost dabigatranu je bio potvrđen u studiji RE-LY, sa oko 31% većom najmanjom koncentracijom kod ispitanika starih ≥ 75 godina, a za oko 22% manjom najmanjom koncentracijom kod ispitanika < 65 godina u poređenju sa ispitanicima između 65 i 75 godina starosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije uočena promjena izloženosti dabigatrana kod 12 odraslih ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna masa

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile oko 20% manje kod odraslih pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa tjelesnom masom od 50 - 100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji tjelesne mase ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima sa tjelesnom masom < 50 kg je ograničeno.

Pol

U studijama primarne prevencije VTE izloženost aktivne supstance kod pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u prosjeku imale 30% veće najmanje koncentracije i koncentracije poslije doze. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Etničko porijeklo

Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pacijentima bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispancima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primjena dabigatran eteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu rezultovala je izloženošću unutar opsega zapaženog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu objedinjene analize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, zapažene geometrijske srednje vrijednosti najmanje izloženosti bile su 53,9 nanograma/ml, 63,0 nanograma/ml, odnosno 99,1 nanograma/ml u grupama pedijatrijskih VTE pacijenata od 0 do 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

Studije interakcija in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sljedećih aktivnih supstanci: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebne razlike pri primjeni lijeka kod ljudi.

Do dejstava uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog pretjeranog farmakodinamskog dejstva dabigatrana.

Uticaj na plodnost ženki primijećen je u obliku smanjenja broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća od izloženosti u plazmi kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U studijama pre- i postnatalne toksičnosti povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u plazmi od onog kod pacijenata).

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazala ni na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatran eteksilat mesilata, se zadržava u spoljašnjoj sredini.

Sadržaj kapsule, tvrde

Vinska kiselina

Hipromeloza

Hidroksipropilceluloza

Talk

Omotač kapsule, tvrde

Titan dioksid (E171)

Boja Indigo carmine (E132)

Karagenan

Kalijum hlorid

Hipromeloza

Mastilo za štampu

Šelak

Gvožđe (III) oksid, crni (E172)

Kalijum hidroksid (E525)

Nije primjenljivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Alu/PE+DES//Alu/PE blister djeljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 (10 x 1) kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih), Uputstvo za lijek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lijek Daxanlo sadrži aktivnu supstancu dabigatran eteksilat i pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi. Djeluje tako što blokira supstancu u organizmu koja je uključena u stvaranje krvnog ugruška.

Lijek Daxanlo se koristi kod odraslih za:

• sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamjene koljena ili kuka
• sprječavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) ili drugim krvnim sudovima u organizmu ako imate oblik nepravilnog rada srca koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija i najmanje jedan dodatni faktor rizika,
• liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća, kao i za sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća.

Lijek Daxanlo se koristi kod djece uzrasta od 8 godina ili starijih za:

• liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

Lijek Daxanlo ne smijete koristiti:

• ukoliko ste alergični (preosjetljivi) na dabigatran eteksilat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog lijeka (navedene u dijelu 6),
• ukoliko imate značajno smanjenu funkciju bubrega,
• ukoliko trenutno krvarite,
• ukoliko imate bolest određenog organa u organizmu koja može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povreda mozga ili krvarenje u mozgu, nedavna operacija mozga ili očiju),
• ukoliko imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođeno ili nepoznatog uzroka ili usljed primjene drugih ljekova,
• ukoliko uzimate ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promjeni terapije antikoagulansom dok imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju preko koje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost, ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije,
• ukoliko imate značajno smanjenu funkciju jetre ili oboljenje jetre koje može da dovede do smrti,
• ukoliko uzimate ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, ljekove za liječenje gljivičnih infekcija,
• ukoliko uzimate ciklosporin za oralnu upotrebu, lijek koji sprječava odbacivanje organa nakon transplantacije,
• ukoliko uzimate dronedaron, lijek koji se koristi za liječenje nepravilnih otkucaja srca,
• ukoliko uzimate kombinovani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa C,
• ukoliko Vam je ugrađen vještački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razrjeđivanje krvi.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom pije nego što uzmete lijek Daxanlo. Možda će biti potrebno da razgovarate sa Vašim ljekarom i tokom trajanja terapije ovim lijekom ako osjetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili oboljenje, naročito bilo koje od onih navedenih na sljedećoj listi:

• ukoliko imate povećani rizik od krvarenja, kao npr.:
• ukoliko ste nedavno imali krvarenje,
• ukoliko ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prethodnom mjesecu,
• ukoliko ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahtijeva hirurški zahvat),
• ukoliko bolujete od zapaljenja jednjaka ili želuca,
• ukoliko imate probleme sa vraćanjem želudačnog sadržaja u jednjak,
• ukoliko primate ljekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Vidite „Drugi ljekovi i lijek Daxanlo” u nastavku teksta,
• ukoliko uzimate antiinflamatorne ljekove (ljekove protiv zapaljenja), kao što su diiklofenak, ibuprofen, piroksikam,
• ukoliko imate infekciju srca (bakterijski endokarditis),
• ukoliko znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena ili ste dehidrirani (simptomi uključuju: osjećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno obojenog urina (koncentrovanog urina / urina koji pjeni),
• ukoliko ste stariji od 75 godina,
• ukoliko ste odrastao pacijent i imate tjelesnu masu 50 kg ili manje,
• samo ako se koristi kod djece: ako dijete ima infekciju mozga ili okolnih tkiva.
• ukoliko ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik da dobijete srčani udar,
• ako imate oboljenje jetre koje je povezano sa promjenama u nalazima krvi. U tom slučaju se ne preporučuje primjena ovog lijeka.

Budite posebno oprezni sa lijekom Daxanlo

• ako treba da imate operaciju:

U ovom slučaju, primjenu lijeka Daxanlo potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lijek Daxanlo uzme prije i nakon operacije tačno u vrijeme kada Vam je Vaš ljekar rekao.

• ako operacija uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bola):
• veoma je važno da se lijek Daxanlo uzme prije i nakon operacije tačno u vrijeme kada Vam je Vaš ljekar rekao,
• odmah obavijestite Vašeg ljekara ako osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crijevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahtijeva hitno zbrinjavanje.
• ako padnete ili se povrijedite tokom liječenja, naročito ako udarite glavu. Molimo Vas da zatražite hitnu medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas ljekar pregleda, jer možete imati povećani rizik od krvarenja.
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promjenom terapije.

Primjena drugih ljekova

Obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge ljekove. Posebno, obavijestite Vašeg ljekara prije nego što uzmete lijek Daxanlo, ukoliko uzimate neki od dolje navedenih ljekova:

• ljekove koji sprječavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina),
• ljekove za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se primjenjuju isključivo na koži,
• ljekove za liječenje poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil).
• Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, Vaš ljekar Vam može reći da uzimate smanjenu dozu lijeka Daxanlo, zavisno od stanja za koje Vam je lijek propisan. Vidite dio 3,
• ljekove za sprječavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin),
• kombinovani lijek koji sadrži glekaprevir i pibrentasvir (antivirusni lijek koji se koristi za liječenje hepatitisa C),
• protivupalne ljekove i ljekove za ublažavanje bola (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak),
• kantarion, biljni lijek za liječenje depresije,
• ljekove za liječenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina,
• rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika),
• antivirusne ljekove za liječenje sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) (npr. ritonavir),
• određene ljekove za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Uticaji lijeka Daxanlo na trudnoću ili plod nijesu poznati. Ne treba da uzimate ovaj lijek ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš ljekar savjetuje da je njegova primjena bezbjedna. Ukoliko ste u reproduktivnom periodu, treba da izbjegavate trudnoću dok uzimate lijek Daxanlo.

Ne treba da dojite dok uzimate lijek Daxanlo.

Uticaj lijeka Daxanlo na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Daxanlo nema poznat uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lijek Daxanlo može da se koristi kod odraslih i djece uzrasta 8 godina ili starijih, koja mogu da progutaju cijele kapsule.

Postoje drugi dozni oblici prilagođeni uzrastu koji odgovaraju liječenju djece ispod 8 godina.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao Vaš ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Daxanlo uzimajte kao što je preporučeno u sljedećim stanjima:

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamjene koljena ili kuka

Preporučena doza je 220 mg jednom dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 110 mg).

Ukoliko je Vaša funkcija bubrega smanjena za više od polovine ili ukoliko imate 75 godina ili više, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzeta u obliku 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil i imate smanjenu funkciju bubrega za više od polovine, treba da se liječite smanjenom dozom od 75 mg lijeka Daxanlo, jer kod Vas može da bude povećan rizik od krvarenja.

Kod obje vrste operacija, liječenje ne treba da se započne ukoliko postoji krvarenje na mjestu operacije. Ukoliko liječenje može da počne tek dan nakon operacije, onda doziranje treba početi sa 2 kapsule jednom dnevno.

Nakon operacije zamjene koljena

Terapiju lijekom Daxanlo treba započeti u roku od 1-4 sata nakon završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga, uzimati dvije kapsule jednom dnevno u ukupnom trajanju od 10 dana.

Nakon operacije zamjene kuka

Terapiju lijekom Daxanlo treba započeti u roku od 1-4 sata nakon završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga, uzimati dvije kapsule jednom dnevno u ukupnom trajanju od 28 do 35 dana.

Sprječavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usljed poremećaja srčanog ritma i liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća, uključujući i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg, uzeta u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza je 220 mg dnevno, uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno.

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil, treba da uzimate smanjenu dozu lijeka Daxanlo od 220 mg, uzetu u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno, jer kod Vas može da bude povećan rizik od krvarenja.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik od krvarenja, Vaš ljekar može da odluči da Vam propiše dozu od 220 mg, uzetu u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno.

Možete nastaviti sa uzimanjem ovog lijeka ukoliko je potrebno da se uspostave pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kardioverzija. Uzimajte lijek Daxanlo kako Vam je rekao Vaš ljekar.

Ako je medicinsko sredstvo (stent), u postupku nazvanom perkutana koronarna intervencija sa ugradnjom stenta, postavljeno u krvni sud kako bi se održavala njegova prohodnost, možete se liječiti lijekom Daxanlo nakon što Vaš ljekar zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lijek Daxanlo onako kako Vam je rekao Vaš ljekar.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka kod djece

Lijek Daxanlo je potrebno uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutru i jednu dozu uveče, u približno isto vrijeme svakog dana. Interval doziranja treba da bude što bliži 12 sati.

Preporučena doza zavisi od tjelesne mase i uzrasta. Vaš ljekar će odrediti pravu dozu. Vaš ljekar će možda prilagoditi dozu tokom liječenja. Nastavite sa uzimanjem svih drugih ljekova koje koristite, osim ako Vam Vaš ljekar ne kaže da prestanete da uzimate neki lijek.

U tabeli 1 prikazane su jednokratne i ukupne dnevne doze lijeka Daxanlo u miligramima (mg). Doze zavise od tjelesne mase pacijenta u kilogramima (kg) i njegovog uzrasta u godinama.

Tabela 1: Tabela za doziranje lijeka Daxanlo, kapsule

Kombinacija tjelesna masa/starosna dob	Jednokratna doza	Ukupna dnevna doza
Tjelesna masa u kg	Starosna dob u
11 do manje od 13 kg	8 do manje od 9 godina	75	150
13 do manje od 16 kg	8 do manje od 11 godina	110	220
16 do manje od 21 kg	8 do manje od 14 godina	110	220
21 do manje od 26 kg	8 do manje od 16 godina	150	300
26 do manje od 31 kg	8 do manje od 18 godina	150	300
31 do manje od 41 kg	8 do manje od 18 godina	185	370
41 do manje od 51 kg	8 do manje od 18 godina	220	440
51 do manje od 61 kg	8 do manje od 18 godina	260	520
61 do manje od 71 kg	8 do manje od 18 godina	300	600
71 do manje od 81 kg	8 do manje od 18 godina	300	600
81 kg ili više	10 do manje od 18 godina	300	600

Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg:dvije kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili

jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg

220 mg:dvije kapsule od 110 mg

185 mg:jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg

150 mg:jedna kapsula od 150 mg ili

dvije kapsule od 75 mg

Kako se uzima lijek Daxanlo

Lijek Daxanlo može da se uzima sa hranom ili bez nje. Kapsule treba progutati cijele sa čašom vode, kako bi se omogućilo da dopre do želuca. Nemojte lomiti ili žvakati kapsule, niti prazniti pelete iz kapsula, jer ovo može povećati rizik od krvarenja.

Uputstvo za otvaranje blistera

Sljedeći piktogram ilustruje kako izvaditi lijek Daxanlo kapsule iz blistera.

Da biste izvadili kapsulu iz blistera:

1. Držite blister za rubove i nježno odvojite jedan komad blistera od ostatka blistera savijanjem i kidanjem duž perforacija oko njega.

2. Povucite ivicu folije i skinite foliju do kraja.

3. Izvucite kapsulu na ruku.

4. Kapsulu progutajte cijelu, sa čašom vode.

- Nemojte gurati kapsule kroz blister foliju.

- Nemojte skidati foliju sa blistera dok Vam ne bude potrebna kapsula.

010541000

Uputstvo za pakovanje

- Pritisnite i okrenite za otvaranje.

- Nakon što izvadite kapsulu, vratite poklopac na pakovanje i dobro ga zatvorite odmah nakon uzimanja doze.

Promjena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako nijeste dobili posebna uputstva od Vašeg ljekara, nemojte mijenjati Vašu antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeli više lijeka Daxanlo nego što je trebalo

Uzimanje prevelike količine lijeka Daxanlo povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem ljekaru ukoliko ste uzeli previše kapsula. Na raspolaganju su mogućnosti specifične terapije.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Daxanlo

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamjene koljena ili kuka

Nastavite sa uzimanjem Vaših preostalih dnevnih doza lijeka Daxanlo u isto vrijeme sljedećeg dana. Ne uzimajte duplu dozu lijeka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Upotreba kod odraslih: Sprječavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usljed poremećaja srčanog ritma i liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća, uključujući i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Upotreba kod djece: liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka

Zaboravljena doza lijeka se može i dalje uzeti do 6 sati prije sljedeće doze lijeka.

Propuštenu dozu lijeka treba preskočiti ukoliko je preostalo vrijeme do sljedeće doze kraće od 6 sati. Ne uzimajte duplu dozu lijeka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Daxanlo

Uzimajte lijek Daxanlo tačno onako kako je propisano. Ne prekidajte sa uzimanjem lijeka Daxanlo ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim ljekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete da uzimate lijek. Obratite se Vašem ljekaru ukoliko Vam se pojave smetnje sa varenjem nakon uzimanja lijeka Daxanlo.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog lijeka, obratite se Vašem ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi i lijek Daxanlo može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Lijek Daxanlo utiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa znacima kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Mogu da se jave obilna ili teška krvarenja koja predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno ugrožavajuća ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu uočljiva.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano ili ako primijetite znake obilnog krvarenja (izuzetna slabost, zamor, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivo oticanje). Vaš ljekar može da odluči da Vas drži pod pažljivim nadzorom ili da promijeni Vaš lijek.

Odmah obavijestite Vašeg ljekara ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva otežano disanje ili vrtoglavicu.

Moguća neželjena dejstva su prikazana u nastavku, grupisana prema učestalosti pojavljivanja.

Sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamjene koljena ili kuka

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjenje vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim zrncima),
• promijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje može nastati iz nosa, u želucu ili crijevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), iz hemoroida, u završni dio debelog crijeva, potkožno, u zglobu, tokom ili nakon povrede ili nakon operacije,
• pojava podliva krvi ili modrica nakon operacije,
• krv otkrivena u stolici laboratorijskom analizom,
• pad broja crvenih krvnih zrnaca,
• smanjenje udjela krvnih zrnaca,
• alergijska reakcija,
• povraćanje,
• učestala meka ili tečna stolica,
• mučnina,
• sekrecija iz rane (tečnost koja curi iz hirurške rane),
• povećane vrijednosti enzima jetre,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima sa jetrom ili u krvi.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje,
• krvarenje može nastati u mozgu, iz hirurškog reza, sa mjesta primjene injekcije ili mjesta uvođenja katetera u venu,
• iscjedak sa tragovima krvi na mjestu ulaska katetera u venu,
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• pad broja trombocita u krvi,
• pad broja crvenih krvnih zrnaca nakon operacije,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamnocrvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom, kao posljedica alergijske reakcije,
• iznenadna promjena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• svrab,
• čir na želucu ili crijevu (uključujući čir na jednjaku),
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• bol u stomaku ili želucu,
• poremećaj varenja,
• otežano gutanje,
• tečnost koja izlazi iz rane,
• tečnost koja izlazi iz rane nakon operacije.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• smanjen broj ili čak nedostatak bijelih krvnih zrnaca (koji pomažu u borbi protiv infekcije),
• gubitak kose.

Sprječavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usljed poremećaja srčanog ritma

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje može nastati iz nosa, u želucu ili crijevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• pad broja crvenih krvnih zrnaca,
• bol u stomaku ili želucu,
• poremećaj varenja,
• učestala meka ili tečna stolica,
• mučnina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje,
• krvarenje može nastati iz hemoroida, iz završnog dijela debelog crijeva ili u mozgu,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• pad broja trombocita u krvi,
• pad vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca koje se nalazi u crvenim krvnim zrncima),
• alergijska reakcija,
• iznenadna promjena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• svrab,
• čir na želucu ili crijevu (uključujući čir na jednjaku),
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• povraćanje,
• otežano gutanje,
• promijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje može nastati u zglobu, iz mjesta hirurškog reza, na mjestu povrede, sa mjesta primjene injekcije ili mjesta uvođenja katetera u venu,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamnocrvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom, kao posljedica alergijske reakcije,
• smanjenje udjela krvnih zrnaca,
• povećane vrijednosti enzima jetre,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima sa jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• smanjen broj ili čak nedostatak bijelih krvnih zrnaca (koji pomažu u borbi protiv infekcije),
• gubitak kose.

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara pri primjeni dabigatran eteksilata bila je brojčano veća nego pri primjeni varfarina. Ukupan broj slučajeva je bio mali.

Liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća uključujući sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i/ili pluća

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje može nastati iz nosa, u želucu ili crijevima, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• poremećaj varenja.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje,
• krvarenje može nastati u zglobu ili usljed povrede,
• krvarenje može nastati iz hemoroida,
• pad broja crvenih krvnih zrnaca,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• alergijska reakcija,
• iznenadna promjena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• svrab,
• čir na želucu ili crijevu (uključujući čir na jednjaku),
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• mučnina,
• povraćanje,
• bol u stomaku ili želucu,
• učestala meka ili tečna stolica,
• promijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre,
• povećane vrijednosti enzima jetre.

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• krvarenje može nastati iz hirurškog reza, sa mjesta primjene injekcije ili mjesta uvođenja katetera u venu ili u mozgu,
• pad broja trombocita u krvi,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamnocrvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom, kao posljedica alergijske reakcije,
• otežano gutanje.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• pad vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim zrncima),
• smanjenje udjela krvnih zrnaca,
• smanjen broj ili čak nedostatak bijelih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcije),
• žuta prebojenost kože ili beonjača izazvana problemima sa jetrom ili u krvi,
• gubitak kose.

U programu kliničkog ispitivanja stopa srčanih udara pri primjeni dabigatran eteksilata bila je brojčano veća nego pri primjeni varfarina. Ukupan broj slučajeva je bio mali. Nije primijećena neravnomjernost u stopi srčanih udara kod pacijenata liječenih dabigatranom u odnosu na pacijente koji su primali placebo.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka kod djece

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• pad broja crvenih krvnih zrnaca,
• pad broja trombocita u krvi,
• osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamnocrvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom, kao posljedica alergijske reakcije,
• iznenadna promjena kože koja utiče na njenu boju i izgled,
• pojava podliva krvi (hematoma),
• krvarenje iz nosa,
• vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak,
• povraćanje,
• mučnina,
• učestala meka ili tečna stolica,
• poremećaj varenja,
• gubitak kose,
• povećane vrijednosti enzima jetre.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• smanjen broj bijelih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcije),
• krvarenje može nastati u želucu ili crijevima, iz mozga, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože,
• pad vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca koje se nalazi u crvenim krvnim zrncima),
• smanjenje udjela krvnih zrnaca,
• svrab,
• iskašljavanje krvi ili ispljuvak sa tragovima krvi,
• bol u stomaku ili bol u želucu,
• zapaljenje jednjaka i želuca,
• alergijska reakcija,
• otežano gutanje,
• žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima sa jetrom ili u krvi.

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• nedostatak bijelih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcije),
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do otežanog disanja ili vrtoglavice,
• ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla,
• otežano disanje ili zviždanje prilikom disanja,
• krvarenje,
• krvarenje može nastati u zglobu, na mjestu povrede, na mjestu hirurškog reza, na mjestu primjena injekcije ili na mjestu uvođenja katetera u venu,
• krvarenje može nastati iz hemoroida,
• čir na želucu ili crijevu (uključujući čir na jednjaku),
• promijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na pakovanju. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Lijek čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti i vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Daxanlo

• Aktivna supstanca je dabigatran eteksilat. Svaka kapsula, tvrda sadrži 110 mg dabigatran eteksilata (u obliku dabigatran eteksilat mesilata).
• Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: vinska kiselina, hipromeloza, hidroksipropilceluloza i talk.

Omotač kapsule, tvrde: titan dioksid (E171), boja indigo carmine (E132), karagenan, kalijum hlorid i hipromeloza.

Mastilo za štampu: šelak, gvožđe (III) oksid, crni (E172) i kalijum hidroksid.

Kako izgleda lijek Daxanlo i sadržaj pakovanja

Plava kapsula, tvrda, dužine približno 19 mm, s uzdužno utisnutom crnom oznakom 110 na tijelu kapsule, koja sadrži žućkasto-bijele do svijetložute pelete.

Unutrašnje pakovanje lijeka je OPA/Alu/PE+DES//Alu/PE blister djeljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 (10 x 1) kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera sa po 10 kapsula, tvrdih (ukupno 60 kapsula, tvrdih), Uputstvo za lijek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

D.S.D. „KRKA d.d. Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,

Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora

Proizvođač

KRKA d.d., Novo mesto,

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/25/1085 – 7372 od 27.02.2025. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Februar, 2025. godine