DABIGATRAN SK 150mg kapsula, tvrda

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (engl. non valvular atrial fibrillation, NVAF) sa jednim ili više faktora rizika kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba.

Liječenje venskih tromboembolijskih događaja (VTE) i prevencija rekurentnih VTE kod pedijatrijskih pacijenata od trenutka kada djete može progutati kašastu hranudo manje od 18 godina.

Za oblike doza prikladne za određenu dob, vidjeti dio 4.2.

Doziranje

Lijek Dabigatran SK kapsule se mogu primijeniti kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih koji mogu progutati cijele kapsule.

Kod prelaska između formulacija, možda će biti potrebno promijeniti propisanu dozu. Dozu navedenu u odgovarajućoj tabeli za doziranje potrebno je propisati na osnovu tjelesne mase i starosne dobi djeteta.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih osoba (DVT/PE)

Preporučene doze lijeka Dabigatran SK u indikaciji prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazane su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze za prevenciju MU i SE kod AF i preporučene doze za DVT i PE

Kod DVT/PE, preporuka za uzimanje lijeka Dabigatran SK 220 mg uzeta u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama i nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Vidjeti nastavak teksta i djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju nepodnošljivosti lijeka Dabigatran SK, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom ljekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za DVT/PE.

Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije lijekom Dabigatran SK

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

• Bubrežnu funkciju treba procjenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) prije započinjanja terapije lijekom Dabigatran SK da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL <30 ml/min) (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
• Bubrežnu funkciju treba procjenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primjena određenih ljekova).

Dodatni zahtjevi za pacijente sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i pacijente starosti preko 75 godina:

• Tokom terapije lijekom Dabigatran SK bubrežnu funkciju treba procjenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primjena određenih ljekova).

Za procjenu funkcije bubrega (CrCL u ml/min) koristi se metoda Cockgroft-Gault.

Trajanje primjene

Trajanje primjene lijeka Dabigatran SK u indikacijama prevencije MU i SE kod AF i indikaciji DVT i PE prikazano je u tabeli 2.

Tabela 2: Trajanje primjene u prevenciji MU i SE kod AF i kod DVT/PE

Propuštena doza

Propuštena doza se i dalje može uzeti do 6 časova prije vremena za narednu redovnu dozu. Ako je do naredne doze ostalo manje od 6 časova, propuštenu dozu treba izostaviti.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknade pojedinačne propuštene doze.

Prekid terapije lijekom Dabigatran SK

Terapija lijekom Dabigatran SK se ne smije prekinuti bez savjeta sa ljekarom. Pacijentima treba reći da se jave nadležnom ljekaru ako se pojave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Promjena terapije

Prelaz sa terapije lijekom Dabigatran SK na parenteralni antikoagulans:

Prije nego što se pređe sa lijeka Dabigatran SK na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 12 časova po uzimanju posljednje doze (vidjeti dio 4.5).

Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na lijek Dabigatran SK:

Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju lijekom Dabigatran SK 0-2 sata prije vremena kada bi trebalo dati sljedeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prelaz sa terapije lijekom Dabigatran SK na antagoniste Vitamina K (VKA):

Podesiti vrijeme početka VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sljedeći način:

• CrCL ≥ 50 ml/min, početi VKA 3 dana prije obustave lijeka Dabigatran SK

• CrCL ≥ 30 - < 50 ml/min, početi VKA 2 dana prije obustave lijeka Dabigatran SK

S obzirom da Dabigatran SK može povisiti INR vrijednosti, INR će bolje odražavati dejstvo VKA najmanje 2 dana nakon prekida primjene lijeka Dabigatran SK. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.

Prelaz sa VKA na lijek Dabigatran SK:

Primjena VKA se prekida. Lijek Dabigatran SK se može dati čim vrijednost normalizovanog internacionalnog koeficijenta (INR) bude < 2,0.

Kardioverzija (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti mogu da ostanu na terapiji lijekom Dabigatran SK i dok se podvrgavaju kardioverziji.

Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (prevencija MU i SE kod AF)

Kateterska ablacija se može sprovesti kod pacijenata koji su na terapiji lijekom Dabigatran SK 150 mg dva puta dnevno. Terapiju lijekom Dabigatran SK ne treba prekidati (vidjeti dio 5.1).

Perkutana koronarna intervencija (PCI) sa ugradnjom stenta (prevencija MU i SE kod AF)

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju zahvatu PCI sa ugradnjom stenta mogu da primaju lijek Dabigatran SK u kombinaciji sa antitrombocitnim ljekovima nakon što se postigne hemostaza (vidjeti dio 5.1).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Za podešavanje doze u ovoj populaciji vidjeti tabelu 1 gore.

Pacijenti u riziku od krvarenja

Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba klinički pažljivo pratiti (tražiti znake krvarenja ili anemije). Odluku o podešavanju doze donosi ordinirajući ljekar po procjeni potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (vidjeti tabelu 2 gore). Test koagulacije (vidjeti dio 4.4) može da pomogne da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja usljed prekomjernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomjerno izlaganje dabigatranu identifikuje kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se da se smanjena doza od 220 mg uzima u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički relevantnog krvarenja, terapiju treba obustaviti.

Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom treba razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od gastrointestinalnog krvarenja (vidjeti tabelu 1 gore i dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija lijekom Dabigatran SK kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 ml/min) je kontraindikovana vidjeti dio 4.3).

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 - ≤ 80 ml/min). Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 ml/min) preporučena doza lijeka Dabigatran SK je isto 300 mg u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Međutim, kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja treba uzeti u obzir mogućnost smanjivanja doze lijeka Dabigatran SK na 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

Istovremena primjena lijeka Dabigatran SK sa blagim do umjerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno nikakvo podešavanje doze kada se Dabigatran SK uzima istovremeno sa amjodaronom ili hinidinom (vidjeti djelove 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i verapamil (vidjeti tabelu 1 gore i djelove 4.4 i 4.5). U toj situaciji lijek Dabigatran SK i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

Tjelesna masa

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je tjelesna masa < 50 kg (vidjeti dio 4.4).

Pol

Nije potrebno podešavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Dabigatran SK u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Terapiju VTE kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne VTE, terapiju je potrebno započeti nakon prethodne terapije.

Dabigatraneteksilat kapsule potrebno je uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana. Potrebno je da interval doziranja iznosi što je moguće bliže intervalu od 12 sati.

Preporučena doza dabigatraneteksilat kapsula se zasniva na tjelesnoj masi i životnoj dobi pacijenta, kao što je prikazano u tabeli 3. U skladu sa napredovanjem terapije potrebno je prilagoditi dozu prema tjelesnoj masi i starosnoj dobi.

Za kombinacije tjelesne mase i dobi koje nijesu navedene u tabeli doziranja, ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tabela 3: Jednokratne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po tjelesnoj masi pacijenta u kilogramima (kg) i njegovoj starosnoj dobi u godinama

Jednokratne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg: dvije kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili

jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg

220 mg: dvije kapsule od 110 mg

185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg

150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

dvije kapsule od 75 mg

Procjena bubrežne funkcije prije i tokom terapije

Prije započinjanja terapije potrebno je odrediti procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) primjenom Schwartz-ove formule (provjeriti u nadležnoj laboratoriji koja se metoda koristi za procjenu kreatinina).

Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m2 potrebno je da primaju dozu prema tabeli 3.

Tokom terapije potrebno je procijeniti bubrežnu funkciju u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (kao kod hipovolemije, dehidracije i kod istovremene primjene određenih ljekova, itd.).

Trajanje primjene

Trajanje terapije treba da se prilagodi individualnim potrebama na osnovu procjene odnosa koristi i rizika.

Propuštena doza

Propuštena doza dabigatraneteksilata može se još uvijek uzeti do 6 sati prije sljedeće planirane doze prema rasporedu doziranja. Ako je preostalo vrijeme do sljedeće planirane doze kraće od 6 sati, propuštena doza se preskače. Nikada se ne smije uzeti dvostruka doza kako bi se nadoknadile propuštene pojedinačne doze.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne smije prekinuti bez savjeta ljekara. Pacijente ili njihove njegovatelje je potrebno savjetovati da se obrate ordinirajućem ljekaru ako pacijent razvije gastrointestinalne simptome, kao što je dispepsija (vidjeti dio 4.8).

Prelazak na drugi lijek

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučuje se da se čeka 12 sati nakon posljednje doze, prije prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa terapije parenteralnim antikoagulansima na dabigatraneteksilat:

Potrebno je prekinuti primjenu parenteralnog antikoagulansa i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata prije vremena predviđenog za sljedeću dozu dosadašnje terapije ili u trenutku prekida u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionirani heparin (engl. Unfractionated Heparin, UFH)) (vidjeti dio 4.5).

Prelazak sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA):

Pacijenti bi trebalo da započnu terapiju sa VKA 3 dana prije prekida primjene dabigatraneteksilata. Budući da dabigatraneteksilat može uticati na vrijednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalised ratio, INR), INR će bolje pokazati efekat VKA tek nakon što je prošlo najmanje 2 dana od prekida primjene dabigatraneteksilat. Do tada, potreban je oprez u interpretaciji INR vrijednosti.

Prelazak sa terapije VKA na dabigatraneteksilat:

Primjena VKA treba da se obustavi. Dabigatraneteksilat se može davati čim INR dostigne vrijednost < 2,0.

Način primjene

Lijek Dabigatran SK je namijenjen za oralnu upotrebu.

Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Lijek Dabigatran SK treba da se proguta kao cijela kapsula sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dospije do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (vidjeti djelove 5.2 i 6.6).

• Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci lijeka navedenih u dijelu 6.1;
• Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 ml/min);
• Vrijednost eGFR < 50 ml/min/1,73 m2 kod pedijatrijskih pacijenata;
• Aktivno, klinički značajno krvarenje;
• Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da se odnosi na tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
• Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin (NFH), heparini niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u specifičnim uslovima. To su prelaz sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (vidjeti dio 4.2), kada se NFH primjenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.5);
• Oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta;
• Istovremena primjena sa sljedećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primijenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glijekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5);
• Prisustvo vještačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (vidjeti dio 5.1).

Rizik od krvarenja

Lijek Dabigatran SK treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja i u situacijama kada se istovremeno koriste ljekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mjestu tokom terapije lijekom Dabigatran SK. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska zahtijeva nalaženje mjesta krvarenja.

Za odrasle pacijente u situacijama po život opasnog ili nekontrolirsnog krvarenja, kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist idarucizumab.

Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Za odrasle pacijente, druge moguće opcije su svježa puna krv ili svježa smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani), rekombinantni faktor VIIa ili koncentrati trombocita (vidjeti takođe dio 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, primjena dabigatraneteksilata je bila povezana sa višom stopom težih gastrointestinalnih (GI) krvarenja. Ovaj povećani rizik se bilježi kod pacijenata starije životne dobi (≥ 75 godina) koji su primali dnevnu dozu od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (vidjeti takođe tabelu 4) uključuju istovremenu terapiju inhibitorima agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilatna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U Tabeli 4 su prikazani faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 4: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od krvarenja

Podaci za odrasle pacijente tjelesne mase < 50 kg su ograničeni (vidite dio 5.2).

Nije ispitana istovremena primjena dabigatraneteksilata i P-gp inhibitora kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Mjere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, vidjeti takođe dio 4.9.

Procjena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, (vidjeti dio 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja iziskuju pažljivu procjenu odnosa koristi i rizika. Lijek Dabigatran SK treba primijeniti samo ako je korist veća od procijenjenog rizika od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom, dostupni su ograničeni klinički podaci (vidjeti dio 5.1). Kod ovih pacijenata dabigatraneteksilat je potrebno dati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (vidjeti tabelu 3 gore). Poseban oprez je potreban kada se lijek Dabigatran SK primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju smanjenu funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (vidjeti dio 4.5).

Prekid terapije lijekom Dabigatran SK

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu liječenje lijekom Dabigatran SK (vidjeti takođe dio 4.3).

Ukoliko dođe do teškog krvarenja, terapiju treba prekinuti i potražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primjena specifičnog antagoniste (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primjena inhibitora protonske pumpe

Da bi se spriječilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primjena inhibitora protonske pumpe (PPI). U slučaju pedijatrijskih pacijenata moraju se slijediti preporuke koje se nalaze u lokalnim informacijama o lijeku za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako terapija lijekom Dabigatran SK u principu ne zahtijjeva rutinsko praćenje antikoagulacije, mjerenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila pretjerano visoka izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razblaženo trombinsko vrijeme (dTT), ekarinsko vrijeme koagulacije (ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) mogu da obezbijede korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (vidjeti dio 5.1). Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju lijek Dabigatran SK i prijavljivana su lažno pozitivna povećanja INR vrijednosti. Zbog toga INR ne treba raditi.

Tabela 5 prikazuje granične vrijednosti testova koagulacije pri kraju intervala doziranja za odrasle pacijente koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrijednosti za pedijatrijske pacijente nijesu poznate (vidjeti dio 5.1).

Tabela 5: Granične vrijednosti testova koagulacije za odrasle pacijente koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primjena fibrinolitičkih ljekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrijednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu normalnih vrijednosti (GGN) prema lokalnom referentnom rasponu.

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju lijek Dabigatran SK i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Prema tome, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu lijeka Dabigatran SK.

U slučaju kardioverzije, pacijenti ne moraju prekidati terapiju lijekom Dabigatran SK. Terapija lijekom Dabigatran SK (150 mg dva puta na dan) ne mora se prekidati kod pacijenata koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.2).

Kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije, potreban je oprez i praćenje antikoagulanasa. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega klirens dabigatrana može da potraje duže (vidjeti dio 5.2). Ovo treba uzeti u obzir prije svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (vidjeti djelove 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje smanjena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primjenu lijeka Dabigatran SK potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za lijek Dabigatran SK (idarucizumab) kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Poništenje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti.

Terapija lijekom Dabigatran SK može se ponovo započeti 24 sata nakon primjene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primjenu lijeka Dabigatran SK potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko postoji mogućnost, odložiti za najmanje 12 sati nakon posljednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elijektivni hirurški zahvati

Ukoliko postoji mogućnost, primjenu lijeka Dabigatran SK je potrebno prekinuti najmanje 24 časa prije invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primjene lijeka Dabigatran SK 2-4 dana prije hirurškog zahvata.

U Tabeli 6 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije prije hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 6: Pravila za obustavu terapije prije invazivnih ili hirurških procedura za odrasle pacijente

Pravila prekida terapije prije invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente sažeto su prikazana u tabeli 7.

Tabela 7:Pravila prekida terapije prije invazivnih ili hirurških procedura za pedijatrijske pacijente

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtijevaju kompletno očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može da bude povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Poslije uklanjanja katetera potrebno je da prođe interval od najmanje 2 časa prije davanja prve doze lijeka Dabigatran SK. Ovi pacijenti zahtijevaju čestu opservaciju da se prepoznaju neurološki znaci i simptomi spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapija lijekom Dabigatran SK treba da se započne poslije invazivne procedure ili hirurške intervencije što ranije, pod uslovom da to omogućava klinička slika i da je postignuta kompletna hemostaza.

Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomjernog izlaganja, prije svega pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5), treba liječiti oprezno (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Pacijenti u visokom riziku od hirurškog mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbjednosti lijeka Dabigatran SK za ovu grupu pacijenata su sasvim ograničeni, pa se stoga kod njih savjetuje oprezna terapija.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povišenim vrijednostima enzima jetre > 2 gornje granice normalne vrijednosti (GGN) bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u liječenju ove subpopulacije pacijenata, te se stoga upotreba lijeka Dabigatran SK u ovoj populaciji ne preporučuje. Lijek Dabigatran SK je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili bolesti jetre koje može imati uticaj na preživljavanje (vidjeti dio 4.3).

Interakcije sa induktorima P-glikoproteina

Istovremena primjena lijeka Dabigatran SK sa induktorima P-glikoproteina može da izazove pad koncentracije dabigatrana i treba je izbjegavati (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Upotreba direktno djelujućih oralnih antikoagulanasa (DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuje se kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod pacijenata koji su pozitivni na sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulans, antikardiolipin antitijela i anti-beta 2 glikoprotein I antitijela), kod kojih bi terapija direktno djelujućim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U studiji faze III, RE-LY (prevencija MU i SE kod AF-vidjeti dio 5.1) ukupna stopa infarkta miokarda (IM) iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64% godišnje za varfarin, gde se bilježi povećanje rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM bilježio se u sljedećim podgrupama, i to sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina koji imaju ili dijabetes ili koronarnu arterijsku bolest, pacijenti sa ejekcionom frakcijom lijeve komore < 40 %, i pacijenti sa umjerenom bubrežnom disfunkcijom. Štaviše, veći rizik od IM bilježi se kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ASK plus klopidogrel ili sam klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana DVT/PE ispitivanja faze III prijavljena je viša stopa IM za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat nego za pacijente koji su primali varfarin: 0,4% naspram 0,2% u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% naspram 0,1% u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p=0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje je upoređivalo dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% za pacijente koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% za pacijente koji su primali placebo.

Pacijenti sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti (DVT/PE, pedijatrijski VTE)

Efikasnost i bezbjednost kod DVT/PE još nijesu utvrđene za pacijente sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti i bezbjednosti za pedijatrijske pacijente sa rakom u aktivnoj fazi bolesti

Pedijatrijska populacija

Za neke veoma specifične pedijatrijske pacijente, npr. pacijente sa bolešću tankog crijeva gdje je možda promijenjena resorpcija, potrebno je razmotriti primjenu antikoagulansa koji se primjenjuje parenteralnim putem.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, pa se može reći da je suštinski „bez natrijuma“.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluks transportnog P-gp. Očekuje se da će istovremena primjena sa P-gp inhibitorima (vidjeti tabelu 8) dovesti do povećanih plazma koncentracija dabigatrana.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u smislu traženja znakova krvarenja ili anemije) se zahtijeva kada se dabigatran primjenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Kod kombinacije sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze (vidjeti djelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 8: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primjene lijeka Dabigatran SK i sljedećih ljekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparini (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), heparinski derivati (fondaparinuks, desirudin), trombolitički ljekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (vidjeti dio 4.4).

Na osnovu podatka prikupljenih u RE-LY studiji faze III (vidjeti dio 5.1) zabilježeno je da je istovremena upotreba drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom za približno 2,5 puta i ovo je uglavnom bio slučaj u situacijama kada se prelazilo sa jednog na drugi antikoagulans (vidjeti dio 4.3). Štaviše, istovremena upotreba inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je dvostruko povećavala stope većih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom vidjeti dio 4.4).

NFH mogu da se primijene u dozama neophodnim da se održi ugrađeni centralni venski ili arterijski kateter ili tokom kateterske ablacije zbog atrijalne fibrilacije (vidjeti dio 4.3).

Tabela 9: Interakcije sa antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Druge interakcije

Tabela 10: Druge interakcije

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije ljekova koji se ovim putem metabolišu sa dabigatranom.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija bile su sprovedene samo kod odraslih osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbjegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije lijekom Dabigatran SK.

Trudnoća

Podaci o upotrebi lijeka Dabigatran SK kod trudnica su ograničeni.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.

Lijek Dabigatran SK ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja.

Dojenje treba prekinuti u toku terapije lijekom Dabigatran SK.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka na ljudima.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nijesu primjećeni drugi efekti na fertilitet ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj tjelesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i kunića. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primijećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).

Lijek Dabigatran SK nema uticaj ili je on zanemarljiv na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbjednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procjenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64 000 pacijenata, od kojih je približno 35 000 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom

Ukupno, 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom liječenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata liječenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata liječenih radi prevencije DVT/PE imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljivani događaji su krvarenja koja su se pojavila u oko 16,6 % pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugotrajno liječeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata liječenih zbog DVT/PE. Osim toga, krvarenje se pojavilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti) i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti).

S obzirom da se grupe pacijenata liječenih u tri indikacije ne mogu upoređivati, a događaji krvarenja su raspoređeni u nekoliko klasa sistema organa (engl. system organ class, SOC), sažeti opis obilnih i svih krvarenja je prikazan prema indikaciji, u tabelama 12-15 u nastavku teksta.

Iako rijetko prijavljivana u kliničkim ispitivanjima, mogu se javiti obilna ili teška krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, opasna po život ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.

Tabelaran prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 11 prikazane su neželjene reakcije identifikovane tokom kliničkih ispitivanja i u postmarketinškom praćenju za indikacije: prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, liječenje DVT/PE i prevencija DVT/PE. One su klasifikovane prema SOC klasama sistema organa (SOC) koristeći sljedeću konvenciju za učestalost: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, <1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100), rijetko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); nepoznato (ne može se procjeniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 11: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Reakcije krvarenja

Zbog farmakološkog načina dejstva, primjena lijeka Dabigatran SK može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mjesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (vidjeti dio 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bljedilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Tokom terapije dabigatraneteksilatom zabilježene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatija povezana sa antikoaguansima kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procjene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, kod odraslih pacijenata dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo, idarucizumab (vidjeti dio 4.9).

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika

Tabela 12 pokazuje događaje krvarenja kategorizovane na velika ili sva krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 12: Epizode krvarenja u pivotalnoj studiji u kojoj je ispitivana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i SE kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno niži rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na varfarinu [p < 0,05]. Obje veličine doza dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno nižom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan imali su značajno manji rizik od većih krvarenja u poređenju sa varfarinom (odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) 0,81 [p=0,0027]). Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan imali su značajno veći rizik od težih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (odnos rizika 1,48 [p=0,0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od dabigatrana kada se radi o prevenciji moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od IKH u poređenju sa varfarinom očuvana je u svim pojedinačnim podgrupama, npr. oštećenje funkcije bubrega, godine starosti, istovremene upotrebe ljekova kao što su inhibitori agregacije trombocita ili inhibitori P-gp. Dok su neke grupe pacijenata pod povećanim rizikom od većeg krvarenja kada se liječe antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kada se radi o dabigatranu posljedica je GI krvarenja, koje se tipično viđa u prvih 3-6 mjeseci po uvođenju terapije lijekom Dabigatran SK.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih pacijenata (DVT/PE)

U tabeli 13 prikazani su događaji povezani sa krvarenjem u združenim pivotalnim kliničkim ispitivanjima, RE-COVER i RE-COVER II, koja ispituju liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). U združenim ispitivanjima primarni ciljevi za procjenu bezbjednosti velikog krvarenja, velikog ili klinički značajnog krvarenja, kao i svakog krvarenja bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa-nivou od 5 %.

Tabela 13: Događaji povezani sa krvarenjem u kliničkim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II za procjenu liječenja duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE).

Događaji krvarenja za obje terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina poslije prekida parenteralnog liječenja (vremenski period isključivo peroralnog liječenja). To uključuje sve događaje krvarenja koji su se javili za vrijeme liječenja dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili za vrijeme liječenja varfarinom, osim onih koji su se javili za vrijeme preklapanja između varfarina i parenteralnog liječenja.

Tabela 14 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY koje ispituje prevenciju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events/ clinically relevant bleeding events); svako krvarenje) bili su značajno manji na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na liječenju dabigatraneteksilatom u poređenju sa pacijentima na varfarinu.

Tabela 14: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za procjenu prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

*HR (odnos rizika – HR, engl. hazard ratio) se ne može procijeniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/liječenju

U tabeli 15 prikazani su događaji krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-SONATE za procjenu prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je značajno niža na nominalnom alfa-nivou 5% kod pacijenata na placebu u poređenju sa pacijentima koji su primali dabigatraneteksilat.

Tabela 15: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za procjenu prevencije duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)

*Odnos rizika se ne može procijeniti zbog odsustva događaja u svim liječenjima

Agranulocitoza i neutropenija

Agranulocitoza i neutropenija su zabilježene veoma rijetko tokom upotrebe dabigatraneteksilata nakon izdavanja dozvole za lijek. Nije moguće pouzdano utvrditi učestalost neželjenih reakcija budući da se u postmarketinškom praćenju neželjene reakcije prijavljuju iz populacije nepoznate veličine. Stopa izvještavanja je procijenjena kao 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i kao 5 događaja na 1 milion pacijant-godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbjednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno, 328 pedijatrijskih pacijenata je bilo liječeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primili formulaciju dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi i u dozama koje su bile prilagođene njihovoj starosnoj dobi i tjelesnoj masi.

Generalno se očekuje da je bezbjednosni profil kod djece isti kao kod odraslih.

Ukupno 26 % pedijatrijskih pacijenata na terapiji dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentne VTE pojavile su se neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela 16 prikazuje neželjena dejstva u ispitivanjima u terapiji VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasi sistema organa (engl. System Organ Class, SOC) i učestalosti, koristeći sljedeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može da bude procijenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 16: Neželjene reakcije

Pojave krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenata (2,1 %) imalo događaj obilnog krvarenja, 5 pacijenata (1,5 %) je imalo događaj klinički relevantnog krvarenja koje nije obilno (engl. Clinically Relevant Non-Major), a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost događaja krvarenja ukupno je bila veća u grupi najstarijeg uzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeg uzrasta (rođenje do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2 %). Obilno ili teško krvarenje, bez obzira na mjesto, može dovesti do onesposobljavajućih, opasnih po život ili čak smrtnih ishoda.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Doze lijeka Dabigatran SK koje premašuju preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (vidjeti djelove 4.4 i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT mjerenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određeni nivoi dabigatrana mogu da budu postignuti (vidjeti dio 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mjere npr. dijaliza.

Prekomjerna inhibicija koagulacije može da zahtijeva prekid terapije lijekom Dabigatran SK. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; kliničko iskustvo o koristi ovog pristupa iz kliničkih ispitivanja je ograničeno (vidjeti dio 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija lijekom Dabigatran SK mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije tj. hiruršku hemostazu ili nadoknadu volumena krvi, prema uputstvu propisivača.

Za odrasle pacijente u situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva lijeka Dabigatran SK, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonizuje farmakodinamski efekat lijeka. Efikasnost i bezbjednost idarucizumaba nije ustanovljena kod pedijatrijskih pacijena Dabigatran SK (vidjeti dio 4.4).

Mogu se uzeti u razmatranje koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizaciji (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg ljekara.

Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati specijalistu za koagulaciju u slučaju velikih krvarenja.

Farmakoterapijska grupa: antitrombotik, direktni inhibitori trombina

ATC šifra: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolijek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralne primjene, dabigatraneteksilat se brzo resorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran, flavni aktivni sastojak u plazmi, je moćan, kompetitivan, reverzibilan, direktni inhibitor trombina.

S obzirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamsko dejstvo

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantnu aktivnost dabigatrana nakon intravenske primjene i dabigatraneteksilata nakon oralne primjene na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vrijeme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) obezbjeđuje procjenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposredno da obezbijedi direktno mjerenje aktivnosti direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se približno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu osjetljivost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrijednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, visoke aPTT vrijednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

Uopšteno, može se pretpostaviti da ova mjerenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrijednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri procjeni rizika od krvarenja, npr. u slučaju da prelaze 90. percentil početnih vrijednosti dabigatrana ili početnih vrijednosti aPTT testa (za aPTT prag vidjeti tabelu 3 u dijelu 4.4), smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (prevencija MU i SE kod AF)

Geometrijska srednja vrijednost maksimalne koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, mjerena 2 sata nakon primjene 150 mg dabigatran eteksilata dva puta na dan, iznosila je 175 nanograma/ml, sa opsegom 117-275 nanograma/ml (opseg 25-75. percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana mjerene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze dabigatrana od 150 mg), iznosila je u prosjeku 91,0 nanograma/ml, sa opsegom 61,0-143 nanograma/ml (opseg 25-75. percentila).

Kod pacijenata sa atrijalnom nevalvularnom fibrilacijom liječenih za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan:

• 90. percentila koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 200 nanograma/ml, mjereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne doze);
• Najniža vrijednost ECT (10-16 sati nakon prethodne doze), bila je povišena otprilike 3 puta iznad gornje granice normale, sto je odgovaralo observiranom 90. percentilu produženja ECT od 103 sekunde;
• aPTT vrijednost dvostruko veća od gornje granice normale (produženje aPTT od oko 80 sekundi), pri najnižoj vrijednosti (10-16 sati nakon prethodne doze) odgovarala je observiranom 90. percentilu.

Tretman DVT i PE i prevencija rekurentnog DVT i PE kod odraslih osobs (DVT/PE)

Kod pacijenata liječenih zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan, geometrijska srednja vrijednost koncentracije dabigatrana, mjerena unutar 10-16 sati nakon primjene doze, pri kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze 150 mg dabigatrana), bila je 59,7 nanograma/ml, sa rasponom od 38,6-94,5 nanograma/ml (raspon 25-75. percentila). Za liječenje DVT i PE dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan:

• 90. percentila koncentracije dabigatrana u plazmi mjerene pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je oko 146 nanograma/ml;
• ECT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) povišen za oko 2,3 puta u poređenju sa početnom vrednošću odnosi se na opservaciju 90. percentila produženja ECT od 74 sekundi;
• 90. percentila aPTT pri kraju doznog intervala (10-16 sati nakon prethodne doze) bila je 62 sekunde, što bi bilo 1,8 puta više u poređenju sa početnom vrijednošću.

Nijesu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji se liječe radi prevencije rekurentne DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan.

Klinička efikasnost i bezbjednost

Etničko porijeklo

Nijesu uočene klinički relevantne razlike među pripadnicima bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanaca, Japanaca ili Kineza.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Klinički dokazi o efikasnosti dabigatraneteksilata izvode se iz studije RE-LY (randomiziovana ocjean dugotrajne terapije antikoagulansima), multi-centrične, multi-nacionalne, randomizovane studije u paralelnim grupama u kojoj su slijepom metodom ispitivane dvije doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta na dan) u poređenju sa otvorenim ispitivanjem varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su imali umjeren do visok rizik od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi odsustvo inferiornosti dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom za smanjenje pojave mješovitog parametra praćenja, moždanog udara i sistemske embolije. Analizirana je i statistička superiornost.

U studiji RE-LY ukupno je randomizovano 18 113 pacijenata, srednje uzrasne dobi 71,5 godina i srednjeg skora rizika od moždanog udara kod atrijalne fibrilacije (CHADS2) od 2,1. Populaciju pacijenata činilo je 64% muškaraca, 70% pripadnika bijele rase i 16% azijske. Kod pacijenata randomizovanih da primaju varfarin, srednji procenat vremena u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2-3) iznosio je 64,4% (medijana TTR 67%).

Studija RE-LY je pokazala da dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dva puta na dan, nije inferioran u odnosu na varfarin za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom, sa smanjenim rizikom od IKH, ukupnog krvarenja i težeg krvarenja. Doza od 150 mg dva puta na dan značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, IKH i ukupnog krvarenja u odnosu na varfarin. Stope težih krvarenja sa ovom dozom bile su slične kao sa varfarinom. Infarkti miokarda bili su neznatno češći sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan i 150 mg dva puta na dan u poređenju sa varfarinom (odnos rizika 1,29; p=0,0929 i odnos rizika 1,27; p=0,1240). Sa poboljšanim praćenjem INR zabilježene koristi od dabigatraneteksilata u odnosu na varfarin se smanjuju.

Tabele 17-19 pokazuju detalje ključnih rezultata u ukupnoj populaciji:

Tabela 17: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara ili SE (primarni parametar praćenja) tokom trajanja studije RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 18: Analiza prve pojave ishemijskog ili hemoragijskog moždanog udara tokom ispitivanog perioda u RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 19: Analiza mortaliteta nezavisno od uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanog perioda u RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabele 20-21 pokazuju rezultate krajnjih tačaka primarne efikasnosti i bezbjednosti u relevantnim subpopulacijama.

Za primarnu mjeru ishoda kod moždanog udara i sistemske embolije, nijesu identifikovane podgrupe (tj. godine starosti, tjelesna masa, pol, bubrežna funkcija, etničko porijeklo, itd.) sa različitim odnosom rizika u poređenju sa varfarinom.

Tabela 20: Odnos rizika i 95% CI za moždani udar/sistemsku emboliju po podgrupama

Kod velikog krvarenja, kao primarnog parametra praćenja, dolazilo je do interakcije dejstva terapije i godina starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom rastao je sa godinama. Relativni rizik bio je najveći kod pacijenata ≥ 75 godina. Istovremena upotreba antitrombocitne terapije, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope događaja velikih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i varfarinom. Nije bilo značajnije interakcije terapijskih dejstava sa podgrupama po bubrežnoj funkciji i skoru CHADS2.

Tabela 21: Koeficijent hazardnosti i 95% CI za velika krvarenja po podgrupama

RELY-ABLE (Dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje u RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbjednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao onu koja im je bila određena u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE ako nijesu trajno prekinuli primjenu lijeka iz ispitivanja u trenutku zaključne posjete u sklopu ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko slijepu dozu dabigatraneteksilata koja im je metodom slučajnog izbora dodijeljena u ispitivanju RE-LY, u trajanju do 43 mjeseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupni prosjek praćenja za RE-LY + RELY-ABLE bio je 4,5 godine). Uključeno je bilo 5897 pacijenata, koji su predstavljali 49 % pacijenata prvobitno slučajno odabranih da primaju dabigatraneteksilat u ispitivanju RE-LY, kao i 86 % pacijenata koji su bili pogodni za ispitivanje RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost dužu od 6 godina (ukupna izloženost u RELY + RELY-ABLE), dugotrajan profil bezbjednosti dabigatraneteksilata potvrđen je za obje ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nijesu primijećeni novi podaci u vezi sa bezbjednosti.

Stope ishoda, uključujući velika krvarenja i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima zapaženim u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih ispitivanja

Neintervencijsko ispitivanje (GLORIA-AF) prospektivno je prikupilo (u svojoj drugoj fazi) podatke o bezbjednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata u svakodnevnoj kliničkoj praksi kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je liječeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je liječeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% njih bilo je liječeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su bili praćeni tokom 2 godine. Srednja vrijednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je 1,9, odnosno 1,2. Srednja vrijednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 mjeseci. Veliko krvarenje javilo se kod 0,97 na 100 pacijent-godina. Po život opasno krvarenje bilo je zabilježeno kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje kod 0,17 na 100 pacijent- godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar nastao je kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Pored toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] na više od 134 000 starijih pacijenata sa NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (što je rezultiralo sa vremenom praćenja od više od 37 500 pacijent-godina tokom terapije), dabigatraneteksilat (84% pacijenata liječenih dozom od 150 mg dva puta dnevno, 16% pacijenata liječenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio je povezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (odnos rizika 0,80, 95% interval pouzdanosti [CI] 0,67-0,96), intrakranijalnog krvarenja (odnos rizika 0,34, CI 0,26-0,46) i mortaliteta (odnos rizikatio 0,86, CI 0,77-0,96) kao i sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (odnos rizika 1,28, CI 1,14-1,44) u poređenju sa varfarinom. Za veliko krvarenje nije bila pronađena razlika (odnos rizika 0,97, CI 0,88-1,07).

Ova opažanja u situaciji svakodnevne primjene odgovaraju profilu bezbjednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije

Prospektivna, randomizovana, otvorena, multicentrična, istraživačka studija sa zaslijepljenim centralno procjenjenim ishodom (RE-CIRCUIT) je sprovedena kod 704 pacijenta koji su bili na stabilnoj antikoagulantnoj terapiji. Ova studija je upoređivala neprekinutu terapiju dabigatraneteksilatom u dozi od 150 mg dva puta dnevno sa neprekinutom terapijom varfarinom (uz prilagođeni INR) kod kateterske ablacije paroksizmalne ili perzistentne atrijalne fibrilacije. Od 704 uključena pacijenta, njih 317 bilo je podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije na neprekinutom dabigatranu, a njih 318 bilo je podvrgnuto ablaciji atrijalne fibrilacije na neprekinutom varfarinu. Svi pacijenti su prije kateterske ablacije bili podvrgnuti transezofagealnoj ehokardiografiji (TEE). Primarni ishod (događaj velikog krvarenja prema ISTH kriterijumima) se dogodio kod 5 (1,6%) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji dabigatrameteksilatom i kod 22 (6,9%) pacijenata u grupi koja je bila na terapiji varfarinom (odnos rizika -5,3%; 95% CI -8,4; -2,2; p=0,0009). U grupi koja je primala terapiju dabigatraneteksilatom nije bilo događaja moždanog udara/sistemske embolije/TIA (kompozitni), a u grupi koja je primala terapiju varfarinom bio je jedan događaj (TIA) od trenutka ablacije do kraja 8 nedjelje nakon ablacije. Ova istraživačka studija je pokazala da je dabigatraneteksilat povezan sa značajnim smanjenjem stope događaja velikih krvarenja kod ablacije u poređenju sa INR prilagođenom terapijom varfarina.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) sa ugradnjom stenta

Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) sa zaslijepljenim ishodom (PROBE) za procjenu dvojne terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) plus klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trojne terapije sa varfarinom (uz prilagođeni INR 2,0-3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i aspirin bilo je sprovedeno kod 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bilo podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randominizovani u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom. Stariji pacijenti izvan Sjedinjenih Američkih Država (stariji ≥80 godina u svim državama, ≥70 godina za Japan) nasumično su bili dodjeljeni u grupu koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trojnu terapiju sa varfarinom. Primarni cilj ispitivanja je bio kombinovan i uključivao je velika krvarenja na osnovu definicije ISTH-a ili klinički značajan događaj ne-velikog krvarenja.

Incidenca primarnog cilja ispitivanja bila je 15,4% (151 pacijent) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 26,9% (264 pacijenta) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,52; 95% CI 0,42; 0,63; p<0,0001 za neinferiornost i p<0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenta) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,72; 95% CI 0,58; 0,88; p<0,0001 za neinferiornost i p=0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, događaji velikog krvarenja prema TIMI (tromboliza u infarktu miokarda) kriterijumima bili su rjeđi u obje grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 37 događaja (3,8%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20, 0,68; p=0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; p=0,03). Obje grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom: 3 događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; p=0,06) i 1 događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; p=0,047). Incidenca kompozitnog cilja efikasnosti u vidu smrti, tromboembolijskih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u obje udružene grupe koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna onoj u grupi koja je primala trojnu terapiju varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; p=0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama cilja efikasnosti između bilo koje od grupa koje su primale dvojnu terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trojnu terapiju varfarinom.

Ovo ispitivanje je pokazalo da je dvojna terapija dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja naspram trojne terapije varfarinom uz neinferiornost za kompozitni cilj u tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod odraslih pacijenata (liječenje DVT/PE)

Efikasnost i bezbjednost su ispitivani u RE-COVER i RE-COVER II, dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slijepa, ponovljena ispitivanja paralelnih grupa. Ova ispitivanja upoređivala su dabigatraneteksilat (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je da se odredi da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju dešavanja primarnog cilja koji je predstavljao ukupan broj rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti tokom perioda liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

U udruženim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 pacijenta, a 5107 ih je liječeno.

Trajanje liječenja fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6 %.

Ispitivanja su pokazala da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na liječenje varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za odnos rizika).

Tabela 22: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz objedinjenih ispitivanja RE-COVER i RE-COVER II

Prevencija rekurentne duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) kod odraslih (prevencija DVT/PE)

Dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja paralelnih grupa sprovedena su na pacijentima koji su prethodno bili liječeni antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, ispitivanje kontrolisano varfarinom, uključivalo je pacijente koji su se već liječili 3 do 12 mjeseci sa potrebom daljnjeg antikoagulantnog liječenja, a RE-SONATE, ispitivanje kontrolisano placebom, uključivalo je pacijente koji su se već liječili 6 do 18 mjeseci antagonistima vitamina K.

Cilj isptivanja RE-MEDY bio je da se uporedi bezbjednost i efikasnost oralnog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta na dan) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom liječenju i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je bilo liječeno. Trajanje liječenja dabigatraneteksilatom variralo je od 6 do 36 mjeseci (medijana 534,0 dana). Za pacijente randomizovane na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0-3,0) bila je 64,9%.

U RE-MEDY ispitivanju pokazano je da liječenje dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta na dan nije bilo inferiorno u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za odnos rizika i 2,8 za razliku rizika).

Tabela 23: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja RE-MEDY

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procjena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo radi prevencije rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6-18 mjeseci liječenja sa VKA. Cilj liječenja bilo je 6 mjeseci dabigatran eteksilata 150 mg dva puta na dan bez potrebe za praćenjem.

RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, sa smanjenjem rizika od 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu odnosa rizika) tokom perioda liječenja (p <0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osjetljivosti primarnog cilja i svih sekundarnih ciljeva pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo period opservacije u trajanju od 12 mjeseci nakon prekida liječenja. Nakon prekida primjene ispitivanog lijeka efekat se održavao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da je efekat dabigatraneteksilata iz početnog liječenja bio zadržan. Nije bio primijećen povratni (rebound) efekat. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata liječenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9% prema 10,7% u placebo grupi (odnos rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p=0,0082).

Tabela 24: Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva efikasnosti (VTE je zbir DVT i/ili PE) do kraja post-terapijskog perioda iz ispitivanja RE-SONATE.

Kliničke studije u prevenciji tromboembolije kod pacijenata sa vještačkim srčanim zaliscima

Klinička studija faze II ispitivala je dabigatraneteksilat i varfarin kod ukupno 252 pacijenata sa nedavno ugrađenim mehaničkim srčanim zaliscima (tj. tokom trenutne hospitalizacije) i kod pacijenata kojima su mehanički srčani zalisci ugrađeni prije više od tri mjeseca. Više tromboembolijskih događaja (uglavnom moždanih udara i simptomatske/asimptomatske tromboze vještačkog zaliska) i više događaja krvarenja uočeno je sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranoj postoperativnoj fazi, veliko krvarenje se uglavnom manifestovalo kao hemoragijski perikardijalni izlivi, naročito kod pacijenata koji su započeli terapiju dabigatraneteksilatom rano (npr. trećeg dana) nakon ugrađivanja srčanog zaliskavidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija:

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika

Evropska Agencija za ljekove je odustala od obaveze da joj se podnesu rezultati studija referentnog lijeka koji sadrži dabigatraneteksilat u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Studija DIVERSITY bila je sprovedena kako bi se pokazala efikasnost i bezbjednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnom terapijom (eng. standard of case SOC) za VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rođenja do manje od 18 godina starosti. Studija je bila formulisana kao otvorena, randomizovana studija neinferiornosti sa paralelnim grupama. Uključeni pacijenti bili su randomizovani prema šemi 2:1 u jednu od grupa sa formulacijom dabigatraneteksilata u skladu sa njihovom starosnom dobi (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) (doze prilagođene starosnoj dobi i tjelesnoj masi) ili u grupu sa standardnom terapijom koja se sastojala od niskomolekularnog heparina (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili lijeka fondaparinuks (1 pacijent starosne dobi od 12 godina). Primarni cilj praćenja bio je kompozitni cilj praćenja kod pacijenata sa potpunom razgradnjom tromba, izostankom rekurentne VTE i izostankom smrtnog ishoda povezanih sa VTE. Kriterijumi za isključenje bili su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Ukupno je bilo randomizovano 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo na terapiji dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata su primali standardnu terapiju (1 randomizovani pacijent nije bio na terapiji). 168 pacijenata bilo je starosne dobi od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta 2 do manje od 12 godina i 35 pacijenata bilo je mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8 %) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 38 pacijenata (42,2 %) u grupi sa standardnom terapijom, ispunjavalo je kriterijume kompozitnog cilja (potpuna razgradnja tromba, izostanak rekurentne VTE i izostanak smrtnog ishoda povezane sa VTE). Odgovarajući nivo razlike pokazao je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Konzistentni rezultati takođe su, generalno, bili uočeni u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u efektu terapije za podgrupe formirane prema starosnoj dobi, polu, regiji i prisutnosti određenih faktora rizika. Za 3 različite starosne stratifikacije, udjeli pacijenata koji su ispunjavali primarni parametar efikasnosti bili su u grupi dabigatraneteksilata i u grupi sa standardnom terapijom u odnosu 13/22(59,1 %) i 7/13 (53,8 %) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8 %) i 12/21 (57,1 %) za pacijente starosne dobi od 2 do < 12 godina, i 47/112 (42,0 %) i 19/56 (33,9 %) za pacijente starosne dobi od 12 < 18 godina.

Pojava obilnih krvarenja bila je prijavljena za 4 pacijenta (2,3 %) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 2 pacijenta (2,2 %) u grupi sa standardnom terapijom. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja obilnog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6 %) u grupi sa dabigatraneteksilat i 22 pacijenta (24,4 %) u grupi sa standardnom terapijom imali su pojavu nekog događaja krvarenja, od kojih je većina klasifikovana kao manje krvarenje. Kombinovani parametar praćenja pojave događaja obilnog krvarenja ili klinički značajnog ne-obilnog krvarenja (tokom terapije) bila je prijavljena za 6 (3,4 %) pacijenata u grupi sa dabigatraneteksilatom i 3 (3,3 %) pacijenta u grupi sa standardnom terapijom.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procjene bezbjednosti primjene dabigatraneteksilat za prevenciju rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rođenja do uzrasta mlađi od 18 godina. Pacijentima kojima je bila potrebna dalja antikoagulacija zbog prisutnosti kliničkog faktora rizika nakon završetka početne terapije za potvrđenu VTE (u trajanju od najmanje 3 mjeseca) ili nakon završetka studije DIVERSITY bilo je dozvoljeno da budu uključeni u studiju. Prihvatljivi pacijenti primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prema njihovoj starosnoj dobi (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj njihovoj dobi i tjelesnoj masi sve dok nijesu nestali klinički faktori rizika ili u trajanju od maksimalno 12 mjeseci.

Primarni parametar efikasnosti studije uključivao je ponovnu pojavu VTE, događaje obilnog i manjeg krvarenja te smrtnost (ukupnu i povezanu sa trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mjesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slijepa komisija za procjenu ishoda.

Ukupno je 214 pacijenata uključeno u studiju; od toga 162 pacijenta u starosnoj stratifikaciji 1 (u starosnoj dobi od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u starosnoj stratifikaciji 2 (u starosnoj dobi od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u starosnoj stratifikaciji 3 (u starosnoj dobi od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije, 3 pacijenta (1,4 %) imala su potvrđenu pojavu rekurentnog VTE-a unutar prvih 12 mjeseci nakon početka terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5 %) unutar prvih 12 mjeseci. Većina događaja bili su mala krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4 %) javila se potvrđena pojava događaja obilnog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Kod 3 pacijenta (1,4 %) prijavljena je potvrđena pojava klinički relevantnog ne-obilnog krvarenja unutar prvih 12 mjeseci. Tokom terapije nije bilo smrtnih slučajeva. Tokom perioda terapije, kod 3 pacijenta (1,4 %) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS-a unutar prvih 12 mjeseci.

Nakon oralne primjene lijeka, dabigatraneteksilat se brzo i kompletno konvertuje u dabigatran, koji je aktivna forma lijeka u plazmi. Pretvaranje prolijeka dabigatraneteksilata hidrolizom koja je katalizovana esterazom u aktivni princip dabigatran je predominantno metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralnog unošenja lijeka dabigatraneteksilata je oko 6,5%.

Nakon oralne primjene lijeka Dabigatran SK kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi se karakteriše brzim povećanjem koncentracija u plazmi sa Cmax koje se održavaju između 0,5 i 2,0 sata nakon primjene.

Resorpcija

Studija za procjenu postoperativne resorpcije dabigatraneteksilata, 1-3 sata nakon operacije, pokazala je relativno sporu resorpciju u poređenju sa onom kod zdravih dobrovoljaca, pokazujući blagu krivu odnosa koncentracije lijeka u plazmi i vremena bez visokih maksimalnih koncentracija. Maksimalne koncentracije u plazmi dostižu se 6 sati poslije primjene u postoperativnom periodu kao posljedica faktora kao što su anestezija, GI pareza i uticaj operacije i nezavisno od formulacije lijeka. U jednoj od studija je primijećeno da je spora i odložena resorpcija lijeka obično prisutna samo na dan operacije. Tokom sljedećih dana resorpcija dabigatrana je brza i sa najvišim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primjene lijeka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata ali odlaže vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije u plazmi za 2 sata.

Cmax i PIK bile su proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da bude povećana za 75% nakon pojedinačne doze i 37% u stanju dinamičke ravnoteže u odnosu na referentnu formulaciju kapsule kada se pelete uzimaju bez tijela kapsule od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC). Zato, integritet HPMC kapsula treba uvijek da bude sačuvan tokom kliničke primjene kako bi se izbjeglo nenamjerno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Zapažena je niska (34-35%) koncentracija nezavisnog vezivanja dabigatrana za humane plazma proteine. Volumen distribucije dabigatrana od 60-70 l je bio veći od totalnog volumena tjelesne tečnosti što ukazuje na umjerenu tkivnu distribuciju dabigatrana.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitani su na zdravim muškim ispitanicima kojima je intravenski ubrizgana jednokratna doza radioaktivno obilježenog dabigatrana. Poslje intravenske primjene, radioaktivnost koja potiče od dabigatrana eliminisana je primarno putem urina (85%). Procijenjeno je da je 6% od primijenjene doze izlučeno putem fecesa. Ukupno je izlučeno 88-94% unijete radioaktivne doze, 168 h nakon unošenja.

Dabigatran se konjuguje formirajući farmakološki aktivne acilglukuronide. Postoje četiri pozicijska izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, pri čemu je udio svakog od njih manji od 10% od ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su se primjetiti samo uz pomoć visoko osjetljivih analitičkih metoda. Dabigatran se izlučuje uglavnom u neizmjenjenoj formi u urinu, brzinom od oko 100 ml/min koja odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi su pokazale bieksponencijalni pad sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 sati kod zdravih starijih dobrovoljaca. Nakon ponovljenih doza terminalno poluvrijeme eliminacije je iznosilo 12-14 sati. Poluvrijeme eliminacije je bilo dozno nezavisno. Ukoliko je bubrežna funkcija oštećena poluvrijeme eliminacije je produženo, kao što je prikazano u tabeli 23.

Posebne populacije

Bubrežna insuficijencija

U studijama faze I površina ispod krive (PIK) dabigatrana poslije oralne primjene dabigatraneteksilata je oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50 ml/min) u odnosu na one bez bubrežne insuficijencije.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCL 10-30 ml/min), površina ispod krive (PIK) dabigatrana bila je oko 6 puta veća, a poluvrijeme eliminacije oko 2 puta duže nego kod pacijenata koji ne boluju od bubrežne insuficijencije (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 25: Poluvrijeme eliminacije dabigatrana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

Osim toga, izloženost dabigatranu (najniža i vršna) bila je procijenjena u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15-30 ml/min) koji su primali dabigatran eteksilat u dozi od 75 mg dva puta dnevno.

Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrijednosti najniže koncentracije od 155 nanograma/ml (gCV od 76,9%), izmjerene neposredno prije primjene sljedeće doze i geometrijske srednje vrijednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/ml (gCV od 70,6) izmjerene dva sata nakon primjene posljednje doze.

Klirens dabigatrana uz pomoć hemodijalize bio je ispitivan kod 7 odraslih pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije koji nijesu imali atrijalnu fibrilaciju. Dijaliza je sprovođena sa stopom protoka od 700 ml/min, tokom 4 sata, i sa stopom protoka krvi od 200 ml/min ili 350-390 ml/min. Ovo je imalo za posljedicu eliminaciju 50%, odnosno 60% koncentracije dabigatrana. Količina supstance uklonjena dijalizom je bila proporcionalna stopi protoka krvi do stope protoka krvi od 300 ml/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjivala sa padom njegove koncentracije u plazmi, ali ovo nije imalo uticaja na odnos PK/PD.

Medijana vrijednosti CrCL u studiji RE-LY bila je 68,4 ml/min. Skoro polovina (45,8 %) pacijenata u RE-LY imala je CrCL >50 - <80 ml/min. Pacijenti sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCL između 30-50 ml/min) u prosjeku su imali 2,29 puta i 1,81-puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi prije i poslije doze, kada su upoređeni sa pacijentima bez bubrežne insuficijencije (CrCL ≥80 ml/min).

Medijana vrijednosti CrCL u ispitivanju RE-COVER bila je 100,4 ml/min. 21,7% pacijenata je imalo blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL > 50 - < 80 ml/min) i 4,5% pacijenata imalo je umjereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 ml/min). Pacijenti sa blagim i umjerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, pri stanju ravnoteže, prosječno 1,8 puta odnosno 3,6 puta više koncentracije dabigatrana u plazmi prije doziranja, u odnosu na pacijente sa CrCL > 80 ml/min. Slične vrijednosti za CrCL pronađene su i u isptivanju RE- COVER II.

Medijane CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bile su 99,0 ml/min, odnosno 99,7 ml/min, 22,9% i 22,5% pacijenata imalo je CrCL > 50 - < 80 ml/min, a 4,1% i 4,8% imalo je CrCL između 30 i 50 ml/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Specifične farmakokinetičke studije faze I u koje su bili uključeni stariji ispitanici pokazale su povećanje površine ispod krive (PIK) od 40-60% i više od 25% u Cmax u poređenju sa mladim ispitanicima.

Uticaj životnog doba na koncentracije dabigatrana potvrđene su RE-LY studijom, pri čemu su koncentracije bile oko 31% više kod pacijenata ≥ 75 godina, a za oko 22% niže kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima između 65 i 75 godina starosti (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nijesu uočene promjene u izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umjerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).

Tjelesna masa

Najmanje koncentracije dabigatrana su bile 20% niže kod odraslih pacijenata sa tjelesnom masom > 100 kg u poređenju sa pacijentima sa tjelesnom masom od 50-100 kg. Većina ispitanika (80,8%) je bila u kategoriji onih sa tjelesnom masom ≥ 50 kg i < 100 kg, bez jasno vidljivih razlika (vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Ne postoji dovoljno kliničkih podataka za odrasle pacijente sa tjelesnom masom < 50 kg.

Pol

Kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom žene su u prosjeku imale 30% više vrijednosti najniže koncentracije kao i koncentracije nakon doziranja. Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 4.2).

Etničko poreklo

Nijesu uočene klinički značajne međuetničke razlike među pripadnicima bijele rase, Afroamerikanaca, Hispanaca, Japanaca ili Kineza u pogledu farmakokinetike i farmakodinamike dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Peroralna primjena dabigatraneteksilata u skladu sa algoritmom doziranja definisanom u protokolu rezultirala je izloženošću unutar raspona opaženog kod odraslih sa DVT-om/PE-om. Na osnovu grupne analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, zabilježene geometrijske srednje vrijednosti najniže izloženosti bile su 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml, odnosno 99,1 ng/ml u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE-om od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina, odnosno 12 do < 18 godina.

Farmakokinetičke interakcije

Studije interakcije in vitro nijesu pokazale nikakvu inhibiciju ili indukciju glavnih izoenzima citohroma P450. To su potvrdile studije in vivo sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih nije bilo nikakve interakcije između ove terapije i sljedećih ljekova: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija na nivou P-gp transportera) i diklofenaka (CYP2C9).

Pretklinički podaci pokazuju da ne postoji specifični rizik za ljude zasnovano na konvencionalnim studijama farmakološke bezbjednosti, toksičnosti nakon ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Do efekata uočenih u studijama toksičnosti ponovljenih doza došlo je zbog pretjeranog farmakodinamskog efekta dabigatrana.

Uticaj na fertilitet ženki pokazan je kroz smanjenje broja implantacija embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantacionom periodu pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći stepen izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za majke (5-10 puta veća izloženost nego kod pacijenata), smanjenje tjelesne mase fetusa i vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija je uočeno kod pacova i kunića. U animalnim studijama pre-i postnatalne toksičnosti, povećanje mortaliteta fetusa je primijećeno pri dozama koje su bile toksične za ženke (4 puta veća izloženost lijeku nego kod pacijenata).

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti sprovedenom na pacovima Han Wistar, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri sličnim izloženostima kod kojih je bilo zabilježeno krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila povezana sa pretjeranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa djelovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci ispitivanja juvenilne toksičnosti nijesu ukazala ni na povećanu osjetljivost na toksičnost, niti na bilo koju toksičnost specifičnu za juvenilne životinje.

Doživotne studije toksičnosti na pacovima i miševima nijesu pokazale tumorogeni potencijal dabigatrana pri maksimalnim dozama od 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni dio dabigatraneteksilat mesilata, zadržava se u spoljnoj sredini.

Sadržaj kapsule

Celuloza, mikrokristalna (E-460);

Kroskarmeloza natrijum (E-468);

Krospovidon (E-1202);

Vinska kiselina (E-334);

Hidroksipropilceluloza (E-463);

Manitol (E-421);

Magnezijum stearat (E-470b);

Talk (E-553b).

Tijelo i kapa kapsule

Gvožđe(III) oksid, crveni (E-172);

Titan dioksid (E-171);

Hipromeloza (E-464).

Crno mastilo za štampu

Šelak (E-904);

Propilen glikol (E-1520);

Amonijum hidroksid, rastvor (E-527);

Gvožđe(III) oksid, crni (E172);

Kalijum hidroksid (E-525).

Nije primjenjivo.

2 godine.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijum/aluminijum blister sa performacijom između doza i ugrađenim desikantom, koji sadrži 10 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera sa po 10 kapsula (ukupno 60 tvrdih kapsula) i Uputstvo za lijek.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim zakonskim propisima.

Lijek Dabigatran SK sadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi ljekova koji se zovu antikoagulansi. Djeluje tako što blokira supstancu u tijelu koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

Lijek Dabigatran SK se koristi kod odraslih za:

• sprečavanje krvnih ugrušaka u mozgu (moždani udar) ili drugim krvnih sudovima u tijelu ako imate oblik nepravilnog rada srca koji se zove nevalvularna atrijalna fibrilacija i najmanje jedan od dodatnih faktora rizika.
• liječenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća i za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća.

Lijek Dabigatran SK se koristi kod djece uzrasta od 8 godina ili starijih za:

• liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

Lijek Dabigatran SK ne smijete koristiti:

• ako ste alergični (preosjetljivi) na dabigatraneteksilat ili bilo koji drugi sastojak ovog lijeka (navedeni u dijelu 6).
• ako imate značajno smanjenu funkciju bubrega.
• ako trenutno krvarite.
• ako imate oboljenje koje može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima).
• ako imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ovo može da bude urođenog ili nepoznatog uzroka ili usljed primjene drugih ljekova.
• ako uzimate ljekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promjeni terapije antikoagulansom, ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije.
• ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede do smrti.
• ako koristite ketokonazol ili itrakonazol za oralnu upotrebu, ljekove za terapiju gljivičnih infekcija.
• ako koristite ciklosporin za oralnu upotrebu, lijek koji sprečava odbacivanje organa nakon transplantacije.
• ako koristite dronedaron, lijek koji se koristi za liječenje nepravilnih otkucaja srca.
• ako koristite lijek koji sadrži kombinaciju glekaprevira i pibrentasvira, antivirusni lijek koji se koristi u terapiji hepatitisa C.
• ako Vam je ugrađen vještački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razrjeđivanje krvi.

Upozorenja i mjere opreza:

Razgovarajte sa Vašim ljekarom prije uzimanja lijeka Dabigatran SK. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim ljekarom i tokom trajanja terapije lijekom Dabigatran SK ako osjetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Recite Vašem ljekaru ukoliko imate ili ste imali bilo koje medicinsko stanje ili bolesti, naročito sljedeće:

• ako imate povećan rizik od krvarenja, kao npr:
• ako ste nedavno imali krvarenje.
• ako ste imali hirurško uzimanje tkiva (biopsiju) u prošlom mjesecu.
• ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahtijeva hirurški zahvat).
• ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca.
• ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog soka u jednjak.
• ako primate ljekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Pogledajte „Drugi ljekovi i Dabigatran SK“ u nastavku teksta).
• ako koristite ljekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam.
• ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis).
• ako znate da Vam je funkcija bubrega oslabljena ili ako patite od dehidratacije (u simptome spadaju osjećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog (koncentrovanog) urina).
• ako ste stariji od 75 godina.
• ako ste odrastao pacijent i imate tjelesnu masu 50 kg ili manje.
• samo ako se koristi kod djece: ako dijete ima infekciju oko ili unutar mozga.
• ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik od nastanka srčanog udara.
• ako imate bolest jetre koja je povezana sa promjenama u nalazima krvi. Primjena lijeka Dabigatran SK se u ovom slučaju ne preporučuje

Budite posebno oprezni s lijekom Dabigatran SK

• ako treba da imate hiruršku operaciju.

U tom slučaju, primjenu lijeka Dabigatran SK potrebno je privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili kratko nakon operacije. Veoma je važno da se lijek Dabigatran SK uzme prije i nakon operacije, tačno u vrijeme kada Vam je ljekar rekao.

• ako operacija uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u Vaš kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):
• veoma je važno da se lijek Dabigatran SK uzme prije i nakon operacije, tačno u vrijeme kada Vam je ljekar rekao.
• odmah obavijestite svog ljekara ako osjetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe s crijevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahtijeva hitno zbrinjavanje.
• ako padnete ili se povrijedite tokom terapije, naročito ako udarite glavu, molimo zatražite hitno medicinsku pomoć. Možda će biti potrebno da Vas ljekar pregleda, jer može biti povećan rizik od krvarenja.
• ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema, koji dovodi do povećanog rizika od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome Vašeg ljekara, koji će odlučiti da li postoji potreba za promjenom terapije.

Primjena drugih ljekova

Recite Vašem ljekaru ili farmaceutu ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili planirate da uzimate bilo koje druge ljekove. Posebno morate obavijestiti svog ljekara prije uzimanja lijeka Dabigatran SK ako uzimate jedan od ljekova sa sljedećeg spiska:

• Ljekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina)
• Ljekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primjenjuju na koži
• Ljekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil). Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, ljekar će Vam reći da uzimate smanjenu dozu lijeka Dabigatran SK, zavisno od stanja za koje je lijek propisan. Pogledajte dio 3.
• Ljekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin)
• Lijek koji sadrži kombinaciju glekaprevira i pibrentasvira (antivirusni lijek koji se koristi u terapiji hepatitisa C)
• Ljekove protiv zapaljenja i ljekove protiv bolova (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak)
• Kantarion, biljni lijek protiv depresije (poremećaj raspoloženja)
• Ljekove za liječenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina
• Rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika)
• Antivirusne ljekove za terapiju AIDS-a (npr. ritonavir)
• Određene ljekove za terapiju epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin)

Plodnost, trudnoća i dojenje

Efekti lijeka Dabigatran SK na trudnoću ili još nerođeno dijete nijesu poznati. Ne smijete da uzimate lijek Dabigatran SK ukoliko ste trudni, osim ukoliko Vaš ljekar savjetuje da je bezbjedno da to uradite. Ukoliko ste žena u reproduktivnom periodu (žena sposobna za rađanje), treba da izbjegavate trudnoću tokom terapije lijekom Dabigatran SK.

Tokom terapije lijekom Dabigatran SK ne smijete da dojite.

Uticaj lijeka Dabigatran SK na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Lijek Dabigatran SK nema potvrđen uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka Dabigatran SK

Dabigatran SK sadrži natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, pa se može reći da je suštinski „bez natrijuma“.

Lijek Dabigatran SK može da se koristi kod odraslih i djece uzrasta od 8 godina ili iznad, koja mogu da progutaju cijele kapsule. Za primjenu kod djece mlađe od 8 godina, postoje drugi oblici doziranja prilagođeni za taj uzrast.

Uvijek uzimajte ovaj lijek tačno onako kako Vam je rekao ljekar ili farmaceut. Provjerite sa ljekarom ili farmaceutom ako nijeste sigurni kako da koristite ovaj lijek.

Lijek Dabigatran SK uzimajte kao što je preporučeno u sljedećim stanjima:

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili organizmu krvnim ugruškom koji nastaje usljed poremećaja srčanog ritma i liječenje krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća, uključujući sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama Vaših nogu i pluća.

Preporučena doza je 300 mg, uzeta kao jedna kapsula od 150 mg dva puta na dan.

Ukoliko imate 80 godina ili više, preporučena doza lijeka Dabigatran SK je 220 mg dnevno, uzeta kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan.

Ukoliko uzimate ljekove koji sadrže verapamil, treba da primate smanjenu dozu lijeka Dabigatran SK od 220 mg, uzetu kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan, jer Vaš rizik od krvarenja može da bude povećan.

Ukoliko imate potencijalno povećan rizik od krvarenja, Vaš ljekar može da odluči da Vam propiše dozu lijeka Dabigatran SK od 220 mg, uzetu kao jedna kapsula od 110 mg dva puta na dan.

Možete nastaviti sa uzimanjem lijeka Dabigatran SK ako je potrebno da se uspostave pravilni otkucaji Vašeg srca postupkom koji se zove kardioverzija. Uzimajte lijek Dabigatran SK kako Vam je rekao ljekar.

Ako je medicinsko sredstvo (stent), u postupku nazvanom perkutana koronarna intervencija sa ugradnjom stenta, postavljeno u krvni sud kako bi se održavala njegova prohodnost, možete biti liječeni lijekom Dabigatran SK nakon što Vaš ljekar zaključi da je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Uzimajte lijek Dabigatran SK kako Vam je rekao ljekar.

Terapija krvih ugrušaka i prevencija ponovnog formiranja krvnih ugrušaka kod djece

Lijek Dabigatran SK je potrebno uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutru i jednu dozu uveče, približno u isto vrijeme svakog dana. Interval doziranja treba da bude što je moguće bliži intervalu od 12 sati.

Preporučena doza zavisi od tjelesne mase i uzrasta. Vaš ljekar će odrediti pravu dozu. Vaš ljekar će možda prilogoditi dozu tokom liječenja. Nastavite sa uzimanjem svih drugih ljekova koje koristite, osim ako Vam ljekar ne kaže da prestanete da uzimate neki lijek.

U tabeli 1 prikazane su pojedinačne i ukupne dnevne doze lijeka Dabigatran SK u miligramima (mg). Doze zavise od tjelesne mase pacijenta u kilogramima (kg) i njegovog uzrasta u godinama.

Tabela 1:Tabela za doziranje lijeka Dabigatran SK

Pojedinačne doze za koje su potrebne kombinacije više od jedne kapsule:

300 mg:dvije kapsule od 150 mg ili

četiri kapsule od 75 mg

260 mg:jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili

jedna kapsula od 110 mg plus dvije kapsule od 75 mg

220 mg:dvije kapsule od 110 mg

185 mg:jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg

150 mg:jedna kapsula od 150 mg ili dvije kapsule od 75 mg

Kako se uzima lijek Dabigatran SK

Lijek Dabigatran SK može da se uzme sa ili bez hrane. Kapsula treba da se proguta cijela sa čašom vode kako bi se osiguralo da dopre do želuca. Ne lomite, ne žvaćite kapsulu i ne praznite pelete iz kapsule, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Promjena antikoagulantne terapije

Ako nijeste dobili posebna uputstva ljekara, nemojte mijenjati antikoagulantnu terapiju.

Ako ste uzeli više lijeka Dabigatran SK nego što je trebalo

Uzimanje prevelike količine lijeka Dabigatran SK povećava rizik od krvarenja. Obratite se odmah Vašem ljekaru ukoliko ste uzeli više kapsula lijeka Dabigatran SK nego što je trebalo. Na raspolaganju su mogućnosti specifične terapije.

Ako ste zaboravili da uzmete lijek Dabigatran SK

Zaboravljenu dozu i dalje možete uzeti do 6 sati prije sljedeće doze.

Propuštenu dozu treba preskočiti ako je preostalo vrijeme do sljedeće doze kraće od 6 sati.

Ne uzimajte dvostruku dozu lijeka kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lijek Dabigatran SK

Uzimajte lijek Dabigatran SK tačno kao što je propisano. Ne prekidajte sa primjenom lijeka Dabigatran SK ukoliko se prvo ne konsultujete sa Vašim ljekarom, jer rizik za nastanak krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete da uzimate lijek. Obratite se Vašem ljekaru ako Vam se pojave smetnje sa varenjem poslije uzimanja lijeka Dabigatran SK.

Ukoliko imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primjeni ovog lijeka, obratite se svom ljekaru ili farmaceutu.

Kao i svi ljekovi, lijek Dabigatran SK može izazvati neželjena dejstva, iako se ona ne moraju javiti kod svakoga.

Lijek Dabigatran SK utiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje. Može doći do pojave velikih ili ozbiljnih krvarenja i ona predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno - ugrožavajuća ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu vidljiva.

Recite Vašem ljekaru odmah ukoliko imate bilo koje krvarenje koje ne prestaje spontano ili ako primjetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bljedilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje). Vaš ljekar može da odluči da Vas drži pod pažljivim nadzorom ili da promijeni Vaš lijek.

Recite Vašem ljekaru odmah ukoliko imate ozbiljnu alergijsku reakciju, koja izaziva teškoće u disanju ili vrtoglavicu.

Neželjena dejstva su prikazana niže u tekstu, grupisana prema učestalosti pojavljivanja.

Sprečavanje začepljenja krvnog suda u mozgu ili tijelu krvnim ugruškom koji nastaje usljed poremećaja srčanog ritma

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje može da se desi iz nosa, u želucu ili crijevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva

(uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crvene boje) ili ispod kože

• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija
• Bol u stomaku ili želucu
• Loše varenje
• Česta meka ili tečna stolica
• Mučnina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje
• Krvarenje koje može da se desi iz hemoroida, iz završnog dijela debelog crijeva, ili u mozgu.
• Pojava hematoma
• Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak
• Pad broja trombocita u krvi
• Pad vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim ćelijama)
• Alergijska reakcija
• Iznenadna promjena boje i izgleda kože
• Svrab
• Čir na želucu ili crijevima (uključujući čir na jednjaku)
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Povraćanje
• Otežano gutanje
• Izmijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje može da se desi u zglobu, na mjestu hirurškog reza, na mjestu povrede, na mjestu injekcije ili mjestu uvođenja katetera u venu
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posljedica alergijske reakcije
• Smanjenje udjela krvnih ćelija
• Povećanje nivoa enzima jetre
• Žuta prebojenost kože ili beonjača, uzrokovana problemima sa jetrom ili krvlju

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

• Otežano disanje ili šištanje u grudima
• Sniženje broja, ili čak nedostatak bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcija)
• Gubitak kose

U kliničkom ispitivanju, stopa srčanih udara sa lijekom Dabigatran SK je brojčano bila viša nego sa varfarinom. Ukupan broj slučajeva je bio nizak.

Liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća uključujući prevenciju ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i/ili pluća

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje može da se desi iz nosa, u želudac ili crijeva, iz završnog dijela debelog crijeva, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno), ili ispod kože
• Loše varenje

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje
• Krvarenje može biti u zglobu ili usljed povrede
• Krvarenje može biti iz hemoroida
• Pad broja crvenih krvnih ćelija
• Pojava hematoma
• Iskašljavanje krvi ili krvlju obojen ispljuvak
• Alergijska reakcija
• Iznenadna promjena boje i izgleda kože
• Svrab
• Čir na želucu ili crijevima (uključujući čir na jednjaku)
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Mučnina
• Povraćanje
• Bol u stomaku ili želucu
• Česta meka ili tečna stolica
• Izmijenjeni nalazi laboratorijskih testova funkcije jetre
• Povećanje nivoa enzima jetre

Rijetka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Krvarenje može nastati iz hiruruškog reza, sa mjestu primjene injekcije ili mjestu uvođenja katetera u venu ili u mozgu
• Pad broja trombocita u krvi
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Osip na koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja praćenih svrabom kao posljedica alergijske reakcije
• Otežano gutanje

Nepoznata učestalost: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka.

• Otežano disanje ili šištanje u grudima
• Pad vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim ćelijama)
• Smanjenje udjela krvnih ćelija
• Sniženje broja, ili čak nedostatak bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcija)
• Žuta prebojenost kože ili beonjača, uzrokovana problemima sa jetrom ili krvlju
• Gubitak kose

U kliničkom ispitivanju, stopa srčanih udara sa lijekom Dabigatran SK je brojčano bila viša nego sa varfarinom. Ukupan broj slučajeva je bio nizak. Nesimetrija u učestalosti srčanih udara kod pacijenata liječenih dabigatranom u odnosu na pacijente koji su primali placebo nije uočena.

Liječenje krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovnog formiranja krvnih ugrušaka kod djece

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Smanjenje broja crvenih krvnih ćelija
• Smanjenje broja trombocita u krvi
• Osip po koži za koji je karakteristično prisustvo tamno crvenih, uzdignutih ispupčenja, praćenih svrabom kao posljedica alergijske reakcije
• Iznenadna promjena boje i izgleda kože
• Pojava hematoma
• Krvarenje iz nosa
• Vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak
• Povraćanje
• Mučnina
• Česta meka ili tečna stolica
• Poremećaj varenja
• Gubitak kose
• Povišene vrijednosti enzima jetre

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lijek):

• Smanjenje broja bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcija)
• Krvarenje može da se desi u želudac ili crijeva, iz mozga, iz završnog dijela debelog crijeva, iz

penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću roze ili crveno) ili ispod kože

• Smanjenje vrijednosti hemoglobina u krvi (supstanca u crvenim krvnim ćelijama)
• Smanjenje udjela krvnih ćelija
• Svrab
• Iskašljavanje krvi ili krvlju prebojen ispljuvak
• Bol u stomaku ili želucu
• Zapaljenje jednjaka i želuca
• Alergijska reakcija
• Otežano gutanje
• Žuta prebojenost kože ili beonjača, izazvana problemima s jetrom ili krvlju

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka):

• Nedostatak bijelih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcija)
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do teškoća u disanju ili vrtoglavice
• Ozbiljna alergijska reakcija koja dovodi do oticanja lica ili grla
• Otežano disanje ili šištanje u grudima
• Krvarenje
• Krvarenje se može razviti u zglob ili iz povrede, iz mjesta hirurškog reza ili iz mjesta primjene injekcije ili mjesta uvođenja katetera u venu
• Krvarenje može biti iz hemoroida
• Čir na želucu ili crijevima (uključujući čir na jednjaku)
• Neuobičajeni laboratorijski rezultati funkcije jetre

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Ako Vam se javi bilo koje neželjeno dejstvo, recite to svom ljekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Ovo uključuje i bilo koja neželjena dejstva koja nijesu navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih dejstava možete da pomognete u procjeni bezbjednosti ovog lijeka. Sumnju na neželjena dejstva možete da prijavite i Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

putem IS zdravstvene zaštite

QR kod za online prijavu sumnje na neželjeno dejstvo lijeka:

Lijek čuvajte van pogleda i domašaja djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka upotrebe navedenog na spoljašnjem pakovanju (kutiji) i blisteru nakon „EXP”. Rok upotrebe odnosi se na posljednji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.

Ljekove ne treba bacati u kanalizaciju, niti kućni otpad. Ove mjere pomažu očuvanju životne sredine.

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Šta sadrži lijek Dabigatran SK

• Aktivna supstanca je dabigatraneteksilat. Jedna tvrda kapsula sadrži 150 mg dabigatraneteksilata (u obliku dabigatraneteksilat mesilata).
• Pomoćne supstance su:
• Sadržaj kapsule: celuloza, mikrokristalna (E-460); kroskarmeloza natrijum (E-468); krospovidon (E-1202); vinska kiselina (E-334); hidroksipropilceluloza (E-463); manitol (E-421); magnezijum stearat (E-470b); talk (E-553b).
• Tijelo i kapa kapsule: gvožđe(III) oksid, crveni (E-172); titan dioksid (E-171); hipromeloza (E-464).
• Crno mastilo za štampu: šelak (E-904); propilen glikol (E-1520); amonijum hidroksid, rastvor (E-527); gvožđe(III) oksid, crni (E172); kalijum hidroksid (E-525).

Kako izgleda lijek Dabigatran SK i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Kapsule sa neprovidnim tijelom i kapom kapsule ružičaste boje, veličine 0el (približno 24 mm) i odštampanom oznakom „DA150“.

Unutrašnje pakovanje lijeka je aluminijum/aluminijum blister sa perforacijom između doza i ugrađenim desikantom, koji sadrži 10 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 6 blistera sa po 10 kapsula (ukupno 60 tvrdih kapsula) i Uputstvo za lijek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

Farmont M.P. d.o.o.,

Kosić, Stari put bb, Danilovgrad, Crna Gora

Proizvođač:

TOWA PHARMACEUTICAL EUROPE, SL

C/ de Sant Martí, 75-97, 08107 Martorelles, Španija

PHARMADOX HEALTHCATE LTD.,

KW20A Kordin Industial Park, Paola PLA 3000, Malta

Režim izdavanja lijeka

Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.

Broj i datum dozvole

2030/24/944 – 924 od 22.02.2024. godine

Ovo uputstvo je posljednji put odobreno

Novembar, 2024. godine