PRADAXA 75mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venskihtromboembolijskih događaja (engl. venous thromboembolic events, VTE) kododraslihpacijenata kojisepodvrgavaju elektivnom hirurškomzahvatu totalnezamene kuka ilitotalne zamene kolena.

Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih (mlađih od 18 godina).

Doziranje

Lek Pradaxa kapsule se možeprimeniti kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih, koji mogu progutati cele kapsule.

Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeliza doziranjeu pedijatrijskoj populacijipotrebno je propisati na osnovu telesne mase i uzrasta deteta.

Primarna prevencija VTE u ortopedskojhirurgiji

Preporučena doza dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u tabeli1.

Tabela1: Preporuke za doziranje i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji

Pacijenti nakon elektivnog hirurškog zahvata totalne zamene kolena

Pacijenti nakon elektivnog hirurškog zahvata totalne zamene kuka

Preporučeno smanjenje doze

Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCL 30-50mL/min)

Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil*, amjodaron, hinidin

Pacijenti starosti 75 godina ili stariji

Početak terapije na dan hirurškog zahvata

1-4 sata nakon završetka hirurškog zahvata

jedna kapsula dabigatraneteksilata od 110 mg

jedna kapsula dabigatraneteksilata od 75 mg

Doza održavanja počevši od prvog dana nakon hirurškog zahvata

220 mg dabigatraneteksilata uzetogjednom dnevno u vidu

2 kapsule od 110 mg

150 mg dabigatraneteksilata uzetogjednom dnevno u vidu 2 kapsule od 75 mg

Trajanje primene doze održavanja

10 dana

28-35 dana

10 dana (hirurški zahvat totalne zamene kolena) ili 28-35 dana ((hirurški zahvat totalnezamene kuka)

*Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom videti Posebne populacije

Kodoba tipa hirurškog zahvata, ako hemostaza nije obezbeđena, početakterapijetreba odložiti. Akose terapija nezapočne na danhirurškog zahvata, onda terapiju treba započetisa 2 kapsulejednomdnevno.

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

Funkciju bubrega treba proceniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatomkakobi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.

CrCL <30mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Funkciju bubrega takođetreba proceniti kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istovremene primene određenih lekova).

Metoda koja se koristi za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) jeCockgroft-Gault metoda..

Propuštena doza

Preporučujeseda se nastavisa preostalimdnevnimdozama dabigatraneteksilata uistovreme sledećeg dana.

Nesme seuzimati dvostruka doza da bisenadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapija dabigatraneteksilatomse ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijente treba uputiti da se obrate ordinirajućemlekaru ako razviju gastrointestinalnesimptome, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Promena terapije

Prelazaksa dabigatraneteksilata na parenteralniantikoagulans:

Preporučujeseda sesačeka 24 sata nakonuzimanja poslednje doze, pre negoštosepređesa dabigatraneteksilata na parenteralniantikoagulans (videtiodeljak4.5).

Prelazaksa parenteralnogantikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnogantikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom0-2 sata prevremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije, iliu trenutku prekida u slučaju kontinuiraneterapije(npr. intravenskinefrakcionisaniheparin(NFH)) (videti odeljak4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatomkodpacijenata sa teškimoštećenjemfunkcijebubrega (CrCL<30 mL/min) jekontraindikovana (videti odeljak4.3).

Kodpacijenata sa umerenim oštećenjemfunkcijebubrega (CrCL 30-50 mL/min), preporučuje se smanjenje doze(videtitabelu 1 u prethodnom tekstu iodeljke4.4 i5.1).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sablagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina(P-gp), tj. amjodaronom, hinidinomiliverapamilom

Doziranjetreba smanjitikako jeprikazanou tabeli1 (videtitakođeodeljke4.4 i4.5). Utojsituaciji, dabigatraneteksilat iovelekovetreba uzimatiu isto vreme.

Kodpacijenata sa umerenim oštećenjemfunkcijebubrega kojisu na istovremenojterapijiverapamilom, treba razmotritismanjenjedozedabigatraneteksilata na 75 mgdnevno(videti odeljke4.4 i4.5).

Starijipacijenti

Kodstarijihpacijenata >75 godina, preporučuje se smanjenje doze(videtitabelu 1 u prethodnom tekstu i odeljke4.4 i5.1).

Telesna masa

Postoji veoma ograničenokliničko iskustvokodpacijenata sa telesnommasom<50 kgili>110 kgpri primenipreporučenogdoziranja. Imajućiu vidu dostupne kliničke ikinetičkepodatke, nijepotrebno prilagođavanje doze(videti odeljak5.2), alisepreporučujepažljivo kliničkopraćenje(videtiodeljak4.4).

Pol

Nijepotrebnoprilagođavanjedoze(videtiodeljak5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantneprimene dabigatraneteksilata upedijatrijskojpopulacijiu indikacijiprimarneprevencije VTE kodpacijenata kojisepodvrgavaju elektivnomhirurškomzahvatu totalnezamene kuka ilitotalne zamene kolena.

Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentnogVTE terapiju je potrebno započeti nakon prethodneterapije.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dvaput dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vreme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na telesnoj masi i uzrastupacijenta, kao štoje prikazano u tabeli2. Kako se terapija nastavlja, dozu treba prilagoditiprema telesnoj masi i uzrastu.

Za kombinacije telesne mase i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporukeza doziranje.

Tabela 2: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po telesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovom uzrastuu godinama

Kombinacija telesna masa/uzrast Pojedinačna doza Ukupna dnevna doza

Telesna masa u kg 11 do < 13

13 do < 16 16 do < 21 21 do < 26 26 do < 31 31 do < 41 41 do < 51 51 do < 61 61 do < 71 71 do < 81 > 81

Uzrast u godinama u mg u mg 8 do < 9 75 150 8 do < 11 110 220 8 do < 14 110 220 8 do < 16 150 300 8 do < 18 150 300 8 do< 18 185 370 8 do < 18 220 440 8 do < 18 260 520 8 do < 18 300 600 8 do < 18 300 600 10 do < 18 300 600

Pojedinačnedoze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

220 mg: dve kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg

ili dve kapsule od 75 mg

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapije, potrebno je odrediti procenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rateeGFR) korišćenjemSchwartz-ove formule (proveriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristiza procenu kreatinina).

Terapija dabigatraneteksilatomkodpedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 mL/min/1,73 m2 je kontraindikovana (videti odeljak4.3).

Pacijenti sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m2 treba da primaju dozu prema tabeli2.

Tokom terapije, potrebno je procenitifunkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada sesumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja funkcijebubrega (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istovremeneprimene određenih lekova, itd.).

Trajanje primene

Trajanje terapije treba prilagoditiindividualnim potrebama na osnovu procene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata sei dalje može uzeti do 6 sati pre sledeće planirane dozeprema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vreme do sledeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače. Nikad se ne sme uzeti dvostruka doza da bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid primene dabigatraneteksilata

Terapija dabigatraneteksilatomse ne sme prekinuti bez saveta lekara. Pacijenteili njihove

negovatelje treba uputitida se obrate ordinirajućemlekaru ako se kod pacijenta razviju gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak4.8).

Promena terapije

Prelazaksa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se sačeka 12 sati nakon uzimanja poslednje doze, prenego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak4.5).

Prelazaksa parenteralnogantikoagulansa na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena predviđenog za sledeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiraneterapije(npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak4.5).

Prelazaksa dabigatraneteksilata na antagoniste vitamina K (engl. vitaminK antagonists, VKA):

Pacijentitreba da započnu terapiju sa VKA 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata. Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrednosti internacionalnog normalizovanogodnosa (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primene dabigatraneteksilata. Do tada, potreban je oprez u

interpretaciji INR vrednosti.

Prelazaksa VKA na dabigatraneteksilat:

Primenu VKAtreba obustaviti. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrednost < 2,0.

Načinprimene

Ovajlek jenamenjenza oralnu upotrebu.

Kapsulese mogu uzetisa ilibez hrane. Kapsuletreba da seprogutaju kaocelesa čašomvode kakobise olakšalonjihovo dospevanje doželuca.

Pacijentetreba uputitida neotvaraju kapsule, jer tomožeda poveća rizikod krvarenja (videtiodeljke5.2 i 6.6).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Teškooštećenjefunkcijebubrega (CrCl <30 mL/min) kod odraslihpacijenata. Vrednost eGFR <50 mL/min/1.73m2 kod pedijatrijskih pacijenata.

Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veliko krvarenje. Ovo može da uključujetekuće ili nedavne gastrointestinalneulceracije, prisustvo malignihneoplazmiu visokomriziku od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnehiruške zahvatena mozgu, kičmenoj moždiniiliočima, skoriju intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnihvariksa ilisumnju na njih, arteriovenske malformacije, vaskularneaneurizme iliveće intraspinalne ili intracerebralne vaskularneporemećaje.

Istovremena terapija bilokojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin(NFH), niskomolekularni heparini(enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u specifičnimuslovima. To su prelazaksa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada seNFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije(videti odeljak 4.5).

Oštećenjefunkcijejetreilibolest jetrekoji mogu da imaju uticajna preživljavanjepacijenta.

Istovremena terapija sledećimsnažnimP-gp inhibitorima: sistemskiprimenjenimketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronomifiksnomkombinacijomglekaprevir/pibrentasvir (videtiodeljak4.5)

Prisustvoveštačkihsrčanihzalistaka kodkojihjepotrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1)

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjenosmanjenje vrednostihemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.

Kod odraslih pacijenata, usituacijama životno ugrožavajućegili nekontrolisanogkrvarenja, kada je potrebno brzo poništenjeantikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcijesu sveža puna krv ilisvežesmrznuta plazma, koncentratfaktora koagulacije(aktivirani ilineaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentratitrombocita (videtitakođe odeljak4.9).

Upotreba inhibitora agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava rizik od gastrointestinalnih (GI) krvarenja.

Faktori rizika

U Tabeli 3 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 3: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja

Farmakodinamski i farmakokinetski faktori

Faktori koji povećavaju koncentracije dabigatrana u

Faktori rizika Starost ≥ 75 godina

Značajni:

plazmi

Umereno oštećenjefunkcijebubrega kod odraslih pacijenata (30-50 mL/min CrCL) Snažni P-gp inhibitori (videti odeljak 4.3 i 4.5) Istovremena primena blagih do umerenih P-gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; videtiodeljak4.5)

Manje značajni:

Farmakodinamske interakcije(videti odeljak4.5)

Bolesti / procedure sa posebnim rizikom od krvarenja

Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih pacijenata

ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita kao što je klopidogrel

NSAIL

SSRI ili SNRI

Ostali lekovi koji mogu negativno uticati na hemostazu

Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije

Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficit

Skorija biopsija ili teža trauma Bakterijski endokarditis

Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks

Podaci za odraslepacijente telesne mase < 50 kg su ograničeni (videti odeljak5.2).

Nije ispitana istovremena primena dabigatraneteksilata i P gp inhibitora kodpedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak4.5).

Mere opreza i otklanjanje rizika od krvarenja

Za lečenje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakološkoglečenja (poput NSAIL, inhibitora agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od velikogkrvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od rizika od krvarenja.

Za pedijatrijskepacijentesa faktorima rizika, uključujućipacijentesa aktivnimmeningitisom, encefalitisomiintrakranijalnimapscesom, dostupnisu ograničeni kliničkipodaci(videtiodeljak5.1). Kodovihpacijenata dabigatraneteksilat jepotrebno datisamoakojeočekivana korist veća od rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivopraćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videtiprethodno navedenu tabelu 3). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (videti odeljak4.5).

Preporučuje se pažljivopraćenje zbog uočavanja znakova krvarenja kod pacijenata koji istovemeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid primene dabigatraneteksilata

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom(videti takođe odeljak 4.3).

Ukoliko se javiteško krvarenje, terapiju treba prekinuti i istražitiizvor krvarenja i može se razmotriti primena specifičnog antagoniste(idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Da bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitorPPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o leku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija ovim lekom u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulantnog efekta, merenje antikoagulantnog efekta koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika. Razblaženotrombinskovreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme koagulacije(engl. ecarin clotting time, ECT) iaktiviranoparcijalnotromboplastinskovreme(engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da obezbede korisne informacije, alii njihoverezultatetreba tumačiti sa oprezomzbog varijabilnosti između testova (videti odeljak5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (engl. international normalised ratio, INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljivana su lažno-pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba određivati.

Tabela 4 prikazujegranične vrednosti testova koagulacijekod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednostiza pedijatrijske pacijente nisu poznate(videti odeljak 5.1).

Tabela4: Granične vrednosti testa koagulacije kod odraslih pacijenata pri kraju intervala doziranja koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Test (na kraju intervala doziranja) dTT [nanograma/mL]

ECT [x-puta povećane vrednosti iznad normalnih vrednosti]

aPTT [x- puta povećane vrednosti iznad normalnih vrednosti]

INR

Granična vrednost > 67

Nema podataka

> 1,3

Ne treba određivati

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapijiakutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalnih vrednosti (GGN) prema lokalnom referentnom rasponu.

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da zahtevaju privremeni prekid primene dabigatraneteksilata.

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijomklirens dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. Utakvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje smanjena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom

Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatommože se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja možebitipovećan. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primenu dabigatraneteksilata je potrebno prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata s povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškogzahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2 - 4 dana pre hirurškog zahvata.

U Tabeli 5 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 5: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata.

Bubrežna funkcija (CrCL mL/min)

Procenjeno poluvreme eliminacije (sati)

Primenu dabigatraneteksilata treba prekinutipre elektivne hirurgije

Velikirizik od krvarenja ili velika hirurška intervencija

≥80 ~13 ≥50 - <80 ~15 ≥30 - <50 ~18

2 dana pre 2-3 dana pre

4 dana pre

24 sata pre 1-2 dana pre

2-3 dana pre (> 48 sati)

Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente sažeto su prikazana u tabeli6.

Tabela6: Pravila za obustavuterapije pre invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente

Bubrežna funkcija

(eGFR u mL/min/1,73 m2) >80

50 – 80

Prekinuti primenu dabigatrana pre elektivnog hirurškog zahvata

24 sata pre 2 dana pre

<50 Ti pacijentinisu bili ispitani (videti odeljak4.3).

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Posle uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 sata preprimene prve doze dabigatraneteksilata. Kod ovihpacijenata je potrebna česta kontrola da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Dabigatraneteksilat treba ponovo uvoditi posle invazivne procedure ili hirurške intervencije štoranije, pod uslovom da to omogućava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Pacijente sa rizikomod krvarenja ili pacijente sa rizikomod prevelikeizloženosti, pre svega pacijente sa smanjenomfunkcijombubrega (videti takođe tabelu 3), treba lečiti oprezno (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti u velikom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa zbog toga njih treba lečiti sa oprezom.

Operacija preloma kuka

Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Zbog toga se ova terapija ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijentisa povećanimkoncentracijama enzima jetre>2 gornje granice normalne vrednosti(GGN) bilisu isključeniiz glavnih kliničkihispitivanja. Nepostojiiskustvou lečenju ovesubpopulacijepacijenata, i zbog toga seupotreba dabigatraneteksilata u ovojpopulacijinepreporučuje. Oštećenje funkcije jetreili oboljenja jetre koja mogu imatiuticaj na preživljavanje su kontraindikacije za primenu (videtiodeljak 4.3).

Interakcije s induktorima P-glikoproteina

Istovremena primena sa induktorima P-glikoproteina može da izazove smanjenjekoncentracije dabigatrana u plazmii treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Upotreba direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta 2-glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Pacijenti sa kancerom u aktivnoj fazi bolesti (pedijatrijski VTE)

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednostiza pedijatrijske pacijente sa rakomu aktivnoj fazi bolesti.

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog creva kod kojihje možda promenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralno.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 7) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana uplazmi.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahteva kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod primene u kombinacijis nekim P-gp inhibitorima mogu biti potrebna smanjenja doza. (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 7: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

P-gp inhibitori

Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak4.3)

Ketokonazol

Dronedaron

Itrakonazol, ciklosporin

Glekaprevir/pibrentasvir

Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞, iCmax vrednosti dabigatrana 2,38puta odnosno 2,35puta nakon pojedinačne doze od 400 mguzete oralno, i 2,53puta odnosno 2,49puta nakon ponovljenih doza od 400 mg ketokonazola uzetih oralno jednom dnevno.

Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primenjivali istovremeno, ukupne PIK0-∞, i Cmax vrednosti dabigatrana su se povećavale oko2,4 puta, odnosno2,3 puta nakon ponovljenih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2,1 put, odnosno 1,9 puta nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona.

Na osnovu rezultata u in vitrouslovima može se očekivati sličan efekat kao i sa ketokonazolom.

Za istovremenu primenu dabigatraneteksilata s fiksnomkombinacijom P-gp inhibitora glekaprevir/pibrentasvir pokazano je da povećava izloženost dabigatranu i može povećati rizik od krvarenja.

Istovremena primena se ne preporučuje

Takrolimus U in vitro uslovima je pokazano da takrolimus ima sličan inhibitorni efekat na P-gp kao itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije bioklinički ispitivan sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci sa drugim P-gp supstratom (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp sa takrolimusom slabija od one uočene sa jakim P-gp inhibitorima.

Potreban oprez u slučaju istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4)

Verapamil Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) primenjivan istovremeno sa oralno primenjenim verapamilom, Cmax i PIK dabigatrana su bili povećani, ali se veličina ove promene razlikuje u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primećeno sa prvom dozom verapamila primenjenog kao formulacija sa trenutnim oslobađanjemsupstance 1 sat pre uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 2,8 puta i PIK od oko 2,5 puta). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primenom verapamil formulacije sa produženim oslobađanjemsupstance (povećanje Cmax od oko 1,9 puta i PIK od oko 1,7 puta), ili primenom više doza verapamila (povećanje Cmax od oko1,6 puta i PIK od oko 1,5 puta).

Nije primećena značajna interakcija kada je verapamil primenjen2 sata posle dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 1,1 put i PIK od oko 1,2 puta). Ovo je objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata.

Amjodaron

Hinidin

Klaritromicin

Tikagrelor

Kada se dabigatraneteksilat primenjujezajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nisu menjali. PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 1,6 puta, odnosno 1,5 puta. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa lekovima može da postoji nedeljama nakon prekida terapije amjodaronom (videti odeljke 4.2.i 4.4).

Hinidin je primenjenu dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je primenjivan dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIK,ss i Cmax ss su bili povećani u proseku za 1,53puta, odnosno 1,56 puta tokom istovremene primene sa hinidinom (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primećeno je povećanje PIK od otprilike 1,19 puta i Cmax od oko 1,15 puta.

Kada se pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjivala istovremeno sa udarnomdozom od 180 mg tikagrelora, PIK i Cmax dabigatrana povećavali su se za 1,73, odnosno 1,95 puta. Nakon ponovljenih doza tikagrelora od90 mg dva puta dnevno, povećano izlaganje dabigatranu je iznosilo 1,56 puta za Cmax i 1,46 puta za PIK.

Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže) povećavala je PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata. Kada se inicijalna doza od 180 mg tikagrelora primenjivala 2 sata posle 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju dinamičke ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana bilo je smanjeno 1,27 puta i 1,23 puta u poređenju s monoterapijom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja s udarnomdozom se preporučuje za početak primene tikagrelora.

Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta na dan (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećavala je prilagođeni PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,26 puta, odnosno 1,29 puta u poređenju sa monoterapijom dabigatraneteksilata.

Posakonazol Posakonazol takođe donekle inhibira P-gp, ali nije bio klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno sa posakonazolom.

Induktori P-gp

Istovremenu primenu je potrebno izbegavati.

npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin

Očekuje se da istovremena primena dovede dosmanjenja koncentracije dabigatrana.

Prethodna primena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu maksimalnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost leku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih sedam dana.

Inhibitori proteaze kao što je ritonavir

Istovremena primena se ne preporučuje

npr. ritonavir i njegove kombinacije s drugim inhibitorima proteaze

Utiču na P-glikoprotein(bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nisu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom.

Supstrati za P-glikoprotein

Digoksin U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primeni dabigatraneteksilata zajedno sa digoksinom, nije bilo promena u izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih kliničkih promena u izloženosti dabigatranu.

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparin, NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

NFH mogu da se primene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.3).

Tabela8:

NSAIL

Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Pokazano je da NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu analgeziju, nisu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. U kliničkom ispitivanju faze III u kome su se upoređivali dabigatran i varfarin za prevenciju moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom(RE-LY), sa hroničnom upotrebom NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin.

Klopidogrel

ASK

NMH

Kod mladih, zdravih dobrovoljaca muškog pola istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss i mere koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela ostaju u suštini neizmenjeni u poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss povećani su za oko 30-40 % (videti odeljak 4.4). Istovremena upotreba ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12% do 18% sa 81 mg ASK, odnosno za 24% sa 325 mg ASK (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba NMH, kao što je enoksaparin i dabigatraneteksilata nije posebno ispitivana. Posle prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se 40 mg enoksaparina primenjuje jednom dnevno supkutano, 24 sata posle poslednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno manje nego posleprimenesamo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Veći rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabeležen je posleprimene dabigatraneteksilata nakon prethodne terapije enoksaparinom u poređenju sa rizikom posle primenesamog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posledicom prenošenja dejstva (carry-over effect) enoksaparina i nije klinički relevantno. Rezultati drugih testova antikoagulantnog dejstva dabigatrana nisu se značajnije menjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom.

Druge interakcije

Tabela9: Druge interakcije

Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ((engl. selective serotonin re uptake inhibitors, SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotoninai noradrenalina (engl. selective serotonin norepinephrine re uptake inhibitors, SNRI)

SSRI, SNRI SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u svim grupama pacijenata u kliničkom ispitivanju fazeIII u kome su se upoređivali dabigatran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara kod pacijenata s atrijalnom fibrilacijom (RE-LY).

Supstance koje utiču na pH želuca

Pantoprazol Kada se lek Pradaxa primenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje PIK dabigatrana od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe (PPI)

su primenjivani zajedno sa lekom Pradaxa u kliničkim ispitivanjima i nije primećen uticaj na krvarenje ili smanjenje efikasnosti leka Pradaxa.

Ranitidin Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatomnije imala klinički relevantan efekat na stepen resorpcije dabigatrana.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije lekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija bila su sprovedena samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokomterapije lekom Pradaxa.

Trudnoća

Podaci o primeni leka Pradaxa kodtrudnica su ograničeni. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.

Lek Pradaxa ne treba koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Nema kliničkihpodataka o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Pradaxa.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka iz ispitivanja sprovedenih u humanoj populaciji.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanja gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veća izloženost nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične majkama (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i zečeva. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Dabigatraneteksilat nema iliima zanemarljivuticaj na sposobnostupravljanjavozilimairukovanjamašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64000 pacijenata, od kojih je približno 35000 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom.

Uaktivnokontrolisanimstudijama za prevenciju VTE, 6684 pacijenata je lečeno dnevnosa 150 mgili220 mg dabigatraneteksilata.

Najčešćeprijavljivanineželjenidogađaji su krvarenja koja susedesila kodpribližno14% pacijenata; učestalost velikih krvarenja (uključujućikrvarenjeiz rane) je manje od2%.

Iako retko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da dovedu doonesposobljavajućih, životnougrožavajućihili čak do smrtnih ishoda.

Tabelaranprikaz neželjenihreakcija

Tabela 10 prikazujeneželjenereakcije klasifikovaneprema SOC klasifikacijineželjenih dejstava po sistemima organa (engl. System OrganClasses, SOC) koristećisledeću konvenciju: veoma često(≥1/10); često(≥1/100 do<1/10); povremeno (≥1/1000 do<1/100), retko(≥1/10000 do<1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato(ne može da budeprocenjenona osnovu raspoloživihpodataka).

Tabela10: Neželjene reakcije

Klasa sistema organa / preporučeni termin Poremećaji krvi i limfnog sistema

Smanjenje vrednosti hemoglobina Anemija

Smanjenje hematokrita Trombocitopenija Neutropenija Agranulocitoza

Poremećaji imunskog sistema

Preosetljivost na lek Anafilaktička reakcija Angioedem

Urtikarija Osip Pruritus

Bronhospazam Poremećaji nervnog sistema

Intrakranijalna hemoragija Vaskularni poremećaji

Hematom Krvarenje iz rane Hemoragija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa

Hemoptizije Gastrointestinalni poremećaji

Učestalost

Često Povremeno Povremeno Retko nepoznato nepoznato

Povremeno Retko Retko Retko Retko Retko nepoznato

Retko

Povremeno Povremeno Retko

Povremeno Retko

Gastrointestinalna hemoragija Rektalna hemoragija Hemoroidalna hemoragija Dijareja

Nauzeja Povraćanje

Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus

Gastroezofagitis Gastroezofagealna refluksna bolest Abdominalni bol

Dispepsija Disfagija

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećena funkcija jetre/izmenjenitestovi funkcije jetre

Povećanje vrednostialanin-aminotransferaze Povećanje vrednostiaspartat-aminotransferaze Povećanje koncentracija enzima jetre Hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvarenje iz kože

Alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva Hemartroza

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Urogenitalna hemoragija, uključujući hematuriju

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Hemoragija na mestu injekcije

Hemoragija na mestu uvođenja katetera Krvavi iscedak

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Traumatska hemoragija

Postproceduralni hematom Postproceduralna hemoragija Postproceduralni iscedak Sekrecija iz rane

Krvarenje na mestu incizije Postoperativna anemija

Hirurške i medicinske procedure Drenaža rane Postproceduralna drenaža

Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Retko

Retko Retko Retko Retko Retko

Često

Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno

Povremeno nepoznato

Povremeno

Povremeno

Retko Retko Retko

Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Povremeno Retko Retko

Retko Retko

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina

(uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatomu poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (engl. vitamin K antagonists VKA). Zbog toga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

U terapiji dabigatraneteksilatomzabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencijezbog hipoperfuzije i nefropatije povezane sa antikoagulansima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Zbog toga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Za odrasle pacijente, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak4.9).

Tabela 11 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali neželjene reakcije krvarenja tokom terapije u indikaciji prevencijeprimarne VTE nakon operacije zamene kuka ili kolena u 2 pivotalne studije, prema dozi leka.

Tabela 11: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu reakciju

Dabigatraneteksilat 150 mg N (%)

Dabigatraneteksilat 220 mg N (%)

Enoksaparin N (%)

Broj lečenih pacijenata

Veliko krvarenje

Bilo koje krvarenje

1866 (100)

24 (1,3)

258 (13,8)

1825 (100)

33 (1,8)

251 (13,8)

1848 (100)

27 (1,5)

247 (13,4)

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija prijavljivanesu veoma retko tokom primene dabigatraneteksilata nakon dobijanja dozvole za lek. Budući da su tokom postmarketinškog praćenja leka neželjene reakcije prijavljene iz populacije nepouzdane veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost. Stopa prijavljivanja bila je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kodpedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata jebilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijentisu primili formulaciju dabigatraneteksilata u skladu sa njihovimuzrastomi u dozama koje su bile prilagođene njihovomuzrastu i telesnoj masi.

Uopšteno, očekuje se da je bezbednosniprofil kod dece isti kao kod odraslih.

Kodukupno 26% pedijatrijskihpacijenata na terapiji dabigatraneteksilatomza VTE i za prevenciju rekurentneVTE pojavile su se neželjene reakcije.

Tabelaranprikaz neželjenihreakcija

Tabela 12 prikazujeneželjenereakcije u ispitivanjima u terapiji VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasi sistema organa (engl .System Organ Class, SOC) i učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često(≥ 1/10), često(≥ 1/100 do< 1/10), povremeno

(≥ 1/1000 do< 1/100), retko(≥ 1/10 000 do< 1/1000), veoma retko(< 1/10000), nepoznato(ne može da budeprocenjenona osnovu raspoloživihpodataka).

Tabela12: Neželjene reakcije

Učestalost

Klasa sistema organa / Preporučeni termin

Poremećaji krvi i limfnog sistema Anemija

Smanjenje vrednosti hemoglobina Trombocitopenija

Smanjeni hematokrit Neutropenija Agranulocitoza

Poremećaji imunskog sistema Preosetljivost na lek

Osip Pruritus

Anafilaktička reakcija Angioedem

Urtikarija Bronhospazam

Poremećaji nervnog sistema Intrakranijalna hemoragija

Vaskularni poremećaji Hematom Hemoragija

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

često povremeno često povremeno povremeno nepoznato

povremeno često povremeno nepoznato nepoznato često nepoznato

povremeno

često nepoznato

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa

Hemoptizija Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalna hemoragija Abdominalni bol

Dijareja Dispepsija Nauzeja

Rektalna hemoragija Hemoroidalna hemoragija

Gastrointestinalni ulkus, uključujući

često povremeno

povremeno povremeno često često često

povremeno nepoznato nepoznato

ezofagealni ulkus Gastroezofagitis

Gastroezofagealna refluksna bolest Povraćanje

Disfagija

Hepatobilijarni poremećaji Poremećena funkcija jetre /izmenjeni testovi funkcije jetre

Povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze

Povećanje vrednostiaspartat-aminotransferaze

Povećenje koncentracija enzima jetre Hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Krvarenje iz kože

Alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva Hemartroza

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Urogenitalna hemoragija, uključujući hematuriju

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Hemoragija na mestu primene injekcije Hemoragija na mestu uvođenja katetera

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije Traumatska hemoragija

Hemoragija na mestu incizije

povremeno često često

povremeno

nepoznato

povremeno

povremeno

često povremeno

povremeno često

nepoznato

povremeno

nepoznato nepoznato

povremeno nepoznato

Reakcije krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kodpedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata (2,1 %) imalo događaj velikog krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo događajklinički značajnog krvarenja koje nije veliko (engl. Clinically Relevant Non-Major), a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja ukupno je bila veća u grupinajstarijeg uzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeguzrasta (rođenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na mesto, može dovesti do onesposobljavajućih, životno ugrožavajućihili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute(videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obziromna to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kakoje vezivanjeza proteine malo, dabigatranmože da budedijaliziran; postojiograničenokliničkoiskustvoda seprikaže korisnost ovogpristupa ukliničkimispitivanjima (videtiodeljak5.2).

Lečenjekomplikacija krvarenja

Uslučaju hemoragijskihkomplikacija, terapija dabigatraneteksilatommora da seprekine, a izvor krvarenja mora da seispita. Zavisno odkliničkesituacije, treba razmotritiuvođenje odgovarajuće potporne terapije, kao što je hirurška hemostaza inadoknada volumena krvi, prema uputstvu propisivača.

Za odraslepacijente, u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan jespecifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije(aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po primenipredloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti primene koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba primenitipo odluci ordinirajućeg lekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovatilekara specijalistu za oblast koagulacije.

Farmakoterapijska grupa: oralni direktni inhibitoritrombina ATC kod: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizovane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktni inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

S ozirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralne primene na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (engl. thrombin time, TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacijekao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri velikim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada velike vrednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, velika aPTT vrednost ukazuje na antikoagulaciju kod pacijenta.

U principu, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri procenirizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90.percentil minimalnih vrednosti dabigatrana ili minimalnihvrednosti aPTT testa (za aPTT prag videti tabelu 4 u odeljku 4.4), smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Geometrijska srednja vrednost najveće koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3 dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma /mL, sa opsegom 35,2 – 162 nanograma/mL (opseg 25. –75. percentila). Geometrijska sredina minimalne koncentracije dabigatrana merene na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 nanograma/mL, sa opsegom 13,0 – 35,7 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).

U ispitivanju sprovedenom isključivo kodpacijenata s umerenim oštećenjemfunkcijebubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno,

geometrijska srednja vrednost minimalne koncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (percentilni raspon 25.-75.).

Kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:

90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma / mL, mereno pri minimalnoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),

90. percentil aPTT pri minimalnoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti.

ECT nije meren kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka lečenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno.

Klinička efikasnost i bezbednost

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički relevantne razlike među pacijentima pripadnicima bele rase, Afro-Amerikancima, Hispanoamerikancima, Japancima ili Kinezima.

Kliničke studije u profilaksi VTE posle velikih operacija zamene zgloba

U 2 velike randomizovane, dvostruko slepe, studije sa paralelnim grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni za veliku elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju zamene kolena a druga za operaciju zamene kuka) primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg u roku od1-4 sata nakon operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, pošto je procenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin od 40 mg na dan pre operacije, a posle toga svakog dana.

U studiji RE-MODEL (zamena kolena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamena kuka) 28-35 dana. Lečeno je ukupno 2076 pacijenata (koleno) i 3494 pacijenta (kuk).

Primarni parametar praćenja efikasnosti za obe studije su činili kombinacija ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i smrtnost zbog svih uzroka. Kombinacija velikih VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar praćenja efikasnosti i smatrano je da ima veću kliničku relevantnost.

Rezultati obe studije su pokazali da je antitrombotski efekat dabigatraneteksilata 220 mg i 150 mg bio statistički neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupni VTE i ukupni mortalitet. Procena incidence velikih VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošija od efekta enoksaparina (tabela 13). Bolji rezultati su bili kod primene doze od 220 mg gde je konačni rezultat za velike VTE bio nešto bolji nego kod primene enoksaparina (tabela 13).

Kliničke studije su sprovođene kod pacijenata čija je prosečna starost bila >65 godina.

Nije bilo razlika između muškaraca i žena u fazi III kliničkih studija kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbednosti.

U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (lečeno 5539 pacijenata), 51% je bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji

bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja.

Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima praćenja efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar praćenja efikasnosti studijekao što je prikazano u tabeli 13.

Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru praćenja efikasnosti su prikazani u tabeli 14.

Podaci o velikim krvarenjima kao parametrima praćenja efikasnosti su prikazani u tabeli 15 u nastavku.

Tabela 13: Analiza velikihVTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom terapijskog perioda u RE-MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim studijama.

Studija

RE-NOVATE (kuk) N

Incidence %

Odnos rizika u odnosu na enoksaparin

95% CI

RE-MODEL (koleno) N

Incidence %

Odnos rizika u odnosu na enoksaparin

95% CI

Dabigatraneteksilat 220 mg

909 28 (3,1)

0,78

0,48; 1,27

506 13 (2,6)

0,73

0,36; 1,47

Dabigatraneteksilat 150 mg

888 38 (4,3)

1,09

0,7; 1,70

527 20 (3,8)

1,08

0,58; 2,01

Enoksaparin 40 mg

917 36 (3,9)

511 18 (3,5)

Tabela 14: Analiza ukupnihVTE i smrtnosti usled svih uzroka tokom terapijskog perioda u RE-NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim studijama

Studija

RE-NOVATE (kuk) N

Incidence (%)

Odnos rizika u odnosu na enoksaparin

95% CI

RE-MODEL (koleno)

N

Incidence (%)

Odnos rizika u odnosu na enoksaparin

95% CI

Dabigatraneteksilat 220 mg

880 53 (6,0)

0,9

(0,63;1,29)

503 183 (36,4)

0,97

(0,82; 1,13)

Dabigatraneteksilat 150 mg

874 75 (8,6)

1,28

(0,93;1,78)

526 213 (40,5)

1,07

(0,92; 1,25)

Enoksaparin 40 mg

897 60 (6,7)

512 193 (37,7)

Tabela 15: Veći događaji krvarenja po terapiji u individualnim studijama

RE-MODEL i RE-NOVATE

Studija

RE-NOVATE (kuk) Broj pacijenata na terapiji N

Broj događaja velikih krvarenja N (%)

RE-MODEL (koleno)

Broj pacijenata na terapiji N

Broj događaja velikih krvarenja N (%)

Dabigatraneteksilat 220 mg

1146

23 (2,0)

679

10 (1,5)

Dabigatraneteksilat 150 mg

1163

15 (1,3)

703

9 (1,3)

Enoksaparin 40 mg

1154

18 (1,6)

694

9 (1,3)

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenata s nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni pre više od tri meseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je s dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročitokod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija:

Klinička ispitivanja profilakse VTE posle velikih operacija zamene zgloba

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenjerezultata ispitivanja leka Pradaxa u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja za indikaciju primarne prevencije VTE kodpacijenata kojisu sepodvrgli elektivnomhirurškomzahvatu totalnezamene kuka ili totalnezamene kolena (videtiodeljak4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

TerapijaVTE iprevencija rekurentnih VTEkod pedijatrijskihpacijenata

Studija DIVERSITYbila jesprovedena kakobisepokazala efikasnost ibezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnomterapijom(engl. standard of care SOC) za VTEkodpedijatrijskihpacijenata od njihovogrođenja do manje od 18 godina starosti. Studija jebila osmišljena kao otvorena, randomizovana studija neinferiornostisa paralelnimgrupama. Uključenipacijentibilisurandomizovaniprema šemi2:1 u jednu odgrupa sa formulacijomdabigatraneteksilata uskladu sa njihovimuzrastom(kapsule, obložene granule ilioralnirastvor) (dozeprilagođeneuzrastu itelesnoj masi) iliu grupu sa standardnomterapijom koja sesastojala odniskomolekularnog heparina (LMWH) iliantagoniste vitamina K (VKA) ilileka fondaparinuks (1 pacijent uzrasta od12 godina). Primarniparametar praćenja efikasnostibioje kompozitniparametar praćenja kodpacijenata sa potpunomrazgradnjomtromba, izostankomrekurentnog

VTE iizostankomsmrtnogishoda povezanihsa VTE. Kriterijumiza isključenjebilisu aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalniapsces.

Ukupno je bilo randomizovano 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata su primalistandardnu terapiju (1 randomizovanipacijent nije bio na terapiji). 168 pacijenata bilo je uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od

12 godina, a 35pacijenata bilo je mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi na terapijidabigatraneteksilatomi

38 pacijenata (42,2%) u grupina standardnojterapiji, ispunjavalo je kriterijume kompozitnog parametra praćenja (potpuna razgradnja tromba, izostanak rekurentnog VTE i izostanak smrtnog ishoda povezane sa VTE). Odgovarajućistepen razlike pokazao je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Konzistentnirezultati takođe su, generalno, bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u efektu terapijeza podgrupe formirane prema uzrastu, polu, regiji i prisutnosti određenih faktora rizika.

Za 3različite starosnestratifikacije, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarniparametar praćenja efikasnostibili su u grupina terapiji dabigatraneteksilatomi u grupi na standardnojterapijiu odnosu 13/22 (59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za pacijenteod rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) za pacijenteuzrasta od2 do < 12 godina, i47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9 %) za pacijenteuzrasta od 12

< 18 godina.

Pojava velikih krvarenja bila je prijavljena za 4 pacijenta (2,3 %) u grupi na terapiji dabigatraneteksilatomi 2 pacijenta (2,2 %) u grupi na standardnojterapiji. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja velikog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6 %) u grupi na terapijidabigatraneteksilatomi 22 pacijenta (24,4 %) u u grupi na standardnojterapijiimali su pojavu nekog događaja krvarenja, od kojih je većina klasifikovana kao manje krvarenje. Kompozitni parametar praćenja pojave događaja velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (tokom terapije) bila je prijavljena za 6 (3,4 %)pacijenata u grupi na terapijidabigatraneteksilatomi 3 (3,3 %) pacijenta u grupi na standardnojterapiji.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje fazeIII sa jednom grupomprospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednostiprimene dabigatraneteksilata za prevenciju rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovogrođenja do manje od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početneterapijeza potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Prihvatljivi pacijentiprimali su dabigatraneteksilat u formulaciji prilagođenoj njihovomuzrastu (kapsule, obložene granule ili oralnirastvor) i u dozi prilagođenoj njihovomuzrastu i telesnoj masisve dok nisu nestali klinički faktoririzika ili u trajanju od maksimalno 12 meseci. Primarniparametar praćenja efikasnosti studijeuključivaojeponovnu pojavu VTE, događaje velikog i manjegkrvarenja ismrtnost (ukupnu i povezanu sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za procenu ishoda.

Ukupno je 214 pacijenata uključeno u studiju; od toga 162 pacijenta u starosnojstratifikaciji1 (uzrasta od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u starosnojstratifikaciji2 (uzrasta od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u starosnojstratifikaciji3 (uzrasta od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4%) imala su potvrđenu pojavu rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 meseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapijebila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5%) unutar prvih 12 meseci. Većina događaja bili su manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4 %) javila se potvrđena pojava događaja velikog krvarenja unutar prvih 12 meseci. Kod3 pacijenta (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojava klinički relevantnog krvarenja koje nije veliko unutar prvih 12 meseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod3 pacijenta (1,4 %) razvio se posttrombotski

sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 meseci.

Nakon oralneprimene leka, dabigatraneteksilat sebrzoikompletno konvertujeu dabigatran, kojije aktivna forma leka u plazmi. Pretvaranjeproleka dabigatraneteksilata hidrolizomkoja jekatalizovana esterazomu aktivniprincip dabigatranjepredominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralnogunošenja leka Pradaxa je oko6,5%.

Nakon oralneprimene leka Pradaxa kodzdravihdobrovoljaca, farmakokinetičkiprofildabigatrana u plazmise karakterišebrzimpovećanjemkoncentracija u plazmisa Cmax kojeseodržavaju između 0,5 i2,0 sata nakonprimene.

Resorpcija

Studija za procenu postoperativneresorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativnosporu resorpciju u poređenju s onomkodzdravihdobrovoljaca, pokazujućiblagu krivu odnosa koncentracije leka u plazmii vremena bez visokih maksimalnih koncentracija.

Maksimalne koncentracijeu plazmi dostižu se6 satiposleprimeneu postoperativnomperiodu kao posledica faktora kaoštosuanestezija, GI pareza iuticajoperacije inezavise odoralne formulacije primenjenog leka. Dodatnestudije su pokazale da je spora i odložena resorpcija leka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sledećih dana resorpcija dabigatrana je brza sa maksimalnimkoncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primene leka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže vreme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.

Vrednosti Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon jednokratne doze i 37% u stanju dinamičke ravnotežeu odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez omotača kapsuleod hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Tako, integritet HPMC kapsula treba uvek da bude sačuvan tokom kliničke primene kako bi se izbeglo nenamerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Zapaženoje (34-35 %) slabo vezivanje dabigatrana za humane plazma proteine, kojeje nezavisno od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je bio veći od totalnog volumena telesne tečnosti što ukazuje na umerenu distribuciju dabigatrana u tkiva.

Metabolizam

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su kodzdravih muških ispitanika kojima je intravenski primenjena jednokratna doza radioaktivno obeleženog dabigatrana. Posle intravenske primene, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Procenjeno je da je 6% od primenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% unete radioaktivne doze,

168 satinakon uzimanja.

Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri čemu je udeo svakog od njih manji od 10% od ukupne koncentracije dabigatrana u plazmi.

Tragovi drugih metabolita mogli su se primetiti samo uz pomoć visoko osetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100 mL/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.

Izlučivanje

Koncentracijedabigatrana uplazmisu pokazale bieksponencijalno smanjenjesa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 satikod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvreme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvreme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 16.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana posle oralne primene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30 i50 mL/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 mL/min), površina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvreme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata koji nemaju bubrežnu insuficijenciju (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 16: Poluvreme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Glomerularna filtracija (CrCL) [mL/min] > 80

> 50 -≤80

> 30 - ≤ 50 ≤ 30

Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg) poluvreme eliminacije [sati] 13,4 (25,7 %; 11,0-21,6)

15,3 (42,7 %; 11,7-34,1)

18,4 (18,5 %; 13,3-23,0) 27,2 (15,3 %; 21,6-35,0)

Poredtoga, izloženost dabigatranu (minimalna i maksimalna) bila je procenjena u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata s nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 mL/min) koji su primalidabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dvaput dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti minimalne koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9 %), izmerene neposredno pre primene sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma /ml (gCV od 70,6 %) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nisu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa stopom protoka od 700 mL/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 mL/min ili 350-390 mL/min. Ovo je imalo za posledicu eliminaciju 50% do60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 mL/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa smanjenjem njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticajna odnos PK/PD.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY studijom, pri čemu su minimalne koncentracije bile oko 31% veće kod pacijenata ≥75 godina, a za oko 22% manje kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima između 65 i 75 godina starosti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu uočene promene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna masa

Minimalnekoncentracije dabigatrana su bile 20% manje kod odraslih pacijenata sa telesnom masom

> 100 kg u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom od 50-100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji onih sa telesnom masom ≥ 50 kg i <100 kg, bez jasno vidljivih razlika (videti odeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka zaodraslepacijente sa telesnom masom < 50 kg.

Pol

U ispitivanima primarne prevencije VTE izloženost leku kod pacijenata ženskog pola je bila oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Etničko poreklo

Nisu uočene klinički značajne međuetničkerazlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanoamerikancima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu imala je kao ishodizloženost unutar raspona uočenog kododraslih sa DVT/PE. Na osnovu grupneanalize farmakokinetičkih podataka iz studija DIVERSITY i 1160.108, uočene geometrijske srednje vrednosti minimalneizloženosti bile su 53,9 nanograma/mL, 63,0 nanograma/mL odnosno 99,1 nanograma/mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

Studije interakcije in vitro nisu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sprovedene kodzdravih dobrovoljaca, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sledećih lekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnihstudija bezbednosnefarmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebnerizike pri primeni leka kodljudi.

Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog preteranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na plodnost ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), smanjenje telesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća izloženost leku nego kod pacijenata).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim izloženostima, kao što su one izloženostikod kojihje bilo zabeleženo krvarenje kod odraslihživotinja. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila u vezi sa prekomernomfarmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa delovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali na povećanu osetljivost u toksičnosti, niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nisu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni sastojak dabigatraneteksilat-mesilata, se zadržava u spoljnoj sredini.

Sadržaj kapsule: vinska kiselina; akacija; hipromeloza; dimetikon 350; talk;

hidroksipropilceluloza.

Sastav kapsule: Telo kapsule: karaginan; kalijum-hlorid;

titan-dioksid (E171); hipromeloza;

Kapa kapsule karaginan; kalijum-hlorid;

titan-dioksid (E171); hipromeloza;

Sastav crnogmastila za štampu: šelak;

gvožđe(III)-oksid; crni (C.I. 77499); kalijum-hidroksid.

Nije primenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je perforirani aluminijum/aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze (10 x 1).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera deljiva na pojedinačne doze (3x(10x1)) – ukupno 30 kapsula, tvrdih, Uputstvo za leki Karticu sa upozorenjima za pacijenta.

Kada se lek Pradaxa, kapsule vade iz blister pakovanja, potrebno je pridržavati se sledećih uputstava: Pojedinačni blister je po liniji perforacije potrebno odvojitiod blister pločice.

Foliju blistera treba odlepiti tako da se može izvaditi kapsula. Kapsulu, tvrdu leka Pradaxa, ne treba istiskivati kroz foliju.

Foliju blistera treba odlepiti tek kada je potrebno uzeti kapsulu, tvrdu leka Pradaxa.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.