PRADAXA 110mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venskihtromboembolijskih događaja (engl. venous thromboembolic events,VTE) kod odraslihpacijenata kojisepodvrgavaju elektivnomhirurškomzahvatu totalnezamene kuka ilitotalne zamene kolena.

Prevencija moždanogudara isistemske embolije kododraslihpacijenata sa nevalvularnomatrijalnom fibrilacijom(NVAF) sa jednimilivišefaktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijskiatak(TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHAklasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Terapija dubokevensketromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih..

Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih (mlađih od 18 godina).

Doziranje

Lek Pradaxa, kapsule se možeprimeniti kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu progutati cele kapsule.

Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje u pedijatrijskoj populaciji potrebno je propisati na osnovu telesne mase i uzrasta deteta.

Primarna prevencija VTE u ortopedskojhirurgiji

Preporučenedozedabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u tabeli1.

Tabela1: Preporuke za doziranje i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji

Pacijenti nakon elektivnog hirurškog zahvata totalne zamene kolena

Pacijenti nakon elektivnog hirurškog zahvata totalne zamene kuka

Preporučeno smanjenje doze

Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCL 30-50mL/min)

Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil*, amjodaron, hinidin

Pacijenti starosti 75 godina ili stariji

Početak terapije na dan hirurškog zahvata

1-4 sata nakon završetka hirurškog zahvata

jedna kapsula dabigatraneteksilata od 110 mg

jedna kapsula dabigatraneteksilata od 75 mg

Doza održavanja počevši od prvog dana nakon hirurškog zahvata

220 mg dabigatraneteksilata uzetog jednom dnevno u vidu

2 kapsule od 110 mg

150 mg dabigatraneteksilata uzetogjednom dnevno u vidu 2 kapsule od 75 mg

Trajanje primene doze održavanja

10 dana

28-35 dana

10 dana (hirurški zahvat totalne zamene kolena) ili 28-35 dana (hirurški zahvat totalnezamene kuka)

*Za pacijente s umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom videti Posebne populcije

Kod oba tipa hirurškog zahvata, ako hemostaza nije obezbeđena, početak terapije treba odložiti. Ako se terapija ne započne na dan hirurškog zahvata, onda terapiju treba započetisa 2 kapsule jednom dnevno.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih (>75 godina), jer oštećenje funkcijebubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

Funkciju bubrega treba proceniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatomkakobi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Funkciju bubrega takođe treba proceniti i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Metoda koja se koristi za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) je Cockgroft-Gault metoda.

Propuštena doza

Preporučujeseda se nastavisa preostalimdnevnimdozama dabigatraneteksilata uistovreme sledećeg dana.

Nesme seuzimati dvostruka doza da bisenadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapija dabigatraneteksilatomse ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente treba uputitida se obrate ordinirajućemlekaru ako se razviju gastrointestinalnisimptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelaz sa dabigatraneteksilata na parenteralniantikoagulans:

Preporučujeseda sesačeka 24 sata nakonuzimanja poslednje doze, pre negoštosepređesa dabigatraneteksilata na parenteralniantikoagulans (videtiodeljak4.5).

Prelaz sa parenteralnogantikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnogantikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata prevremena predvišenog za sledeću dozu dosadašnje terapije, iliu trenutku prekida u slučaju kontinuiraneterapije(npr. intravenskinefrakcionirani heparin(NFH) (videti odeljak4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatomkodpacijenata sa teškimoštećenjemfunkcijebubrega (CrCL<30 mL/min) je kontraindikovana (videtiodeljak4.3).

Kodpacijenata sa umerenim oštećenjemfunkcijebubrega (CrCL 30-50 mL/min), preporučuje se smanjenje doze(videtiprethodno navedenu tabelu 1 iodeljke4.4 i5.1).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sablagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina(P-gp), tj. amjodaronom, hinidinomiliverapamilom

Doziranjetreba smanjitikako jeprikazanou tabeli1 (videtitakođeodeljke4.4 i4.5). Utojsituaciji dabigatraneteksilat iovelekovetreba uzimatiu isto vreme.

Kodpacijenata sa umerenim oštećenjemfunkcijebubrega kojisu na istovremenojterapijiverapamilom, treba razmotritismanjenjedozedabigatraneteksilata na 75 mgdnevno(videti odeljke4.4 i4.5).

Starijipacijenti

Kodstarijihpacijenata >75 godina preporučuje se smanjenje doze(videtiprethodno navedenu tabelu 1 i odeljke4.4 i5.1).

Telesna masa

Postoji veoma ograničenokliničko iskustvokodpacijenata sa telesnommasom<50 kgili>110 kgpri primenipreporučenogdoziranja. Imajućiu vidu dostupne kliničke ikinetičkepodatke, nijepotrebno prilagođavanje doze(videti odeljak5.2), alisepreporučujepažljivo kliničkopraćenje(videtiodeljak4.4).

Pol

Nijepotrebnoprilagođavanjedoze(videtiodeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantneprimene dabigatraneteksilata upedijatrijskojpopulacijiu indikacijiprimarneprevencije VTE kodpacijenata kojisepodvrgavaju elektivnomhirurškomzahvatu totalnezamene kuka ilitotalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udaraisistemske embolije kododraslihpacijenata saNVAF sa jednimili više faktora rizika(prevencija MU i SE kod AF)

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikaciji prevencije MU i SE kod AF, DVT i PE prikazane su u tabeli2.

Tabela2: Preporuke zadoziranje u indikacijama prevencije MU i SE kod AF, DVT i PE

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF i jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)

Preporučeno smanjenje doze Pacijenti starosti ≥ 80 godina

Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil

Razmotriti smanjenje doze

Pacijenti starosti između 75-80 godina

Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min)

Pacijenti s gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom

Drugi pacijenti sa povećanimrizikom od krvarenja

Preporučena doza

300 mg dabigatraneteksilata uzetog u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno

300 mg dabigatraneteksilata uzetog u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno, nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana

dnevna doza dabigatraneteksilata od 220 mg uzeta u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno

dnevna doza dabigatraneteksilata od 300 mg ili 220 mg odabira se na osnovu individualne procene rizika od tromboembolije i rizika od krvarenja

Kod DVT/PE, preporuka za uzimanje220 mg dabigatraneteksilata uzetogu vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama i nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Videti nastavak teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom ordinirajućem lekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih s atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

Funkciju bubrega treba proceniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatomkakobi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL< 30mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Funkciju bubrega takođetreba procenitii kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istovremeneprimene određenih lekova).

Dodatni zahteviza pacijente sa blagimdo umerenimoštećenjem funkcije bubrega i pacijente starosti preko 75 godina:

Tokom terapije dabigatraneteksilatomfunkciju bubrega treba procenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja funkcije bubrega (npr. hipovolemija, dehidracija, i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Metoda koja se koristi za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) je Cockgroft-Gault metoda.

Trajanjeprimene

Trajanjeprimene dabigatraneteksilata u indikacijama prevencije MU i SE kod AF, TVT i PE prikazano je u tabeli3.

Tabela3:

Indikacija

Trajanje primene uprevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE

Trajanje primene

Prevencija MU i SE kod AF

DVT/PE

Terapija treba da bude dugotrajna.

Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama nakon pažljive procene koristi lečenja u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak4.4).

Kratko trajanje terapije (najmanje 3 meseca) treba odrediti na osnovu prolaznh faktora rizika (npr. nedavni hirurški zahvat, trauma, imobilizacija), a duže trajanje treba odrediti prema trajnim faktorima rizika ili da li se radi o idiopatskoj DVT ili PE.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 satipre sledeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako jepreostalo vreme do sledeće planirane doze kraćeod 6 sati, propuštena doza se preskače.

Ne sme se uzimati dvostruka doza da bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapija dabigatraneteksilatomse ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijentetreba uputitida se obrate ordinirajućemlekaru akoserazviju gastrointestinalnisimptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak4.8).

Promena terapije

Prelaz sa dabigatraneteksilata na parenteralniantikoagulans:

Preporučujeseda sesačeka 12 satinakon uzimanja poslednjedoze, prenegoštosepređesa dabigatraneteksilata na parenteralniantikoagulans (videtiodeljak4.5).

Prelaz sa parenteralnogantikoagulana na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnogantikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom0-2 sata prevremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije, iliu trenutku prekida u slučaju kontinuiraneterapije(npr. intravenskinefrakcionirani heparin(NFH) (videti odeljak4.5).

Prelaz sa dabigatraneteksilata na antagonisteVitamina K (engl. vitamin K antagonistsVKA): Vremepočetka primene VKAtreba prilagoditi na osnovu CrCL, na sledećinačin:

• CrCL≥50 mL/min, započetiprimenu VKA3 dana preprekida primene dabigatraneteksilata

• CrCL≥30-<50 mL/min, započetiprimenu VKA2 dana preprekida primene dabigatraneteksilata

Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana odprekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelaz sa VKA na dabigatraneteksilat:

Primenu VKA treba obustaviti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti mogu da ostanu na dabigatraneteksilatu i dok se podvrgavaju kardioverziji.

Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

Nema dostupnih podataka za terapiju dabigatraneteksilatom110 mg dva puta na dan.

Perkutana koronarna intervencija (engl. percutaneous coronary interventio, PCI) s ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju zahvatu PCI s ugradnjom stenta mogu da primaju dabigatraneteksilat u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Za prilagođavanjedoze u ovoj populaciji, videti prethodno navedenu tabelu 2.

Pacijenti u riziku odkrvarenja

Pacijentesa povećanimrizikomod krvarenja (videtiodeljke4.4, 4.5, 5.1 i5.2) treba pažljivo kliničkipratiti (tražitiznake krvarenja ilianemije). Odluku oprilagođavanju doze donosi ordinirajući lekar nakonprocene potencijalnekoristiirizika za svakogpojedinačnogpacijenta (videtiprethodno navedenu tabelu 2). Test koagulacije(videti odeljak4.4) može da pomogneda se identifikuju pacijentisa povećanimrizikomod krvarenja usledprekomerne izloženosti dabigatranu. Kada seprekomerna izloženost dabigatranu identifikuje kodpacijenata u visokomriziku od krvarenja, preporučujeseda sesmanjena doza od220 mguzima u vidu jedne kapsuleod110 mg dva puta na dan. Kada dođe dokliničkirelevantnogkrvarenja, terapiju treba prekinuti.

Kodpacijenata sa gastritisom, ezofagitisom, iligastroezofagealnimrefluksomtreba razmotriti smanjenje dozezbogpovećanogrizika odvelikoggastrointestinalnogkrvarenja (videtiprethodno navedenu tabelu 2 i odeljak4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatomkodpacijenata sa teškimoštećenjemfunkcijebubrega (CrCL< 30 mL/min) jekontraindikovana (videti odeljak4.3).

Nijepotrebnoprilagođavanjedozekodpacijenata sa blagimoštećenjemfunkcijebubrega (CrCL50 -≤ 80 mL/min). Kodpacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcijebubrega (CrCL 30-50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata jeisto300 mg, uzeta u vidu jedne kapsuleod150 mg dva puta na dan. Međutim, kod pacijenata sa visokimrizikomodkrvarenja treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 220 mg, koja se uzima u vidu jedne kapsule od110 mgdva puta na dan(videti odeljke4.4 i5.2). Kodpacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega preporučujesepažljivokliničkopraćenje.

Istovremena primena dabigatraneteksilata sablagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina(P-gp) tj. amjodaronom, hinidinomiliverapamilom

Nijepotrebnoprilagođavanjepriistovremenoj upotrebi saamjodaronomili hinidinom(videti odeljke4.4, 4.5 i5.2).

Preporučujesesmanjenje dozepri istovremenoj primeni verapamila (videtiprethodno navedenu tabelu 2 i odeljke4.4 i4.5). Utojsituaciji dabigatraneteksilat iverapamiltreba uzimatiu istovreme.

Telesna masa

Nijepotrebnoprilagođavanjedoze(videtiodeljak5.2), alisepreporučujepažljivokliničkopraćenjekod pacijenata čija jetelesna masa < 50 kg(videtiodeljak4.4).

Pol

Nijepotrebnoprilagođavanjedoze(videtiodeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnogVTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i uzrastu pacijenta, kao štoje prikazano u tabeli4. Kako se terapija nastavlja, dozu treba prilagoditi prema telesnoj masi i uzrastu.

Za kombinacije telesne mase i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporukeza doziranje.

Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovom uzrastuu godinama

Kombinacija telesna masa/uzrast Pojedinačna doza Ukupna dnevna

Telesna masa u kg

11 do < 13 13 do < 16 16 do < 21 21 do < 26 26 do < 31 31 do < 41 41 do < 51 51 do < 61 61 do < 71 71 do < 81 > 81

Uzrast u godinama u mg

8 do < 9 75 8 do < 11 110 8 do < 14 110 8 do < 16 150 8 do < 18 150 8 do < 18 185 8 do < 18 220 8 do < 18 260 8 do < 18 300 8 do < 18 300 10 do < 18 300

doza u mg

150 220 220 300 300 370 440 520 600 600 600

Pojedinačnedoze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ilidve kapsule od 75 mg

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapijepotrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) korišćenjemSchwartz-ove formule (proveriti u nadležnojlaboratoriji koja se metoda koristiza procenu kreatinina).

Terapija dabigatraneteksilatomkodpedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 je kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Pacijenti sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 potrebno je da primaju dozu prema tabeli4.

Tokom terapije, potrebno je procenitifunkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja funkcije bubrega (kao kod hipovolemije, dehidracije ikod istovremeneprimene određenih lekova, itd.).

Trajanje primene

Trajanje terapije treba prilagoditiindividualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se i dalje može uzeti do 6 sati pre sledeće planirane dozeprema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače.

Nikad se ne sme uzeti dvostruka doza da bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapija dabigatraneteksilatomse ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijenteili njihove negovatelje treba uputitida se obrate ordinirajućemlekaru ako se kod pacijenta razviju gastrointestinalnisimptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak4.8).

Promena terapije

Prelazaksa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon uzimanja poslednje doze, pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak4.5).

Prelazaksa parenteralnogantikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiraneterapije(npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak4.5).

Prelazaksa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (VKA):

Pacijentitreba da započnu terapiju sa VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata. Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanogodnosa

(INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što jeprošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrednosti.

Prelazaksa VKA na dabigatraneteksilat:

Primenu VKAtreba obustaviti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0.

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Kapsuletreba da se progutaju kao celesa čašom vode kako bi se olakšalo njihovo dospevanje do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1 Teškooštećenjemfunkcijebubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslihpacijenata.

Vrednost eGFR <50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskih pacijenata. Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. Ovo može da uključujetekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavnu povreda mozga ili kičmene moždine, nedavne hiruškezahvatena mozgu, kičmenoj moždiniili očima, skoriju intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ilisumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularneaneurizme ili većiintraspinalniili intracerebralni vaskularniporemećaji.

Istovremena terapija bilokojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin(NFH), niskomolekularniheparini (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.), osim u specifičnimokolnostima. To su prelazaksa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada seNFH primenjujeu dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5)

Oštećenjefunkcijejetreilibolest jetrekoji mogu da imaju uticajna preživljavanjepacijenta.

Istovremena terapija sledećimsnažnimP-gp inhibitorima:sistemskiprimenjenimketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, idronedaronomifiksnomkombinacijomglekaprevir/pibrentasvir (videtiodeljak4.5)

Prisustvoveštačkihsrčanihzalistaka kodkojihjepotrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1)

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu inhibicijomagregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjeno smanjenjevrednostihemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska zahteva nalaženje mesta krvarenja.

Kod odraslih pacijenata, usituacijama po životnougrožavajućegili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenjeantikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcijesu sveža puna krvili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktiviraniilineaktivirani), rekombinantni

faktor VIIa ili koncentratitrombocita (videtitakođe odeljak4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je biopovezan sa većim stopoama velikoggastrointestinalnog (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik se beleži kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina)koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 5) uključuju istovremenu terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilatna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL),kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U Tabeli 5 sažetisu faktori koji mogu da povećaju rizik od hemoragije. Tabela 5: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Farmakodinamski i farmakokinetski faktori

Faktori koji povećavaju koncentracije Značajni:

Faktori rizika Starost ≥ 75 godina

dabigatrana u plazmi

Umereno oštećenje funkcijebubrega kod odraslih pacijenata (30-50 mL/min CrCL) Snažni P-gp inhibitori (videti odeljak 4.3 i 4.5)

Istovremena primena blagih do umerenih P-gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidini tikagrelor; (videti odeljak4.5)

Manje značajni:

Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih

Farmakodinamske interakcije(videti odeljak 4.5)

pacijenata

ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita kao što je klopidogrel

NSAIL

SSRI ili SNRI

Ostali agensikoji mogu negativno uticati na hemostazu

Bolesti / procedure sa posebnim rizikom od krvarenja

Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije

Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficit

Skorija biopsija ili teža trauma Bakterijski endokarditis

Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks

Podaci za odrasle pacijente težine < 50 kg su ograničeni (videti odeljak5.2).

Nije ispitana istovremena primena leka dabigatraneteksilat i P gp inhibitora kodpedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak4.5).

Mere opreza i otklanjanje rizika od krvarenja

Za lečenje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakološkoglečenja (poput NSAIL, inhibitoria agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik odvelikogkrvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od rizika od krvarenja.

Za pedijatrijskepacijentesa faktorima rizika, uključujućipacijentesa aktivnimmeningitisom, encefalitisomi intrakranijalnimapscesom, dostupnisu ograničenikliničkipodaci(videtiodeljak5.1).

Kodovihpacijenata dabigatraneteksilat jepotrebno datisamoakojeočekivana korist veća od rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivopraćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti prethodno navedenu tabelu 5). Poseban oprez je potreban kada se lek dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog uočavanja znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak4.5).

Prekid primene dabigatraneteksilata

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak4.3).

Ukoliko se javiteško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražiti izvor krvarenja i može se razmotriti primena specifičnog antagoniste (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitorPPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija ovim lekom u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog efekta, merenje antikoagulantnog efekta koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razblaženotrombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinskovreme koagulacije(engl. ecarin clotting time, ECT) iaktiviranoparcijalnotromboplastinskovreme(engl. activated parcial thromboplasti time, aPTT) mogu da obezbede korisneinformacije, alii njihoverezultatetreba tumačitisa oprezomzbog varijabilnosti između testova (videtiodeljak5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba određivati.

Tabela 6 prikazujegranične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednostiza pedijatrijske pacijente nisu poznate(videti odeljak 5.1)

Tabela6: Granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenatapri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Test (na kraju intervala doziranja) Indikacija

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Prevencija MU i SE kod AF, DVT/PE

dTT [nanograma/mL]

ECT [x-puta povećane vrednosti iznad normalnih vrednosti]

aPTT [x- puta povećane vrednosti iznad normalnih vrednosti]

INR

> 67 Nema podataka

> 1,3

Ne treba određivati

> 200 > 3

> 2

Ne treba određivati

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze GGN prema lokalnim referentnim vrednostima.

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremeniprekid primene dabigatraneteksilata.

U slučaju kardioverzije, pacijenti mogu da ostanu na terapijidabigatraneteksilatom. Nema dostupnih podataka za lečenje dabigatraneteksilatom110 mg dvaput dnevno kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji zbogatrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i daljesmanjena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatommože se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju jepotrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako sehirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može biti povećan. Potrebno je proceniti rizik odkrvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškogzahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2 - 4 dana pre hirurškog zahvata.

UTabeli7 dat jesažet prikaz pravila za obustavu terapijeprehirurškihili invazivnihprocedura kod odraslih pacijenata.

Tabela7: Pravilazaobustavuterapije pre hirurškihili invazivnihprocedura kododraslihpacijenata.

Bubrežna funkcija (CrCL mL/min)

Procenjeno poluvreme eliminacije (sati)

Primenu leka dabigatraneteksilat treba prekinutipre elektivne hirurgije

Velikirizik od krvarenja ili velika hirurška intervencija

≥ 80 ~ 13 ≥ 50 -< 80 ~ 15 ≥ 30 -< 50 ~ 18

2 dana pre 2-3 dana pre

4 dana pre

24 sata pre 1-2 dana pre

2-3 dana pre (> 48sati)

Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente sažeto su prikazana u tabeli8.

Tabela8: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente

Bubrežna funkcija

(eGFR u mL/min/1,73 m2) >80

50 – 80

Prekinuti primenu dabigatrana pre elektivnog hirurškog zahvata

24 sata pre 2 dana pre

<50 Ti pacijentinisu bili ispitani (videti odeljak4.3).

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval

od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Kod ovihpacijenata je potrebna česta kontrola da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapiju dabigatraneteksilat treba nastaviti/započetiposle invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da to omogućava klinička situacija i da jeuspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Pacijente sa rizikomod krvarenja ili pacijente sa rizikomodprevelike izloženosti, pre svega pacijente sa smanjenomfunkcijombubrega (videti takođe tabelu 5) treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti u velikom riziku od mortaliteta prilikom hirurških intervencija i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa zbog toga njih treba lečiti sa oprezom.

Operacija preloma kuka

Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijentisa povećanimvrednostima enzima jetre>2 gornje granice normalnevrednosti(GGN) bilisu isključeniiz glavnih kliničkihispitivanja. Nepostojiiskustvou lečenju ovesubpopulacijepacijenata, zbog toga seupotreba dabigatraneteksilata uovojpopulaciji nepreporučuje. Insuficijencija jetreilioboljenja jetre koja mogu imatiuticajna preživljavanjesu kontraindikacije za primenu (videtiodeljak4.3).

Interakcije s induktorima P-glikoproteina

Istovremena primena sa induktorima P-glikoproteina može da izazove smanjenjekoncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Upotreba direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa - lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta-2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF-videti odeljak 5.1) sveukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64 % godišnje za varfarin, gde se beleži povećanje rizika za dabigatran od 29 %, odnosno 27 % u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM beležio se u sledećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40 %, i pacijenti sa umerenimporemećajem funkcije bubrega. Štaviše, veći rizik od IM beleži se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana DVT/PEispitivanja faze III prijavljena je veća stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za pacijente koji su primali varfarin: 0,4% u poređenju sa 0,2% u

kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% u poređenju sa 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat s placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.

Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbednost kod DVT/PE još uvek nisu utvrđene za pacijente sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednostiza pedijatrijske pacijente sa rakomu aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijentesa bolešću tankog creva kod kojihje možda promenjena resorpcija, potrebno jerazmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralno.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnogproteina P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 9) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod primene u kombinacijis nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna smanjenja doza (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

P-gp inhibitori

Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak4.3)

Ketokonazol

Dronedaron

Itrakonazol, ciklosporin

Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞, i Cmax vrednosti dabigatrana 2,38puta odnosno 2,35puta nakon pojedinačne doze od 400 mguzete oralno, i 2,53puta odnosno 2,49puta nakon ponovljenih doza od 400 mg ketokonazola uzetih oralnojednom dnevno.

Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne PIK0-∞, i Cmax vrednostidabigatrana su se povećavale 2,4 puta, odnosno2,3 puta nakon ponovljenihdoza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2,1 puta, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. Na osnovu rezultata u in vitrouslovima može se očekivati sličan efekat kao i s ketokonazolom.

Glekaprevir/pibrentasvir Za istovremenu primenu dabigatraneteksilata s fiksnom kombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja.

Istovremena primena se ne preporučuje

Takrolimus U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima sličan inhibitorni efekat na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije bioklinički ispitivan sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-glikoproteina sa takrolimusom slabija od one uočene sa jakim P-gp inhibitorima.

Potreban oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4)

Verapamil Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primenjivan istovremeno sa oralno primenjenim verapamilom, Cmax i PIK dabigatrana su bili povećani, ali se veličina ove promene razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primećeno sa prvom dozom verapamila primenjenog kao formulacija sa trenutnim oslobađanjemsupstance 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primenom verapamil formulacije sa produženim oslobađanjemsupstance (povećanje Cmax od oko 1,90 puta i PIK od oko 1,7 puta), ili primenom više doza verapamila (povećanje Cmax od otprilike 1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta).

Nije primećena značajna interakcija ukoliko se verapamil primenjen2 sata posle dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 1,1 puta i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata.

Amjodaron

Hinidin

Klaritromicin

Tikagrelor

Kada se dabigatraneteksilat primenjujezajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu menjali. PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa lekovima može da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4).

Hinidin je primenjenu dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je primenjivan dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIK, ss i Cmax su bili povećani u proseku za 1,53puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta.

Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjivala istovremeno s inicijalnom dozom od 180 mg tikagrelora, PIK i Cmax dabigatrana povećavali su se za 1,73, odnosno 1,95 puta. Nakon ponovljenih doza tikagrelora od 90 mg dva puta dnevno, povećano izlaganje dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za PIK.

Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećavala je PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada se udarna doza od 180 mg tikagrelora primenjivala 2 sata posle 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bilo je smanjeno 1,27 puta i 1,23 puta u poređenju s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja s udarnom dozom se preporučuje za početak primene tikagrelora.

Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta na dan (doza održavanja) s 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata.

Posakonazol Posakonazol takođe donekle inhibira P-glikoprotein, ali nije bio klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom.

Induktori P-gp

Istovremenu primenu je potrebno izbegavati.

npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin

Očekuje se da istovremena primena dovede do smanjenja koncentracije dabigatrana i treba je izbegavati.

Prethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu maksimalnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih sedam dana.

Inhibitori proteaze kao što jeritonavir

Istovremena primena se ne preporučuje

npr. ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze

Utiču na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom.

Supstrati za P-glikoprotein

Digoksin U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primeni dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nije bilo promena u izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih kliničkih promena u izloženosti dabigatranu.

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, NMH), heparinski derivati (fondaparinuks,

desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Na osnovu ograničenih podatka prikupljenih u fazi III RE-LY studije (videti odeljak 5.1) kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom zabeleženo je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta, i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom videti odeljak 4.4).

NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije(videti odeljak 4.3).

Tabela10:

NSAIL

Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu analgeziju, nisu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Sa hroničnom upotrebomu RE-LY ispitivanju NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin.

Klopidogrel

ASK

NMH

Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss i mere koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela ostaju u suštini neizmenjeni u poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss povećani su za oko 30-40 % (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12 % do 18 % sa 81mg ASK, odnosno za 24 % sa 325 mg ASK (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba NMH, kao što je enoksaparin i dabigatraneteksilata nije posebno ispitivana. Posle prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se 40 mg enoksaparin primenjuje jednom dnevno supkutano, 24 sata posle poslednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno manje nego posleprimenesamo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Veći rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabeležen je posleprimene dabigatraneteksilata nakon prethodne terapije enoksaparinom u poređenju sa rizikom posle primenesamog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posledicom prenošenja dejstva (carry-over effect) enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu se značajnije menjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom.

Druge interakcije

Tabela11: Druge interakcije

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin re uptake inhibitors, SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine re uptake inhibitors,SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u u svim grupama pacijenata u kliničkom ispitivanju RE-LY.

Supstance koje utiču na pH želuca

Pantoprazol Kada se lek Pradaxa primenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje

PIK dabigatrana od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI) su primenjivani zajedno sa lekom Pradaxa u kliničkim ispitivanjima i nije primećen uticaj na krvarenje ili smanjenje efikasnosti leka Pradaxa.

Ranitidin Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatomnije imala klinički relevantan efekat na stepen resorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije lekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija bila su sprovedena samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokomterapije lekom Pradaxa.

Trudnoća

Podaci o primeni leka Pradaxa kod trudnica su ograničeni.Studijesprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice nije poznat.

Lek Pradaxa ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Nema kliničkihpodataka o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Pradaxa.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka iz ispitivanja sprovedenih u humanoj populaciji.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanja gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veća izloženost nego u plazmi pacijenata). Nisu primećenidrugi efekti na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara plazma izloženosti na koncentraciju 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Dabigatraneteksilat nema ili ima zanemarljiv uticaj, na sposobnost upravljanja vozilimai rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64 000 pacijenata, od kojih je približno 35 000 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom.

Ukupno, oko 9 % pacijenata lečenih zbog elektivnoghirurškog zahvata zamene kuka ili kolena (kratkotrajno lečenje do 42 dana), 22 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije(dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije DVT/PE imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljivanidogađajisu krvarenja koja su se pojavila kodoko14% pacijenata lečenih kratkotrajno zbog elektivnog hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena, 16, 6 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugoročno lečeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolije, i kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Osimtoga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti), i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti).

S obzirom da populacije pacijenata lečene u ove tri indikacije ne mogu da se porede i događaji krvarenja su distribuirani na više različitih Klasa sistema organa (SOC), zbirni opis velikog i bilo kog krvarenja je podeljen prema indikacijama datim u tabelama 13 -17u nastavku.

Iako retko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da dovedu doonesposobljavajućih, životno-ugrožavajućihili čak do smrtnih ishoda.

Tabelaran prikaz neželjenih reakcija

Tabela 12 prikazuje neželjene reakcije identifikovane tokom ispitivanja i perioda nakon stavljanja leka u promet za indikacijeprimarneprevencije VTE nakon hirurškog zahvata zamene kuka i kolena, prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, terapijeDVT/PE i prevencije DVT/PE. One su raspoređene prema klasi sistema organa i učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često(≥1/10); čestao(≥1/100 do<1/10); povremeno (≥1/1000 do<1/100), retko(≥1/10000 do<1/1000); veoma retko(<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Tabela12: Neželjene reakcije

Klasa sistema organa / preporučeni termin

Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija

Smanjenje vrednosti hemoglobina Trombocitopenija

Smanjenje hematokrita Neutropenija Agranulocitoza

Poremećaji imunskog sistema Preosetljivost na lek

Osip

Primarna prevencija VTE nakon operacije zamene kuka ili kolena

Povremeno Često Retko Povremeno Nepoznato Nepoznato

Povremeno Retko

Učestalost Prevencija

moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Često Povremeno Povremeno Retko Nepoznato Nepoznato

Povremeno Povremeno

Lečenje DVT/PE i prevencija DVT/PE

Povremeno Nepoznato Retko Nepoznato Nepoznato Nepoznato

Povremeno Povremeno

Pruritus Anafilaktičke reakcije Angioedem

Urtikarija Bronhospazam

Poremećaji nervnog sistema Intrakranijalna hemoragija Vaskularni poremećaji Hematom

Hemoragija Krvarenje iz rane

Retko Retko Retko Retko Nepoznato

Retko

Povremeno Retko

Povremeno

Povremeno Retko Retko Retko Nepoznato

Povremeno

Povremeno Povremeno

-

Povremeno Retko Retko Retko Nepoznato

Retko

Povremeno Povremeno

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Epistaksa Hemoptiza

Gastrointestinalni poremećaji Gastrointestinalna hemoragija Abdominalni bol

Dijareja Dispepsija Nauzeja

Rektalna hemoragija Hemoroidalna hemoragija Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus Gastroezofagitis Gastroezofagealna refluksna bolest

Povraćanje Disfagija

Hepatobilijarni poremećaji Poremećena funkcija jetre/izmenjeni testovi funkcije jetre

Povećanje vrednostialanin- aminotransferaze

Povećanje vrednostiaspartat-aminotransferaze

Povećenje vrednosti enzima jetre Hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvarenje iz kože

Alopecija

Povremeno Retko

Povremeno Retko Povremeno Retko Povremeno Povremeno Povremeno Retko

Retko Retko

Povremeno Retko

Često

Povremeno

Povremeno

Povremeno Povremeno

Povremeno Nepoznato

Često Povremeno

Često Često Često Često Često Povremeno Povremeno Povremeno

Povremeno Povremeno

Povremeno Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Retko Retko

Često Nepoznato

Često Povremeno

Često Povremeno

Povremeno Često Povremeno Često

Povremeno Povremeno

Povremeno Povremeno

Povremeno Retko

Povremeno

Povremeno

Povremeno

Povremeno Nepoznato

Često Nepoznato

Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva

Hemartroza Povremeno Retko Povremeno Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Urogenitalna hemoragija, Povremeno Često Često uključujući hematuriju

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Hemoragija na mestu injekcije Retko Hemoragija na mestu katetera Retko Krvavi iscedak Retko

Retko Retko Retko Retko

-

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Traumatska hemoragija Hemoragija na mestu incizije

Povremeno Retko Retko Retko

Povremeno Retko

Postproceduralni hematom Postproceduralno krvarenje Postoperativna anemija Postproceduralni iscedak Sekrecija iz rane

Hirurške i medicinske procedure Drenaža rane

Postproceduralna drenaža

Povremeno - -Povremeno -

Retko - -Povremeno - -Povremeno - -

Retko - -Retko - -

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije lekom dabigatraneteksilat u poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists VKA). Zbog toga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjembubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

U terapiji dabigatraneteksilatomzabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzijei nefropatije povezane sa antikoagulansima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Zbog toga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Za odrasle pacijente, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvodabigatrana, idarucizumab (videti odeljak4.9).

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Tabela 13 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali neželjene reakcije krvarenja tokom terapije u prevenciji VTE u dve pivotalne studije, prema dozi leka.

Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu reakciju

Broj lečenih pacijenata

Veliko krvarenje

Bilo koje krvarenje

Dabigatraneteksilat 150 mg jednom dnevno N (%)

1866 (100)

24 (1,3)

258 (13,8)

Dabigatraneteksilat 220 mg jednom dnevno N (%)

1825 (100)

33 (1,8)

251 (13,8)

Enoksaparin N (%)

1848 (100)

27 (1,5)

247 (13,4)

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika

Tabela 14 pokazuje epizode krvarenja razložene na teže, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 14: Epizode krvarenja studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Randomizovani ispitanici Veliko krvarenje

Intrakranijalno krvarenje

GI krvarenje

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan

6015 347 (2,92%)

27 (0,23%)

134 (1,13%)

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

6076 409 (3,40%)

39 (0,32%)

192 (1,60%)

Varfarin

6022 426 (3,61%)

91 (0,77%)

128 (1,09%)

Krvarenje sa smrtnim 26 (0,22%) 30 (0,25%) 42 (0,36%) ishodom

Malo krvarenje Bilo koje krvarenje

1566 (13,16 %) 1759 (14,78 %)

1787 (14,85 %) 1997 (16,60 %)

1931 (16,37 %) 2169 (18,39 %)

Ispitanici randomizovani da primaju lek dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno manjirizik od životno ugrožavajućihkrvarenja i intrakranijalnih krvarenja u poređenju sa pacijentima koji su dobijali varfarin [p < 0,05]. Obe doze dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno manjom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su značajno manji rizik od velikih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0.81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od velikihGI krvarenja u poređenju sa varfarinom ( hazard ratio 1.48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i sistemske embolijei smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. kod onih sa oštećenjemfunkcije bubrega, godina starosti, istovremene upotrebe lekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Iako su neke podgrupe pacijenata izložene povećanom riziku od velikog krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu je zbog GI krvarenja, koje se obično vidiunutar prvih 3-6 meseci po uvođenju terapije dabigatraneteksilatom.

Lečenje DVT i PE, i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih pacijenata (DVT/PE)

Tabela 15 prikazuje događaje povezane sa krvarenjemu objedinjenimpivotalnim kliničkim ispitivanjima, RE-COVER i RE-COVER II, koja ispituju lečenje DVT i PE. U objedinjenimispitivanjima primarni parametar praćenja za procenu bezbednosti velikog krvarenja, velikog ili klinički značajnog krvarenja, kao i svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5 %.

Tabela 15: Događaji povezani sa krvarenjem u kliničkim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II

za procenu lečenja DVT i PE.

Pacijenti uključeni u analizu bezbednosti

Događaji velikog krvarenja Intrakranijalno krvarenje Veliko GI krvarenje Životno ugrožavajuće krvarenje

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

2456

24 (1,0%) 2 (0,1%) 10 (0,4%)

4 (0,2%)

Varfarin

2462

40 (1,6%) 4 (0,2%) 12 (0,5%)

6 (0,2%)

Odnos rizika u odnosu na varfarin (interval pouzdanosti 95%)

0,60 (0,36; 0,99) 0,50 (0,09; 2,74) 0,83 (0,36; 1,93)

0,66 (0,19; 2,36)

Događaji velikog krvarenja /klinički značajnog krvarenja Svako krvarenje

Svako GI krvarenje

109 (4,4%)

354 (14,4%) 70 (2,9 %)

189 (7,7%)

503 (20,4%) 55 (2,2%)

0,56 (0,45; 0,71)

0,67 (0,59; 0,77) 1,27 (0,90; 1,82)

Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina posle prekida parenteralnog lečenja (vremenski period isključivo peroralnog lečenja). Ovo uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vreme lečenja dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vreme lečenja varfarinom, osim onih koji su se javili za vreme preklapanja između varfarina i parenteralnog lečenja.

Tabela 16 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju DVT i PE. Pojedinidogađaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na dabigatraneteksilatu u poređenju sa pacijentima na varfarinu.

Tabela 16: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procenu prevencije DVT i PE.

Lečeni pacijenti

Događaji velikog krvarenja Intrakranijalno krvarenje Veliko GI krvarenje Životno ugrožavajuće krvarenje

Događaj velikog krvarenja / klinički značajnog krvarenja Svako krvarenje

Svako GI krvarenje

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

1430 13 (0,9%)

2 (0,1%) 4 (0,3%)

1 (0,1%)

80 (5,6%)

278 (19,4%) 45 (3,1%)

Varfarin

1426 25 (1,8%)

4 (0,3%) 8 (0,5%)

3 (0,2%))

145 (10,2%)

373 (26,2%) 32 (2,2%)

Odnos rizika u odnosu na varfarin

(interval pouzdanosti 95%)

0,54 (0,25; 1,16) Ne može se izračunati* Ne može se izračunati*

Ne može se izračunati*

0,55 ( 0,41; 0,72)

0,71 (0,61; 0,83) 1,39 (0,87; 2,20)

*HR (Odnos rizika - HR, engl. hazard ratio) se ne može proceniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/lečenju

Tabela 17 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE. Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je značajno manja na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na placebu u poređenju sa pacijentima na dabigatraneteksilatu.

Tabela 17: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procenu prevencije DVT i PE.

Lečeni pacijenti

Događaji velikog krvarenja Intrakranijalno krvarenje Veliko GI krvarenje Životno ugrožavajuće krvarenje

Događaj velikog krvarenja / klinički značajnog krvarenja Svako krvarenje

Svako GI krvarenje

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan 684

2 (0,3%)

0

2 (0,3%)

0

36 (5,3%)

72 (10,5%) 5 (0,7%)

Placebo

659

0

0

0

0

13 (2,0%)

40 (6,1%) 2 (0,3%)

Odnos rizika u odnosu na placebo (interval pouzdanosti 95%)

Ne može se izračunati* Ne može se izračunati* Ne može se izračunati*

Ne može se izračunati*

2,69 (1,43; 5,07)

1,77 (1,20; 2,61) 2,38 (0,46; 12,27)

*Odnos rizika se ne može proceniti zbog odsustva događaja u svim lečenjima

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija prijavljivanesu veoma retkotokom primene dabigatraneteksilata nakon dobijanja dozvole za lek. Budući da su tokom postmarketinškog praćenja leka neželjene reakcije prijavljene iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Stopa prijavljivanja bila jeprocenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata je bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju dabigatraneteksilata u skladu sa njihovim uzrastomi u dozama koje su bile prilagođene njihovom uzrastui telesnoj masi.

Uopšte, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao kod odraslih.

Kod ukupno 26 % pedijatrijskih pacijenata na terapiji dabigatraneteksilatomza VTE i za prevenciju rekurentne VTE javile su se neželjene reakcije.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Tabela 18 prikazujeneželjenereakcije u ispitivanjima u terapiji VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovanesu prema klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC) i učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 do< 1/10), povremeno

(≥ 1/1000 do< 1/100), retko(≥ 1/10 000 do< 1/1000), veoma retko(< 1/10 000), nepoznato(ne može da budeprocenjenona osnovu raspoloživihpodataka).

Tabela18: Neželjene reakcije

Učestalost

Klasa sistema organa / Preporučeni termin

Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija

Smanjenje vrednosti hemoglobina Trombocitopenija

Smanjeni hematokrit Neutropenija Agranulocitoza

Poremećaji imunskog sistema Preosetljivost na lek

Osip Pruritus

Anafilaktička reakcija Angioedem

Urtikarija Bronhospazam

Poremećaji nervnog sistema Intrakranijalna hemoragija

Vaskularni poremećaji Hematom Hemoragija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

često povremeno često povremeno povremeno nepoznato

povremeno često povremeno nepoznato nepoznato često nepoznato

povremeno

često nepoznato

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa

Hemoptizija Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna hemoragija Abdominalni bol

Dijareja Dispepsija Nauzeja

Rektalna hemoragija Hemoroidalna hemoragija

Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus

Gastroezofagitis Gastroezofagealna refluksna bolest Povraćanje

Disfagija

Hepatobilijarni poremećaji Poremećena funkcija jetre /izmenjeni testovi funkcije jetre

Povećanje vrednostialanin-aminotransferaze

Povećanje vrednostiaspartat-aminotransferaze

Povećenje koncentracija enzima jetre Hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvarenje iz kože

često povremeno

povremeno povremeno često često često

povremeno nepoznato nepoznato

povremeno često često

povremeno

nepoznato

povremeno

povremeno

često povremeno

povremeno

Alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva Hemartroza

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Urogenitalna hemoragija, uključujući hematuriju

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Hemoragija na mestu primene injekcije Hemoragija na mestu uvođenja katetera

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Traumatska hemoragija

Hemoragija na mestu incizije

često

nepoznato

povremeno

nepoznato nepoznato

povremeno nepoznato

Reakcije krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata (2,1 %) imalo događaj velikog krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo događajklinički značajnogkrvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant Non-Major), a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja ukupno je bila veća u grupi najstarijeguzrasta od (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeguzrasta od (rođenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mesto, može dovesti do onesposobljavajućih, životno ugrožavajućihili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute(videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obziromna to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

Lečenjekomplikacija krvarenja

Uslučaju hemoragijskihkomplikacija, terapija dabigatraneteksilatommora da seprekinea izvor krvarenja mora da seispita. Zavisnoodkliničkesituacije, treba razmotritiuvođenje odgovarajućepotporneterapije, kao što je hirurška hemostaza ilinadoknada volumena krvi, prema uputstvu propisivača.

Za odraslepacijente, u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan jespecifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentratifaktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti primene koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba primenitipo odluci ordinirajućeg lekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati lekara specijalistu za oblast koagulacije.

Farmakoterapijskagrupa: oralni direktni inhibitoritrombina

ATC šifra: B01AE07

Mehanizamdejstva

Dabigatraneteksilat jeproleku vidu malog molekula koji neispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralneprimene, dabigatraneteksilat sebrzoresorbujeipretvara u dabigatranputemhidrolize katalizovane esterazama u plazmiijetri. Dabigatranjesnažan, kompetitivan, reverzibilan direktniinhibitor trombina iglavnijeaktivniprincip u plazmi.

S oziromda trombin(serinproteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranjefibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranjetromba. Dabigatraninhibira slobodnitrombin, trombinvezanza fibriniagregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

Studijena životinjama in vivo iex vivo pokazalesu antitrombotičnu efikasnost iantikoagulantno dejstvo dabigatrana nakonintravenskeprimene idabigatraneteksilata nakonoralne primene na raznimživotinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmiistepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatranprodužava trombinsko vreme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanogkvantitativnograzblaženogtrombinskogvremena (dTT) obezbeđujeprocenu koncentracije dabigatrana uplazmi koja može da seuporedisa očekivanomkoncentracijomdabigatrana uplazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposrednoda ukažena aktivnost direktnihinhibitora trombina.

Aktiviranoparcijalnotromboplastinskovreme (aPTT) jetest kojiseširokokoristi iomogućava da se aproksimativnoodrediintenzitet antikoagulacijepostignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost inijeadekvatanza preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročitopri velikimkoncentracijama dabigatrana uplazmi. Mada velikevrednostiaPTT treba tumačitisa oprezom, velika aPTT vrednosti ukazuje na antikoagulaciju kod pacijenta.

Uprincipu, možesepretpostavitida ova merenja antikoagulacioneaktivnostiodražavaju vrednosti dabigatrana ida mogu da pomognu priprocenirizika odkrvarenja, npr. uslučaju da prelaze90. percentil minimalnih vrednosti dabigatrana ili minimalnihvrednostiaPTT testa (za aPTT prag videti tabelu 6 u odeljku 4.4), smatra seda jerizikza nastanakkrvarenja povećan.

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Geometrijska srednja vrednost najveće koncetracije dabigatrana uplazmiu stanju ravnoteže(posle3 dana), merena 2 sata nakonprimene220 mg dabigatraneteksilata iznosila je70,8 nanograma/mL, sa opsegom35,2 – 162 nanograma/mL (opseg25. – 75. percentila). Geometrijska sredina minimalne koncentracije dabigatrana merenena kraju doznogintervala (tj. 24 sata nakonposlednjedoze dabigatrana od220 mg), iznosila jeu proseku oko22 nanograma/mL, sa opsegom13,0 – 35,7 nanograma/mL (opseg25. –75. percentila).

U ispitivanju sprovedenom isključivo kodpacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost minimalnekoncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (percentilni raspon 25.-75.).

Kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/mL, mereno pri minimalnoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),

90. percentil aPTT pri minimalnoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti.

ECT nije meren kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka lečenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU I SE kod AF)

Geometrijska sredina maksimalne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, merena 2 sata nakon primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 nanograma/mL, sa opsegom 117 – 275 nanograma/mL (opseg 25. –75. percentil). Geometrijska sredina minimalne koncentracije dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u proseku 91,0 nanograma/mL, sa opsegom 61,0 – 143 nanograma/mL (opseg 25. –75. percentil).

Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom lečenih za prevenciju moždanog udara i sistemske embolijesa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan:

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/mL, mereno pri minimalnoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne doze),

Minimalna vrednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti, sto je odgovaralo observiranom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde,

aPTT vrednost dvostruko veća od gornje granice normalnih vrednosti(produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri minimalnoj vrednosti (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je observiranom 90. percentilu.

Lečenje DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/ PE)

Kod pacijenata koji se leče zbog DVT i PE sa 150mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, geometrijska srednja vrednost koncentracije dabigatrana, merena unutar 10−16 sati nakon primene doze, pri kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/mL, s rasponom od 38,6 –94,5 nanograma/mL (raspon 25.-75. percentila). Za lečenje DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan,

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi merene pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146 nanograma/mL,

ECT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) povećan za oko 2,3 puta u poređenju s početnom vrednošću odnosi se na opservaciju 90. percentila produženja ECT od 74 sekundi,

90. percentila aPTT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u poređenju s početnom vrednošću.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji se leče radi prevencije rekurentne DVT i PE s 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan.

Klinička efikasnost i bezbednost

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne etničke razlike među pacijentima pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanoamerikancima, Japancima ili Kinezima.

Kliničke studije u profilaksi VTE posle velikih operacija zamene zgloba

U 2 velike randomizovane, dvostruko slepe, studije sa paralelnim grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni za veliku elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju zamene kolena a druga za operaciju zamene kuka) primili su lek dabigatraneteksilat u doziod 75 mg ili 110 mg u roku od 1-4 sata nakon operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, pošto je procenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin od 40 mg na dan pre operacije a posle toga svakog dana.

U studiji RE-MODEL (zamena kolena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamena kuka) 28-35 dana. Lečenoje ukupno 2076 pacijenata (koleno) i 3494 pacijenta (kuk).

Primarni parametar praćenja efikasnosti za obe studije su činili kombinacija ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju - PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom i smrtnost zbog svih uzroka. Kombinacija velike VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar praćenja efikasnosti i smatrano je da ima veću kliničku relevantnost.

Rezultati obe studije su pokazali da je antitrombotski efekat dabigatraneteksilata 220 mg i 150 mg bio statistički neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni mortalitet. Procena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošija odefekta enoksaparina (tabela 19). Bolji rezultati su bili kod primene doze od 220 mg gde je konačni rezultat za velike VTE bio nešto bolji nego kodprimene enoksaparina (tabela 19).

Kliničke studije su sprovođene kod pacijenata čija je prosečna starost bila >65 godina.

Nije bilo razlika između muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbednosti.

U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (lečeno 5539 pacijenata), 51% je bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja.

Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima praćenja efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti studije kao što je prikazano u tabeli 19.

Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru praćenja efikasnosti su prikazani u tabeli 20.

Podaci o velikom krvarenju kao parametrima praćenja efikasnosti su prikazani u tabeli 21 u nastavku.

Tabela 19: Analiza velikihVTE i mortaliteta povezanog s VTE tokom terapijskog perioda u RE-MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim studijama.

Studija

RE-NOVATE (kuk) N

Incidence %

Odnos rizika u odnosu na enoksaparin

95% CI

RE-MODEL (koleno) N

Incidence %

Odnos rizika u odnosu na enoksaparin

95% CI

Dabigatraneteksilat 220 mg jednom dnevno

909 28 (3,1)

0,78

0,48; 1,27

506 13 (2,6)

0,73

0,36; 1,47

Dabigatraneteksilat 150 mg jednom dnevno

888 38 (4,3)

1,09

0,7; 1,70

527 20 (3,8)

1,08

0,58; 2,01

Enoksaparin 40 mg

917 36 (3,9)

511 18 (3,5)

Tabela 20: Analiza ukupnihVTE i smrtnosti usled svih uzroka tokom terapijskog perioda u RE-NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim studijama

Studija

RE-NOVATE (kuk) N

Incidence (%)

Odnos rizika u odnosu na enoksaparin

95% CI

RE-MODEL (koleno) N

Incidence (%)

Odnos rizika u odnosu na enoksaparin

95% CI

Dabigatraneteksilat 220 mg jednom dnevno

880 53 (6,0)

0,9

(0,63;1,29)

503 183 (36,4)

0,97

(0,82; 1,13)

Dabigatraneteksilat 150 mg jednom dnevno

874 75 (8,6)

1,28

(0,93;1,78)

526 213 (40,5)

1,07

(0,92; 1,25)

Enoksaparin 40 mg

897 60 (6,7)

512 193 (37,7)

Tabela 21: Veći događaji krvarenja po terapiji u individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE

Studija

RE-NOVATE (kuk)

Dabigatraneteksilat 220 mg jednom dnevno

Dabigatraneteksilat 150 mg jednom dnevno

Enoksaparin 40 mg

Broj pacijenata na terapiji N

Broj događaja velikih krvarenja N (%)

RE-MODEL (koleno) Broj pacijenata na terapiji N

Broj događaja velikih krvarenja N (%)

1146

23 (2,0)

679

10 (1,5)

1163

15 (1,3)

703

9 (1,3)

1154

18 (1,6)

694

9 (1,3)

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (Randomiziovana ocena dugotrajne terapije antikoagulansima), multi-centrične, multi-nacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slepom metodom ispitivane dve doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa otvoreno davanim varfarinom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umereni do visokirizik od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za smanjenje pojave mešovitog parametra praćenja, moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18113 pacijenata, prosečne starosti od71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70% pripadnika bele rase i 16% azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, prosečni udeo vremena u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolijekod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i većeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope većih krvarenja sa ovom dozom bile su slične kao sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (hazard ratio1,29; p = 0,0929 i hazard ratio 1,27; p = 0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabeležene koristi od dabigatraneteksilata u odnosu na varfarin se smanjuju.

Tabele 22-24 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 22: Analiza prve pojave moždanog udara ili SE (primarni parametar praćenja) tokom trajanja

studije RE-LY.

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan

Dabigatraneteksilat Varfarin 150 mg dva puta na dan

Randomizovani ispitanici

Moždani udar i/ili sistemske embolije

Incidence (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

6015

183 (1,54)

0,89 (0,73;1,09)

6076

135 (1,12)

0,65 (0,52;0,81)

6022

203 (1,72)

superiornost po p- p=0,2721 p=0,0001 vrednosti

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY.

Randomizovani ispitanici Moždani udar

Incidence (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI) p-vrednost

Sistemske embolije Incidence (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

p-vrednost Ishemijski moždani udar

Incidence (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI)

p-vrednost Hemoragijski moždani udar

Incidence (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI) p-vrednost

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan

6015

171 (1,44)

0,91 (0,74;1,12) 0,3553

15 (0,13)

0,71 (0,37;1,38) 0,3099

152 (1,28) 1,13 (0,89;1,42)

0,3138

14 (0,12) 0,31 (0,17;0,56)

0,0001

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

6076

123 (1,02)

0,64 (0,51;0,81) 0,0001

13 (0,11)

0,61 (0,30;1,21) 0,1582

104 (0,86) 0,76 (0,59;0,98)

0,0351

12 (0,10) 0,26 (0,14;0,49)

< 0,0001

Varfarin

6022

187 (1,59)

21 (0,18)

134 (1,14)

45 (0,38)

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 24: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY.

Randomizovani ispitanici Mortalitet od svih uzroka ukupno

Incidence (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI) p-vrednost

Vaskularni mortalitet Incidence (%)

Hazard ratiou odnosu na varfarin (95 % CI) p-vrednost

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan

6 015

446 (3,75) 0,91 (0,80; 1,03)

0,1308

289 (2,43) 0,90 (0,77; 1,06)

0,2081

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

6 076

438 (3,64) 0,88 (0,77; 1.00)

0,0517

274 (2,28) 0,85 (0,72; 0,99)

0,0430

Varfarin

6 022

487 (4,13)

317 (2,69)

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabele 25-26 pokazuju rezultate krajnjih tačaka primarnih parametara efikasnosti i bezbednosti u relevantnim subpopulacijama.

Za primarne parametre praćenja, moždani udar i SE, sve podgrupe (t.j. starosna dob, telesna masa, pol, funkcija bubrega, etničko poreklo, itd.) su imale isti koeficijent rizika kao i sa varfarinom.

Tabela 25: Hazard ratioi 95 % CI za moždani udar/sistemske embolije po podgrupama

Parametar praćenja Starost (godine) < 65

65 ≤ i<75 ≥ 75

≥ 80 CrCL(mL/min) 30 ≤ i<50

50 ≤ i<80 ≥ 80

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom

1,10 (0,64;1,87) 0,86 (0,62;1,19) 0,88 (0,66;1,17) 0,68 (0,44;1,05)

0,89 (0,61;1,31) 0,91 (0,68, 1,20) 0,81 (0,51;1,28)

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom

0,51 (0,26; 0,98) 0,67 (0,47;0,95) 0,68 (0,50;0,92) 0,67 (0,44;1,02)

0,48 (0,31;0,76) 0,65 (0,47;0,88) 0,69 (0,43;1,12)

Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra praćenja, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranomu poređenju sa varfarinom rastao je sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥75godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom, i sa varfarinom. Nijebiloznačajnije interakcijeterapijskihdejstava sa podgrupama pofunkcijibubrega iskoru CHADS2.

Tabela 26: Koeficijent hazardnosti i 95% CI za teža krvarenja po podgrupama

Parametar praćenja

Starost (godine) < 65

65 ≤ i<75 ≥ 75

≥ 80 CrCL(mL/min) 30 ≤ i<50

50 ≤ i<80 ≥ 80

Upotreba ASK Upotreba klopidogrela

Dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom

0,32 (0,18;0,57) 0,71 (0,56;0,89) 1,01 (0,84;1,23) 1,14 (0,86;1,51)

1,02 (0,79;1,32) 0,75 (0,61;0,92) 0,59 (0,43, 0,82) 0,84 (0,69;1,03) 0,89 (0,55;1,45)

Dabigatraneteksilat 50mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom

0,35 (0,20;0,61) 0,82 (0,66;1,03) 1,19 (0,99;1,43) 1,35 (1,03;1,76)

0,94 (0,73;1,22) 0,90 (0,74;1,09) 0,87 (0,65;1,17) 0,97 (0,79;1,18) 0,92 (0,57;1,48)

RELY-ABLE (Dugoročni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje u RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primenu leka iz ispitivanja u trenutku zaključne kontroleu sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko slepu dozu dabigatraneteksilata koja im je metodom slučajnog izbora dodeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 meseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosek praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49 % pacijenata prvobitno slučajno odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86 % pacijenata koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dužu od 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugoročan profil sigurnostidabigatraneteksilata potvrđen je za

obe ispitivane doze, 110 mg dvaput dnevno i 150 mg dvaput dnevno. Nisu primećeni novi podaci u vezi sigurnosti.

Stope ishoda, uključujući velika krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskihispitivanja

Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je lečeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je lečeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% njih bilo je lečeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su bili praćeni tokom 2 godine. Srednja vrednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je1,9, odnosno1,2. Srednja vrednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 meseci. Veliko krvarenje javilo se kod 0,97 na 100pacijent-godina. Životno ugrožavajuće krvarenje bilo je zabeleženo kod 0,46 na 100pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje kod 0,17 na

100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100pacijent-godina. Moždani udar nastao je kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] kod više od 134000 starijih pacijenata s NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo s vremenom praćenja od više od 37500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata lečenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata lečenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (hazard ratio 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67 – 0,96), intrakranijalnog krvarenja (hazard ratio0,34, CI 0,26– 0,46) i mortaliteta (hazard ratio 0,86, CI 0,77–0,96) kao i s povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (hazard ratio 1,28, CI 1,14–1,44) u poređenju s varfarinom. Za veliko krvarenje nije bila pronađena razlika (hazard ratio 0,97, CI 0,88–1,07).

Ova opažanja u situaciji svakodnevne primene odgovaraju profilu bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) s ugradnjom stenta

Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (fazeIIIb) sa slepimishodom (PROBE) za procenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0 – 3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK bilo je sprovedeno kod 2725 pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bilipodvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (stariji ≥80 godina u svim državama, ≥70 godina za Japan) nasumično su bili dodeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju s varfarinom. Primarni parametar praćenja ispitivanja je bio kombinovan i uključivao je velika krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajan događaj krvarenja koje nije veliko.

Incidenca primarnog parametra praćenja bila je 15,4% (151 pacijent) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 26,9% (264 pacijenta) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; P<0,0001 za neinferiornost i P<0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; P<0,0001 za neinferiornost i P=0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, događaji velikog krvarenja prema TIMI kriterijumima (engl. Thrombolysis In Myocardial Infarction -tromboliza u infarktu miokarda) bili su ređi u obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 37 događaja (3,8%) u grupi koja je primala trojnu terapiju

varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; P=0,002) i 16događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju s 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom(HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P=0,03). Obe grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su manjestope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 3 događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju s 10 događaja (1,0%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P=0,06) i 1događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mgu poređenju s 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P=0,047). Incidenca kompozitnog parametra praćenja efikasnosti u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obe udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna onoj u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P=0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama parametara praćenja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom.

Ovo ispitivanje je pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno smanjila rizik od krvarenja u odnosu na trojnu terapiju varfarinom uz neinferiornost za kompozitni tromboembolijski događaj kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI s ugradnjom stenta.

TerapijaDVT i PE kod odraslih pacijenata (lečenje DVT/PE)

Efikasnost i bezbednost su ispitivani u RE-COVER i RE-COVER II, dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, ponovljena ispitivanja paralelnih grupa. Ova ispitivanja upoređivala su dabigatraneteksilat (150 mg dva puta na dan) s varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata s akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je da se odredi da li jedabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju dešavanja primarnog parametra praćenja koji je predstavljao ukupan broj rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda lečenja u trajanju od 6 meseci.

U objedinjenimispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 pacijenta, a 5107 ih je lečeno.

Trajanje lečenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bio je 60,6 %.

Ispitivanja su pokazala da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na lečenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za hazard ratio).

Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenjaefikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do krajapost-terapijskog perioda iz objedinjenih ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

Lečeni pacijenti

Rekurentna simptomatska VTE i smrt povezana s VTE

Hazard ratiou odnosu na varfarin(interval pouzdanosti 95%)

Sekundarni parametri praćenja efikasnosti

Dabigatraneteksilat 150mg dva puta na dan 2553

68 ( 2,7 %)

1,09 (0,77; 1,54)

Varfarin

2554

62 ( 2,4 %)

Rekurentna simptomatska VTE i smrti svih uzroka

Interval pouzdanosti 95% Simptomatska DVT Interval pouzdanosti 95%

Simptomatska PE Interval pouzdanosti 95% Smrti povezane s VTE Interval pouzdanosti 95% Smrti svih uzroka Interval puzdanosti 95%

109 (4,3 %)

3,52; 5,13 45 (1,8 %) 1,29;2,35 27 (1,1 %) 0,70; 1,54 4 (0,2 %) 0,04; 0,40 51 (2,0 %)

1,49; 2,62

104 (4,1 %)

3,34; 4,91 39 (1,5 %) 1,09; 2,08 26 (1,0 %) 0,67; 1,49 3 (0,1 %) 0,02; 0,34 52 (2,0 %)

1,52; 2,66

Prevencija DVT i PE kod odraslih (prevencija DVT/PE)

Dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja paralelnih grupa sprovedena su kodpacijenata koji su prethodno bili lečeni antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarin kontrolisano ispitivanje, je uključivalo pacijente koji su se već lečili 3 do12 meseci s potrebom daljnjeg antikoagulantnog lečenja, a RE-SONATE, placebo kontrolisano ispitivanje, je uključivalo pacijente koji su se već lečili 6 do18 meseci antagonistima vitamina K.

Cilj isptivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbednost i efikasnost oralnog dabigatraneteksilata (150mg dva puta na dan) s varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom lečenju i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856pacijenata je bilo lečeno. Trajanje lečenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do36 meseci (medijan 534,0 dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9 %.

RE-MEDY je pokazao da lečenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za hazard ratio i 2,8 za razliku rizika).

Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenjaefikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja RE-MEDY

Dabigatraneteksilat Varfarin 150 mg dva puta na

dan

Lečeni pacijenti

Rekurentna simptomatska VTE i smrt povezana s VTE

Odnos rizika u odnosu na varfarin (interval pouzdanosti 95%) Granica neinferiornosti

Pacijenti s događajem nakon 18 meseci Kumulativni rizik nakon18 meseci (%) Razlika rizika u odnosu na varfarin (%) Interval pouzdanosti 95%

Granica neinferiornosti Sekundarniparametri praćenja efikasnosti Rekurentna simptomatska VTE i smrti svih uzroka

Interval pouzdanosti 95 % Simptomatska DVT Interval pouzdanosti 95 % Simptomatska PE

Interval pouzdanosti 95 %

1430

26 (1,8 %)

1,44 (0,78; 2,64)

2,85 22 1,7 0,4

2,8

42 (2,9 %)

2,12; 3,95 17 (1,2 %) 0,69; 1,90 10 (0,7 %) 0,34; 1,28

1426

18 (1,3 %)

17 1,4

36 (2,5 %)

1,77; 3,48 13 (0,9 %) 0,49; 1,55 5 (0,4 %) 0,11; 0,82

Smrti povezane sa VTE Interval pouzdanosti 95 % Smrti svih uzroka

Interval pouzdanosti 95 %

1 (0,1 %) 0,00; 0,39 17 (1,2 %) 0,69; 1,90

1 (0,1 %) 0,00; 0,39 19 (1,3 %) 0,80; 2,07

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili6-18 meseci lečenja sa VKA. Predviđena terapija bila je dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan 6 meseci, bez potrebe za praćenjem.

RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu odnosa rizika tokom perioda lečenja (p<0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osetljivosti primarnog parametra praćenja i svih sekundarnih parametara praćenja pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo period opservacije u trajanju 12 meseci nakon prekida lečenja. Nakon prekida primene ispitivanog leka efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je efekat dabigatraneteksilata iz početnog lečenja bio zadržan. Nije bio primećen povratni (rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9 % prema 10,7 % u grupi na placebu (odnos rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih parametara praćenjaefikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja RE-SONATE.

Dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan

Placebo

Lečeni pacijenti Rekurentna simptomatska VTE i povezane smrti Odnos rizika u odnosu na placebo (interval pouzdanosti 95%)

p-vrednost za superiornost Sekundarni parametri praćenja efikasnosti Rekurentna simptomatska VTE i smrti svih uzroka Interval pouzdanosti 95% Simptomatska DVT Interval pouzdanosti 95% Simptomatska PE

Interval pouzdanosti 95% Smrti povezane s VTE Inteval pouzdanosti 95% Neobjašenjene smrti Interval pouzdanosti 95% Smrti svih uzroka Interval pouzdanosti 95%

681

3 (0,4 %)

0,08 (0,02; 0,25)

< 0,0001

3 (0,4 %)

0,09; 1,28 2 (0,3 %) 0,04; 1,06 1 (0,1 %) 0,00; 0,82 0 (0) 0,00; 0,54 0 (0) 0,00; 0,54 0 (0) 0,00; 0,54

662

37 (5,6 %)

37 (5,6 %)

3,97; 7,62 23 (3,5 %) 2,21; 5,17 14 (2,1 %) 1,16; 3,52 0 (0) 0,00; 0,56 2 (0,3 %) 0,04;1,09 2 (0,3 %) 0,04; 1,09

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenta sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su

mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom.

Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročitokod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja profilakse VTE nakon velike operacije zamene zgloba

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenjerezultata ispitivanja leka Pradaxa u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne prevencije VTE kodpacijenata kojise podvrgavaju elektivnomhirurškomzahvatu totalnezamene kuka ilitotalnezamene kolena i indikaciju prevencije moždanogudara isistemske embolijekodpacijenata sa NVAF

(videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

TerapijaVTE iprevencija rekurentnih VTEkod pedijatrijskihpacijenata

Studija DIVERSITYbila jesprovedena kakobisepokazala efikasnost ibezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnomterapijom(engl. standard of care, SOC) za VTE kodpedijatrijskihpacijenata od njihovogrođenja do manje od 18 godina starosti. Studija jebila osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornostisa paralelnimgrupama. Uključenipacijentibilisurandomizovaniprema šemi2:1 u jednu odgrupa sa formulacijomdabigatraneteksilata uskladu sa njihovimuzrastom(kapsule, obložene granule ilioralnirastvor) (dozeprilagođeneuzrastu itelesnoj masi) iliu grupu sa standardnomterapijom koja sesastojala odniskomolekularnog heparina (LMWH) iliantagoniste vitamina K (VKA) ilileka fondaparinuks (1 pacijent uzrasta od12 godina). Primarniparametar praćenja efikasnostibioje kompozitni parametar praćenjakodpacijenata sa potpunomrazgradnjomtromba, izostankomrekurentnogVTE i izostankomsmrtnogishoda povezanihsa VTE. Kriterijumiza isključenjebilisu aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalniapsces.

Ukupno je bilo randomizovano 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata su primalistandardnu terapiju (1 randomizovanipacijent nije bio na terapiji). 168 pacijenata bilo jeuzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64pacijenta od 2 do manje od

12 godina, i35pacijenata bilo je mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi na terapiji dabigatraneteksilatomi

38 pacijenata (42,2%) u grupina standardnojterapiji, ispunjavalo je kriterijume kompozitnog parametra praćenja (potpuna razgradnja tromba, izostanak rekurentnog VTE i izostanak smrtnog ishoda povezane sa VTE). Odgovarajućistepen razlike pokazao je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Konzistentnirezultati također su, generalno, bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u efektu terapijeza podgrupe formirane prema uzrastu, polu, regiji i prisutnosti određenih faktora rizika. Za 3različite starosnestratifikacije, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarniparametar praćenja efikasnostibili su u grupina terapiji dabigatraneteksilatomi u grupi na standardnojterapijiu odnosu 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za pacijente od rođenja do < 2godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za pacijente uzrasta od2 do < 12 godina, i47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9 %) za pacijenteuzrasta od 12 < 18 godina. Pojava velikih krvarenja bila je prijavljena za 4 pacijenta (2,3 %) u grupi na terapiji dabigatraneteksilatomi 2 pacijenta (2,2%) u grupi na standardnojterapiji. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja velikog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi na terapiji dabigatraneteksilatomi 22 pacijenta (24,4%) u grupi na standardnojterapijiimali su pojavu nekog događaja krvarenja, od kojih je većina klasifikovana kao manje krvarenje. Kompozitni parametar praćenja pojave događaja velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko(tokom terapije) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) pacijenata u grupi na terapijidabigatraneteksilatomi 3 (3,3%) pacijenta u grupi na standardnojterapiji.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje fazeIII sa jednom grupomprospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednostiprimene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentnog VTE kodpedijatrijskih pacijenata od njihovogrođenja do manje od 18 godina.

Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početneterapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju.

Prihvatljivi pacijentiprimali su dabigatraneteksilat u formulaciji prilagođenoj njihovomuzrastu (kapsule, obložene granule ili oralnirastvor) i u dozi prilagođenoj njihovoj dobi i telesnoj masi sve dok nisu nestali klinički faktoririzika ili u trajanju od maksimalno 12 meseci. Primarniparametar praćenja efikasnosti studije uključivao jeponovnu pojavu VTE, događaje velikog i manjegkrvarenja ismrtnost (ukupnu i povezanu sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za procenu ishoda.

Ukupnoje 214 pacijenata uključeno u studiju; od toga 162 pacijenta u starosnojstratifikaciji1 (u uzrastu od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u starosnojstratifikaciji2 (uzrasta od 2 do manje od 12 godina) i

9 pacijenata u starosnojstratifikaciji3 (uzrasta od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4%) imala su potvrđenu pojavu rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 meseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapijebila je prijavljena za 48 pacijenata (22,5 %)

unutar prvih 12 meseci. Većina događaja bili su manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4 %) javila se potvrđena pojava događaja velikog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Kod 3 pacijenta (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojava klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko unutar prvih 12 meseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 meseci.

Nakon oralne primene leka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma leka u plazmi. Pretvaranje proleka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralnog unošenja leka Pradaxa je oko 6,5%.

Nakon oralne primene leka Pradaxa kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koje se održavaju između 0,5 i 2,0 sata nakon unošenja.

Resorpcija

Studija za procenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmi i vremena bez visokih maksimalnihkoncentracija. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati posle primene u postoperativnom periodu kao posledica faktora kao što su anestezija, GI pareza i uticaj operacije i ne zaviseod oralneformulacije primenjenog leka. Dodatnestudijesu pokazale da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza sa maksimalnim koncentracijama u plazmikoje se postižu 2 sata nakon primene leka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.

Vrednosti Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon jednokratne doze i 37% u stanju dinamičke ravnotežeu odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez omotača kapsule od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Tako, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude sačuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata. (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Zapaženoje slabo(34-35 %) vezivanje dabigatrana za humane plazma proteine, kojeje nezavisno od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je bio veći od totalnog volumena telesne tečnosti što ukazuje na umerenu tkivnu distribuciju dabigatranu tkiva.

Metabolizam

Metabolizamiizlučivanje dabigatrana ispitanisu kodzdravih muških ispitanika kojima je intravenski primenjena jednokratna doza radioaktivnoobeleženogdabigatrana. Posleintravenskeprimene, radioaktivnost koja potičeod dabigatrana eliminisana jeprimarnoputemurina (85%). Procenjeno jeda je 6% odprimenjene dozeizlučenoputemfecesa. Ukupno jeizlučeno88-94% uneteradioaktivnedoze, 168 sati nakonuzimanja.

Dabigatransekonjugujeformirajućifarmakološkiaktivneacilglukuronide. Postoječetiripozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pričemu jeudeosvakogod njih manjiod10% odukupne koncentracije dabigatrana uplazmi. Tragovi drugih metabolita moglisu seprimetitisamouz pomoć visoko osetljivih analitičkih metoda. Dabigatranseizlučujeuglavnomu neizmenjenoj formiu urinu, brzinomodoko100 mL/minkoja odgovara brzini glomerularnefiltracije.

Izlučivanje

Koncentracijedabigatrana u plazmisu pokazalebieksponencijalno smanjenjepadsa srednjimterminalnim poluvremenom od11 satikodzdravihstarijihdobrovoljaca. Nakonponovljenih doza terminalnopoluvreme eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvreme eliminacije jebilodoznonezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli30.

Posebnepopulacije

Bubrežna insuficijencija

Ustudijama fazeI površina ispod krive (PIK) dabigatrana posle oralneprimene leka dabigatraneteksilat jeoko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnominsuficijencijom(CrCL između 30-50 mL/min) u odnosu na onebez bubrežneinsuficijencije.

Kod malogbroja odraslih dobrovoljaca sa teškombubrežnominsuficijencijom(CrCL 10-30 mL/min), površina ispodkrive(PIK) dabigatrana bila jeoko6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko2 puta duže negokodpacijenata koji nemaju bubrežnu insuficijenciju (videtiodeljke4.2, 4.3 i4.4).

Tabela30: Poluvreme eliminacije dabigatrana kodzdravihispitanika ipacijenatasaoštećenjem funkcije bubrega

Glomerularna filtracija (CrCL,) [mL/min]

≥ 80

≥ 50 -< 80 ≥ 30 -< 50

≤ 30

Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg) poluvreme eliminacije[sati]

13,4 (25,7 %; 11,0-21,6) 15,3 (42,7 %; 11,7-34,1) 18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Poredtoga, izloženost dabigatranu (minimalna i maksimalna) bila je procenjena u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti minimalnekoncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma /ml(gCV od 70,6) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa stopom protoka od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovoje imalo za posledicu eliminaciju 50%, do60% koncentracije dabigatrana. Količina supstanceuklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 mL/min.

Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD.

Medijana CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 mL/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL >50- <80 mL/min. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između

30 i50 mL/min) u proseku su imali 2,29 puta i 1,81-puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre i posle doze, kada su upoređeni sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥ 80mL/min).

Medijana CrCL u ispitivanju RE-COVER bila je 100,3 mL/min. 21,7% pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL >50- <80 mL/min) i 4,5% pacijenata imalo je umereno oštećenjefunkcijebubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Pacijenti s blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosečno 1,7 puta i3,4 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre doziranja, u odnosu na pacijente s CrCL> 80 mL/min. Slične vrednosti za CrCL pronađene su i u isptivanju RE-COVER II.

MedijaneCrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bilesu 99,0 mL/min, odnosno 99,7 mL/min, 22,9 % i 22,5% pacijenata imalo je CrCL >50-< 80mL/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY studijom, pri čemu su minimalne koncentracije bile oko 31% veće kod pacijenata ≥75 godina, a za oko 22% manje kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima između 65 i 75 godina starosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa

Minimalnekoncentracije dabigatrana su bile 20% manje kod odraslih pacijenata sa telesnom masom

> 100 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50 -100 kg. Većina ispitanika (80,8% ) je bila u kategoriji onih sa telesnom masom≥ 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za odrasle pacijente sa telesnom masom < 50 kg.

Pol

U ispitivanjima primarne prevencije VTE izloženost leku kod pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u proseku imale 30% veće minimalne koncentracijeikoncentracije dabigatrana posle primene doze. Nije potrebno prilagođavanje doze(videti odeljak 4.2).

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne međuetničkerazlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanoamerikancima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu imala je kao ishod izloženost unutar raspona uočenog kod odraslih sa DVT/PE. Na osnovu grupneanalize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, uočenegeometrijske srednje vrednosti minimalne izloženosti

bile su 53,9 nanograma /mL, 63,0 nanograma /mL odnosno 99,1 nanograma /mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

Studije interakcije in vitro nisu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sprovedene kod zdravihdobrovoljaca, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih lekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnihstudija bezbednosnefarmakologije, toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnostine ukazuju na posebnerizike pri primeni leka kodljudi.

Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog preteranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na plodnost ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća izloženost leku nego kod pacijenata).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti sprovedenoj na pacovima Han Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim izloženostima, kao što su one izloženostikod kojih je bilo zabeleženo krvarenje kod odraslihživotinja. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila u vezi sa prekomernom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa delovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali na povećanu osetljivost u toksičnosti, niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni sastojak dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u spoljnoj sredini.

Sadržaj kapsule: vinska kiselina; akacija; hipromeloza; dimetikon 350; talk;

hidroksipropilceluloza.

Sastav kapsule: Telo kapsule: karaginan; kalijum-hlorid;

titan-dioksid (E171);

indigo karmin hipromeloza;

Kapa kapsule karaginan; kalijum-hlorid;

titan-dioksid (E171); indigo karmin hipromeloza;

Sastav crnogmastila za štampu: šelak;

gvožđe(III)-oksid; crni (C.I. 77499); kalijum-hidroksid.

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanjeje perforirani aluminijum/aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Pradaxa, 110 mg, kapsule, tvrde (3x (10x1))

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera deljivihna pojedinačne doze (3x(10x1)) – ukupno 30 kapsula, tvrdih, Uputstvo za lek i Karticusa upozorenjima za pacijenta.

Pradaxa, 110 mg, kapsule, tvrde (6x (10x1))

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži šest blistera deljivih na pojedinačne doze (6x(10x1)) – ukupno 60 kapsula, tvrdih, Uputstvo za lek i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Kada se lekPradaxa kapsule vade iz blister pakovanja, potrebno jepridržavatisledećihuputstava: Pojedinačni blister je po liniji perforacije potrebno otkinuti od blister pločice.

Foliju blistera odlepiti tako da se može izvaditi kapsula.

Kapsulu tvrdu leka Pradaxa ne treba istiskivati kroz foliju.

Foliju blistera treba odlepiti tek kada je potrebno uzeti kapsulu, tvrdu leka Pradaxa.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.

3. Kako se uzima lek Pradaxa

Pradaxa kapsule mogu se koristiti kododraslih i dece uzrasta od 8 godina ili više koja mogu da progutaju cele kapsule.

Uvekuzimajte lekPradaxa tačnoonakokakoVamje lekar propisao. Proveritesa Vašimlekaromukoliko nistesigurni.

LekPradaxa uzimajte kao što je preporučeno usledećimstanjima:

Sprečavanjeformiranja krvnihugrušaka u venama nakonoperacijezamene kolena ilikuka

Preporučena doza leka Pradaxa je 220 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 110 mg).

Ukoliko je Vaša funkcija bubrega smanjenaza više od polovine, ili ukoliko imate75 godina ili više, preporučena doza leka je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil i Vaša funkcija bubrega je smanjenaza više od polovine, trebalo bi da budete lečeni smanjenom dozom leka Pradaxa od 75 mg, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan.

Kod oba tipa operacije, terapija ne treba da se započne ukoliko postoji krvarenje na mestu operacije. Ukoliko terapija može da počne tek dan nakon operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Posle operacije zamene kolena

Terapija lekom Pradaxa treba da počne u roku od 1-4 sata posle završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga uzimati dve kapsule jednom dnevno, ukupno 10 dana.

Posle operacije zamene kuka

Terapija lekom Pradaxa treba da počne u roku od 1-4 sata posle završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga uzimati dve kapsule jednom dnevno, ukupno 28-35 dana.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili telu krvnim ugruškom koji nastaje usledporemećaja srčanog ritma i lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, uključujući i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg, uzeta kao jedna kapsula od 150 mg dva puta na dan.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza je 220 mg dnevno, uzeta kao jedna kapsulaod 110 mg dva puta na dan.

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil, treba da uzimatesmanjenu dozu leka Pradaxa od 220 mg, uzetu kao jedna kapsula od110 mg dva puta na dan, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik za krvarenje, Vaš lekar može da odluči da Vam propiše dozu od 220 mg, uzetu kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan.

Možete nastaviti s uzimanjem ovog leka ako je potrebno da se uspostave pravilni otkucaji Vašeg srca postupkom koji se zove kardioverzija. Uzimajte lek Pradaxa kako Vam je rekao Vaš lekar.

Ako je medicinskosredstvo (stent), u postupku nazvanom perkutana koronarna intervencija sa ugradnjom stenta, postavljeno u krvni sud kako bi se održavala njegova prohodnost, možete biti lečeni lekom Pradaxa nakon što Vaš lekar zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lek Pradaxa kako Vam je rekao Vaš lekar.

Lečenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog formiranja krvnih ugrušaka kod dece

Lek Pradaxaje potrebno uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, otprilikeu isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.

Preporučena doza zavisi od telesne mase i uzrasta. Vaš lekar će odrediti pravu dozu. S napredovanjem lečenja Vaš lekar može prilagoditi dozu. Nastavite sa uzimanjem drugih lekova osim ako Vam lekar ne kaže da prestanete da uzimateneki lek.

U tabeli1 prikazane su pojedinačnei ukupne dnevne doze leka Pradaxa u miligramima (mg). Doze zavise od telesne mase pacijenta u kilogramima (kg) i njegovog uzrasta u godinama.

Tabela 1: Tabela za doziranje leka Pradaxa, kapsule

Kombinacija telesna masa/uzrast Pojedinačna Ukupna dnevna

Telesna masa u kg 11 do manje od 13 kg 13 do manje od 16 kg 16 do manje od 21 kg 21 do manje od 26 kg 26 do manje od 31 kg 31 do manje od 41 kg 41 do manje od 51 kg 51 do manje od 61 kg

Uzrast u godinama

8 do manje od 9 godina 8 do manje od 11 godina 8 do manje od 14 godina 8 do manje od 16 godina 8 do manje od 18 godina 8 do manje od 18 godina 8 do manje od 18 godina 8 do manje od 18 godina

doza u mg 75 110 110 150 150 185 220 260

doza u mg 150 220 220 300 300 370 440 520

61 do manje od 71 kg 71 do manje od 81 kg 81 kg ili više

8 do manje od 18 godina 300 600 8 do manje od 18 godina 300 600 10 do manje od 18 godina 300 600

Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

Kako se uzima lek Pradaxa

Lek Pradaxa može da se uzme sa ili bez hrane. Kapsulatreba da se proguta cela sa čašom vode kako bi se omogućilo da dopre do želuca. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Uputstva za otvaranje blistera

Sledeći piktogram prikazuje kako izvaditi kapsule leka Pradaxa iz blistera

Pojedinačni blister odvojite od pločice blistera prateći liniju perforacije.

Odlepite foliju i izvadite kapsulu.

Ne istiskujte kapsule kroz foliju blistera.

Ne skidajte foliju sa blistera dok Vam ne zatreba kapsula.

Promena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako niste dobili posebna uputstva od Vašeg lekara, nemojte menjati svoju antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeliviše leka Pradaxa nego što treba

Uzimanje prevelike količine ovog leka povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem lekaru ukoliko ste uzeli više kapsula nego što je trebalo. Na raspolaganju su mogućnosti specifične terapije.

Ako ste zaboravilida uzmete lekPradaxa

Sprečavanjeformiranja krvnihugrušaka u venama nakonoperacijezamene kolena ilikuka Nastavitesa Vašimpreostalimdnevnimdozama leka Pradaxa u istovreme sledećeg dana.

Neuzimajtedvostruku dozu leka kakobiste nadoknadilipropuštenu dozu.

Primena kododraslih: Sprečavanjezačepljenja krvnogsuda u mozgu ilitelu krvnim ugruškom koji nastaje usled poremećaja srčanogritma i lečenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, uključujući i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća

Primena kod dece: Lečenje krvnihugrušaka isprečavanjeponovnogformiranja krvnihugrušaka Zaboravljena doza leka može još uvek da bude uzeta i do 6 sati pre sledeće doze leka.

Propuštenu dozu leka ne treba uzetiukoliko je preostalo manje od 6 sati douzimanja sledeće doze. Neuzimajtedvostruku dozu leka kakobiste nadoknadilipropuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pradaxa

UzimajtelekPradaxa tačno onakokakojepropisano. Neprekidajtesa primenomovog leka ukolikoseprvo ne konsultujetesa Vašimlekarom, jer rizikza nastanakkrvnogugruška možebitivećiakosuvišerano prestaneteda uzimatelek. Obratite se Vašem lekaru ako Vam se pojave smetnje sa varenjem posle uzimanja leka Pradaxa.

Ukolikoimatebilo kakvih dodatnihpitanja oupotrebi ovogleka, obratitesesvomlekaru ilifarmaceutu.

5. Kako čuvati lek Pradaxa

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nesmete koristitilekPradaxa posle isteka roka upotrebe naznačenogna spoljašnjempakovanju (kutiji) i blisteru nakon„Važi do”. Datumisteka roka upotrebese odnosina poslednji dannavedenog meseca.

Čuvatiu originalnompakovanju radizaštiteodvlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.