PRADAXA 75mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venske tromboembolije kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena.

Doziranje

Prevencija venske tromboembolije (VTE)

Prevencija venske tromboembolije (VTE ) nakon operacije zamjene koljena

Preporučena doza lijeka PRADAXA je 220 mg jednom dnevno u vidu 2 kapsule od 110 mg. Terapija treba da počne uzimanjem lijeka oralnim putem u roku od 1 - 4 sata poslije završetka operacije sa jednom kapsulom i da se nakon toga nastavi sa 2 kapsule jednom dnevno ukupno 10 dana.

Prevencija venske tromboembolije (VTE) nakon operacije zamjene kuka

Preporučena doza lijeka PRADAXA je 220 mg jednom dnevno u vidu 2 kapsule od 110 mg. Terapija treba da počne uzimanjem lijeka oralnim putem u roku od 1- 4 sata poslije završetka operacije sa jednom kapsulom i da se nakon toga nastavi sa 2 kapsule jednom dnevno ukupno 28-35 dana.

Za sljedeće grupe preporučena dnevna doza lijeka PRADAXA iznosi 150 mg i uzima se jednom dnevno u vidu dvije kapsule od 75 mg:

• Pacijenti sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina, CrCL 30-50 ml/min) [pročitajte pod Bubrežna insuficijencija (prevencija VTE)]
• Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil, amjodaron, hinidin [pročitajte pod Istovremeno uzimanje lijeka PRADAXA sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), t.j. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom (prevencija VTE)]
• Pacijenti starosti 75 i više godina [pročitati pod Pacijenti starijeg životnog doba (prevencija VTE)]

Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procjena bubrežne funkcije (prevencija VTE):

Kod svih pacijenata:

• Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom PRADAXA da bi se isključili pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (tj. CrCL < 30 ml/min) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Lijek PRADAXA je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom
• Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje bubrežne funkcije tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidracija, istovremena primjena određenih ljekova)

Tokom kliničkog razvoja lijeka PRADAXA za procjenu bubrežne funkcije (CrCL u ml/min) koristila se metoda Cockgroft-Gault, odnosno sljedeća formula:

• Za kreatinin u mol/L:

1.23 (140-starost [godine]) težina [kg] ( 0.85 za žene)koncentracija kreatinina u serumu [mol/L]

• Za kreatinin u mg/dL:

(140-starost [godine]) težina [kg] ( 0.85 za žene)

72 koncentracija kreatinina u serumu [mg/dL]

Ova metoda se preporučuje kada se procjenjuje CrCL pacijenta prije i za vrijeme terapije lijekom PRADAXA.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija (prevencija VTE)

Terapija lijekom PRADAXA kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL <30 ml/min) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min), postoji ograničeno kliničko iskustvo. Ove pacijente treba liječiti sa oprezom. Preporučena doza lijeka je 150 mg jednom dnevno kao 2 kapsule od 75 mg (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom (prevencija VTE)

Doziranje lijeka PRADAXA treba smanjiti na 150 mg jednom dnevno, kao 2 kapsule od 75 mg, kod pacijenata koji su primili istovremeno dabigatraneteksilat i amjodaron, hinidin ili verapamil (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji lijek PRADAXA i ove ljekove treba uzimati u isto vrijeme.

Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze lijeka PRADAXA na 75 mg dnevno (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).

Stariji pacijenti (prevencija VTE)

Kod starijih pacijenata (>75 godina) postoji ograničeno kliničko iskustvo. Ovi pacijenti treba da budu liječeni sa oprezom. Preporučena doza je 150 mg jednom dnevno kao 2 kapsule od 75 mg (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1).

Budući da bubrežna insuficijencija može da bude česta kod pacijenata starijeg životnog doba (>75 godina), funkciju bubrega treba procijeniti izračunavanjem CrCL prije započinjanja terapije lijekom PRADAXA da bi se isključili pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (t.j. CrCL < 30 ml/min). Dok je pacijent na terapiji, bubrežnu funkciju treba procjenjivati i u nekim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega mogla da oslabi ili da se pogorša (kao što su hipovolemija, dehidratacija, istovremena primjena određenih ljekova) (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oboljenje jetre (prevencija VTE)

Pacijenti sa povišenim koncentracijama enzima jetre >2 gornje granice normalne vrijednosti (GGN) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja koja su proučavala prevenciju VTE nakon elektivne operacije kuka ili koljena. Ne postoji iskustvo u liječenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga upotreba lijeka PRADAXA u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). Lijek PRADAXA je kontraindikovana kod insuficijencije jetre ili oboljenja jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje (vidjeti odjeljak 4.3).

Tjelesna masa (prevencija VTE)

Postoji veoma ograničeno iskustvo kod pacijenata sa tjelesnom masom <50 kg ili >110 kg pri primjeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (vidjeti odjeljak 4.4).

Pol (prevencija VTE)

U svijetlu trenutno raspoloživih kliničkih i kinetičkih podataka, nije neophodno nikakvo podešavanje doze (vidjeti odjeljak 5.2).

Prebacivanje pacijenata (prevencija VTE)

Prelazak sa terapije lijekom PRADAXA na parenteralni antikoagulans

Prije nego što se pređe sa lijeka PRADAXA na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 24 sata nakon posljednje doze (vidjeti odjeljak 4.5).

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansom na terapiju lijekom PRADAXA

Dabigatraneteksilat treba dati 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati sljedeću dozu alternativne terapije, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH) (vidjeti odjeljak 4.5).

Pedijatrijska populacija (prevencija VTE)

Nema raspoloživih podataka o primjeni lijeka PRADAXA u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji primarna prevencija venske tromboembolije kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamjene kuka ili totalne zamjene koljena.

Propuštena doza (prevencija VTE)

Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vrijeme sljedećeg dana.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Način primjene (prevencija VTE)

Lijek PRADAXA treba da se uzima kao cijela kapsula sa vodom, sa ili bez hrane.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (vidjeti odjeljke 5.2 i 6.6).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka koja je navedena u odjeljku 6.1
• Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCl <30 ml/min) (vidjeti odjeljak 4.2)
• Aktivno, klinički značajno krvarenje
• Lezija ili stanje koje nosi značajan rizik od većeg krvarenja kao što su tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti
• Istovremena terapija ma kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin (NFH), heparini niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u uslovima prelaska na terapiju lijekom PRADAXA, odnosno sa nje (vidjeti odjeljak 4.2), ili kada se NFH primjenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (vidjeti odjeljak 4.5).
• Insuficijencija jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta
• Istovremena primjena sa sistemski primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, takrolimusom i dronedaronom (vidjeti odjeljak 4.5).
• Prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (vidjeti odjeljak 5.1)

Oboljenje jetre

Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre >2 gornje granice normale vrijednosti (GGN) bili su isključeni iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja koja su istraživala prevenciju VTE nakon elektivne operacije kuka ili koljena. Ne postoji terapijsko iskustvo za ovu subpopulaciju pacijenata, i zbog toga se primjena lijeka PRADAXA ne preporučuje u ovoj populaciji pacijenata.

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, kao i u situacijama kada se istovremeno koriste ljekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije dabigatranom. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba do vodi ka traženju mjesta krvarenja.

Faktori kao što su smanjena bubrežna funkcija (30-50 ml/min CrCl), starost 75 godina, tjelesna masa <50kg, ili istovremena primjena sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (kao npr. amjodaron, hinidin ili verapamil) su povezani sa povećanim plazma nivoima dabigatrana (vidjeti odjeljke 4.2, 4.5 i 5.2).

Upotreba acetilsalicilne kisjeline (ASK), klopidogrela ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava rizik od gastrointestinalnih (GIT) krvarenja. Kod ovih pacijenata može se razmotriti primjena PPI da bi se spriječilo GIT krvarenje.

Rizik za nastanak krvarenja može biti povećan kod pacijenata koji istovremeno primaju selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivne inhibitore preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI) (vidjeti odjeljak 4.5).

Tokom cijelog perioda terapije preporučuje se pažljivo kliničko praćenje (identifikovanje znakova krvarenja ili anemije) posebno ako postoje kombinovani faktori rizika (vidjeti odjeljak 5.1).

U Tabeli 1 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od hemoragije. Molimo pogledajte takođe kontraindikacije u odjeljku 4.3.

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, (vidjeti odjeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja iziskuju pažljivu procjenu odnosa rizika i koristi. Lijek PRADAXA treba primijeniti samo ako je korist veća od procijenjenog rizika od krvarenja.

Terapija lijekom PRADAXA u principu ne zahtijeva rutinsko praćenje antikoagulacije. Međutim, mjerenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se izbjegla pretjerano visoka izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika. INR test je nepouzdan kod pacijenata koji primaju lijek PRADAXA i prijavljivani su lažno-pozitivna povećanja INR vrijednosti. Zbog toga INR ne treba raditi. Razblaženo Trombinsko Vrijeme (dTT), ekarinsko vrijeme koagulacije (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) mogu da obezbijede korisne informacije, ali ovo nijesu standardizovani testovi i njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom (vidjeti odjeljak 5.1).

Tabela 2 prikazuje granične vrijednosti testova koagulacije pri kraju intervala doziranja

koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti odjeljak 5.1)

Pacijenti koji razviju akutnu bubrežnu insuficijenciju, treba da prekinu sa primjenom lijeka PRADAXA (vidjeti odjeljak 4.3).

Ograničeni podaci postoje za primjenu kod pacijenata tjelesne mase <50 kg (vidjeti odjeljak 5.2).

Ukoliko dođe do teških krvarenja, terapiju lijekom treba obustaviti i ispitati uzrok krvarenja

(vidjeti odjeljak 4.9).

Ljekove koje mogu da povećaju rizik od krvarenja ne treba davati zajedno s lijekom PRADAXA ili ih treba primijeniti s oprezom (vidjeti odjeljak 4.5).

Interakcija sa induktorima P-glikoproteina

Istovremena primjena dabigatraneteksilata sa snažnim induktorima P-glikoproteina (kao što su rimfapicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin) može da dovede do smanjenja plazma koncentracije dabigatrana i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.2).

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat koji se podvrgavaju hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu dabigatraneteksilata.

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom klirens dabigatrana može da potraje duže (vidjeti odjeljak 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje oslabljena.

Preoperativna faza

U Tabeli 3 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije prije hirurških ili invazivnih procedura.

Ako je potrebna akutna intervencija, dabigatraneteksilat treba privremeno obustaviti. Operaciju /intervenciju treba odložiti ako je moguće najmanje 12 sati od uzimanja posljednje doze. Ako se operacija ne može odložiti, rizik od krvarenja može da bude povećan. Rizik od krvarenja treba odmjeriti u odnosu na hitnost intervencije.

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 časa prije davanja prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju čestu opservaciju da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Post-operativni pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja

Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomjernog izlaganja, prije svega pacijente sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 30-50 ml/min), treba liječiti oprezno (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.1). Terapiju ponovo uvoditi tek pošto se postigne kompletna hemostaza.

Pacijenti u visokom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbjednosti dabigatrana za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa se stoga kod njih savjetuje oprezna terapija.

Operacija preloma kuka

Nema podataka o upotrebi lijeka PRADAXA kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji zbog preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje.

Boje

PRADAXA tvrde kapsule sadrže boju Sunste yellow (E110), koja može da izazove alergijske reakcije.

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primjene lijeka PRADAXA i sljedećih ljekova što može povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti odjeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon (vidjeti odjeljak 4.4).

NFH mogu da se primijene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter (vidjeti odjeljak 4.3).

Klopidogrel: U studiji faze I na mladim, zdravim dobrovoljcima muškog pola istovremena primjena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dala veće produženje vremena kapilarnog krvarenja u odnosu na monoterapiju klopidogrelom. Uz to, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss i mjere koagulacije za dejstvo dabigatrana ili inhibicija agregacije trombocita kao mjera dejstva klopidogrela ostaju u suštini neizmijenjeni u poređenju sa kombinovanom terapijom i odgovarajućim monoterapijama. Sa udarnim dozama od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, dabigatran PIKτ,ss i Cmax,ss povećani su za oko 30-40 % (vidjeti odjeljak 4.4).

ASK: Dejstvo istovremenog davanja dabigatraneteksilata i ASA na rizik od krvarenja ispitivan je kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom u studiji faze II u kojoj je istovremeno primijenjena randomizovana terapija ASK. Na osnovu analize logističke regresije, istovremeno davanje ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan može da poveća rizik od bilo kakvog krvarenja za 12 % do 18 % sa 81 mg, odnosno za 24 %, odnosno 325 mg ASK (vidjeti odjeljak 4.4).

NSAIL: Pokazano je da su NSAIL, kada se daju za kratkotrajnu perioperativnu analgeziju, nijesu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju uz dabigatraneteksilat. Sa hroničnom upotrebom NSAIL su povećavali rizik od krvarenja za otprilike 50 % i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin. Prema tome, zbog rizika od hemoragije, prije svega kod NSAIL sa poluvremenom eliminacije > 12 časova, preporučuje se pažljivo posmatranje da se uoče znaci krvarenja (vidjeti odjeljak 4.4).

NMH: Istovremena upotreba NMH, kao što su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Poslije prebacivanja sa trodnevne terapije u kojoj se daje jednom dnevno 40 mg enoksaparin s.c., 24 sata poslije posljednje doze enoksaparina izlaganje dabigatranu je bilo neznatno niže nego po davanju samo dabigatraneteksilata (jedna doza od 220 mg). Veći rizik od anti-FXa/FIIa aktivnosti zabilježen je po davanju dabigatraneteksilata sa pred-terapijom enoksaparinom u poređenju sa rizikom poslije davanja samog dabigatraneteksilata. Ovo se smatra posljedicom prenošenja dejstva enoksaparina i nije klinički relevantno. Drugi rezultati anti-koagulacijskih testova dabigatrana nijesu se značajnije mijenjali pod uticajem prethodne terapije enoksaparinom.

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga, se ne očekuju interakcije ljekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Interakcije sa transporterima:

Inhibitori P-glikoproteina

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog proteina P-gp. Istovremena primjena sa snažnim P-gp inhibitorima (kao što su amjodaron, verapamil, hinidin, ketokonazol, dronedaron i klaritromicin) se očekuje da će dovesti do povećanih plazma koncentracija dabigatrana.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahtijeva kada se dabigatran primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Test koagulacije pomaže da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usljed povećanog izlaganja dabigatranu (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.1).

Sistemski primijenjeni ketokonazol, ciklosporin, itrakonazol, takrolimus i dronedaron su kontraindikovani (vidjeti odjeljak 4.3). Oprez bi trebalo primijeniti sa snažnim inhibitorima P-glikoproteina (npr. amjodaron, hinidin ili verapamil) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Ketokonazol: Ketokonazol je povećao ukupne PIK0-∞, i Cmax vrijednosti dabigatrana za 138% odnosno 135% nakon pojedinačne doze od 400 mg, i 153% odnosno 149%, nakon više doza od 400 mg ketokonazola jednom dnevno. Ketokonazol nije uticao na vrijeme do postizanja vršne koncentracije, terminalno poluvrijeme eliminacije i srednje vrijeme zadržavanja (mean residence time), (vidjeti odjeljak 4.4). Istovremena primjena sa sistemskim ketokonazolom je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3).

Dronedaron: Kada su se dabigatraneteksilat i dronedaron primjenjivali istovremeno, ukupne PIK0-∞,i Cmax vrijednosti dabigatrana su se povećavale 2.4 puta ((+136 % ), odnosno 2.3 puta, (+125 %) nakon višestrukih doza od 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i za oko 2.1 puta (+114 %) , odnosno 1.9 puta (+ 87 %), nakon pojedinačne doze od 400 mg dronedarona. Dronedaron nije uticao na terminalno poluvrijeme eliminacije i bubrežni klirens dabigatrana. Kada su pojedinačne i višestruke doze dronedarona bile davane 2 sata nakon dabigatraneteksilata, povećanje PIK0-∞, dabigatrana iznosilo je 1.3, odnosno 1.6 puta. Istovremena primjena sa dronedaronom je kontraindikovana.

Amjodaron: Kada se PRADAXA primjenjivala zajedno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, veličina i stepen resorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA se suštinski nijesu mijenjali. PIK i Cmax dabigatrana su bili povećani oko 60%, odnosno 50%. Mehanizam interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona potencijal za interakcije sa ljekovima može da postoji nedjeljama nakon prekida terapije amjodaronom (vidjeti odjeljke 4.2.i 4.4).

Kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacija zamjene kuka ili koljena, doziranje treba da bude redukovano na 150 mg jednom dnevno, kao 2 kapsule od 75 mg lijeka PRADAXA ako istovremeno primaju dabigatraneteksilat i amjodaron (vidjeti odjeljak 4.2). Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa amjodaronom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije svega kod pacijenata koji imaju blago do umjereno smanjenu bubrežnu funkciju.

Hinidin: Hinidin je dat u dozi od 200 mg svaki drugi sat sve do doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan dva puta dnevno tokom tri uzastopna dana, a trećeg dana je dat sa ili bez hinidina. Dabigatran PIK, ss i Cmax su bili povećani u prosjeku za 53% odnosno 56% tokom istovremene primjene sa hinidinom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacija zamjene kuka ili koljena, doziranje treba da bude redukovano na 150 mg dnevno uzete kao 2 kapsule od 75 mg lijeka PRADAXA kod pacijenata koji primaju istovremeno dabigatraneteksilat i hinidin (vidjeti odjeljak 4.2). Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje kada se dabigatraneteksilat primjenjuje skupa sa hinidinom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije svega kod pacijenata koji imaju blagu do umjerenu bubrežnu insuficijenciju.

Verapamil: Kada se dabigatraneteksilat (150 mg) davao istovremeno sa oralno primijenjenim verapamilom, Cmax i PIK dabigatrana su bili povišeni, ali veličina ove promjene se razlikuje u zavisnosti od vremena primjene i formulacije verapamila (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Najveće povećanje izloženosti dabigatranu je bilo primijećeno sa prvom dozom verapamila primijenjenog kao formulacija sa trenutnim otpuštanjem supstance 1 sat prije uzimanja dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 180 % i PIK od oko 150 %). Efekat je bio progresivno smanjivan sa primjenom verapamil formulacije sa usporenim otpuštanjem supstance (povećanje Cmax od oko 90 % i PIK od oko 70 %), ili primjenom više doza verapamila (povećanje Cmax od otprilike 60 % i PIK od oko 50 %).

Zbog toga, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahtijeva kada se dabigatran primjenjuje istovremeno sa verapamilom. Kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom nakon operacije zamjena kuka ili koljena, koji istovremeno dobijaju dabigatraneteksilat i verapamil, doza lijeka PRADAXA treba da bude smanjena na 150 mg na dan, uzeta kao dvije kapsule od 75 mg. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom koji istovremeno primaju dabigatraneteksilat i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze lijeka PRADAXA na 75 mg dnevno (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa verapamilom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije svega kod pacijenata koji imaju blagu do umjerenu bubrežnu insuficijenciju.

Nije primijećena značajna interakcija ukoliko se verapamil daje 2 sata poslije dabigatraneteksilata (povećanje Cmax od oko 10 % i PIK od oko 20 %). Ovo je objašnjeno kompletnom resorpcijom dabigatrana nakon 2 sata (vidjeti odjeljak 4.4).

Klaritromicin: Kada se 500 mg klaritromicina (dva puta dnevno) primijeni istovremeno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, primijećeno je povećanje PIK od otprilike 19 % i Cmax od oko 15 % bez bilo kakvog kliničkog bezbjedonosog značaja. Međutim, kod pacijenata koji su dobijali

dabigatran, klinički značajna interakcija ne može da bude isključena ukoliko se kombinuje sa klaritromicinom. Zbog toga, pažljiv monitoring treba da bude sproveden ukoliko se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa klaritormicinom, a naročito u prisustvu krvarenja, prije svega kod pacijenata koji imaju blagu do umjerenu bubrežnu funkciju.

Sljedeći snažni inhibitori P-glikoproteina nijesu bili klinički ispitivani, ali na osnovu rezultata in vitro studija može se očekivati sličan efekat kao sa ketokonazolom: itrakonazol, takrolimus i ciklosporin, koji su kontraindikovani (vidjeti odjeljak 4.3).

Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa posakonazolom se ne preporučuje, jer ne postoje rezultati ni kliničkih ni in vitro studija.

Induktori P-glikoproteina:

Istovremena primjena lijeka PRADAXA sa induktorima P-glikoproteina (kao što su rifampicin, kantarion (Hipericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin) se očekuje da smanji koncentracije dabagatranu i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2).

Rifampicin: Prethodna primjena probnog induktora rifampicina pri dozi od 600 mg jednom dnevno tokom 7 dana je smanjila ukupnu vršnu koncentraciju dabigatrana i ukupnu izloženost lijeku za 65,5 % odnosno 67%. Induktorski efekat je bio smanjen što je dovelo do izloženosti dabigatranu koja je bila blizu referentne vrijednosti sedmog dana nakon prestanka terapije rifampicinom. Nije bilo primijećeno dalje povećanje bioraspoloživosti nakon dodatnih sedam dana.

Drugi ljekovi koji djeluju na P-glikoprotein:

Inhibitori proteaza uključujući ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorima proteaza deluju na P-glikoprotein (bilo kao inhibitor bilo kao induktor). Oni nijesu bili proučavani i zbog toga se ne preporučuje njihova istovremena primjena sa lijekom PRADAXA.

Supstrati za P-glikoprote:

Digoksin: U studiji u koju su bila uključena 24 zdrava ispitanika, pri primjeni lijeka PRADAXA zajedno sa digoksinom, nije bilo promjena u izloženosti digoksinu i nije bilo relevantnih kliničkih promjena u izloženosti dabigatranu.

Istovremena primjena sa selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivnim inhibitorima preuzimanja serotonina i norepinefrina (SNRI)

SSRI i SNRI su povećavali rizik od krvarenja u RE-LY studiji kod svih grupa pacijenata.

pH želuca:

Pantoprazol: Kada se lijek PRADAXA primjenjivao zajedno sa pantoprazolom, zapaženo je smanjenje u površini ispod krive plazma koncentracija – vrijeme od oko 30%. Pantoprazol i drugi inhibitori protonske pumpe su primjenjivani zajedno sa lijekom PRADAXA u kliničkim studijama i nije primijećen uticaj na krvarenje ili efikasnost.

Ranitidin: Primjena ranitidina zajedno sa lijekom PRADAXA nije imala klinički relevantan efekat na stepen resorpcije dabigatrana.

Žene u reproduktivnom periodu / Primjena kontracepcije kod muškaraca i žena

Žene u plodnom dobu treba da izbjegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije dabigatraneteksilatom.

Trudnoća

Ne raspolaže se adekvatnim podacima o dabigatraneteksilata kod trudnica.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.

Lijek PRADAXA ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Period dojenja

Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja.

Dojenje treba prekinuti u toku terapije lijekom PRADAXA.

Fertilitet

Nema raspoloživih podataka na ljudima.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nijesu primijećeni drugi efekti na fertilitet ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka.Pri dozama koje su bile toksične majkama (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj tjelesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i zečeva. U prije-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primijećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja korespondira plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Lijek PRADAXA nema uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Sažetak bezbjedonosog profila

Ukupno 10.084 pacijenta je bilo na terapiji lijekom u 4 aktivno kontrolisane studije za prevenciju VTE sa najmanje jednom dozom lijeka koji se ispituje. Od tih pacijenata, 5 419 su tretirani sa 150 mg ili 220 mg lijeka PRADAXA dnevno, dok je 389 primalo doze manje od 150 mg dnevno i 1168 doze veće od 220 mg dnevno.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su krvarenja koja su se desila kod ukupno 14% pacijenata; frekvencija velikih krvarenja (uključujući krvarenje iz rane) je manje od 2%.

Iako rijetko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.

Tabelaran prikaz neželjenih reakcija

Tabela 4 prikazuje neželjene reakcije klasifikovane prema SOC – klasifikaciji neželjenih dejstava po organskim sistemima (“SOC” System Organ Classes) i koristeći sljedeću konvenciju: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100), rijetka (≥1/10000, <1/1000); veoma rijetka (<1/10000); nije poznato (ne može da bude procijenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Krvarenje

Tabela 5 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja tokom terapije u prevenciji VTE u 2 pivotalne studije prema dozi lijeka.

Definicija velikog krvarenja je u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL je bila kao što slijedi:

• fatalno krvarenje
• klinički značajno krvarenje u količini za koju se očekuje da je povezana sa ≥ 20 g/L(korelira sa 1,24 mmol/ L) padom hemoglobina u količini koja je očekivana
• klinički značajno krvarenje u količini koja je očekivana i koja vodi ka transfuziji ≥ 2 jedinice pakovanih ćelija ili cijele krvi u količni koja je očekivana
• simptomatsko retroperitonealno, intrakranijalno, intraokularno ili intraspinalno krvarenje
• krvarenje koje zahtijeva prekid terapije
• krvarenje koje vodi ka ponovnoj operaciji.

Objektivno testiranje je zahtijevano prilikom retroperitonealnog krvarenja (ultrazvučni pregled ili CT) i zbog intrakranijalnog i intraspinalnog krvarenja (CT ili nuklearna magnetna rezonanca - MRI).

Doze dabigatraneteksilata koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (vidjeti odjeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT mjerenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određeni nivoi dabigatrana mogu da budu postignuti (vidjeti odjeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mjere npr. dijaliza.

Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije lijekom PRADAXA. Ne postoji specifičan antidot za dabigatran. U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija mora da se prekine a

izvor krvarenja mora da se ispita. Pošto se dabigatran prevashodno izlučuje putem bubrega, mora se održavati adekvatna diureza. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije tj. hiruršku hemostazu ili transfuziju svježe smrznute plazme, prema uputstvu propisivača.

Mogu se uzeti u obzir koncentrati aktiviranih protrombinskih kompleksa (npr., FEIBA) ili rekombinantni Faktor VIIa ili koncentrati faktora koagulacije II, IX i X. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih agenasa za reverziju. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg ljekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.

Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (vidjeti odjeljak 5.2).

Farmakoterapijska grupa:

oralni direktni inhibitor trombina

ATC kod:

B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolijek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralnog unošenja, dabigatraneteksilat se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je moćan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.

Pošto trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprječava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa kod raznih životinjskih modela tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava Trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog razblaženog Trombinskog Vremena (dTT) obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom.Medjutim, aPTT test ima ograničenu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Visoke vrijednosti aPTT treba da budu tumačene sa oprezom.

U principu, može se pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrijednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri procjeni rizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90.percentil početnih vrijednosti dabigatrana ili početnih vrijednosti aPTT testa, smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.

Geometrijska sredina vršne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (poslije 3 dana) , mjerena 2 sata nakon primjene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 ng/ml, sa opsegom 35,2 – 162 ng/ml (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana mjerene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon posljednje doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u prosjeku oko 22 ng/ml, sa opsegom 13.0 – 35.7 ng/ml (opseg 25. – 75. percentila).

Kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacije zamjene koljena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:

• 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 ng/ml, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) (vidjeti odjeljak 4.4 i 4.9),
• 90. percentil aPTT pri pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normale.

ECT nije mjeren kod pacijenata liječenih za prevenciju VTE nakon operacije zamjene koljena ili kuka liječenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Etničko porijeklo

Nijesu uočene klinički relevantne razlike među pripadnicima bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.

Kliničke studije u profilaksi venske tromboembolije (VTE) poslije velikih operacija zamjene zgloba

U 2 velike randomizovane, dvostruko slijepe, studije sa paralelnim grupama za potvrđivanje adekvatnosti doza, pacijenti koji su predviđeni za veliku elektivnu ortopedsku operaciju (jedna studija za operaciju zamjene koljena a druga za operaciju zamjene kuka) primili su lijek PRADAXA od 75 mg ili 110 mg u roku od 1-4 sata nakon operacije, a zatim 150 mg ili 220 mg dnevno, pošto je procijenjeno da je hemostaza normalna, ili enoksaparin od 40 mg na dan prije operacije, a poslije toga svakog dana.

U studiji RE-MODEL (zamjena koljena), terapija je trajala 6-10 dana, a u studiji RE-NOVATE (zamjena kuka) 28-35 dana. Tretirano je ukupno 2076 pacijenata (koljeno) i 3494 pacijenta (kuk).

Primarni parametar efikasnosti za obje studije su činili kombinacija ukupnog VTE (uključujući plućnu emboliju - PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom i smrtnost zbog svih uzroka. Kombinacija velike VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT bilo simptomatsku ili asimptomatsku detektovanu rutinskom venografijom) i mortaliteta povezanog sa VTE činila je sekundarni parametar efikasnosti i smatrano je da ima veću kliničku relevantnost.

Rezultati obje studije su pokazali da je antitrombotski efekat lijeka PRADAXA 220 mg i 150 mg bio statistički neinferioran u odnosu na efekat enoksaparina na ukupnu VTE i ukupni mortalitet. Procjena incidence velike VTE i mortaliteta povezanog sa VTE za dozu od 150 mg je bila nešto lošijia od efekta enoksaparina (tabela 5). Bolji rezultati su bili kod primjene doze od 220 mg gdje je konačni rezultat za velike VTE bio nešto bolji nego kod primjene enoksaparina (tabela 6).

Kliničke studije su sprovođene kod pacijenata čija je prosječna starost bila >65 godina.

Nije bilo razlika između muškaraca i žena u fazi 3 kliničkih studija kada su u pitanju podaci o efikasnosti i bezbjednosti.

U ispitivanoj populaciji pacijenata u studijama RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 pacijenata tretirano), 51% je bolovalo od hipertenzije, 9% od dijabetesa, 9% od koronarne arterijske bolesti i 20% je u istoriji bolesti imalo vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na efekte dabigatrana na prevenciju VTE ili stepen krvarenja.

Podaci o velikoj VTE i mortalitetu povezanom sa VTE kao parametrima efikasnosti su bili homogeni u odnosu na primarni parametar efikasnosti studije kao što je prikazano u tabeli 6.

Podaci o ukupnoj VTE i ukupnom mortalitetu kao parametru efikasnosti su prikazani u tabeli 7.

Podaci o velikim krvarenjima kao parametru efikasnosti su prikazani u tabeli 8 dolje.

Tabela 6: Analiza velike VTE i VTE-povezanog mortaliteta tokom terapijskog perioda u RE-MODEL i RE-NOVATE ortopedskim hirurškim studijama.

Tabela 7: Analiza ukupne VTE i smrtnosti usljed svih uzroka tokom terapijskog perioda u RE-NOVATE i RE-MODEL ortopedskim hirurškim studijama

Tabela 8: Veći događaji krvarenja po terapijskom tretmanu u individualnim studijama RE-MODEL i RE-NOVATE

Pedijatrijska populacija:

Evropska Agencija za ljekove () je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija sa lijekom PRADAXA u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja kao što je navedeno u odobrenoj indikaciji (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).

Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa vještačkim srčanih zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenata sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj post-operativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliska (vidjeti odjeljak 4.3).

Nakon oralne primjene lijeka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma lijeka u plazmi. Pretvaranje prolijeka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralnog unošenja lijeka PRADAXA je oko 6.5%.

Nakon oralne primjene lijeka PRADAXA kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koji se održava između 0.5 i 2.0 sata nakon unošenja.

Resorpcija:

Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije lijeka u plazmi i vremena bez visokih vršnih koncentracija. Pikovi koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati poslije primjene u postoperativnom periodu kao posljedica faktora kao što su anestezija, gastrointestinalna pareza i uticaj operacije i ne zavisi od formulacije medicinskog proizvoda. U jednoj od studija je primijećeno da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa pikom koncentracija u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primjene lijeka. Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi 2 sata.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) omota. Tako, integritet HPMC kapsula treba uvijek da bude sačuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatran-eteksilata. Zbog toga, pacijente treba savjetovati da ne otvaraju kapsule i ne uzimaju samo pelete (npr. da ih posipaju po hrani ili piću) (vidjeti odjeljak 4.2).

Distribucija:

Zapažena je niska (34-35 %) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za humane plazma proteine. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 L je bio veći od totalnog volumena tjelesne tečnosti što ukazuje na umjerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.

Cmax i površina ispod plazma koncentracija-vrijeme krive su srazmjerni dozi. Plazma koncentracije dabigatrana su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom od 11 h kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvreme eliminacije je iznosilo 12 – 14 sati. Poluvrijeme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 9.

Metabolizam i izlučivanje:

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim ispitanicima kojima je intravenski ubrizgana jednokratna doza radioaktivno obilježenog dabigatrana. Poslije unošenja intravenske doze, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je prevashodno putem urina (85%). Procijenjeno je da je 6% od unesene doze izlučeno putem fecesa. Dobijen je opseg ukupne radioaktivnosti 88-94% unijete doze 168 h nakon unošenja.

Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri čemu je udio svakog od njih manji od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se primijetiti samo uz pomoć visoko osjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmijenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100 ml/min koja odgovara glomerularnoj filtraciji.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I površina ispod krive () dabigatrana poslije oralne primjene lijeka PRADAXA je oko 2,7 puta veća kod dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50 ml/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), površina ispod krive () dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije (vidjeti odjeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 9: Poluvrijeme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom

Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa stopom protoka od 700 ml/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 ml/min ili 350-390 ml/min. Ovo je imalo za posljedicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina lijeka uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 ml/min,. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticja na odnos PK/PD.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY studijom, pri čemu su koncentracije bile oko 31% više kod pacijenata ≥ 75 godina, a za oko 22% niže kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima između 65 i 75 godina starosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Insuficijencija jetre

Nijesu uočene promjene u izloženosti dabigatranu kod 12 ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).

Tjelesna masa:

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% niže kod pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa tjelesnom masom od 50–100 kg. Većina ispitanika (80,8% ) je spadala u kategoriju onih sa tjelesnom masom ≥ 50 kg  i  <100 kg, bez uočljivih vidljivih razlika (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za pacijente sa tjelesnom masom < 50 kg.

Pol

U studijama primarne prevencije VTE izloženost lijeku kod ženskih pacijenata je bila oko 40% do 50% veća nego kod muških pacijenata i ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Etničko porijeklo

Nijesu uočene klinički značajne etničke razlike među pripadnicima bijele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Farmakokinetičke interakcije

Prolijek dabigatraneteksilat, ali ne i dabigatran, je supstrat za efluks transportnog P-glikoproteina.

Zbog toga je ispitivana istovremena primjena sa inhibitorima transportnog P-glikoproteina (amjodaron, verapamil, klaritromicin, hinidin, dronedaron i ketokonazol) i induktorima P-glikoproteina (rifampicin) (vidjeti odjeljke 4.2, 4,4 i 4.5).

Studije interakcije in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sljedećih ljekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transportnim P-glikoproteinom) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude zasnovano na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog pretjeranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na fertilitet ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim studijama prije-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća izloženost lijeku nego kod pacijenata).

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nijesu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Sadržaj kapsule:

Vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk, hidroksipropilceluloza

Tijelo i kapica kapsule:

Karaginan, kalijum hlorid, titan dioksid (E171), indigo karmin (E132), boja Sunset yellow (E110), hipromeloza, voda, prečišćena

Crno mastilo za štampu:

Šelak, butanol, industrijski metilovani alkohol, izopropilalkohol, gvožđe (III) oksid, crni (C.I. 77499, E172) voda, prečišćena, propilenglikol

Nije primjenjivo.

Blister: 3 godine.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

10 kapsula, tvrdih u jednom blisteru od aluminijum/aluminijum folije.

Kutija sadrži 1 ili 3 blistera (10 ili 30 kapsula, tvrdih) u perforiranim aluminijumskim blisterima. Blisteri sadrže aluminijumski pokrovni sloj obavijen polivinilhlorid-polivinilacetatnim kopolimer-akrilatom (PVCAC akrilat) u kontaktu sa proizvodom i aluminijumskom donjom folijom sa polivinilhloridom (PVC) u kontaktu sa proizvodom.

Ne moraju sva pakovanja da budu na tržištu.

Kada vadite PRADAXA kapsule van blister pakovanja, molimo Vas da se pridržavate sljedećih uputstava:

• Izvadite PRADAXA kapsulu, tvrdu iz blistera tako što ćete odlijepiti foliju.
• Ne istiskujte PRADAXA kapsulu, tvrdu kroz foliju.
• Ne odljepljujte foliju dok Vam ne zatreba PRADAXA kapsula, tvrda.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.

PRADAXA je lijek koji sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat. Djeluje tako što blokira supstancu u tijelu koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

PRADAXA se koristi za sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u venama nakon operacije zamjene koljena ili kuka.

Lijek PRADAXA ne smijete koristiti

• ako ste alergični (preosjetljivi) na dabigatraneteksilat, dabigatran ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u odjeljku 6).
• ako imate ozbiljno smanjenu funkciju bubrega.
• ako trenutno krvarite.
• ako imate bolest određenog tjelesnog organa koja može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja.
• ako imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođenog ili nepoznatog uzroka ili usljed primjene drugih ljekova.
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede smrti.
• ako koristite ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, ljekove za terapiju gljivičnih infekcija.
• ako koristite ciklosporin ili takrolimus, ljekove koji sprečavaju odbacivanje organa nakon transplantacije.
• ako koristite dronedaron, lijek koji se koristi kako bi se spriječilo ponovno javljanje problema vezanih za iregularne otkucaje srca.
• ako uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promjeni terapije antikoagulansom, ili ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost.
• ako Vam je ugrađen vještaški srčani zalistak.

Kada uzimate lijek PRADAXA, posebno vodite računa

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije uzimanja lijeka PRADAXA. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim ljekarom i tokom trajanja terapije ljekom PRADAXA ako osjetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji. Recite Vašem ljekaru ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili bolesti, naročito sljedeće:

• ako imate bolest jetre koja je povezana sa promjenama u testovima krvi, korišćenje lijeka PRADAXA nije preporučeno.

-ako imate povećan rizik od krvarenja, kao što može da bude slučaj u sljedećim situacijama:

• ako ste nedavno imali krvarenje.
• ako ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prošlom mjesecu.
• ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahtijeva hirurški zahvat).
• ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca.
• ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog soka u jednjak.
• ako primate ljekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja, kao što su aspirin (acetilsalicilna kisjelina), klopidogrel, tikagrelor.
• ako koristite ljekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam.
• ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis).
• ako znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena, ili ako patite od dehidratacije (u simptome spadaju osjećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog (koncentrovanog) urina)
• ako ste stariji od 75 godina.
• ako imate tjelesnu masu 50 kg ili manje.

• ako ste imali srčani udar ili ako ste dijagnostikovani sa stanjem koje povećava rizik da ga dobijete.

• ako se podvrgavate planiranoj hirurškoj operaciji. Primjena lijeka PRADAXA će morati da bude prekinuta privremeno zbog povećanog rizika za krvarenje tokom i kratko nakon operacije. Ako je moguće, primjenu lijeka PRADAXA treba prekinuti najmanje 24 sata prije operacije. Kod pacijenata sa većim rizikom za krvarenje Vaš ljekar može da odluči da prekine terapiju ranije.

• ako treba da imate neplaniranu hiruršku operaciju. Ukoliko je moguće, hiruršku operaciju treba odložiti najmanje 12 sati od uzimanja posljednje doze. Ukoliko operacija ne može da bude odložena, može da bude povećan rizik za krvarenje. Vaš ljekar će procijeniti rizik od krvarenja kao i stepen hitnosti operacije.

ako imate cjevčicu (kateter) postavljenu u leđima. Cjevčica može da bude postavljena u Vaša leđa npr. zbog anestezije ili terapije bola tokom ili nakon operacije. Ako ste primili lijek PRADAXA nakon uklanjanja katetera, Vaš ljekar će Vas redovno pregledati.

• ako padnete ili se povrijedite tokom terapije, naročito ako udarite glavu, molimo zatražite hitno medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas ljekar pregleda, jer može biti povećan rizik od krvarenja.

Primjena kod djece i adolescenata

Lijek PRADAXA ne bi trebalo koristiti kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, nedavno ste uzimali ili planirate da uzimate bilo koje druge ljekove. Na primjer:

• Ljekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, fenprokumon, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban)
• Ljekove protiv zapaljenja i ljekove za oslobađanje od bola (npr. aspirin)
• Kantarion, biljni lijek protiv depresije (poremećaj raspoloženja)
• Ljekove za liječenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefina
• Rifampicin ili klaritromicin, oba antibiotici
• Ljekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil)

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil trebalo bi da budete liječeni smanjenom dozom od 150 mg lijeka PRADAXA uzetom kao dvije kapsule od 75 mg jednom dnevno, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan. Lijek PRADAXA i ove ljekove treba uzimati u isto vrijeme.

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil i funkcija Vaših bubrega je smanjena za više od polovine, trebalo bi da budete liječeni smanjenom dozom lijeka PRADAXA od 75 mg, jer rizik za krvarenje može da bude povećan.

• Ljekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primjenjuju na koži
• Ljekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (takrolimus, ciklosporin)
• Antivirusne ljekove za terapiju AIDS-a (npr. ritonavir)
• Ljekove za terapiju epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin)

Primjena lijeka PRADAXA u periodu trudnoće i dojenja

Efekti lijeka PRADAXA na trudnoću ili još nerođeno dijete nijesu poznati. Ne bi trebalo da uzimate lijek PRADAXA ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš ljekar savjetuje da je bezbjedno da to uradite. Ukoliko ste žena sposobna za rađanje treba da izbjegavate trudnoću tokom terapije lijekom PRADAXA.

Tokom terapije lijekom PRADAXA ne bi trebalo da dojite svoju bebu.

Uticaj lijeka PRADAXA na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lijek PRADAXA nema potvrđen uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka PRADAXA

PRADAXA kapsule, tvrde sadrže boju Sunset yellow (E110), koja može izazvati alergijske reakcije.

Uvijek uzimajte lijek PRADAXA tačno onako kako Vam je ljekar propisao. Provjerite sa Vašim ljekarom ukoliko nijeste sigurni.

Preporučena doza lijeka PRADAXA je 220 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 110 mg).

Ukoliko je Vaša funkcija bubrega smanjena za više od polovine ili ukoliko imate 75 godina ili više, preporučena doza lijeka je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil preporučena doza lijeka PRADAXA je 150 mg jednom dnevno (uzeta kao 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil i Vaša funkcija bubrega je smanjena za više od polovine, trebalo bi da budete liječeni smanjenom dozom lijeka PRADAXA od 75 mg, jer Vaš rizik za krvarenje može da bude povećan.

Poslije operacije zamjene koljena:

Terapija lijekom PRADAXA treba da počne u roku od 1-4 sata poslije završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga uzimati 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 10 dana.

Poslije operacije zamjene kuka:

Terapija lijekom PRADAXA treba da počne u roku od 1-4 sata poslije završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga uzimati 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 28-35 dana.

Za oba tipa operacije, terapija ne treba da se započne ukoliko postoji krvarenje na mjestu operacije. Ukoliko terapija može da počne tek dan nakon operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

PRADAXA može da se uzme sa ili bez hrane. Kapsula treba da se proguta cijela sa malo vode. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Kada vadite PRADAXA kapsule iz blistera, molimo Vas da se pridržavate sljedećih uputstava:

• Izvadite kapsulu iz blistera tako što ćete odlijepiti foliju.
• Ne istiskujte kapsule kroz foliju.
• Ne skidajte foliju sa blistera dok Vam ne zatreba kapsula.

Promjena terapije protiv zgrušavanja krvi

• Promjena sa terapije lijekom PRADAXA na terapiju ljekovima protiv zgrušavanja krvi koji se daju putem injekcije
• Ne započinjite terapiju ljekovima protiv zgrušavanja krvi koji se daju putem injekcije (npr. heparinom) do 24 časa nakon posljednje doze lijeka PRADAXA.

• Promjena sa terapije ljekovima protiv zgrušavanja krvi koji se daju putem injekcije na terapiju lijekom PRADAXA

Počnite da uzimate lijek PRADAXA 0-2 sata prije vremena kada biste trebali da primite sljedeću injekciju.

Ako ste uzeli više lijeka PRADAXA nego što je trebalo

Ukoliko uzmete više lijeka PRADAXA nego što je preporučeno, možete imati povećan rizik od krvarenja. Vaš ljekar može da uradi test krvi kako bi ispitao rizik za krvarenje.

Obavijestite Vašeg ljekara što je prije moguće ukoliko ste uzeli veću dozu lijeka PRADAXA od propisane. Ukoliko se desi krvarenje, hirurška intervencija ili terapija transfuzijom krvi može da bude neophodna.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek PRADAXA

Nastavite sa Vašim preostalim dnevnim dozama lijeka PRADAXA u isto vrijeme sljedećeg dana. Ne uzimajte dvostruku dozu lijeka kako biste nadoknadili propuštene pojedinačne doze lijeka.

Ako naglo prestanete da uzimate lijek PRADAXA

Uzimajte lijek PRADAXA tačno kao što je propisano. Ne prekidajte sa primjenom lijeka PRADAXA ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim ljekarom. Prekid uzimanja lijeka PRADAXA može da poveća rizik za razvoj krvnog ugruška kod pacijenata liječenih nakon operacije zamjene kuka ili koljena.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Lijek PRADAXA, kao i drugi ljekovi može da ima neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih pacijenata.

Lijek PRADAXA utiče na zgrušavanje krvi, i većina neželjenih dejstava su povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Velika ili ozbiljna krvarenja mogu da se dese i predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu primijećena.

Recite Vašem ljekaru odmah ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano, ili ako primijetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bljedilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje).

Vaš ljekar može da odluči da Vas drži na pažljivom posmatranju ili da promijeni Vaš lijek.

Recite Vašem ljekaru odmah ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva teškoće u disanju ili vrtoglavicu.

Neželjena dejstva su prikazana dolje, grupisana prema učestalosti pojavljivanja:

Pri primjeni lijeka PRADAXA poznata su sljedeća neželjena dejstva:

Česta neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Pad u broju crvenih krvnih zrnaca
• Pad koncentracije hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim zrncima)
• Krvarenje iz nosa
• Krvarenje u želucu ili crijevu
• Krvarenje iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva
• Bol u trbuhu ili želucu
• Učestale rijetke ili tečne stolice
• Poremećaj varenja
• Mučnina
• Neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 1 000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje

Krvarenje može da se desi iz hemoroida, u rektumu, potkožno, u mozgu, u zglobu, tokom ili nakon povrede ili poslije operacije.

• Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak
• Modrice nakon operacije
• Krvarenje na mjestu reza napravljenog tokom hirurške procedure
• Iscjedak manje količine tečnosti na mjestu reza napravljenog tokom hirurške procedure
• Curenje iz rane (tečnost koja se cijedi iz hirurške rane)
• Formiranje modrica
• Krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno
• Krv u mokraći otkrivena laboratorijskim testom
• Krv otkrivena u stolici laboratorijskim testom
• Smanjenje broja krvnih pločica
• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija nakon operacije
• Smanjenje u razmjeri crvenih krvnih ćelija
• Alergijska reakcija
• Iznenadna promjena boje i izgleda kože
• Svrab
• Čir u želucu ili crijevu
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Povraćanje
• Otežano gutanje

Rijetka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 10 000 pacijenata):

• Krvarenje na mjestu injekcije
• Krvarenje na mjestu ulaska katetera u venu
• Krvavi iscjedak na mjestu ulaska katetera u venu
• Vlaženje rane
• Vlaženje rane poslije operacije
• Ozbiljne alergijske reakcije koje dovode do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljne alergijske reakcije koje dovode do oticanja lica ili ždrijela
• Ospa po koži za koju je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posljedica alergijske reakcije

Nije poznato (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka):

- Otežano disanje ili šištanje u grudima

Ukoliko imate bilo koje od neželjenih dejstava, obavijestite Vašeg ljekara ili farmaceuta. Ovo se odnosi i na moguća neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Vaš ljekar može da odluči da Vam promijeni terapiju.

Čuvati van domašaja i vidokruga djece.

Rok upotrebe

Rok upotrebe je 3 godine.

Nemojte koristiti lijek PRADAXA poslije isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, blisteru.

Rok upotrebe ističe posljednjeg dana navedenog mjeseca.

Čuvanje

Blister: Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Pitajte svog farmaceuta kako da uklonite ljekove koji Vam više nijesu potrebni. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim zakonskim propisima.

Šta sadrži lijek PRADAXA

Aktivna supstanca je dabigatran, koji se primjenjuje u obliku 75 mg dabigatranekteksilata datog kao dabigatraneteksilat mesilat.

Sadržaj pomoćnih supstanci: vinska kiselina, guma akacije (arapska guma), hipromeloza, dimetikon 350, talk, hidroksipropilceluloza.

Kapsula sadrži: karaginan (E407), kalijum hlorid, titan dioksid (E171), indigo karmin (E132), boja: Sunset yellow (E110), hipromeloza i voda, prečišćena.

Crno mastilo sadrži: šelak, butanol, izopropilalkohol, industrijski metilovani alkohol, gvožđe(III) oksid, crni (C.I. 77499, E172), voda, prečišćena i propilenglikol.

Kako izgleda lijek PRADAXA i sadržaj pakovanja

PRADAXA je kapsula, tvrda.

PRADAXA 75 mg kapsula, tvrda ima svijetloplavu, neprovidnu kapicu i neprovidnio tijelo svijetlosmeđe boje. Na kapici je odštampan znak kompanije Boehringer Ingelheim, a na tijelu znak “R75”.

PRADAXA 75 mg kapsule, tvrde su dostupne u pakovanju koje sadrži 10x1, 30x1 kapsula, tvrdih u aluminijumskim perforiranim blisterima sa pojedinačnim dozama.

Ne moraju sve veličine pakovanja biti u prometu.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

GLOSARIJ D.O.O.

Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Republika Crna Gora

Proizvođač:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Strasse 173, D-55216 Ingelheim am Rhein, Njemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust,2013.

Režim izdavanja lijeka:

Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept

Broj i datum dozvole:

PRADAXA®, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 10 kapsula: 2030/13/297 - 973 od 30.08.2013. godine

PRADAXA®, kapsula, tvrda, 75 mg, blister, 30 kapsula: 2030/13/298 - 974 od 30.08.2013. godine